CN105451760A - 使用贝那利珠单抗降低哮喘恶化率的方法 - Google Patents

使用贝那利珠单抗降低哮喘恶化率的方法 Download PDF

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Abstract

在此提供了降低哮喘患者的哮喘恶化的方法，该方法包括向患者给予有效量的抗白介素-5受体(IL-5R)抗体贝那利珠单抗或其抗原结合片段。

Description

使用贝那利珠单抗降低哮喘恶化率的方法
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表通过引用以其全文结合在此。所述ASCII副本创建于2014年7月16日，名称为IL5R-603WO1_SL.txt并且大小为15,960字节。
背景
全世界有超过3亿人患有哮喘。尽管使用了长效支气管扩张药和吸入用皮质类固醇，由于哮喘恶化引起的未预约即前往医生办公室就诊、急诊部(ED)就诊、和住院治疗频繁发生，并且占有相当比例的可归因于哮喘的医疗成本(马索利(Masoli)M等人，变态反应(Allergy)59:469-78(2004))。
已经报道了尽管在出院时使用全身性类固醇，但急性哮喘恶化后的复发在12周时介于41％至52％的范围内(莱德利(Lederle)F等人，内科学文献(ArchIntMed)147:2201-03(1987))。由于严重的难治病或不能和/或不愿意配合医学治疗，已经证明这些患者的管理存在问题。在入院患者(其中一些患有几乎致命的哮喘)的一个研究中，在出院7天后，50％不配合继续使用全身性皮质类固醇(克里斯南(Krishnan)J等人，美国呼吸与危重监护杂志(AJRCCM)170:1281-85(2004))。许多因素可能造成不依从，包括难以获得常规质量的医疗服务(特别是在市中心)，缺乏对其疾病的教育或理解，不愿意接受其疾病的慢性性质，或不能获得药物。
许多条证据都暗示嗜酸性粒细胞是导致哮喘气道炎症的主要细胞之一(詹姆斯(James)A.，肺部医学新观点(CurrOpinPulmMed)11(1):1-6(2005))。外周血(PB)嗜酸性粒细胞增多是急性哮喘复发的一个风险因素(詹森(Janson)C和海拉拉(Herala)M，呼吸道医学(RespMed)86(2):101-104(1992))。在患有外周血嗜酸性粒细胞增多症的受试者中，因哮喘而死亡的风险比没有嗜酸性粒细胞增多症的那些受试者大7.4倍(置信区间，2.8-19.7)(乌尔里克(Ulrik)C和弗雷德里克森(Fredericksen)J，胸部杂志(Chest)108:10-15(1995))。尸检结果已经识别出致命哮喘的2种相异的病原性发炎机制(雷斯特雷波(Restrepo)R和彼得斯(Peters)J，肺部医学新观点杂质(J.CurrOpinPulmMed)14:13-23(2008))。在突然死亡(大致在症状发作2小时内)的那些受试者中，嗜中性粒细胞浸润更突出，而在死于更持久的哮喘危机的那些受试者中，嗜酸性粒细胞浸润更为常见。在送到ED的患有哮喘症状快速发作的患者中，痰和血液嗜酸性粒细胞也可能增加(贝里多-卡萨多(Bellido-Casado)J等人，呼吸道疾病文献(ArchBronconeumol)46(11):587-93(2010))。与临床指南的使用相比，靶向嗜酸性粒细胞的疗法导致哮喘恶化的次数和严重性降低(格林(Green)R等人，柳叶刀(Lancet)，360:1715-21(2002)；哈尔达(Haidar)P等人，新英格兰医学杂志(NEJM)360:973-84(2009))。
贝那利珠单抗(MEDI-563)是结合到白介素-5受体α(IL-5Rα)的α链上的一种人源化单克隆抗体(mAb)，其在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达。它通过抗体依赖性细胞毒性来诱导这些细胞凋亡。向具有轻度哮喘的成人给予单次静脉内(IV)剂量的贝那利珠单抗引起长期的PB嗜酸性粒细胞减少，这可能归因于对表达靶标的嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞骨髓祖细胞的作用(布塞(Busse)W等人，过敏与临床免疫学杂志(JACI)125:1237-1244e2(2010))。此外，贝那利珠单抗的单个剂量显著降低了被送往急诊部的具有严重哮喘恶化的受试者中的血液嗜酸性粒细胞计数(WO2013/066780)。贝那利珠单抗并不影响骨髓或外周的其他细胞谱系。(科勒贝克(Kolbeck)R等人，过敏与临床免疫学杂志(JACI)，125:1344-53(2010))。
之前的研究已经证实，集中于减少痰中的嗜酸性粒细胞的门诊策略降低了后续哮喘恶化的次数(格林(Green)R等人，柳叶刀(Lancet)360:1715-21(2002)；哈达尔(Haldar)P等人，新英格兰医学杂志(NEJM)360:973-84(2009))。
因此，鉴于减轻哮喘恶化的高度未满足的需要以及一些患有哮喘的受试者具有嗜酸性粒细胞组分，针对成人受试者的哮喘恶化率检测了贝那利珠单抗(benralizumab)的作用。
概述
在此提供了降低哮喘年恶化率的方法。在某些方面，降低哮喘年恶化率的方法包括向哮喘患者给予有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
在此还提供了治疗哮喘的方法。在某些方面，治疗哮喘的方法包括向哮喘患者给予有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在给予前具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
在某些方面，治疗哮喘的方法包括向哮喘患者给予有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在给予前具有至少75％预测值的用力呼气量(FEV1)。
在某些方面，治疗哮喘的方法包括向哮喘患者给予至少两个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
