KR102337601B1 - 벤랄리주맙을 이용하여 천식 증상을 개선시키는 방법 - Google Patents

Abstract

본원은, 천식 증상, 예를 들어 천식 조절 설문에 의해 측정되는 바와 같은 천식 증상을 개선시키는 방법으로서, 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

Description

벤랄리주맙을 이용하여 천식 증상을 개선시키는 방법{METHODS FOR IMPROVING ASTHMA SYMPTOMS USING BENRALIZUMAB}

서열 목록

본 출원은, ASCII 포맷으로 전자 제출되었고 본원에 그 전체가 참조로 인용되어 있는 서열 목록을 포함한다. 2014년 7월 16일에 생성된 상기 ASCII 파일은, 파일명이 IL5R-605WO1_SL.txt이고 용량이 15,940 byte이다.

기술 분야

본 발명은 벤랄리주맙을 이용하여 천식 증상을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

전세계적으로 30억명 이상의 사람들이 천식을 앓고 있다. 지속성 기관지 확장제 및 흡입형 코르티코스테로이드의 사용에도 불구하고, 천식은 전세계적으로 질병률의 주요 원인으로 머무르고 있다(Masoli M, et al. Allergy 59: 469-78(2004)).

급성 천식 악화 후의 재발은, 퇴원시 전신성 스테로이드의 사용에도 불구하고 12주째에 41% ∼ 52%인 것으로 보고되어 있다[Lederle F, et al. Arch Int Med 147:2201-03 (1987)]. 이들 환자의 관리는, 중증의 난치성 질환 또는 불능, 및/또는 의학적 치료에 응하고자 하는 의지 부족으로 인해 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 병원에 입원한 환자들에 대한 한 연구에서, 거의 치명적인 천식을 갖는 일부 환자, 50%는 퇴원 후 7일째에 전신성 코르티코스테로이드에 불응하였다[Krishnan J, et al. AJRCCM 170: 1281-85 (2004)]. 정기적인 양질의 의료(특히, 도심 지역에서의 의료)에 대한 접근성 부족, 본인의 질병에 대한 이해 또는 교육의 부족, 본인의 질병의 만성적인 성질을 인정하지 않으려고 함, 또는 약물 치료를 받을 수 없음을 비롯한 다수의 요인들이 불응의 원인이 될 수 있다.

다수의 증거는 호산구를 천식성 기도 염증의 주된 원인이 되는 세포 중 하나인 것으로 시사하고 있다[James A. Curr Opin Pulm Med 11(1):1-6 (2005)]. 말초혈(PB) 호산구 증가증은 급성 천식의 재발에 대한 위험 요인이다[Janson C and Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)]. 말초혈 호산구 증가증을 가진 대상에서는 천식으로 인해 사망할 위험이, 호산구 증가증이 없는 대상에서보다 7.4(신뢰 구간, 2.8-19.7)배 더 크다[Ulrik C and Fredericksen J. Chest 108:10-15 (1995)]. 인체 해부의 결과, 치명적인 천식의 2가지 별개의 병원성 염증 메카니즘이 확인되었다[Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14: 13-23 (2008)]. 호중구성 침윤물은 급사하는 대상(증상 발생시 대략 2시간 이내)에서 더 현저한 반면, 호산구성 침윤물은 보다 장기적인 천식 고비로 인해 사망하는 대상에서 더 흔하다. 또한, 객담 및 혈중 호산구는 응급실에 방문하는, 천식 증상이 급속히 발생한 환자에서 증가될 수 있다[Bellido-Casado J, et al. Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)]. 호산구를 표적으로 하는 치료법들은, 임상 지침을 이용하는 것에 비해서 천식 악화의 횟수 및 중증도를 감소시킨다[Green R, et al. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P, et al. NEJM 360:973-84 (2009)].

벤랄리주맙(benralizumab)(MEDI-563)은, 호산구 및 호염구 상에서 발현되는, 인터루킨-5 수용체 알파(IL-5Rα)의 알파 사슬에 결합하는 인간화된 단일 클론 항체(mAb)이다. 이것은 항체 의존성 세포 독성을 통해 이들 세포의 아포토시스를 유도한다. 경증 천식을 가진 성인에게 투여된 1회 정맥내(IV) 용량의 벤랄리주맙은, 표적을 발현하는 호산구/호염구 골수 전구세포 상의 영향으로 인한 것일 공산이 큰, 지속적인 PB 호산구 감소증을 유발한다[Busse W, et al. JACI 125: 1237-1244 e2 (2010)]. 또한, 1회 용량의 벤랄리주맙은 응급실에 방문한, 중증 천식 악화를 갖는 대상에서 혈중 호산구 수치를 현저히 감소시켰으나, 천식 증상의 평가를 제공하는 천식 조절 설문(ACQ) 점수에는 영향을 주지 않았다(WO 2013/066780).

ACQ는 천식 증상(야간에 깨어남, 깨어났을 때의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명) 및 1일 구급 기관지 확장제 사용 및 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 평가하는 환자 작성의 설문이다[Juniper et al., Eur . Respir . J. 14:902-7 (1999) and Juniper et al., Chest 115:1265-70 (1999)]. 질문은 동등하게 가중치가 부여되며, 0(완전 조절) 내지 6(심각하게 조절되지 않음)으로 점수를 매긴다. 평균 ACQ 점수는 응답의 평균이다. ≤0.75의 평균 점수는 양호하게 조절된 천식을 가리키고, 0.75 내지 ≤1.5의 점수는 부분적으로 조절된 천식을 가리키며, >1.5의 점수는 조절되지 않은 천식을 가리킨다[Juniper et al., Respir . Med. 100:616-21 (2006)]. 0.5 이상의 개인의 변화는 임상적으로 의미가 있는 것으로 여겨진다[Juniper et al., Respir . Med. 99:553-8 (2005)]. ACQ-6는 본래의 ACQ 점수에서 FEV₁ 측정을 생략한 천식 증상(야간에 깨어남, 깨어났을 때의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명, 및 단시간 작용의 β2 작용제 사용)을 평가하는 ACQ의 감축된 버젼이다. 다른 설문, 예컨대 천식 요법 평가 설문(ATAQ), 천식 조절 시험(ACT), 천식 환자 삶의 질 설문(AQLQ), 및 천식 일지가 또한 천식 증상의 평가에 사용될 수 있다.

따라서, 천식 증상, 예를 들어 ACQ를 이용하여 측정된 천식 증상의 개선의 충족되지 않은 요구가 높다는 것, 그리고, 천식을 가진 일부 환자가 호산구 성분을 갖는다는 것을 고려하여, 성인 대상에서 천식 설문에 대한 벤랄리주맙의 효과를 시험하였다.

