KR20140015150A

KR20140015150A - 급성 악화성 천식의 치료 및 이로부터 고통받는 환자의 입원 가능성의 감소

Info

Publication number: KR20140015150A
Application number: KR1020127015263A
Authority: KR
Inventors: 카즈코 마츠다; 유이치 이와키; 커크 더블유. 존슨
Original assignee: 메디시노바, 인크.
Priority date: 2009-11-18
Filing date: 2010-11-17
Publication date: 2014-02-06
Also published as: US8420697B2; JP2013511528A; TW201121540A; US20140056999A1; MX2012005661A; US20110117213A1; CA2781061A1; AU2010322066A1; BR112012011777A2; CN102365017A; US20120251632A1; WO2011062984A1; EP2501228A4; EP2501228A1

Abstract

본 발명은, 급성 호흡 공격을 경험하는 개인(individual experiencing an acute respiratory attack)의 하나 또는 그 이상의 임상적인 결과를 개선하기 위한 방법을 제공한다. 급성 호흡 공격은, 급성 가역성 기관지경련(acute reversible bronchospasm), 중증 급성 기관지경련(severe acute bronchospasm) 또는 급성 악화성 천식(acute exacerbation of asthma)을 포함할 수 있다. 상기 방법은, 표준의 케어(SOC) 치료 요법(standard of care treatment regimen)과 함께 베도라드린(bedoradrine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 급성 호흡 공격(acute respiratory attack)으로부터 고통받는 개인에 투여하는 것을 포함한다.

Description

급성 악화성 천식의 치료 및 이로부터 고통받는 환자의 입원 가능성의 감소{TREATMENT OF ACUTE EXACERBATION OF ASTHMA AND REDUCTION OF LIKELIHOOD OF HOSPITALIZATION OF PATIENTS SUFFERING THEREFROM}

관련된 특허 출원에 대한 상호 참조( CROSS - REFERENCE TO RELATED PATENT APPLICATIONS )

본 출원은, 이들의 전체가 참고문헌으로서 본원에 포함되는, 각각 2009년 11월 18일 및 2010년 10월 13일에 출원된, US 가출원 번호 제61/262,352호 및 제61/392,917호로부터의 우선권(priority)을 주장한다.

본 발명은, 이로 제한되지 않는 급성 악화성 천식(acute exacerbation of asthma)을 포함하는, 천식의 중증 증상의 발현(severe episodes of asthma)을 치료하고, 악화(worsening)로부터의 천식의 심각하고 오래-지속된 증상 발현의 징후(manifestations of severe and long-lasting episodes of asthma)를 예방하고, 천식의 심각하고 오래-지속된 증상으로부터 고통받는 환자의 입원 가능성[또는 그 밖의 부정적인 임상적인 결과(other adverse clinical outcomes)]을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특히, MN-221과 함께 이러한 치료상의 접근(therapeutic approach)[포괄적인 이름(generic name): 베도라드린(bedoradrine)]은 추가적인 기관지 확장(bronchodilation) 및 급성 천식 악화(acute asthma exacerbations)를 위한 인식된 표준 호흡의 케어(recognized standard respiratory care)(즉, 인식된 표준 호흡의 케어와 함께)[즉, 분무된 알부테롤(nebulized albuterol), 분무된 이프라트로피움(nebulized ipratropium), 코르티코스테로이드(corticosteroids)]에 대해 부가적으로 사용된 경우, 감소된 입원기간(reduced hospitalization)을 포함하는 개선된 임상적인 결과를 제공한다. 이러한 발명은, 이러한 표준 급성 호흡 케어(standard acute respiratory care) 또는 단순한 "표준의 케어(standard of care)" 치료 요법(treatment regimen)에 반응하는데 실패한 환자에게 특히 매우-적절하다.

급성 악화성 천식(Acute exacerbation of asthma, AEA) 또는 천식 지속상태(status asthmaticus)는, 기관지 확장제(bronchodilator) 또는 코르티코스테로이드 치료(corticosteroid therapy)에 일반적으로 반응하지 않는 오래 지속되고(long-lasting) 심각한 천식 증상의 발현(severe asthma episode)이다. AEA는, 이로 제한되지 않는 예를 들어 호흡장애(dyspnea) 및 기관지 경련(bronchospasm)의 증상에 의해 진단될 수 있다. 환자는 계속해서 악화되고 있는 숨이 참(progressively worsening breathlessness), 기침(cough), 천명(wheezing), 및 가슴 통증(chest tightness), 또는 AEA의 이러한 증상의 몇몇의 컴비네이션을 종종 경험한다.

AEA 치료를 위한 현재의 표준의 케어(standard of care, SOC)는, 낮은 산소량(low flow oxygen), 흡입된 β-작용물질[예를 들어, 알부테롤(albuterol)], 항콜린제(anticholinergics)[이프라트로피움(ipratropium)], 및/또는 정맥내 또는 경구의 코르티코스테로이드(intravenous or oral corticosteroids)[예를 들어, 프리드니손(prednisone) 및 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)]의 사용에 의지하고; 정맥내 (IV) 마그네슘[intravenous (IV) magnesium]을 포함할 수 있다. 몇몇 나라(some countries)에서 또는 때가 되면(at some points in time), IV 또는 피하(subcutaneous)(SC) 아드레날린 수용체 작용물질(adrenoceptor agonists)[예를 들어, 성인들 사이에서의 에피네프린(epinephrine) 및 어린이들에서의 테르부탈린(terbutaline)] 및 IV 아미노필린(aminophylline)을 또한 투여할 수 있지만, 현재 NAEPP Asthma Guidelines (2007)를 따라 적어도 성인을 위해 일반적으로 추천되지 않는다. 또한 S. C. Lazarus NEJM Aug 19, 2010; G. J. Browne et al. Lancet (1997) 349:301)를 참고하라. 게다가, 이러한 치료는 중요한 임상적인 이익을 생산하지 않고/않거나 SOC가 추가되었을 때 원하지 않는 심혈관의 부작용[예를 들어, 빈맥(tachycardia)]을 유발할 수 있다. 과도한 부작용(undue side effects) 없이 몇몇의 호흡 이익(breathing benefit)을 제공하도록, 피하의 아드레날린 또는 분무된 알부테롤 및 코르티코스테로이드와 함께 테트라부탈린(terbutaline) 및 아미노필린(aminophylline)은 20 년 전에 보고(M. A. Spiteri et al. Thorax (1988) 43:19-23)되었을 지라도, 이러한 비경구적 베타-작용물질 치료(such parenteral beta-agonist therapy)는, 한정된 관찰된 이익(limited observed benefit)을 위해 매우 위험한 것으로-특히 심혈관의 부담 관점(cardiovascular liability standpoint)으로부터-몇 해 동안 증명되었다.