在此处提供的方法的某些方面中，该给予降低了患者的恶化率。在某些方面，该给予降低了患者的年恶化率。在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段后的年恶化率降低至少35％。在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段后的年恶化率降低至少40％。在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段后的年恶化率降低至少50％。在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段后的年恶化率降低至少60％。
在此处提供的方法的某些方面中，该哮喘是嗜酸粒细胞性哮喘。在某些方面，该患者具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
在此处提供的方法的某些方面中，该患者在给予之前具有至少75％预测值的用力呼气量(FEV1)。在某些方面，该患者在给予前具有至少1.5的哮喘控制问卷分数。在某些方面，该患者使用大剂量的吸入用皮质类固醇(ICS)。在某些方面，该患者使用长效的β2激动剂(LABA)。在某些方面，该患者具有恶化史。在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前的那年中，恶化史包括至少两次恶化。在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前的那年中，恶化史包括不超过六次恶化。
在此处提供的方法的某些方面中，向患者给予了至少两个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
在此处提供的方法的某些方面中，以约2mg至约100mg/剂量给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，以约20mg/剂量给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，以约30mg/剂量给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，以约100mg/剂量给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
在此处提供的方法的某些方面中，每四周一次至每十二周一次给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，每四周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，每八周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，每四周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段持续十二周，并且然后每八周给予一次。
在此处提供的方法的某些方面中，胃肠外给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，皮下给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
在此处提供的方法的某些方面中，除了皮质类固醇疗法之外，还给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
在某些方面，降低哮喘年恶化率的方法包括向哮喘患者给予20-100mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在给予前具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，该方法包括给予20mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，每四周给予一次20mg的贝那利珠单抗持续12周，并且然后每八周给予一次。在某些方面，该方法包括给予30mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，每四周给予一次30mg的贝那利珠单抗持续8周，并且然后每八周给予一次。在某些方面，每四周给予一次30mg的贝那利珠单抗。在某些方面，该方法包括给予100mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，每四周给予一次100mg的贝那利珠单抗持续12周，并且然后每八周给予一次。
在某些方面，治疗哮喘患者中哮喘的方法包括向患者给予至少2并且少于100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在某些方面，该方法包括给予20mg的贝那利珠单抗或抗原结合片段。在某些方面，该方法包括给予30mg的贝那利珠单抗或抗原结合片段。在某些方面，该方法治包括给予至少20并且少于100mg剂量的贝那利珠单抗或抗原结合片段。在某些方面，该方法治包括给予至少30并且少于100mg剂量的贝那利珠单抗或抗原结合片段。在某些方面，该方法降低了哮喘的恶化率。在某些方面，该方法降低了哮喘的年恶化率。在某些方面，给予是皮下给予。
在所提供的方法的某些方面中，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的给予引起了如图2-8中所示的恶化率的降低。
在所提供的方法的某些方面中，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的给予引起了实例1-2中所示的恶化率的降低。
附图/图简要说明
图1显示出了研究流程图。
图2显示出了，在用安慰剂、2mg贝那利珠单抗、20mg贝那利珠单抗、或100mg贝那利珠单抗治疗后，在具有少于300个嗜酸性粒细胞/μl的患者中以及具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的患者中，间歇期(24周)和年(阶段I；52周)恶化率。