천식 환자의 천식 설문 점수(asthma questionnaire score)를 개선시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 천식 환자의 천식 설문 점수를 개선시키는 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 설문은 야간에 깨어남, 깨어났을 때의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명, 구급 약물(치료) 이용, 주간 증상 빈도 및 중증도, 야간 증상 빈도 및 중증도, 활동 회피 및 제한, 천식 관련 불안, 및 피로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 평가한다. 특정 양태에서, 설문은 야간에 깨어남, 깨어났을 때의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명, 및 구급 약물(치료) 이용을 평가한다. 특정 양태에서, 설문은 주간 증상 빈도, 주간 증상 중증도, 및 야간 중증도를 평가한다. 특정 양태에서, 설문은 천식 조절 설문(ACQ)이다. 특정 양태에서, 천식 설문은 천식 조절 설문-6(ACQ-6)이다. 특정 양태에서, 천식 설문은 천식 환자 삶의 질 설문(AQLQ)이다

천식을 치료하는 방법도 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 천식을 치료하는 방법은 유효량의 항-인터루킨-5 수용체(IL-5R) 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 투여 전에 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

특정 양태에서, 천식을 치료하는 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 투여 전에 예측치의 75% 이상의 1초간 강제 호기량(FEV₁)를 갖는다.

특정 양태에서, 천식을 치료하는 방법은 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 투여는 환자에서 천식 증상을 개선시킨다. 특정 양태에서, 천식 증상은 야간에 깨어남, 깨어났을 때의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명, 구급 약물(치료) 이용, 주간 증상 빈도 및 중증도, 야간 증상 빈도 및 중증도, 활동 회피 및 제한, 천식 관련 불안, 및 피로로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 환자의 ACQ 점수는 감소한다. 특정 양태에서, 환자의 ACQ-6 점수는 감소한다. 특정 양태에서, 환자의 ACQ-6는 첫 번째 투여의 7주 내에 감소한다. 특정 양태에서, ACQ-6 점수는 0.5 이상 감소된다. 특정 양태에서, ACQ-6 점수는 1 이상 감소된다. 특정 양태에서, ACQ-6 점수는 2 이상 감소된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 천식은 호산구성 천식이다. 특정 양태에서, 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 환자는 투여 전에 예측치의 75% 이상의 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 갖는다. 특정 양태에서, 환자는 고용량 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)를 사용한다. 특정 양태에서, 환자는 투여 전에 1.5 이상의 천식 조절 설문 점수(asthma control questionnaire score)를 갖는다. 특정 양태에서, 환자는 지속성 β2 작용제(LABA)를 사용한다. 특정 양태에서, 환자는 악화의 이력을 갖는다. 특정 양태에서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 2회 이상의 악화를 포함한다. 특정 양태에서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 6회 이하의 악화를 포함한다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 환자에게 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 2 mg ∼ 약 100 mg으로 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 20 mg으로 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 30 mg으로 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 100 mg으로 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 내지 12주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 8주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 코르티코스테로이드 요법 이외로 투여된다.

특정 양태에서, 천식 환자의 천식 설문 점수를 개선시키는 방법은, 20 ∼ 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 투여 전에 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다. 특정 양태에서, 상기 방법은 20 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 20 mg의 벤랄리주맙은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 30 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 30 mg의 벤랄리주맙은 8주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 30 mg의 벤랄리주맙은 4주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 100 mg의 벤랄리주맙은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다.

특정 양태에서, 천식 환자에서 천식을 치료하는 방법은 2 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 20 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 30 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 20 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 30 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 천식의 악화 속도를 감소시킨다. 특정 양태에서, 상기 방법은 천식의 연간 악화 속도를 감소시킨다. 특정 양태에서, 투여는 피하 투여로 실시된다.

제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 도 2∼10에 도시된 바와 같이 천식 증상을 개선시킨다.

제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 실시예 1∼2에 제시된 바와 같이 천식 증상을 개선시킨다.

도 1은 연구 흐름도를 도시한다.
도 2는 300 호산구/㎕ 미만을 갖는 환자 및 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 24주에서의 기준 ACQ-6로부터의 변화를 보여준다.
도 3은 300 호산구/㎕ 미만을 갖는 환자 및 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 기준 ACQ-6로부터의 중간(24주) 및 단계 I(52주) 변화를 보여준다.
도 4는 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)의 중간 또는 높은 사용을 하는 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 기준 ACQ-6로부터의 중간(24주) 및 단계 I(52주) 변화를 보여준다.
도 5는 300 호산구/㎕ 미만 및 (i) ICS의 중간 사용 또는 (ii) ICS의 높은 사용의 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 기준 ACQ-6로부터의 중간(24주) 및 단계 I(52주) 변화를 보여준다.
도 6은 00 호산구/㎕ 이상 및 (i) ICS의 중간 사용 또는 (ii) ICS의 높은 사용의 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 기준 ACQ-6로부터의 중간(24주) 및 단계 I(52주) 변화를 보여준다.
도 7a 및 7b는 다양한 호산구 수치를 갖는 환자에서의 기준 ACQ-6로부터의 변화를 보여준다.
도 8은 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서의 평균 ACQ-6 변화의 시간 경과를 도시한다.
도 9는 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서의 평균 전체 일지 증상 점수 변화의 시간 경과를 도시한다.
도 10은 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서의 평균 AQLQ 변화를 도시한다.

용어 "어느" 또는 "한" 개체는 하나 이상의 그 개체를 지칭하는 것임을 주지해야 하며, 예를 들어, "어느 항-IL-5α 항체"는 하나 이상의 항-IL-5α 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "어느"(또는 "한"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 서로 대체되어 사용될 수 있다.

천식 증상, 예를 들어 천식 설문, 예컨대 천식 조절 설문(ACQ), ACQ-6, 천식 요법 평가 설문(ATAQ), 천식 조절 시험(ACT), 천식 환자 삶의 질 설문(AQLQ), 또는 천식 증상 일지를 이용하여 평가된 천식 증상을 개선시키는 방법이 본원에 제공된다. 상기 증상은, 예를 들어 야간에 깨어남, 깨어났을 때의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명 및/또는 구급 약물(예컨대, 기관지 확장제) 이용일 수 있다. 증상은 또한, 예를 들어 주간 증상 빈도 및 중증도, 야간 증상 빈도 및 중증도, 활동 회피 및 제한, 천식 관련 불안, 피로 및/또는 구급 약물(치료) 이용일 수 있다. 증상은 또한, 예를 들어 주간 증상 빈도, 주간 증상 중증도, 및/또는 야간 증상 중증도일 수 있다. 제공된 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙(또는 이의 단편)에 대한 정보는 미국 특허 출원 공개 US 2010/0291073 A1호에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 전체가 본원에 참조로 인용되어 있다. 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 및 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 추가의 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1∼4의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열번호 7-9의 카바트(Kabat) 정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 10∼12의 카바트 정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 초티아(Chothia) 정의된 CDR, Abm 정의된 CDR 또는 기타 CDR을 용이하게 확이할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 본원에 그 전체가 참고로 인용되어 있는 U.S. 6,018,032호에 개시된 바와 같은 KM1259 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.

특정 양태에서, 천식이 있는, 진료소 또는 응급실에 방문한 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 12주 이상까지 호산구 수치를 감소 또는 격감시키는 벤랄리주맙의 능력(US 2010/0291073 참조)을 고려해 볼 때, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 오직 1회 또는 가끔 투여되면서도 여전히 환자에게 ACQ 및/또는 ACQ-6를 개선시키는 이점을 제공할 수 있다. 추가의 양태에서, 환자는 추가의 후속 용량이 투여된다. 후속 용량은 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 호산구 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 투여 간격은 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 10주마다, 12주마다이거나, 또는 더 긴 간격일 수 있다. 특정 양태에서, 투여 간격은 4주마다, 8주마다 또는 12주마다 일 수 있다. 특정 양태에서 1회 용량 또는 첫 번째 용량은 천식 환자에게, 그 환자가 급성 악화, 예컨대 경도, 중등도 또는 중증의 악화를 나타내는 직후에 투여된다. 예를 들어, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 단일 용량 또는 첫 번째 용량은 병의원 방문시, 또는 매우 중증의 악화인 경우에, 급성 악화의 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 또는 그 이상, 예를 들어 7일 이내에 투여되어, 벤랄리주맙의 투여 전에 환자의 증상을 안정화할 수 있다.