최근에, D. S. Wheeler et al. Pediatr . Crit . Care Med . (2005) 6:142-7이, 천식 지속상태(status asthmaticus)를 갖는 어린이에게 SOC를 추가한 테르부탈린이 임상적인 천식 스코어(clinical asthma score) 또는 ICU 상태(stay)에서의 현저한 개선(significant improvement)을 제공하지 않음을 나타내었다. G. J. Browne et al. Pediatr . Crit . Care Med . (2002) 3(2)에 의한 데이터의 재분석(reanalysis)은, 이러한 저자에게, 응급 부서(emergency department)에서의 급성 중증 천식(acute severe asthma)을 갖는 어린이의 초기 치료에 있어서의 단일-투여 정맥 내 살부타몰 볼루스(single-dose intravenous salbutamol bolus)가 심각한 공격(severe attacks)의 지속을 단축시키도록 할 가능성을 갖고, 흡입된 살부타몰 유지(inhaled salbutamol maintenance)를 위한 전체적인 필요조건(requirements)을 감소시키게 됨을 유도한다. 그러나, IV β₂-작용물질 대(versus) 플라세보(placebo) 또는 SOC의 사용과 비교하여 임의로 추출된 조절된 실험을 기재한 발행물의 A. H. Travers et al. Chest (2002) 122:1200-1207에 의한 리뷰(review)는, [응급 부서] 심각한 급성 천식을 갖는 환자에 있어서 IV β₂-작용물질의 사용을 지지하는데 증거가 부족함을 저자로 하여금 결론으로 유도한다. 게다가, 임상적인 이익은 미심쩍으면서, 잠재적인 임상적인 위험은 명백하다. IV β₂-작용물질 사용에 대한 추천은, 흡입 치료(inhaled therapy)가 실현가능하지 않는 이러한 환자, 또는 표준 케어(standard care)만 vs 표준 케어와 함께 IV β₂-작용물질을 비교하는 조절된 임상적인 실험의 전후사정에서만 이다. 이런 이유로, 정맥내 투여된 β-작용물질의 잠재적인 이익에 관해서 문헌에서 의견이 분분한 것 같다. 급성 중증 천식 공격으로부터 고통받고, 응급부서 환경에서의 이들 스스로 존재하는, 어린이 대 성인에서의 정맥내 투여의 장점을 둘러싼 것 또한 의문일 수 있다.

Appel et al. J. Allergy Clin . Immunol . (1989) 84:90-98에 의한 연구의 결과가 생명을 위협하는 천식의 치료에서의 전신의(systemic) β-작용물질의 역할을 명확하게 나타나지 않을지라도, 에피네프린 또는 테르부탈린의 피하 투여가 지속적으로 분무된 β₂-작용물질에 반응하지 않고, 이러한 환자에게 정신상태의 변경(alteration of mental status) 또는 흡입 치료(inhaled therapy)를 용인할 수 없기 때문에 협력하는 것이 불가능한 환자에게 고려되어야함을 제안한다. 에피네프린은 기계적인 환기(mechanical ventilation) 때문에 흡입 치료에 반응하지 않는 삽관 환자(intubated patients)에게 수송될 수 있다(delivered). 피하적으로, 0.3 내지 0.5 mL (1:1000)의 에피네프린은 3회 투여량의 최대량에 대해서 매 20 min 마다 투여될 수 있다. 테르부탈린은 피하적으로 투여될 수 있고(0.25-0.5 mg), 임신한 여성에게 선호되는 치료(preferred treatment)이다.

분 당 0.05 내지 0.10 ㎍/kg로 시작하여 테르부탈린의 정맥내 주입(Intravenous infusion)은 소아과 환자(pediatric patients)에게 대개 사용된다. 흡입 또는 피하 치료에 반응하지 않는 환자, 및 호흡 정지가 임박한 환자, 또는 산소 호흡기(ventilator)의 최적의 세팅(optimal setting)에도 불구하고 충분하게 혈액에 산소를 공급하지 않는 환자의 치료에 있어서 고려될 수 있다. Bogie et al. Pediatric Emergency Care (2007) 23(6)에 의해 임의로 조절된 실험, 최근의 이중 맹검법(double blind)은, 지속적인 높은-투여량의 분무된 알부테롤을 이미 복용하는 급성 중증 천식을 갖는 49 명의 혈액에 산소를 공급하지 않는 어린이(nonventilated children)에게 정맥내 테르부탈린의 이익을 평가하였다. 정맥내 테르부탈린의 사용은 첫 번째 24 h 동안 임상적인 천식 심각성 스코어(clinical asthma severity score), 지속적인 분무된 알부테롤의 보다 짧은 사용 및 보다 짧은 ICU 상태에서의 개선과 관련되어 있을지라도, 차이(differences)는 통계학상으로 중요하지 않다.