图3显示出了，在用安慰剂、2mg贝那利珠单抗、20mg贝那利珠单抗、或100mg贝那利珠单抗治疗后，在中等或高吸入用皮质类固醇(ICS)使用的患者中，间歇期(24周)和年(阶段I；52周)恶化率。
图4显示出了，在用安慰剂、2mg贝那利珠单抗、20mg贝那利珠单抗、或100mg贝那利珠单抗治疗后，在具有少于300个嗜酸性粒细胞/μl的以及(i)中等ICS使用或(ii)高ICS使用的患者中，间歇期(24周)和年(阶段I；52周)恶化率。
图5显示出了，在用安慰剂、2mg贝那利珠单抗、20mg贝那利珠单抗、或100mg贝那利珠单抗治疗后，在具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的以及(i)中等ICS使用或(ii)高ICS使用的患者中，间歇期(24周)和年(阶段I；52周)恶化率。
图6显示出了，在具有少于300个嗜酸性粒细胞/μl的患者以及具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的患者中的年恶化率。
图7A和7B显示出了，具有各种嗜酸性粒细胞计数的患者中恶化的次数。
图8显示出了，在具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的患者中嗜酸性粒细胞耗尽的时程。
详细说明
应注意，术语“一个(a/an)”或“一种(a/an)”实体是指一个或多个或一种或多种该实体；举例来说，“一种抗IL-5α抗体”应被理解为表示一种或多种抗IL-5α抗体。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个/一种或多种(oneormore)”以及“至少一个/至少一种(atleastone)”在此可以互换使用。
在此提供的是用于降低哮喘恶化的方法。所提供的方法包括给予有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
用于在此提供的方法中的关于贝那利珠单抗(或其片段)的信息可以发现于美国专利申请公开号US2010/0291073A1，该文献的披露内容通过引用以其全文结合在此。用于在此提供方法中的贝那利珠单抗及其抗原结合片段包括重链和轻链或重链可变区和轻链可变区。在另一个方面中，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括SEQIDNO:1-4的氨基酸序列中的任何一种。在一个特定方面，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括SEQIDNO:1氨基酸序列的轻链可变区和SEQIDNO:3氨基酸序列的重链可变区。在一个特定方面，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括SEQIDNO:2氨基酸序列的轻链和SEQIDNO:4氨基酸序列的重链。在一个特定方面，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包括卡巴特(Kabat)所定义的SEQIDNO:7-9的CDR1、CDR2、和CDR3序列，并且其中该轻链可变区包括卡巴特所定义的SEQIDNO:10-12的CDR1、CDR2、和CDR3序列。本领域普通技术人员将很容易就能鉴别乔西亚(Chothia)所定义的、艾伯姆(Abm)所定义的或其他CDR。在一个特定方面，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括如在U.S.6,018,032中所披露的KM1259抗体的可变重链和可变轻链CDR序列，该参考文件通过引用以其全部内容结合在此。
在某些方面，向送到医师办公室或ED的患有哮喘的患者给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。鉴于贝那利珠单抗能够减少或耗尽嗜酸性粒细胞计数持续长达12周或更长时间(参见US2010/0291073)，可以仅一次或不频繁地给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段，同时仍为患者提供降低恶化的益处。在另一个方面，向患者给予另外的后继剂量。取决于患者的年龄、重量、配合医生指示的能力、临床评价、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰嗜酸性粒细胞)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)测量值、来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素测量值(EDN)、主要碱性蛋白(MBP)测量值以及其他因素，包括主治医生的判断，可以按不同时间间隔来给予后续剂量。剂量之间的时间间隔可以是每4周、每5周、每6周、每8周、每10周、每12周或更长的时间间隔。在某些方面，剂量之间的时间间隔可以是每4周、每8周或每12周。在某些方面，在哮喘患者出现恶化(例如，轻度、中度和重度恶化)后不久，向该患者给予单个剂量或第一剂量。举例来说，可以在送到诊所或前往医院就诊期间，或在极严重恶化的情况下，在急性恶化的1、2、3、4、5、6、7或更多天，例如7天内，给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段，使患者的症状在给予贝那利珠单抗之前即稳定。
在一些实施例中，向患者给予了至少两个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，向患者给予了至少三个剂量、至少四个剂量、至少五个剂量、至少六个剂量、或至少七个剂量。在一些实施例中，在四周的过程中、在八周的过程中、在十二周的过程中、在二十四周的过程中、或在一年的过程中给予了贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