일부 실시양태에서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 3회 이상의 용량, 4회 이상의 용량, 5회 이상의 용량, 6회 이상의 용량, 또는 7회 이상의 용량이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주의 기간, 8주의 기간, 12주의 기간, 24주의 기간, 또는 1년의 기간에 걸쳐 투여된다.

환자에게 투여될 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 양은 다양한 파라미터, 예컨대 환자의 연령, 체중, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 좌우될 것이다. 특정 양태에서, 투여량 또는 투여 간격은 객담 호산구 수준에 좌우되지 않는다.

특정 양태에서, 환자는 1회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되며, 여기서 용량은 약 2 mg ∼ 약 100 mg, 예를 들어 약 20 mg ∼ 약 100 mg, 또는 약 30 mg ∼ 약 100 mg이다. 어떤 특정의 양태에서, 환자는 1회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되며, 여기서 용량은 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 100 mg이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 비경구 투여를 통해 실시된다. 예를 들어, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입 또는 피하 주입으로 투여될 수 있다.

특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 제공된 방법에 따라, 추가의 천식 치료법과 병용으로 또는 조합하여 투여된다. 이러한 치료법으로는, 제한 없이, 흡입형 코르티코스테로이드 요법, 장기 또는 단기의 기관지 확장 요법, 산소 보충, 또는 예를 들어 NAEPP 가이드라인에 기술된 바와 같은 기타 표준 요법이 있다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 급성 악화의 이력이 있는 천식 환자에게 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것은, 천식 관리의 표준 형식에 대한 순응도가 낮은 상황에서 보조 요법으로서의 역할을 할 수 있다.

본원에 제공된 방법은 천식 환자에서 ACQ 또는 ACQ-6 점수를 현저히 감소시킬 수 있다. ACQ 또는 ACQ-6의 변화는 큰 환자 집단, 대조 집단에서 측정된 ACQ 또는 ACQ-6, 또는 개개의 환자의 투여 전 ACQ 또는 ACQ-6에 근거하여 예측된 ACQ 또는 ACQ-6에 대하여 측정될 수 있다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난해에 전신성 코르티코스테로이드를 요하는 ≥2회 악화를 가졌던 환자들이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트(burst)를 요하는 ≥2회 악화를 가졌던 환자들, 및 지난해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트를 요하는 ≤6회 악화를 가졌던 환자들이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 300 세포/㎕ 이상의 호산구 수치를 갖는 환자들이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 환자의 기준 ACQ 또는 ACQ-6에 비해서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 24주간에 걸쳐 ACQ 또는 ACQ-6 점수를 개선시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 본원에 제공된 방법의 이용은, 24주 기간에 걸쳐 ACQ 또는 ACQ-6 점수를 0.4 이상, 0.5 이상, 0.6 이상, 0.7 이상, 0.8 이상, 0.9 이상, 1.0 이상, 1.1 이상, 1.2 이상, 1.3 이상, 1.4 이상, 1.5 이상, 1.6 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.9 이상, 2.0 이상, 2.1 이상, 2.2 이상, 2.3 이상, 2.4 이상, 2.5 이상, 2.6 이상, 2.7 이상, 2.8 이상, 2.9 이상, 또는 3.0 이상 감소시킬 수 있다.

다른 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 천식 환자에게 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것은, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 52주의 기간에 걸쳐 환자의 ACQ 또는 ACQ-6 점수를 개선시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 특정 양태에서, 간격은 4주마다, 8주마다 또는 12주마다이다. 본원에 제공된 방법의 이용은 ACQ 또는 ACQ-6 점수를 0.4 이상, 0.5 이상, 0.6 이상, 0.7 이상, 0.8 이상, 0.9 이상, 1.0 이상, 1.1 이상, 1.2 이상, 1.3 이상, 1.4 이상, 1.5 이상, 1.6 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.9 이상, 2.0 이상, 2.1 이상, 2.2 이상, 2.3 이상, 2.4 이상, 2.5 이상, 2.6 이상, 2.7 이상, 2.8 이상, 2.9 이상, 또는 3.0 이상 감소시킬 수 있다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용은, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 4주 내에, 7주 내에, 8주 내에, 9주 내에, 10주 내에, 12주 내에, 16주 내에, 20주 내에, 24주 내에, 28주 내에, 32주 내에, 36주 내에, 40주 내에, 44주 내에, 48주 내에, 또는 52 주 내에 ACQ 또는 ACQ-6 점수를 감소시킨다.

본원에 제공된 방법은 또한 주간 증상 빈도, 주간 증상 중증도, 및 야간 증상 중증도를 측정하는 천식 증상 일지 점수를 현저히 개선시킬 수 있다. 이러한 일지 증상 점수의 변화는 큰 환자 집단, 대조 집단에서 측정된 일지 증상 점수, 또는 투여 전의 개개의 환자의 일지 증상 점수에 기초하여, 예측된 일지 증상 점수에 대하여 측정될 수 있다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난 해에 경구 전신성 코르티코스테로이드를 필요로 하는 ≥2회 악화를 가진 환자이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난 해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트를 필요로 하는 ≥2회 악화를 가진 환자, 및 지난 해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트를 필요로 하는 ≤6회 악화를 가진 환자이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 300 세포/㎕ 이상의 호산구 수치를 갖는 환자이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 환자의 기준 일지 증상 점수에 비하여, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 24주 기간에 걸쳐 일지 증상 점수를 개선시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 본원에 제공된 방법의 이용은, 24주 기간에 걸쳐 일지 증상 점수를 0.5 이상 감소시킬 수 있다.

다른 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 천식 환자에게 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것은, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 52주 기간에 걸쳐 일지 증상 점수를 개선시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 특정 양태에서, 간격은 4주마다, 8주마다 또는 12주마다이다. 본원에 제공된 방법의 이용은 일지 증상 점수를 0.5 이상 감소시킬 수 있다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 일지 증상 점수를 4주 내에, 5주 내에, 6주 내에, 7주 내에, 8주 내에, 9주 내에, 10주 내에, 12주 내에, 16주 내에, 20주 내에, 24주 내에, 28주 내에, 32주 내에, 36주 내에, 40주 내에, 44주 내에, 48주 내에, 또는 52주 내에 감소시킨다.