출원인은, AEA, 특히, 현재의 SOC 와 반응하는데 실패한 환자를 포함하는 중증 천식 공격(severe asthma attacks)의 치료를 위한 신규한 방법을 발견하였다. 출원인은 그러한 기관지 확장제를 또한 발견하였고, 이러한 공격으로부터 고통받는 환자의 감소된 입원(reduced hospitalization)은 MN-221 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염[총괄하여, 하기에 추가적으로 기재된 바와 같은 활성제(Active Agent)]을 투여함으로써 성취될 수 있다. 활성제가 급성 중증 호흡 공격으로부터 고통받는 환자를 치료하는데 있어서 특히 유익함에 대한 발견은, 알려진 베타-작용물질(beta-agonists)을 사용하는 본 분야의 숙련자에게 임상적인 경험으로부터 예측될 수 없다. 게다가, 출원인은, 이들의 발견이, 천식의 급성 악화(acute exacerbation)를 경험하는 보다 높은 위험에 있는, 천식환자의 "악화되기 쉬운(exacerbation-prone)" 서브셋(subset)을 치료하는데 특별한 유용성을 갖는 것으로 여겨진다(천식 환자의 이러한 서브셋의 논의를 위해, R. H. Dougherty Clin . Exp. Allergy . (2009) 39:193을 참고하라).

본 발명은, 표준의 케어 치료 요법(standard of care treatment regimen)과 함께 매우 β2-선택적인 아드레날린수용체 작용물질(β2-selective adrenoceptor agonist)의 정맥내 투여를 제공함으로써, 이렇게 하여 악화(worsening)로부터 천식의 심각하고 지속적인 증상의 발현의 징후(manifestations)를 예방하고, 천식의 급성 악화를 포함하지만 이로 제한되지 않는 천식의 중증 및 지속적인 증상의 발현으로부터 고통받는 환자의 입원 기간의 가능성(likelihood of hospitalization)을 감소시키는, 천식의 중증 및 오래 지속되는 증상의 발현(severe and long-lasting episodes)을 약학적으로 치료하기 위한 방법이다. 또한, 본 발명은 이러한 치료를 받을 개연성이 있거나 없는 환자를 선택하기 위한 방법을 제공한다.

하나의 양상에서, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 활성제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 AEA 치료의 방법을 제공한다. 특정한 또 다른 양상 및 실시형태에서, 본 발명은 입원기간의 가능성[예를 들어, 중환자실(intensive care unit)에서의 감소된 입원의 비율(hospitalization rate) 또는 감소된 머무름(reduced stay)], 및/또는 이러한 환자에 대한 활성제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 AEA로부터 고통받는 환자에게 하나 또는 그 이상의 AEA의 징후의 악화를 감소시키는 신규한 방법을 또한 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명의 또 다른 방법은, 초기의 표준의 케어 치료에 반응하지 않는 지속적이고 중증 천식 증상의 발현으로부터 고통받는 환자를 결정하고, 활성제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 활성제는 비경구적으로, 보다 바람직하게 정맥내 투여된다.

정맥내 투여된 활성제[MN-221 a/k/a 베도라드린(bedoradrine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염]는 이를 AEA 환자의 충혈된 폐조직(congested lung tissue) 내로 분산되고 나뉘게 하고, 지나친 심혈관의 부작용이 없는 기관지확장(bronchodilation)을 가능하게 한다. 하기의 표 1 은 실험적으로 측정된 MN-221에 대한 아드레날린수용체 작용 프로파일(adrenoceptor action profile)의 예를 제공한다:

또 다른 양상에서, 본 발명은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 활성제의 유효량을 투여함으로써 AEA를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기에서 AEA 또는 AEA의 하나 또는 그 이상의 징후는 SOC를 포함하는 치료에 반응하지 않거나 또는 실질적으로 반응하지 않는다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 활성제의 유효량을 투여함으로써 천식의 중증 및 지속적인 증상의 발현을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기에서 천식의 중증 및 지속적인 증상의 발현 또는 이의 하나 또는 그 이상의 징후는 SOC를 포함하는 치료에 반응하지 않거나 또는 실질적으로 반응하지 않는다. 본 발명의 양상 및 실시형태 내에, 하나의 실시형태에서, 투여된 활성제는 MN-221 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이로 제한되지 않는 예를 들어, SOC에 반응하지 않는 AEA로부터 고통받는 환자(예를 들어, 천식의 급성 악화 때문에 응급실에 들어간 환자)는 MN-221로 치료되고(SOC와 함께 처리된), 이러한 치료 결과는 SOC 만[또는 SOC 뿐만 아니라 플라세보(placebo)]으로 치료된 유사한 환자의 결과와 비교하였다. SOC로 처리된 이러한 환자 중에 입원 비율(hospitalization rate)은, MN-221 및 SOC로 처리된 이러한 환자 중 25 퍼센트(16 명 중의 4명, 대략 4 분의 1)의 입원 비율과 비교하여, 54 퍼센트(13명 중의 7명, 대략 절반)이었고, 이는 호흡 능력의 개선(improved breathing ability)(도 1을 참조) 및 MN-221로 또한 처리된 AEA 환자 중의 입원 비율에서의 약 50 퍼센트 감소를 나타내었다. 따라서, 본 발명은 SOC 에 반응하지 않는 AEA로부터 고통받는 환자의 입원의 가능성을 감소시키는 신규한 방법을 또한 제공한다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, MN-221 만으로 또는 SOC와 함께 처리된 급성 악화성 천식으로부터 고통받는 환자의 입원의 가능성은, 급성 호흡 공격으로부터 고통을 받는 모든 환자의 실질적으로 절반 미만 또는 50 퍼센트, 바람직하게 약 4 분의 1(또는 25 퍼센트)로 떨어졌다.