向患者给予的贝那利珠单抗或其抗原结合片段的量将取决于各种参数，例如，患者的年龄、体重、临床评价、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰的嗜酸性粒细胞)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)测量值、来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素测量值(EDN)、主要碱性蛋白(MBP)测量值和其他因素，包括主治医生的判断。在某些方面，给药或给药间隔不取决于嗜酸性粒细胞水平。
在某些方面，该患者被给予一个或多个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该剂量是约2mg至约100mg，例如约20mg至约100mg、或约30mg至约100mg。在某些特定方面，患者被给予一个或多个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该剂量是约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、或约100mg。在一些实施例中，该剂量是约20mg。在一些实施例中，该剂量是约30mg。在一些实施例中，该剂量是约100mg。
在某些方面，根据在此提供的方法，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的给予是通过胃肠外给予。例如，贝那利珠单抗或其抗原结合片段可以通过静脉内输注或通过皮下注射给予。
在某些方面，根据在此提供的方法，贝那利珠单抗或其抗原结合片段与额外哮喘疗法组合或一起给予。此类疗法包括但不限于，如描述于例如美国国立哮喘教育和预防项目(NAEPP)指南中的，吸入用皮质类固醇疗法、长或短期支气管扩张药治疗、补氧、或其他标准疗法。在某些方面，使用在此提供的方法，即，在对哮喘管理标准形式的依从性差的情况下，对具有恶化史的哮喘患者给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段作为辅助疗法。
在此提供的方法可以显著降低哮喘的恶化。可以基于预期恶化测量降低值，该预期恶化是基于庞大的患者群体、或基于个体患者的恶化史所预测的。在某些方面，患者群体是那些在过去的一年中具有≥2次的恶化，需要全身皮质类固醇爆发的患者。在某些方面，患者群体是那些在过去的一年中具有≥2次的恶化，需要全身皮质类固醇爆发并且在过去的一年中具有≤6次的恶化，需要全身皮质类固醇爆发的患者。在某些方面，该患者群体是具有至少300个细胞/μl的嗜酸性粒细胞计数的患者。
在某些方面，使用在此提供的方法，即，同根据患者病史所预期的恶化次数相比，同患者的可比群体中所预期的恶化平均数相比，或同在相同时间间隔用安慰剂所治疗的可比群体相比，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段后经24周，给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者所经历的恶化的次数。在某些方面，患者以周期性间隔接受后续剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，例如，每4周、每5周、每6周、每8周、每12周、或如基于患者年龄、体重、配合医生指示的能力、临床评价、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰嗜酸性粒细胞)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)测量值、来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素测量值(EDN)、主要碱性蛋白(MBP)测量值和其他因素，包括主治医生的判断所安排的。经24周，使用在此提供的方法可以降低恶化频率的10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
在其他方面，使用在此提供的方法，即，同根据患者病史所预期的恶化次数相比，同患者的可比群体中所预期的恶化平均数相比，或同在相同时间间隔用安慰剂所治疗的可比群体相比，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段后经52周(即，年恶化率)，向哮喘患者给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者所经历的恶化的次数。在某些方面，患者以周期性间隔接受后续剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，例如，每4周、每5周、每6周、每8周、每12周、或如基于患者年龄、体重、配合医生指示的能力、临床评价、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰嗜酸性粒细胞)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)测量值、来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素测量值(EDN)、主要碱性蛋白(MBP)测量值和其他因素，包括主治医生的判断所安排的。在某些方面，间隔是每4周、每8周或每12周。使用在此提供的方法可以降低年恶化的10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
在其他方面，使用在此提供的方法，即，向哮喘患者给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段，降低了年恶化率，提高了用力呼气量(FEV1)，和/或改善了哮喘问卷分数(例如，哮喘控制问卷(ACQ))。
在某些方面，患者是“嗜酸性粒细胞阳性”，意指哮喘可能是嗜酸粒细胞性哮喘的患者。