본원에 제공된 방법은 천식 환자에서 AQLQ 점수를 현저히 개선시킬 수 있다. AQLQ의 변화는 큰 환자 집단, 대조 집단에서 측정된 AQLQ, 또는 개개의 환자의 투여 전 AQLQ에 기초하여, 예상된 AQLQ에 대해 측정될 수 있다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난 해에 경구 전신성 코르티코스테로이드를 필요로 하는 ≥2회 악화를 가진 환자이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난 해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트(burst)를 필요로 하는 ≥2회 악화를 가진 환자, 및 지난 해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트를 필요로 하는 =6회 악화를 가진 환자이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 300 세포/㎕ 이상의 호산구 수치를 갖는 환자이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 환자의 기준 AQLQ에 비해서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 24주 기간에 걸쳐 AQLQ 점수를 개선시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 본원에 제공된 방법의 이용은 AQLQ 점수를 24주 기간에 걸쳐 0.5 이상, 0.6 이상, 0.7 이상, 0.8 이상, 0.9 이상, 1.0 이상, 1.1 이상, 1.2 이상, 또는 1.3 이상 증가시킬 수 있다.

다른 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 것은, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 52주 기간에 걸쳐 AQLQ 점수를 개선시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 특정 양태에서, 간격은 4주마다, 8주마다 또는 12주마다이다. 본원에 제공된 방법의 이용은 AQLQ 점수를 0.4 이상, 0.5 이상, 0.6 이상, 0.7 이상, 0.8 이상, 0.9 이상, 1.0 이상, 1.1 이상, 1.2 이상, 또는 1.3 이상 증가시킬 수 있다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 AQLQ 점수를 4주 내에, 8주 내에, 9주 내에, 10주 내에, 12주 내에, 16주 내에, 20주 내에, 24주 내에, 28주 내에, 32주 내에, 36주 내에, 40주 내에, 44주 내에, 48주 내에, 또는 52주 내에 증가시킨다.

특정 양태에서 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 것은, 천식 설문 점수(예컨대, 천식 조절 설문 (ACQ))을 개선시키고, 연간 악화 속도를 감소시키고/시키거나, 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시킨다.

특정 양태에서, 환자는 "호산구 양성"이며, 이는 그 환자의 천식이 호산구성일 가능성이 높음을 의미한다.

특정 양태에서, 천식 환자는, 예를 들어 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 특정한 혈중 호산구 수치를 갖는다. 혈중 호산구 수치는, 예를 들어 세포 감별으로의 전혈구 계산(CBC)을 이용하여 측정할 수 있다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다. 특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 350 세포/㎕ 이상, 400 세포/㎕ 이상, 450 세포/㎕ 이상, 또는 500 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 300 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 수치를 갖는다. 특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 100 세포/㎕ 이상, 150 세포/㎕ 이상, 180 세포/㎕ 이상, 200 세포/㎕ 이상, 또는 250 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 중간 용량의 흡입형 코르티코스테로이드(ICS) 사용을 처방받았거나 사용해오고 있었다. 중간 용량의 ICS는 1일 600 ㎍ ∼ 1,200 ㎍ 이상의 용량의 부데소니드, 또는 동등한 용량의 다른 ICS일 수 있다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 고용량의 ICS 사용을 처방받았거나 사용해오고 있었다. 고용량의 ICS 1일 1,200 ㎍ 이상의 용량의 부데소니드 또는 동등한 용량의 다른 ICS일 수 있다. 고용량의 ICS는 또한, 1일 1,200 ㎍ ∼ 2000 ㎍ 초과의 용량의 부데소니드, 또는 동등한 용량의 다른 ICS일 수 있다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 경구용 코르티코스테로이드를 처방받았거나 사용해오고 있었다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 천식 환자에서 경구용 코르티코스테로이드의 사용을 저감시킨다. 특정 양태에서, 상기 투여는 천식 환자에서 경구용 코르티코스테로이드의 사용을 50% 이상 저감시킨다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 지속성 베타 작용제(LABA)를 처방받았거나 사용해오고 있었다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, ICS와 LABA 모두를 처방받았거나 사용해오고 있었다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치 및 높은 ICS 사용량을 갖는다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 1.5 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 3.0 이상, 또는 3.5 이상의 ACQ 또는 ACQ-6 점수를 가졌다. 특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 3.2 이하, 3.0 이하, 2.9 이하, 또는 2.8 이하의 ACQ 또는 ACQ-6 점수를 가졌다.

실시예

실시예 1: 환자 및 방법

(a) 대상

이 연구에서의 대상은 체중 45 kg 초과 150 kg 이하(100 파운드 초과이나, 330 파운드 이하)의 18∼75세일 것이 요구되었다. 이들은 또한 검진 전 최소한 12개월 동안 의사의 천식 진단이 있어야 했고, 검진 전 적어도 12개월 동안 의사 처방의 매일 사용하는 중간 용량 또는 고용량의 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)와 지속성 베타 작용제(LABA), 또는 중간 용량 또는 고용량 ICS/LABA의 순차적인 투약의 임의의 조합을 가져야 했다. 이 연구에서 정의된 바와 같은 중간 용량 및 고용량의 ICS를 하기 표 1에 제시한다.

흡입형 코르티코스테로이드에 대한 추정 비교 1일 투여량

약물	중간 1일 용량 (성인)	높은 1일 용량 (성인)
베클라메타존(Beclamethazone) HFA/MDI 40 또는 80 ㎍/퍼프	> 240-480 ㎍	> 480 ㎍
부데소니드 DPI 90, 180 또는 200 ㎍/흡입	> 600-1,200 ㎍	> 1,200 ㎍
시클레소나이드(Ciclesonide) HFA/MDI 80 또는 160 ㎍/흡입	> 160-320 ㎍	> 320-1280 ㎍
플루니솔리드(Flunisolide) CFC/MDI 250 ㎍/퍼프	> 1,000-2,000 ㎍	> 2,000 ㎍
플루니솔리드 HFA/MDI 80 ㎍/퍼프	> 320-640 ㎍	> 640 ㎍
플루티카손(Fluticasone) HFA/MDI: 44, 110 또는 220 ㎍/퍼프 DPI: 50, 100 또는 250 ㎍/퍼프	> 264-440 ㎍ > 300-500 ㎍	> 440 ㎍ > 500 ㎍
모메타손(Mometasone) DPI 200 ㎍/흡입	400 ㎍	> 400 ㎍
트리암시놀론 아세토나이드 CFC/MDI 75 ㎍/퍼프	> 750-1,500 ㎍	> 1,500 ㎍

CFC = 클로로플루오로카본; DPI = 건말 흡입기; HFA = 하이드로플루오로알칸; MDI = 정량식 흡입기.

다른 천식 조절 약물치료의 투여량은 검진 전에 적어도 30일간 대상에서 안정적이어야 한다. 대상은 또한 전신성 코르티코스테로이드 버스트의 사용을 필요로 하는, 검진 전 12개월 중 2회 이상 6회 이하의, 기록된 천식 악화가 있어야 했다. 대상은 또한 검진/준비 기간(이하에 기술함) 동안에 예측치의 40% 이상 90% 미만의, 오전 기관지 확장제 사용전 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 가져야 했다. 대상은 또한 하기의 기준 중 하나를 충족시켜야 했다:

a) 무작위화 전 36개월 내에 기록된 ≥12% 및 ≥200 mL의 기류 패색의 기관지 확장제 사용후 가역성의 증거, 또는 무작위화 전 36개월 내에 기록된 메타콜린 유발 시험에 대한 양성 반응의 증거[PC20 ≤ 8 mg/mL]; 또는

b) -3주차 검진 방문시, FEV₁ ≥12% 및 ≥200 mL의, 기관지 확장제 사용후 증가; 또는

c) a) 및 b)가 충족되지 않고, 다른 모든 편입/제외 기준이 충족된 경우, -2주차 검진 방문시에 ≥1.5 L 및 예측치의 ≥60%의 FEV₁을 갖는 대상은, 메타콜린 유발 시험을 -2주차 검진 방문시에, 메타콜린 시험이 가능한 장소에서 받을 수 있었다. 대상이 양성 반응을 보인 경우(PC20 ≤ 8 mg/mL), 이 편입 기준은 충족되었다.