도 1 은, 플라세보(placebo) 및 SOC로 처리한 환자 대 SOC 및 MN-221의 컴비네이션(combination)으로 처리한 환자 사이의 FEV₁의 베이스라인(baseline) 상에서의 개선을 나타낸 것이다.
도 2 는, 플라세보 및 SOC를 받은 환자 대 MN-221 및 SOC의 컴비네이션을 받은 환자를 위한 심박수(heart rate)에서의 부정적인 변화(adverse change)의 부재를 나타낸 것이다.
도 3 은, 급성 호흡 공격으로부터 고통받는 응급실에 나타날 가능성이 있는 환자를 위한 모범적인 SOC 치료 요법의 흐름도를 나타낸 것이다.
도 4 는, 비히클(vehicle), 알부테롤 및 알부테롤에 부가된(adjunctive) 세 가지 투여량 수준(dosage levels)의 MN-221을 받은 개의 심박수를 나타낸 것이다.
바람직한 실시형태의 기술
본 발명은, 급성 호흡 공격을 경험하는 개인(individual experiencing an acute respiratory attack)의 하나 또는 그 이상의 임상적인 결과를 개선하기 위한 방법을 제공한다. 급성 호흡 공격은 심각하고, 병원의 응급부서(즉, 응급실)에 스스로 나타나는 개인에게 일반적으로 필요로 하다. 급성 호흡 공격은, 급성 가역성 기관지경련(acute reversible bronchospasm), 중증 급성 기관지경련(severe acute bronchospasm) 및 급성 악화성 천식(acute exacerbation of asthma)을 포함할 수 있다. 독창적인 방법은, 표준의 케어(SOC) 치료 요법(standard of care (SOC) treatment regimen)과 함께 베도라드린(bedoradrine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 급성 호흡 공격(acute respiratory attack)으로부터 고통받는 개인에게 투여하는 것을 포함한다. 베도라드린(bedoradrine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, SOC 치료 요법과 함께 동시에, SOC 치료 요법의 투여 후에, 또는 SOC 치료 요법의 투여 전에 투여될 수 있다. SOC 치료 요법은 하나 또는 그 이상의 β-작용물질 기관지 확장제, 하나 또는 그 이상의 항-콜린성 약물(anti-cholinergic drugs), 하나 또는 그 이상의 크로티코스테로이드(corticosteroids), 또는 이의 컴비네이션(combinations)의 투여를 포함한다. SOC 치료 요법은 마그네슘(magnesium)의 투여를 또한 포함할 수 있다.
일반적으로, 하나 또는 그 이상의 β-작용물질 기관지 확장제, 또는 하나 또는 그 이상의 항-콜린성 약물은 흡입법(inhalation), 주사(injection), 또는 정맥내 주입(intravenous infusion)에 의해 투여된다. 하나 또는 그 이상의 β-작용물질 기관지 확장제는 알부테롤(albuterol), 비톨테롤(bitolterol), 레발부테롤(levalbuterol), 피르부테롤(pirbuterol), 에피네프린(epinephrine), 테르부탈린(terbutaline), 포모테롤(formoterol) 및 살메테롤(salmeterol)로부터 선택될 수 있고, 반면에 하나 또는 그 이상의 항-콜린성 약물은 차례로 이프라트로피움(ipratropium) 및 티오트로피움(tiotropium)으로부터 선택될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 코르티코스테로이드(corticosteroids)는 프리디니손(prednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 프레드니솔론(prednisolone)으로부터 선택될 수 있다.
베도라드린(bedoradrine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 어떠한 적절한 경로, 보다 바람직하게 정맥내, 경구로, 또는 흡입법에 의해 투여될 수 있다. 개인에게 투여된 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 일반적으로 100 내지 5,000 ㎍의 범위이다. 보다 바람직하게, 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약 500 내지 약 1,500 ㎍은 약 5 분 내지 약 120 분의 기간 동안 정맥내 투여된다. 본 발명은 하나 또는 그 이상의 개선된 임상적인 결과를 제공한다. 이러한 개선된 임상적인 결과는, FEV₁ 에서의 증가(increase in FEV₁), 입원 가능성의 감소(reduction in likelihood of hospitalization), 호흡장애 스코어(dyspnea scores)에서의 개선, 기관내 삽관의 발생 정도에서의 감소(reduction in incidence of intubation), 중환자실에서의 머무르는 기간의 단축(reduction in length of stay in an intensive care unit), 및 호흡곤란이 동반되지 않는 자가-보행에서의 개선(improvement in self-ambulation unaccompanied by respiratory distress)을 포함할 수 있다. 일반적으로, FEV₁ 는 5 % 또는 그 이상, 10 % 또는 그 이상, 또는 15 % 또는 그 이상으로 개선된다.
출원인은, 청구된 컴비네이션(즉, MN-221 더하기 SOC) 처리를 받은 개인의 입원 가능성(likelihood of hospitalization of an individual)은 SOC 치료 요법만을 받은 개인과 비교하여 감소됨을 발견하였다. [SOC와 함께 용어 "플라세보"가 이러한 본원에 언급될 때마다, 이는, 개인이 SOC 치료 요법 및 MN-221 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 비 테스트 약물(no test drug)을 단순하게 지속적으로 받은 것을 의미한다.] 본 발명의 하기의 가르침(teachings), 청구된 컴비네이션 치료를 받은 개인의 입원 가능성은 약 25 % 또는 미만, 약 20 % 또는 미만, 또는 약 15 % 또는 미만으로 감소되었다. 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여로부터 이익을 볼 경향이 있는 개인은, 흡입된 β-작용물질 기관지확장제, 가장 일반적으로 알부테롤에 반응하지 않는 개인이다. 이러한 개인은 청구된 컴비네이션 처리 후에 약 1 시간 또는 그 이상, 약 2 시간 또는 그 이상, 약 3 시간 또는 그 이상, 약 4 시간 또는 그 이상, 약 5 시간 또는 그 이상, 약 6 시간 또는 그 이상, 또는 약 8 시간 또는 그 이상 동안 급성 호흡 공격으로부터의 개선을 경험할 것이다. 개선의 특징(The nature of the improvement)은, 하나 또는 그 이상의 임상적으로 관찰할 수 있는 부작용을 동반하지 않는, 청구된 병용 치료(claimed combination treatment) 후에, FEV₁(L), FEV₁ ₍예상되는 %), PEFR, 동맥혈 산소포화도(arterial blood oxygen saturation), 호흡률(respiratory rate), 또는 이의 컴비네이션(combination)의 형태에 있어서 이 자체로 일반적으로 나타낼 수 있다. 이러한 임상적으로 관찰될 수 있는 부작용은, 증가된 심박수(increased heart rate), 증가된 혈당(increased blood glucose), 진전(tremor), 두통(headache), 심계항진증(palpitations) 및 초조한 느낌(jittery feeling)을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
본 발명은, 급성 가역성 기관지경련, 중증 급성 기관지경련 또는 급성 악화성 천식으로부터 고통받는 것으로서 진단된 환자에게 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 급성 가역성 기관지경련, 중증 급성 기관지경련 및 급성 악화성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택된 급성 호흡 공격의 하나 또는 그 이상의 부정적 효과(negative effects)를 완화시키기 위한 방법을 또한 제공한다. 보다 명확하게, 환자는 급성, 중증 천식 공격, 그 밖의 급성 악화성 천식으로서 알려진 것으로부터 고통받는다. 본 발명의 목표로 하는 환자는 SOC 치료 요법에 반응하는데 일반적으로 실패한 환자일 것이다. 출원인의 능력에서, 이러한 환자는 환자의 예비-처리 FEV₁ 에 관하여 개선된 FEV₁ 를 경험하고, 개선된 FEV₁ 은, 피크 효과(peak effect)의 약 50 % 또는 그 이상의 수준으로 적어도 약 6 시간 동안 평균적으로 지속된다. 환자에게 투여된 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 하루의 양(daily amount)은 약 300 내지 1500 ㎍의 범위이다. 출원인은, 본 발명은, 급성 악화 천식으로부터 고통받을 위험이 일반적으로 높은, 천식 환자의 악화되기 쉬운(exacerbation-prone) 서브셋(subset)에 속하는 사람을 치료하는데 특별한 유용성을 발견할 수 있을 것이다.
이러한 발명의 또 다른 바람직한 실시형태는, 이러한 사실의 상세한 연구로부터 분명할 수 있다. 출원인은, 이러한 내용에서 인용된 어떠한 특허 또는 비-특허 참고문헌의 내용의 전체가 본원의 참고문헌으로 포함되기를 바란다.