在某些方面，例如，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该哮喘患者具有特定的血液嗜酸性粒细胞计数。例如，可以使用具有细胞分化的全血计数(CBC)来测量血液嗜酸性粒细胞计数。
在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该哮喘患者具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该哮喘患者具有至少350个细胞/μl、至少400个细胞/μl、至少450个细胞/μl、或至少500个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该哮喘患者具有少于300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该哮喘患者具有至少100个细胞/μl、至少150个细胞/μl、至少180个细胞/μl、至少200个细胞/μl、或至少250个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，对该哮喘患者开处方或其已经在使用中等剂量的吸入用皮质类固醇(ICS)。中等剂量的ICS可以是每日至少600μg至1,200μg的布地奈德或等效剂量的另一种ICS。
在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，对该哮喘患者开处方或其已经在使用高剂量的ICS。高剂量的ICS可以是每日至少1,200μg的布地奈德或等效剂量的另一种ICS。高剂量的ICS还可以是每日大于1,200μg至2000μg的布地奈德或等效剂量的另一种ICS。
在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，对该哮喘患者开处方或其已经在使用口服皮质类固醇。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的给予降低了哮喘患者的口服皮质类固醇的使用。在某些方面，该给予降低哮喘患者的口服皮质类固醇的使用至少50％。
在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，对该哮喘患者开处方或其已经在使用长效β激动剂(LABA)。
在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，对该哮喘患者开处方或其已经在使用ICS和LABA二者。
在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该哮喘患者具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数并且使用高ICS。
在某些方面，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该哮喘患者具有至少40％并少于90％预测值的一秒用力呼气量(FEV1)。在一些实施例中，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该FEV1大于70％预测值。在一些实施例中，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该FEV1大于70％并少于90％预测值。在一些实施例中，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该FEV1至少是75％的预测值。在一些实施例中，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该FEV1至少是75％并少于90％的预测值。在一些实施例中，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该FEV1至少是80％的预测值。在一些实施例中，在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，该FEV1至少是80％并少于90％预测值。
实例
实例1：患者与方法
受试者
本研究中的受试者需要是18到75周岁，具有大于45kg并小于或等于150kg(大于100磅，但是小于或等于330磅)的体重。他们还必须在筛选之前已经具有持续哮喘最少12个月的医师诊断，连同在筛选之前医师开处方持续至少12个月每日使用中等剂量或高剂量吸入用皮质类固醇(ICS)加长效β激动剂(LABA)或中等剂量或高剂量的ICS/LABA的连续给药的任何组合。如本研究中所定义的中等和高剂量的ICS显示于下表1中。
表1：估计的吸入用皮质类固醇的比较性日剂量
CFC＝含氯氟烃；DPI＝干粉吸入剂；HFA＝氢氟烷；MDI＝剂量计量化吸入剂。
在筛选之前，其他哮喘控制药物的剂量在受试者中必须已经稳定至少30天。受试者在筛选之前的12个月中，必须有至少2次，但不超过6次的记录的哮喘恶化，该受试者需要全身皮质类固醇爆发的使用。在筛选/准备期(下述)过程中，受试者还必须具有至少40％并且少于90％的预测的早间支气管扩张药前1秒用力呼气量(FEV1)。受试者还必须满足以下标准之一：
(a)具有在随机化之前36个月内记录的气流阻塞≥12％和≥200mL的支气管扩张药后逆转的证明，或具有在随机化之前36个月内记录的对乙酰甲胆碱激发有正向应答[PC20≤8mg/mL]的证明；或
(b)在第3周筛选访问时，支气管扩张药后FEV1≥12％和≥200mL的增长；或
(c)如果a)和b)都不满足，并且所有其他入选/排除标准也不满足，那么具有在第2周筛选访问时所预计的≥1.5L并≥60％的FEV1的受试者有资格在第2周筛选访问时、在可以使用乙酰甲胆碱测试的场所接受乙酰甲胆碱激发。如果该受试者获得了正向应答(PC20≤8mg/mL)，那么该入选标准符合。
受试者还必须在筛选/准备期过程中至少两次具有至少1.5的的哮喘控制问卷(ACQ)分数。