또한 대상은 검진/준비 기간 동안에 1.5 이상의 천식 조절 설문(ACQ) 점수를 2회 이상 받아야 했다.

대상은, 10 갑-년(pack-years) 이상의 담배 노출을 가졌거나, 검진 전 12개월 내에 담배를 피웠거나, 의료 검사 장치 또는 연구자의 소견으로 볼 때 평가를 방해할 수 있는 임의의 병태[예를 들어, 천식 이외의 임의의 호산구성 하부 호흡기 질환, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 또는 낭포성 섬유증]를 가진 경우에는 참여할 수 없었다. 또한 대상은 검진 전 30일 내에, 또는 검진/준비 기간 동안에, 경구용 코르티코스테로이드 버스트 또는 단시간 작용의 전신성 코르티코스테로이드를 받았던 경우에는 참여할 수 없었다.

(b) 연구의 설계

연구는 무작위의 임상 2b상, 이중 맹검, 위약 대조, 투여량 결정, 다기관 연구(ClinicalTrials.gov 넘버: NCT01238861)의 것이었으며, 여기서 다수회 용량의 벤랄리주맙이 천식 환자에게 피하 투여되었다. 벤랄리주맙은 2, 20 또는 100 mg 용량으로 투여되었고, 환자는 1년 동안 추종되었다. 그 연구 흐름도를 도 1에 도시한다.

3주간의 검진/준비 기간이, 벤랄리주맙 또는 위약의 투여에 선행되었다. 3주의 기간 동안에, 대상은 연구에 참여하기 전과 동일한 중간 용량 또는 고용량의 ICS/LABA 조합물의 사용을 지속하였다(ICS/LABA의 투여량은 3주의 검진/준비 기간 전 30일 동안 안정적이어야 함). 대상은 연구 기간 동안 동일한 투여량의 ICS/LABA를 유지하였다.

투여된 벤랄리주맙 조성물은 벤랄리주맙(50 mg/mL), 10 mM 히스티딘, 10 mM 히스티딘 HCl 모노하이드레이트, 9%(w/v) 트레할로오스 디하이드레이트, 및 0.004%(w/v) 폴리소르베이트-20, pH 6을 함유하였다. 투여된 위약 조성물은 10 mM 히스티딘, 10　mM 히스티딘 히드로클로라이드 모노하이드레이트, 9%(w/v) 트레할로오스 디하이드레이트, 및 0.02%(w/v) 폴리소르베이트-20, pH 6을 함유하였다.

대상은, 최초 3회분에 대해서는 4주마다, 1주차(1일), 4주차 및 8주차에 1 ml의 벤랄리주맙 또는 위약을 2번의 피하(SC) 주사로 받았으며, 그 후에 마지막 4회분에 대해서는 8주마다, 16주차, 24주차, 32주차 및 40주차에 받았다. 40주차 후, 대상은 추가의 12주 동안(∼52주차) 추종되었다. 첫 번째 용량의 벤랄리주맙 또는 위약을 받은 날을 1일로 여겼다.

ACQ-6는 52주차 방문까지, 매 검진 방문마다 그리고 자택에서는 주1회로 수행되었다. 병원은 ACQ-6와 함께 대상의 처방 준수 여부를 52주차까지 매 방문마다 확인하였다. 구체적으로, ACQ-6는 검진 방문 1(즉, -21일의 방문 1)에 실시한 다음, 자택에서 주1회로 수행되었다. ACQ-6는, 방문 2가 있을 경우, 검진 방문 2(즉, 약 -14일의 방문 2)에, 그리고 검진 방문 3(즉, 약 -7일에 방문 3)에 검토되었다. 자택에서의 ACQ-6 수행에 대한 준수 여부는 1주차(1일), 4주차, 8주차, 12주차, 16주차, 24주차, 40주차, 및 52주차에 검토되었다. 대상은, 1가지 기관지 확장제 사용 질문 및 5가지 증상 질문에 응답하는 것에 의해, 지난주에 그들의 천식이 어떠하였는지 상기하도록 질문받았다.

평균 ACQ-6의, 기준(1일에 연구 제품의 첫 번째 투여 전의 마지막 유효한 평가)으로부터의 변화를 치료 및 방문으로 요약하였다. 다양한 방문에서의 평균 ACQ-6의, 기준으로부터의 변화는 가능한 공변량으로서 기준치 및 치료로 ANCOVA에 의해 분석할 수 있다.

대상은 또한 자택에서 매일 아침 천식 증상 일지를 작성하였다. 이들 일지는 52주차까지, 매 검진 방문마다(첫 번째 검진 방문은 제외) 그리고 주1회로 검토되었다. 이들 일지에서, 대상은 주간 및 야간 증상 빈도 및 중증도, 활동 회피 및 제한, 천식 관련 불안 및 피로, 그리고 구급 약물(치료) 이용에 대한 자신의 경험을 상기하도록 질문받았다. 주간 빈도, 주간 중증도, 및 야간 중증도는 대상에 의해 각각 0(증상 없음)부터 4(가장 빈번한/심각한 증상)까지 점수 매겨졌다. 전체 증상 점수는 이들 3가지 증상 질문의 평균으로서 계산하였다.

대상은 또한 천식 환자 삶의 질 설문(표준화된 버젼)을 수행하였다. AQLQ[S]는 천식 환자가 겪는 건강 관련된 삶의 질을 평가하는 32항목 설문이다[Juniper et al., Chest. 115: 1265-70 (1999)]. AQLQ[S]는 -3주차 검진 방문 및 1일에 수행된 다음, 52주차 방문까지 자택에서 4주마다 수행되었다. 처방 준수 여부는 52주차 방문까지 선택된 방문시에 확인하였다. 설문은 4가지 개별 분야(증상, 활동 제한, 정서 기능, 및 환경 자극)를 포함한다. 대상은 지난 2주간의 그들의 경험을 상기하도록 요구되었고, 32가지 질문 각각에 7(장애 없음) ∼ 1(심각한 장애) 범위의 7점 스케일로 점수를 매기도록 요구되었다. 전체 점수는 모든 질문에 대한 평균 응답으로서 계산하였다. 4가지 개별 분야 점수(증상, 활동 제한, 정서 기능, 및 환경 자극)는, 각 분야의 질문에 대한 반응의 평균이다. 0.5의, 전체 점수와 개별 영역 점수 모두의 각자의 개선은 최소로 중요한 변화로서 확인되었고, >1.5의 점수 변화는 큰 의미있는 변화로 확인되었다[Juniper et al., J Clin Epidemiol . 47: 81-7 (1994)].