정의

하기의 정의는 읽는 사람(reader)을 돕기 위해 제공된다. 다른 방법으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술, 표기법(notation) 및 그 밖의 과학적인 용어 또는 의료 용어는, 화학 및 의학 분야에서의 숙련자에 의해 보통 이해되는 의미를 갖는 것을 의도한다. 몇몇 경우에, 보통 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 준비된 참고(ready reference)를 위해 본원에 정의되었고, 본원의 이러한 정의의 포함은 본 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같이 용어의 정의 상에서 실질적인 차이를 나타내는 것으로 반드시 해석되지 않아야한다.

"활성제(Active agent)"는 MN-221, MN-221의 유리 염기 형태(free base form), MN-221 유리 염기의 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 염[예를 들어, 유기 또는 무기산 부가 염(organic or inorganic acid addition salts)], 이들의 약제학적으로 허용가능한 대사물질(metabolites)(예를 들어, 카르복실산), 및 이들의 대사 물질의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제(agent)를 나타낸다.

환자에게 약물의 "투여(Administering 또는 Administration of)"[및 이러한 구절의 표준 어법에 맞는 동의어(grammatical equivalents of this phrase)]는 자가-투여(self-administration)를 포함하는 직접적인 투여(both direct administration) 및 처방된 약물(prescribing a drug)의 작용을 포함하는 간접적인 투여 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 약물을 환자에게 자가-투여하기 위해 가르쳐주는 의사 및/또는 약물에 대한 처방전(prescription)을 환자에게 제공하는 의사는 환자에게 약물을 투여한다.

약물의 "유효량(effective amount)"은, AEA를 갖는 환자에게 투여할 경우에, 의도된 치료상의 효과, 예를 들어 환자에서의 하나 또는 그 이상의 AEA의 징후의 완화, 개선, 일시적 완화(palliation), 또는 제거(elimination)를 갖는 약물의 양이다. 완전한 치료상의 효과는 한 번의 복용량(dose)[투여량(dosage)]의 투여에 의해 필연적으로 발생하지 않고, 복용의 시리즈(series of doses)의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 치료학적으로 유효량은 하나 또는 그 이상의 투여로 투여될 수 있다.

"1차 치료(first line treatment)"는 AEA의 초기 치료(initial treatment)로서 의도된 치료를 나타낸다. 1차 치료에 실패하거나 또는 부적절한 경우, 2차 치료(second line treatment) 및 3차 치료(third line treatment)로서 나타낸 그 다음의 치료가 사용될 수 있다.

AEA의 "징후(Manifestation)"는 AEA를 갖는 환자의 증상(symptom), 징후(sign), 생리적인 상태(physiological state)[예를 들어, 심박수(heart rate), 기침(cough), 숨가쁨(shortness of breath) 및/또는 호흡 장애(difficulty of breathing), 저산소증(hypoxia), 또는 호흡 불능과 연관된 불안(anxiety associated with inability to breathe)], 또는 기록(report)(예를 들어, FEV₁, FEV₁%, 또는 PEFR) 특징을 나타낸다.

"MN-221"은 화학식의 황산염(sulfate salt)을 나타낸다: 아세트아마이드(acetamide), N,N-디메틸-2-[[(7S)-5,6,7,8-테트라히드로-7-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-2-나프탈레닐]옥시], 황산염(sulfate)(비스[2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일]옥시]-N,N-디메틸아세트아미드] 황산염(sulfate) 또는 (-)-비스(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일]옥시}-N,N-디메틸-아세트아미드) 모노황산염(monosulfate)로서 또한 알려짐).