如果受试者具有10包每年或更高的香烟暴露，或在筛选之前12个月内曾一直吸烟，或具有任何就调查者或医疗监测者而言将干扰评估的病症(例如，除哮喘外的任何嗜酸粒细胞性下呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)或囊性纤维病)，那么这些受试者不可以参加。
本研究的设计
本研究是2b期随机化、双盲、安慰剂对照、剂量变化、多中心研究(临床试验编号(ClinicalTrials.govnumber)：NCT01238861)，其中向哮喘患者皮下给予多剂量的贝那利珠单抗。以2、20、或100mg的剂量给予贝那利珠单抗，并且对患者随访1年。本研究的流程图示于图1中。
先于贝那利珠单抗或安慰剂的给予进行3周筛选/准备期。在3周的期间内，受试者在参与本研究之前持续使用相同的中等剂量或高剂量的ICS/LABA组合产品(ICS/LABA的剂量需要在3周筛选/准备期之前持续稳定30天)。受试者在整个研究中保持相同剂量的ICS/LABA。
所给予的贝那利珠单抗组合物包含贝那利珠单抗(50mg/mL)、10mM组氨酸、10mM组氨酸HCl一水合物、9％(w/v)海藻糖二水合物、和0.004％(w/v)聚山梨酯-20，其pH为6。所给予的安慰剂组合物包含10mM组氨酸、10mM组氨酸盐酸化物一水合物、9％(w/v)海藻糖二水合物、和0.02％(w/v)聚山梨酯-20，其pH为6。
受试者接受1ml的贝那利珠单抗或安慰剂的两次皮下(SC)注射，针对头3次剂量在第1周(第1天)、第4周、和第8周每四周进行一次，并且此后针对后4次剂量在第16周、第24、第32周、和第40周每8周进行一次。在第40周后，对受试者进行另一个12周的随访(至第52周)用于评估急性恶化。接受第一剂量的贝那利珠单抗或安慰剂的那天被认为是第1天。
出于本研究的目的，将哮喘恶化定义为哮喘症状(咳嗽、喘息、胸部紧迫感、和/或气促)的逐步增加，这些哮喘症状在开始用抢救药物后并没有解决并且对受试者来说仍然很麻烦，导致了1)如调查者或医疗提供者所规定的或给予的，使用全身用皮质类固醇(片剂、混悬剂或注射液)或增加稳定全身的维持剂量，持续至少3天的时间；2)受试者开始用全身用皮质类固醇持续至少3天的时间。在给予最后剂量的口服皮质类固醇后7天(在给予注射用皮质类固醇的10天后)，哮喘恶化事件被视为已解决。在这段时间之后开始的皮质类固醇疗程被认为是独立的新的哮喘恶化。如果恶化的症状需要全身用皮质类固醇，那么将哮喘症状分类为“中等的”；或如果恶化的症状需要全身用皮质类固醇和紧急护理评估和/或住院，那么将哮喘症状分类为“严重的”。
在第-3周、第-2周、第-1周、第1(在第1天和第6天)周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第46周、和第52周评估哮喘恶化。
年恶化率被定义为从第1周(第1天)至第52周的恶化次数。如果受试者在第52周访问之前停止，那么受试者的年恶化率根据以下公式进行计算：观察到的哮喘恶化的次数/观察的天数×364。
通过汇集治疗组中所有的哮喘恶化并且由该治疗组中总随访时间进行划分，来评估哮喘恶化的加权平均比率。
安全性评估
在给予安慰剂或贝那利珠单抗后对不良事件进行监测。其他评估包括体格检查、生命体征监测、和实验室测量。
实例2：结果
招募与基线特征
所有随机化受试者的基线特征将提供于下表2中，这些受试者接受任一剂量的调研产品。平均群体ICS剂量是1100总体布地奈德等效物，中等剂量组是700布地奈德等效物，并且高剂量组是1600布地奈德等效物。
表2：基线嗜酸性粒细胞(EOS)的群体统计
OCS＝口服皮质类固醇；FEV1＝1秒用力呼气量；ACQ＝哮喘控制问卷；并且FENO＝呼出的一氧化氮部分。
将随机化的受试者的基线特性示于下表3中，这些受试者接受任一剂量的调研产品，并且具有至少300个细胞/μl的基线嗜酸性粒细胞计数。
表3：具有至少300个细胞/μl的基线EOS的ICS群体统计
OCS＝口服皮质类固醇；FEV1＝1秒用力呼气量；ACQ＝哮喘控制问卷；并且FENO＝呼出的一氧化氮部分。
疗效
将贝那利珠单抗给予对恶化率的作用示于图2-8中。只有约30％的受试者具有恶化。此外，在具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数的哮喘患者中并且在具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数和高基线ICS状态的哮喘患者中，给予20mg或100mg的贝那利珠单抗显著降低了(p<0.169)年恶化率。
在具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数的患者中，相比于用安慰剂治疗，给予20mg的贝那利珠单抗降低了年恶化率的57％(p＝0.014)，并且给予100mg的贝那利珠单抗降低了年恶化率的43％(p＝0.049)(图2)。
在具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数和高基线ICS状态的患者中，相比于用安慰剂治疗，给予20mg的贝那利珠单抗降低了年恶化率的52％(p＝0.118)，并且给予100mg的贝那利珠单抗降低了年恶化率的46％(p＝0.102)(图5)。
在具有少于300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数的患者(图2和4)连同具有中或高基线ICS的患者中，也观察到了恶化率的降低(图3)。
治疗之前在具有少于300个细胞/μl的患者和具有至少300个细胞/μl的患者中恶化率降低的比较示于图6中，并且处于不同嗜酸性粒细胞计数的恶化次数提供于图7中。
此外，与接受安慰剂的患者相比，接受任一剂量的贝那利珠单抗的受患者中嗜酸性粒细胞减少。图8。
安全性
与用安慰剂处理的那些患者进行比较，在用贝那利珠单抗治疗的患者中，以约10个百分点较高频率发生治疗突发不良事件(TEAE)。在用贝那利珠单抗和安慰剂所治疗的患者中，以相似频率发生治疗突发严重不良事件(TE-SAE)。在用贝那利珠单抗所治疗的患者中，TEAE和TE-SAE是不具有剂量依赖性的。
抗药物抗体