(c) 안전성 평가

위약 또는 벤랄리주맙의 투여 후, 부작용을 모니터링하였다. 다른 평가로는 신체 검사, 활력 징후 모니터링 및 검사실 측정이 있었다.

실시예 2: 결과

(a) 등록 및 기준 특성

임의의 용량의 연구 제품을 수용한 모든 무작위화된 대상들의 기준 특성을 하기 표 2에 제공한다. 평균 집단 ICS 투여량은, 전체로 1100 부데소니드 당량, 중간 투여량 계층에서 700 부데소니드 당량, 그리고 고용량 계층에서 1600 부데소니드 당량이었다.

기준 호산구(EOS)에 대한 인구 통계

집단	위약 EOS < 300	벤랄리주맙 EOS < 300	위약 EOS >= 300	벤랄리주맙 EOS >= 300
N	139	151	83	232
평균 연령(세)	50.3	51.2	45.2	46.3
성별 - 여성 비율(%)	71	70	66	68
인종 - 백인 비율(%)	76	80	64	65
BMI(평균)	29.6	29.2	28.8	28.5
EOS 평균 세포/㎕	149	156	542	548-615
만성적 OCS(%)	2.2%	7.9%	4.8%	4.3%
예측치의 FEV1(L) %	70.0	54-69	65	64-67
가역성(%)	12.5	13-18	15.5	17-19
이력상 악화	2.2	2.3-2.5	2.2	2.3-2.5
기준에서의 ACQ	2.5	2.5-2.8	2.6	2.4-2.7
유년기 천식: 있음	32%	33-38%	40%	37-41%
이력상 비용종: 있음	10.8%	11.9%	14.5%	19.3%
FENO 평균 ppb	22.1	21-39	34.8	34-42

OCS = 경구용 코르티코스테로이드; FEV₁ = 1초간 강제 호기량; ACQ = 천식 조절 설문; 및 FE_NO = 배출 산화질소의 분획.

임의의 용량의 연구 제품을 수용하고 300 세포/㎕ 이상의 기준 호산구 수치를 가진 무작위화된 대상의 기준 특성을 하기 표 3에 제시한다.

300 세포/㎕ 이상의 기준 EOS를 갖는, ICS에 대한 인구 통계

집단	위약 중간 ICS	벤랄리주맙 중간 ICS	위약 높은 ICS	벤랄리주맙 높은 ICS
N	43	121	40	111
평균 연령(세)	45	46-47	45	45-47
성별 - 여성 비율(%)	65	63	68	70-79
인종 - 백인 비율(%)	56	66	73	63
BMI(평균)	27.3	27.6-28.3	30.3	27.8-30.0
EOS 평균 세포/㎕	480	462-625	608	605-656
만성적인 OCS(%)	0	0	10%	9%
예측치의 FEV1(L) %	68.8	64-70	60	63-65
가역성(%)	16%	17-23%	15%	14-21%
이력상 악화	2.2	2.1-2.5	2.3	2.4-2.5
기준에서의 ACQ	2.6	2.3-2.6	2.7	2.6-2.8
유년기 천식: 있음	42%	36%	38%	27-53%
이력상 비용종: 있음	14%	11%	15%	23-37%
FENO 평균 ppb	38.3	35-45	31.0	33-39

OCS = 경구용 코르티코스테로이드; FEV₁ = 1초간 강제 호기량; ACQ = 천식 조절 설문; 및 FE_NO = 배출 산화질소의 분획.

(b) 효험

FEV₁에 대한 벤랄리주맙의 투여 효과를 도 2∼8에 도시한다. 예를 들어, 도 2의 데이터는 24주까지, 2 mg, 20 mg 또는 100 mg의 벤랄리주맙을 받은, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자가 ACQ-6 점수의 감소를 보인다는 것을 입증한다. 유사한 결과가 52주차에서도 관찰되었다(도 3). 도 4의 데이터는 ACQ-6 점수가 중간 또는 높은 용량의 ICS를 받는 환자에서 향상되었으나, 그 향상치가 높은 용량의 ICS를 받는 환자에서 보다 컸다는 것을 입증한다. 도 5의 데이터는 중간 용량의 ICS를 받는, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자의 ACQ-6 점수 변화를, 높은 용량의 ICS를 받는 환자들과 비교하며, 도 6의 데이터는 중간 용량의 ICS를 받는, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자의 ACQ-6 점수 변화를, 높은 용량의 ICS를 받는 환자와 비교한다. 호산구 수에 따른 보다 상세한 사항은 도 7에 제공한다. 도 8에 도시된 바와 같이, 벤랄리주맙 및 위약을 받는 환자들 간의 ACQ-6 점수 차이는, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자에서 7주차만큼 이르게 관찰 가능했다.

천식 증상 일지의 전체 증상 점수에 대한 벤랄리주맙 투여의 효과를 도 9에 도시한다. 벤랄리주맙 100 mg를 받은, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자는, 0.5 초과의 전체 일지 증상 점수의 감소를 보였다.

AQLQ 점수에 대한 벤랄리주맙의 투여 효과는 도 10에 도시한다. 벤랄리주맙을 받은, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자는 0.5 또는 1.0 초과의 AQLQ 점수 증가를 보였다.

(c) 안전성

치료에 의해 발생한 부작용(TEAE)은, 위약으로 치료한 환자에 비해서 벤랄리주맙으로 치료한 환자에서 대략 10 백분율점 더 높은 빈도로 일어났다. 치료에 의해 발생한 중증 부작용(TE-SAE)은 벤랄리주맙 및 위약으로 치료한 환자들에서 유사한 빈도로 일어났다. TEAE 및 TE-SAE는 벤랄리주맙으로 치료한 환자에서 용량 의존적이지 않았다.

(d) 항-약물 항체

벤랄리주맙에 대한 항-약물 항체(ADA)의 발생은 반대로 용량과 관련이 있었는데, 2 mg 용량에서 ADA 양성의 대상의 비율이 가장 높았다(하기 표 4 참조). 높은 역가 ADA(≥ 400)의 발생률은 20 mg 및 100 mg 용량 그룹에서 각각 12% 및 9%였다. 높은 역가 ADA는 감소된 벤랄리주맙 농도 및 존재할 경우 다양한 정도의 호산구 회복과 관련되었다. 높은 역가 ADA의 약동학적/약력학적(PK/PD) 영향은 보다 높은 약물 노출에서 감소되었다. TEAE과 ADA 사이에서 패턴은 관찰되지 않았다.

24주차의 항-약물 항체

치료군	대상의 총 숫자	양성 ADA 역가를 갖는 대상 %	ADA 역가 ≥ 400을 갖는 대상 %
위약	222	8.1% (n = 18)	3% (n = 6)
벤랄리주맙 2 mg	81	34.6% (n = 28)	23% (n = 19)
벤랄리주맙 20 mg	81	18.5% (n = 15)	12% (n = 10)
벤랄리주맙 100 mg	222	21.2% (n = 47)	9% (n = 20)

PK 및 면역학적 고려에 근거하여, 추가의 환자가 30 mg 벤랄리주맙의 투약을 받을 것이다. 일부 환자에서, 30 mg 벤랄리주맙 용량이 4주마다 투여될 것이다. 일부 환자에서, 30 mg 벤랄리주맙 용량이 3회 용량에 대해서는 4주마다 1회로, 그 이후에는 8주마다 1회로 투여될 것이다.