MN-221 은 문헌에 알려진 방법에 따라 합성된다. 예를 들어, 참고문헌 Yanagi et al. Chem . Pharm . Bull . (Tokyo) (2003) 51(2):221-23 및 US 특허 제 6,133,266호를 참고하라. 메카니즘에 얾매이지 않고, MN-221는 급성 악화성 천식을 치료하는데 일반적으로 사용되는 β-작용물질(즉, 알부테롤, 레발부테롤, 테르부탈린)보다는 인간 β₂ 수용체에 대해 보다 큰 선택성(selectivity)을 가질 수 있다. 게다가, MN-221은 β₂-아드레날린성 수용체에서의 완전한 작용물질(full agonist) 및 β₁-아드레날린성 수용체(adrenergic receptor)에서의 부분 작용물질(partial agonist)로서 작용할 수 있다. MN-221은 심혈관의 합병증[예를 들어, 빈맥(tachycardia), 부정맥(arrhythmia)]의 감소된 위험을 갖는 기관지 확장(complications)을 제공한다. MN-221의 약제학적으로 허용가능한 대사물질의 예는, 아미드 일부(the amide moiety)의 가수분해로부터 결과적으로 생성된 대사물질을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 카르복실산, 대표적인 가수분해 산물은, US 특허 번호 제6,136,852호, 참고문헌으로서 본원에 포함된 이의 내용에 기재되어 있다.

"환자", "개인(individual)" 또는 "피검자(subject)"는 인간을 나타낸다.

증상의 "감소"(이러한 구절의 문법적인 동의어)는 증상의 심각성(severity) 또는 빈도의 감소, 증상의 제거를 의미한다. 입원 가능성에서의 감소는 입원의 빈도의 감소, 입원 비율에서의 감소, 예를 들어 50 % 비율에서 25 % 비율, 또는 15 % 또는 10 %와 같이 더 낮은 것을 의미한다.

"치료되는(Treating)" 증상 또는 환자는 임상적인 결과를 포함하는, 유리한 또는 원하는 결과를 수득하기 위해 조치를 취하는 것을 나타낸다. 본 발명의 다양한 양상 및 실시형태의 목적을 위해, 유리한 또는 바람직한 임상적인 결과는, 급성 호흡 공격(예를 들어, AEA)의 하나 또는 그 이상의 징후 또는 부정적인 효과의 감소, 경감 또는 개선(amelioration), 하나 또는 그 이상의 임상적인 결과에서의 개선, 질병의 정도의 축소, 질병의 진행의 지연 또는 늦춤(slowing), 질병 상태의 개선, 일시적 완화(palliation) 또는 안정화, 및 본원에 기재된 그 밖의 유익한 결과를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 다양한 양상 및 실시형태는 아래에 기재되었다. 특정한 실시형태는 본 발명의 완전한 기술 또는 본 발명의 범위에서의 제한으로서 의도되지 않음을 주의해야 한다. 본 발명의 특정한 실시형태와 함께 기재된 하나의 양상 또는 실시형태는 실시형태로 필연적으로 제한되지 않고, 본 발명의 어떠한 다른 실시형태와 함께 실행될 수 있다.

하나의 양상에서, 본 발명은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 활성제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, AEA를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정한 그 밖의 양상 및 실시형태에서, 본 발명은, 이러한 예방을 필요로 하는 환자에게 활성제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, AEA로부터 고통받는 환자에게 입원을 예방하거나, 입원의 비율 및/또는 AEA의 하나 또는 그 이상의 징후의 악화(worsening)를 감소시키는 신규한 방법을 또한 제공한다. 다른 양상에서, 본 발명의 또 다른 방법은, 초기 표준의 케어 치료(initial standard of care treatment)에 반응하지 않는 지속적이고 중증 천식 증상의 발현으로부터 고통받는 환자를 관찰하는 것 및 활성제의 유효량을 반응하지 않는 환자(non-responsive patient)에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 활성제의 유효량을 투여함으로써 AEA를 치료하는 방법을 제공하고, 여기에서 AEA 또는 AEA의 하나 또는 그 이상의 징후가 SOC로의 치료에 반응하지 않거나 또는 실질적으로 반응하지 않는다. 이러한 사실을 읽으면서, 본 분야에서 기술 중의 하나는, 환자가 SOC로의 치료에 실질적으로 또는 완전하게 반응하지 않는지를 AEA의 심각성(severity), 개선, 및 증상의 악화를 기초로 측정할 수 있을 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 활성제의 유효량을 투여함으로써 천식의 중증 및 지속적인 증상의 발현을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기에서 천식의 중증 및 지속적인 증상의 발현 또는 이의 하나 또는 그 이상의 징후는 SOC 치료에 반응하지 않거나 또는 실질적으로 반응하지 않는다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, AEA로 고통받는 것으로 진단된 환자에게 활성제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, AEA로부터 고통받는 환자의 입원을 예방 또는 입원의 가능성을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 환자는, 초기의 기관지 확장제 또는 코르티코스테로이드 또는 이의 병용 치료(combination therapy)에 반응하지 않는 지속적이고 중증 천식 증상의 발현으로부터 고통받는다. 지속적이고 중증 천식 증상의 발현은, 초기의 기관지 확장제 또는 코르티코스테로이드 또는 이의 병용 치료에 반응하지 않는, 천식에 비해 부차적인 지속적인 기침(persistent cough secondary to asthma), 숨가쁨 및/또는 천식에 비해 부차적인 호흡 장애, 천식에 비해 부차적인 저산소증, 또는 호흡 불능 또는 숨가쁨과 관련된 불안을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

본원에서 제공된 본 발명의 다양한 양상 및 실시형태 내에서, 하나의 실시형태에서, 투여된 활성제는 MN-221 이다.