贝那利珠单抗的抗药物抗体(ADA)的产生与剂量呈负相关，在2mg剂量下具有最高比例的ADA阳性受试者(参见下表4)。在20和100mg剂量的组中，高效价ADA(≥400)的发病率分别为12％和9％。当存在时，高效价ADA与降低的贝那利珠单抗浓度相关并且改变了嗜酸性粒细胞恢复的程度。高效价ADA的药物代谢动力学/药效(PK/PD)的影响在较高的药物暴露量下降低。在TEAE和ADA之间没有观察到联系。
表4：在第24周的抗药物抗体
基于PK和免疫学的考虑，额外的患者将接受30mg贝那利珠单抗的给药。在一些患者中，每四周给予30mg贝那利珠单抗剂量。在一些患者中，将每四周给予一次30mg的贝那利珠单抗剂量持续三个剂量，并且然后每八周给予一次。
讨论
本研究证实了，以中等剂量或高剂量的ICS/LABA，贝那利珠单抗降低了嗜酸粒细胞性哮喘患者的恶化(即，具有至少300个细胞/μl的基线血液嗜酸性粒细胞计数的患者)。具体而言，在具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数的哮喘患者中连同在具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数和高ICS状态两者的患者中，贝那利珠单抗显著降低了恶化率。在这些患者中，在间歇期(24周)和年(52周)时间点两者并且在接受了20mg或100mg的贝那利珠单抗的患者中，恶化率降低了。
实例3：额外剂量的评估
进行剂量疗效建模以鉴别降低年恶化率和安全的并耐受良好的额外剂量的贝那利珠单抗。建模表示，约30mg的剂量是产生90％最大治疗效果的最小有效剂量。因此，患有未控制哮喘的患者接受了30mg的贝那利珠单抗或安慰剂的皮下注射。该30mg剂量(i)每四周或(ii)每四周持续八周(3次剂量)进行给予，并且然后每八周(即，包括第4周额外剂量的每八周)进行给予。将接受30mg贝那利珠单抗的患者的恶化次数与接受安慰剂的患者的恶化次数相比较，以便证实30mg剂量的贝那利珠单抗降低了年恶化率。此外，分析具有至少300个细胞/μl的基线血液嗜酸性粒细胞计数的患者中的恶化次数，以便证实30mg剂量的贝那利珠单抗可以有效降低此类患者的年恶化率。
***
本领域的普通技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定在此所描述披露内容的这些具体方面的许多等效物。此类等效物意图由以下权利要求书涵盖。
在此引用了各种公开，其披露通过引用以其全文结合。
尽管本发明在上文中出于理解清楚的目的、通过展示和实例已经相当详细地进行说明，应当清楚地是可以在所附的权利要求书的范围内实行某些改变和修饰。
序列表
SEQIDNO:1
>US20100291073_1序列1，来自专利US20100291073生物：智人
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSR
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>US20100291073_2序列2，来自专利US20100291073生物：智人
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>US20100291073_3序列3，来自专利US20100291073生物：智人
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>US20100291073_4序列4，来自专利US20100291073生物：智人
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>US20100291073_6序列6，来自专利US20100291073生物:：小鼠
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SEQIDNO:12-VLCDR3
QQGYTLPYT

Claims (48)

1.一种降低哮喘年恶化率的方法，该方法包括向哮喘患者给予有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该给予降低了患者的恶化率。
2.一种治疗哮喘的方法，该方法包括向哮喘患者给予有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在给予前具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
3.一种治疗哮喘的方法，该方法包括向哮喘患者给予有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在给予前具有至少75％预测值的用力呼气量(FEV1)。
4.一种治疗哮喘的方法，该方法包括向哮喘患者给予至少两个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中该给予降低了患者的恶化率。
6.如权利要求5所述的方法，其中该给予降低了患者的年恶化率。
7.如权利要求1或3-6中任一项所述的方法，其中该哮喘是嗜酸粒细胞性哮喘。
8.如权利要求1或3-7中任一项所述的方法，其中该患者具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
9.如权利要求1、2、或4-8中任一项所述的方法，其中该患者在给予之前具有至少75％预测值的用力呼气量(FEV1)。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该患者在给予前具有至少1.5的哮喘控制问卷分数。
11.如权利要求1-3或5-10中任一项所述的方法，其中向患者给予至少2个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
12.如权利要求1或6-11中任一项所述的方法，其中给予该抗体或其抗原结合片段后，年恶化率降低。
13.如权利要求1或6-12中任一项所述的方法，其中该年恶化率降低至少35％。