(e) 토론

이 연구는 벤랄리주맙이, ACQ-6를 이용하여 평가되는 천식 증상을 개선시킴을 입증한다. 모든 용량에서 개선이 관찰되었으나, 보다 큰 규모의 혜택은 2 mg 용량에 비해 20 mg 및 100 mg 용량에서 극명하였다. 또한, ACQ-6 점수는 중간 용량의 ICS/LABA에서 보다, 고용량의 ICS/LABA에서 더 개선되었다. 천식 증상 일지는 또한, 주간 증상 빈도, 주간 증상 중증도, 및 야간 증상 중증도에 근거한 전체 증상 점수의 개선을 보고하였다. 환자의 증가된 AQLQ 점수는 또한 증상 개선을 나타낸다.

실시예 3: 추가 용량 평가

연간 악화 속도를 감소시키고 안전하며 내성이 우수한 벤랄리주맙의 추가 용량을 확인하기 위해 용량-효험 모델링을 수행하였다. 이 모델링은 약 30 mg의 용량이 90%의 최대 치료 효과를 내기 위한 최소한의 유효 용량임을 보여주었다. 따라서, 조절하지 않은 천식을 앓는 환자는 30 mg의 벤랄리주맙 또는 위약의 피하 주사를 받는다. 30 mg 용량은 (i) 4주마다 투여되거나, (ii) 8주 동안 4주마다(3회 용량) 투여 후, 8주 마다(즉, 4주차에서의 추가 투여를 포함하여 8주마다) 투여된다. 30 mg 용량의 벤랄리주맙이 연간 악화 속도를 감소시킨다는 것을 입증하기 위해, 30 mg 벤랄리주맙을 받는 환자에서의 악화 횟수를 위약을 받는 환자에서의 악화 횟수와 비교한다. 또한, 300 세포/㎕ 이상의 기준 혈중 호산구 수치를 갖는 환자에서의 악화 횟수는, 30 mg 용량의 벤랄리주맙이 그러한 환자에서 연간 악화 속도의 감소에 효과적일 수 있음을 입증하기 위해 분석한다.

당업자는 본원에 기술된 내용의 특정 양태에 대한 다수의 균등 내용을, 일상 실험 이외의 것을 이용하는 일 없이 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 그러한 균등 내용은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 하고자 한다.

다수의 공개공보가 본원에 언급되어 있으며, 이들의 개시 내용은 그 전체가 참고로 인용된다.

명확한 이해의 목적으로 상기 발명을 예시 및 예증에 의해 다소 상세히 기술하였으나, 첨부의 청구범위 내에서 일정한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 분명해질 것이다.

서열 목록

서열번호 1

>US20100291073_1, 특허 US 20100291073로부터의 서열 1, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 2

>US20100291073_2, 특허 US 20100291073로부터의 서열 2, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 3

>US20100291073_3, 특허 US 20100291073로부터의 서열 3, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 4

>US20100291073_4, 특허 US 20100291073로부터의 서열 4, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 5

>US20100291073_5, 특허 US 20100291073로부터의 서열 5, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 6

>US20100291073_6, 특허 US 20100291073으로부터의 서열 6, 생물: 생쥐

서열번호 7 - VH CDR1

SYVIH

서열번호 8 - VH CDR2

YINPYNDGTKYNERFKG

서열번호 9 - VH CDR3

EGIRYYGLLGDY

서열번호 10 - VL CDR1

GTSEDIINYLN

서열번호 11 - VL CDR2

HTSRLQS

서열번호 12 - VL CDR3

QQGYTLPYT

SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE, LLC <120> METHODS FOR IMPROVING ASTHMA SYMPTOMS USING BENRALIZUMAB <130> IL5R-605WO1 <140> <141> <150> 61/864,950 <151> 2013-08-12 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 3 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Ala Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys 85 90 95 Gly Arg Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 451 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Ala Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys 85 90 95 Gly Arg Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 5 <211> 400 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Asp Leu Leu Pro Asp Glu Lys Ile Ser Leu Leu Pro Pro Val Asn Phe 1 5 10 15 Thr Ile Lys Val Thr Gly Leu Ala Gln Val Leu Leu Gln Trp Lys Pro 20 25 30 Asn Pro Asp Gln Glu Gln Arg Asn Val Asn Leu Glu Tyr Gln Val Lys 35 40 45 Ile Asn Ala Pro Lys Glu Asp Asp Tyr Glu Thr Arg Ile Thr Glu Ser 50 55 60 Lys Cys Val Thr Ile Leu His Lys Gly Phe Ser Ala Ser Val Arg Thr 65 70 75 80 Ile Leu Gln Asn Asp His Ser Leu Leu Ala Ser Ser Trp Ala Ser Ala 85 90 95 Glu Leu His Ala Pro Pro Gly Ser Pro Gly Thr Ser Ile Val Asn Leu 100 105 110 Thr Cys Thr Thr Asn Thr Thr Glu Asp Asn Tyr Ser Arg Leu Arg Ser 115 120 125 Tyr Gln Val Ser Leu His Cys Thr Trp Leu Val Gly Thr Asp Ala Pro 130 135 140 Glu Asp Thr Gln Tyr Phe Leu Tyr Tyr Arg Tyr Gly Ser Trp Thr Glu 145 150 155 160 Glu Cys Gln Glu Tyr Ser Lys Asp Thr Leu Gly Arg Asn Ile Ala Cys 165 170 175 Trp Phe Pro Arg Thr Phe Ile Leu Ser Lys Gly Arg Asp Trp Leu Ala 180 185 190 Val Leu Val Asn Gly Ser Ser Lys His Ser Ala Ile Arg Pro Phe Asp 195 200 205 Gln Leu Phe Ala Leu His Ala Ile Asp Gln Ile Asn Pro Pro Leu Asn 210 215 220 Val Thr Ala Glu Ile Glu Gly Thr Arg Leu Ser Ile Gln Trp Glu Lys 225 230 235 240 Pro Val Ser Ala Phe Pro Ile His Cys Phe Asp Tyr Glu Val Lys Ile 245 250 255 His Asn Thr Arg Asn Gly Tyr Leu Gln Ile Glu Lys Leu Met Thr Asn 260 265 270 Ala Phe Ile Ser Ile Ile Asp Asp Leu Ser Lys Tyr Asp Val Gln Val 275 280 285 Arg Ala Ala Val Ser Ser Met Cys Arg Glu Ala Gly Leu Trp Ser Glu 290 295 300 Trp Ser Gln Pro Ile Tyr Val Gly Asn Asp Glu His Lys Pro Leu Arg 305 310 315 320 Glu Trp Phe Val Ile Val Ile Met Ala Thr Ile Cys Phe Ile Leu Leu 325 330 335 Ile Leu Ser Leu Ile Cys Lys Ile Cys His Leu Trp Ile Lys Leu Phe 340 345 350 Pro Pro Ile Pro Ala Pro Lys Ser Asn Ile Lys Asp Leu Phe Val Thr 355 360 365 Thr Asn Tyr Glu Lys Ala Gly Ser Ser Glu Thr Glu Ile Glu Val Ile 370 375 380 Cys Tyr Ile Glu Lys Pro Gly Val Glu Thr Leu Glu Asp Ser Val Phe 385 390 395 400 <210> 6 <211> 398 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Asp Leu Leu Asn His Lys Lys Phe Leu Leu Leu Pro Pro Val Asn Phe 1 5 10 15 Thr Ile Lys Ala Thr Gly Leu Ala Gln Val Leu Leu His Trp Asp Pro 20 25 30 Asn Pro Asp Gln Glu Gln Arg His Val Asp Leu Glu Tyr His Val Lys 35 40 45 Ile Asn Ala Pro Gln Glu Asp Glu Tyr Asp Thr Arg Lys Thr Glu Ser 50 55 60 Lys Cys Val Thr Pro Leu His Glu Gly Phe Ala Ala Ser Val Arg Thr 65 70 75 80 Ile Leu Lys Ser Ser His Thr Thr Leu Ala Ser Ser Trp Val Ser Ala 85 90 95 Glu Leu Lys Ala Pro Pro Gly Ser Pro Gly Thr Ser Val Thr Asn Leu 100 105 110 Thr Cys Thr Thr His Thr Val Val Ser Ser His Thr His Leu Arg Pro 115 120 125 Tyr Gln Val Ser Leu Arg Cys Thr Trp Leu Val Gly Lys Asp Ala Pro 130 135 140 Glu Asp Thr Gln Tyr Phe Leu Tyr Tyr Arg Phe Gly Val Leu Thr Glu 145 150 155 160 Lys Cys Gln Glu Tyr Ser Arg Asp Ala Leu Asn Arg Asn Thr Ala Cys 165 170 175 Trp Phe Pro Arg Thr Phe Ile Asn Ser Lys Gly Phe Glu Gln Leu Ala 180 185 190 Val His Ile Asn Gly Ser Ser Lys Arg Ala Ala Ile Lys Pro Phe Asp 195 200 205 Gln Leu Phe Ser Pro Leu Ala Ile Asp Gln Val Asn Pro Pro Arg Asn 210 215 220 Val Thr Val Glu Ile Glu Ser Asn Ser Leu Tyr Ile Gln Trp Glu Lys 225 230 235 240 Pro Leu Ser Ala Phe Pro Asp His Cys Phe Asn Tyr Glu Leu Lys Ile 245 250 255 Tyr Asn Thr Lys Asn Gly His Ile Gln Lys Glu Lys Leu Ile Ala Asn 260 265 270 Lys Phe Ile Ser Lys Ile Asp Asp Val Ser Thr Tyr Ser Ile Gln Val 275 280 285 Arg Ala Ala Val Ser Ser Pro Cys Arg Met Pro Gly Arg Trp Gly Glu 290 295 300 Trp Ser Gln Pro Ile Tyr Val Gly Lys Glu Arg Lys Ser Leu Val Glu 305 310 315 320 Trp His Leu Ile Val Leu Pro Thr Ala Ala Cys Phe Val Leu Leu Ile 325 330 335 Phe Ser Leu Ile Cys Arg Val Cys His Leu Trp Thr Arg Leu Phe Pro 340 345 350 Pro Val Pro Ala Pro Lys Ser Asn Ile Lys Asp Leu Pro Val Val Thr 355 360 365 Glu Tyr Glu Lys Pro Ser Asn Glu Thr Lys Ile Glu Val Val His Cys 370 375 380 Val Glu Glu Val Gly Phe Glu Val Met Gly Asn Ser Thr Phe 385 390 395 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Ser Tyr Val Ile His 1 5 <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 9 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr 1 5 10 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 His Thr Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr Thr 1 5