관련된 실시형태에서, 치료된 상기 환자는 AEA의 증상, 호흡률(respiratory rate)에서의 감소로서 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 응급실에 들어왔다. 그 밖의 관련된 실시형태에서, 활성제로 치료된 환자의 약 20 % 내지 약 30 %만 및 약 40 % 내지 약 50 %만이 입원하였다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 환자는 알부테롤 또는 메틸프레드니솔론 치료, 단독으로 또는 병용 치료에 반응하지 않는 환자를 나타낸다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 활성제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을; 포함하는, AEA로부터 고통받는 환자의 FEV₁의 개선, FEV₁%, 최대 호기 유속(peak expiratory flow rate, PEER) 또는 동맥혈 산소 포화(arterial blood oxygen saturation)의 방법을 제공한다. FEV₁은 집중된 호기(forced exhalation)의 1초간 폐로부터 강하게 내뿜을 수 있는 공기의 양을 나타내고, 이는 폐활량 측정(spirometry)에 의해 측정될 수 있다. FEV₁% 는 폐활량(vital capacity)의 백분율로서 나타내고, 공기흐름 제한(airflow limitations)을 평가하고 수량화하기 위한 지수(index)이다. 폐활량(Vital capacity)은, 완전한 흡식(full inspiration) 및 최대의 호식(maximal expiration) 사이의 폐의 부피 변화를 나타낸다. 관련된 실시형태에서, 본 발명은, AEA로부터 고통받는 것으로 진단된 환자에게 활성제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, AEA로부터 고통받는 환자의 FEV₁, FEV₁%, PEFR 또는 동맥혈 산소 포화를 개선하는 방법, 또는 호흡률을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 투여는 급성 악화성 천식에 대한 그 밖의 표준의 케어 치료와 결합된 경우, 심박수(heart rate), 최대 또는 최소 혈압(systolic, or diastolic blood pressure), 또는 칼륨-혈청(serum potassium)에서의 관찰된 임상적으로 중요한 변화 없이, 일반적으로, FEV₁ 또는 FEV₁% 또는 PEFR 또는 동맥혈 산소 포화에서의 개선, 또는 호흡률에서의 감소가 성취된다.

또 다른 실시형태에서, 개선된 FEV₁은 예비-처리된(pre-treatment) FEV₁ 와 비교하여 결정된다. 또 다른 실시형태에서, 개선된 FEV₁ 은 피크 효과의 약 50 % 또는 그 이상인 수준으로 적어도 약 5 시간 동안 평균적으로 지속된다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "피크 효과(peak effect)"는 평균의 FEV₁에서의 가장 높은, 후-처리 백분률 개선(the highest, post-treatment percentage improvement)을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 개선된 FEV₁은, 활성제의 초기 투여 후에 관찰된 최대 평균 FEV₁ 증가의 약 50 %, 약 60 %, 약 70 %, 또는 그 이상의 수준으로, 약 2시간 내지 약 12 시간, 약 4 시간 내지 약 10 시간 및 약 6 시간 내지 약 8 시간 동안 지속된다.

MN-221 및 SOC의 컴비네이션(combination)으로 치료된 급성 악화성 천식으로부터 고통받는 환자의 개선된 FEV₁의 예는 도 1 에 그래프로 나타내었다. 그래프적인 표시는 또한 SOC 만[즉, "플라세보(Placebo) + SOC"는 SOC 만을 지속적으로 받은 환자를 의미; "MN-221 + SOC"는 MN-221 및 SOC의 컴비네이션(combination)을 받은 환자를 의미]을 받은 환자에서의 베이스라인(baseline) FEV₁ 로부터의 변화를 또한 포함한다. 상기 데이터는 표 2 에 표로 나타내었다.

상기에 나타낸 바와 같이, MN-221이 급성 악화성 천식을 갖는 환자에서의 표준의 케어와 함께 병행된(combined) 경우에, 관찰된 임상적인 이익은 입원이 감소되었다. 게다가, 추가적인 기관지 확장(additional bronchodilation)은 표 2에 나타낸 바와 같이 FEV₁ 에 의해 측정된 바와 같이 관찰되었다. 플라세보 더하기 SOC 군(즉, 지속적인 SOC 군)은 FEV₁ 수치에서의 23 % 양성 변화를 경험하였다. 그러나, MN-221 더하기 SOC 군은 FEV₁ 수치에서의 38 % 양성 변화를 경험하였다. 베이스라인(baseline)으로부터의 평균 FEV₁ (L) 변화는, MN-221 + SOC 복용 그룹 대 플라세보 + SOC 복용 그룹에서 보다 큰 200 mL(0.20 L)이다. MN-221 복용 그룹에서의 이러한 추가적인 기관지 확장 이익을 그래프적으로 도 1 에 나타내었다.

중요하게, 관찰된 임상적인 이익(예를 들어, 입원 비율, 추가적인 기관지확장에서의 감소 등)은 현저한 심박수 증가의 부재에서 발생하고, 따라서 그 밖의 β-작용물질의 사용에서의 안정성이 뒷받침되고 예상하지 못한 결과가 제공되었다. 심박수에서의 현저한 변화의 부재를 도 2 에 나타내었다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, MN-221의 용액 또는 MN-221의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하여 이로 인하여 환자를 치료하는 것을 포함하는, 급성 악화성 천식으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 예비-처리 FEV₁와 비교하여 개선된 FEV₁ 을 경험한다. 또 다른 실시형태에서, 개선된 FEV₁은 피크 효과의 약 50 % 또는 그 이상의 수준으로 적어도 약 5 시간 동안 평균적으로 지속된다. 또 다른 실시형태에서, 개선된 FEV₁ 은 약제학적 조성물의 초기 투여(initiating administration) 후에 관찰된 최대의 평균 FEV₁ 증가(the maximum average FEV₁ increase)의 약 50 %, 약 60 %, 약 70 % 또는 그 이상의 수준으로, 약 2 시간 내지 약 12 시간, 약 4 시간 내지 약 10 시간 및 약 6 시간 내지 약 8 시간 동안 지속된다.

바람직한 실시형태에서, 활성제는 SOC의 투여와 함께 투여된다. 따라서, 활성제는, AEA를 치료하거나, AEA의 증상을 개선하거나, 활성제의 효과를 증가시키거나 또는 그 밖의 치료상의 이익을 제공하기 위한 의도로 그 밖의 제제 또는 절차와 함께 AEA 환자에게 투여된다. "와 함께" 제제의 투여(Administration of an agent "in combination with")는 병행 투여(parallel administration)[일정 기간(period-of time) 동안의 환자에게 둘 다를 투여되는 경우], 공동 투여(co-administration)[제제가 거의 동시에, 예를 들어, 같은 날(on same days)에 MN-221, 및 알부테롤, 이프라트로피움(ipratropium), 및/또는 프리드니손(prednisone) 또는 프레드니솔론(prednisolone)의 투여와 같이 서로 약 몇 분 내지 몇 시간 내에, 투여되는 경우], 및 공동-제형화(co-formulation)[제제가 경구, 흡입 또는 비경구 투여에 적절한 단일 제형(single dosage form) 내로 결합되거나(combined) 또는 혼합되는(compounded) 경우]를 포함한다.