14.如权利要求13所述的方法，其中该年恶化率降低至少40％。
15.如权利要求14所述的方法，其中该年恶化率降低至少50％。
16.如权利要求15所述的方法，其中该年恶化率降低至少60％。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中该患者使用高剂量的吸入用皮质类固醇(ICS)。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中该患者使用长效的β2激动剂(LABA)。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中该患者具有恶化史。
20.如权利要求19所述的方法，其中该恶化史在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前的那年中包括至少两次恶化。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中该恶化史在给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前的那年中包括不超过六次恶化。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中以约2mg至约100mg/剂量给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
23.如权利要求22所述的方法，其中以约20mg/剂量给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
24.如权利要求23所述的方法，其中以约30mg/剂量给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
25.如权利要求24所述的方法，其中以约100mg/剂量给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中每四周一次至每十二周一次给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
27.如权利要求26所述的方法，其中每四周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
28.如权利要求26所述的方法，其中每八周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
29.如权利要求26所述的方法，其中每四周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段持续12周，并且然后每八周给予一次。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中胃肠外给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
31.如权利要求30所述的方法，其中皮下给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中除了皮质类固醇疗法之外，还给予贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
33.一种降低哮喘年恶化率的方法，该方法包括向哮喘患者给予20-100mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该患者在给予前具有至少300个细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
34.如权利要求33所述的方法，该方法包括给予20mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
35.如权利要求34所述的方法，其中每四周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段持续12周，并且然后每八周给予一次。
36.如权利要求33所述的方法，该方法包括给予30mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
37.如权利要求36所述的方法，其中每四周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段持续8周，并且然后每八周给予一次。
38.如权利要求36所述的方法，其中每四周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
39.如权利要求33所述的方法，该方法包括给予100mg的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
40.如权利要求39所述的方法，其中每四周给予一次贝那利珠单抗或其抗原结合片段持续12周，并且然后每八周给予一次。
41.一种治疗哮喘患者中哮喘的方法，该方法包括向患者给予至少2并且少于100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
42.如权利要求41所述的方法，其中给予20mg的贝那利珠单抗或抗原结合片段。
43.如权利要求41所述的方法，其中给予30mg的贝那利珠单抗或抗原结合片段。
44.如权利要求41所述的方法，其中给予至少20并且少于100mg剂量的贝那利珠单抗或抗原结合片段。
45.如权利要求41所述的方法，其中给予至少30并且少于100mg剂量的贝那利珠单抗或抗原结合片段。
46.如权利要求41-45中任一项所述的方法，其中给予贝那利珠单抗或抗原结合片段降低了哮喘的恶化率。
47.如权利要求41-46中任一项所述的方法，其中给予贝那利珠单抗或抗原结合片段降低了哮喘的年恶化率。
48.如权利要求41-47中任一项所述的方法，其中该给予是皮下给予。
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