Claims (57)

1. 벤랄리주맙(benralizumab) 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 천식 환자의 천식 설문 점수(asthma questionnaire score)를 개선시키기 위한 약학 조성물로서, 1회 용량당 30 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자에게 투여되고, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여되고, 설문은 야간에 깨어남, 깨어났을 때의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명, 구급 약물 이용, 주간 증상 빈도 및 중증도, 야간 증상 빈도 및 중증도, 활동 회피 및 제한, 천식 관련 불안, 및 피로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 평가하는 것인 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 설문은 야간에 깨어남, 깨어났을 때의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명, 및 구급 약물 이용을 평가하는 것인 약학 조성물.
3. 제1항에 있어서, 설문은 주간 증상 빈도, 주간 증상 중증도, 및 야간 중증도를 평가하는 것인 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 천식 설문은 천식 조절 설문(ACQ)인 약학 조성물.
5. 제1항에 있어서, 천식 설문은 천식 조절 설문-6(ACQ-6)인 약학 조성물.
6. 제1항에 있어서, 천식 설문은 천식 환자 삶의 질 설문(AQLQ)인 약학 조성물.
7. 제1항에 있어서, 투여는 환자에서 천식 증상을 개선시키는 것인 약학 조성물.
8. 제7항에 있어서, 천식 증상은 야간에 깨어남, 깨어났을 때의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명, 구급 약물 이용, 주간 증상 빈도 및 중증도, 야간 증상 빈도 및 중증도, 활동 회피 및 제한, 천식 관련 불안, 및 피로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
9. 제1항에 있어서, 환자의 ACQ 점수가 감소하는 것인 약학 조성물.
10. 제1항에 있어서, 환자의 ACQ-6 점수가 감소하는 것인 약학 조성물.
11. 제10항에 있어서, 환자의 ACQ-6는 첫 번째 투여의 7주 내에 감소하는 것인 약학 조성물.
12. 제1항에 있어서, 천식이 호산구성 천식인 약학 조성물.
13. 제1항에 있어서, 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 것인 약학 조성물.
14. 제1항에 있어서, 투여 전에 환자는 1.5 이상의 천식 조절 설문 점수를 갖는 것인 약학 조성물.
15. 제1항에 있어서, 환자의 ACQ-6 점수는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 감소하는 것인 약학 조성물.
16. 제1항에 있어서, ACQ-6 점수는 0.5 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
17. 제16항에 있어서, ACQ-6 점수는 1 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
18. 제17항에 있어서, ACQ-6 점수는 2 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
19. 제1항에 있어서, 환자는 고용량 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)를 사용하는 것인 약학 조성물.
20. 제1항에 있어서, 환자는 지속성 β2 작용제(LABA)를 사용하는 것인 약학 조성물.
21. 제1항에 있어서, 환자는 악화의 이력이 있는 것인 약학 조성물.
22. 제21항에 있어서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 2회 이상의 악화를 포함하는 것인 약학 조성물.
23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 6회 이하의 악화를 포함하는 것인 약학 조성물.
24. 제1항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구 투여되는 것인 약학 조성물.
25. 제24항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여되는 것인 약학 조성물.
26. 제1항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 코르티코스테로이드 요법에 추가하여 투여되는 것인 약학 조성물.
27. 삭제
28. 삭제
29. 삭제
30. 삭제
31. 삭제
32. 삭제
33. 삭제
34. 삭제
35. 삭제
36. 삭제
37. 삭제
38. 삭제
39. 삭제
40. 삭제
41. 삭제
42. 삭제
43. 삭제
44. 삭제
45. 삭제
46. 삭제
47. 삭제
48. 삭제
49. 삭제
50. 삭제
51. 삭제
52. 삭제
53. 삭제
54. 삭제
55. 삭제
56. 삭제
57. 삭제

Images