또 다른 실시형태에서, 따라서 컴비네이션(combination)으로 투여된 SOC는 하나 또는 그 이상의 β-작용물질, 항-콜린성 제제 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, β-작용물질은 흡입된(inhaled) β-작용물질이다. 또 다른 실시형태에서, β-작용물질은 알부테롤이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 알부테롤은 매 20 분에 한번 약 5 mg/hr 내지 약 5 mg의 속도로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 알부테롤 투여는 간혈적이거나(intermitten) 지속적이다. 또 다른 실시형태에서, 항콜린성 제제는 이프라트로피움(ipratropium)이다. 또 다른 실시형태에서, β-작용물질 또는 항콜린성 제제는 분무기(nebulizer) 또는 MDI[정량 흡입기(metered dose inhaler)]를 사용하여 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 프리드니손 또는 메틸프레드니솔론이다. 또 다른 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, MN-221의 용액 또는 MN-221의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하고, MN-221이외의 베타-작용물질 또는 베타-작용물질의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입가능한(inhalable) 약제학적 조성물의 유효량을 투여하여, 이로 인하여 환자를 치료하는 것을 포함하는, 급성 악화성 천식으로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, MN-221 이외의 베타-작용물질은 알부테롤이다.

또 다른 실시형태에서, MN-221의 용액을 정맥내 투여하였다. 또 다른 실시형태에서, MN-221은 약 600 ㎍ 내지 약 1200 ㎍의 하루 양(daily amount)으로 투여되었다. 또 다른 실시형태에서, MN-221의 용액 또는 MN-221의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 약 15 분 내지 약 2 시간의 기간 동안 투여된다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 하기를 포함하는 급성 악화성 천식으로부터 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다:
(a) 표준의 케어(standard of care, SOC)인 제제 또는 요법(therapy)을 투여하는 단계;
(b) 만약 환자가 상기 단계 (a)에 양성 또는 음성 반응을 나타내는지는 측정하는 단계;
(c) 만약 환자가 상기 단계 (a)에 양성 반응(positive response)을 나타낸다면 환자를 퇴원시키는(discharging) 단계;
(d) 만약 환자가 상기 단계 (a)에 음성 반응(negative response)을 나타낸다면, MN-221의 용액 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액을 포함하는 주사가능한(injectable) 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계;
(e) 만약 환자가 상기 단계 (d)에 양성 또는 음성 반응을 나타내는지를 측정하는 단계;
(f) 만약 환자가 상기 단계 (d)에 양성 반응을 나타낸다면 환자를 퇴원시키는 단계; 및
(g) 만약 환자가 상기 단계 (d)에 음성 반응을 나타낸다면 병원에 환자를 입원시키는 단계. 또 다른 실시형태에서, 단계 (f)에서 퇴원시킨 환자는 퇴원 후에 적어도 약 3 시간 동안 평균적으로 증상-없는 상태로 남아있는다. 또 다른 실시형태에서, 단계 (f)에서 퇴원시킨 환자는 퇴원 후에 적어도 약 5 시간 동안 평균적으로 증상-없는 상태로 남아있는다.

급성 호흡 공격으로부터 고통받는 환자의 입원(admission), 진단 및 치료를 위한 잠재적인 시나리오를, 단지 설명적인 의미인 도 3 에 나타낸 흐름도(flow diagram)에 나타내었다(Lazarus, S. C., in N. Engl . J. Med . (2010) 363:755-764.를 참고하라).

또 다른 실시형태에서, 본원에서 제공된 치료 방법은 1차 치료(first line treatment)의 일부이다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 2차 치료의 일부 또는 3차 치료의 일부이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 하기의 단계를 포함하는, MN-221 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치료에 적절할 개연성이 있거나 개연성이 낮은 급성 악화성 천식으로부터 고통받는 환자를 선별하는 방법을 제공한다:
환자에게 표준의 케어를 투여하는 단계, 및 환자의 FEV₁을 측정하는 단계,
여기에서, 만약 FEV₁이 ≤ 예상된 값의 약 55 %이라면, 상기 환자는, MN-221 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치료를 받을 수 있고, 및
만약 FEV₁ > 예상된 값의 55% 이라면, 환자는 MN-221 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 치료를 받을 수 없고, 이에 의해서 환자를 선별한다.

특정 실시형태에서, 만약 FEV₁ ≤ 예상된 값의 약 50 %, ≤ 약 40 %, ≤ 약 25 %이라면, 환자는 MN-221 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 치료를 받을 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, FEV₁의 "예상된 수치(predicted value)"는, 나이, 신장(height), 성별 및 인종(race)을 기초로, 관찰된 FVC, FEV₁, 및 FEF25-75% 값을 기초로 하기의 잘 알려진 방법으로 계산될 수 있는 FEV₁의 측정(measure)이다. 본원에 사용된 바와 같이, FVC는, 최대 호기(forced expiration) 다음의 최대한의 흡식(maximal inspiration) 동안에 폐로부터 방출될 수 있는 공기의 총 부피인 최대 폐활량(forced vital capacity)을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, FEF25-75%는 최대 호기 유량(forced expiratory flow) 25-75 %이고, 이는 FVC 머누버(maneuver)의 중간의 절반(middle half) 상에서의 평균 호기 유량(the average expired flow)이고, 작은 기도의 좁아지는 것(small airways narrowing)의 민감한 측정(sensitive measure)을 고려할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 환자는 MN-221 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 치료에 적절할 것이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 MN-221의 용액 또는 MN-221의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 추가적으로 포함하고, 이로 인하여 급성 악화성 천식을 치료한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 MN-221은 약 600 ㎍/환자 내지 약 1200 ㎍/환자의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물의 유효량은 약 15 분 내지 약 2 시간의 기간 동안 투여된다. 또 다른 실시형태에서, MN-221 이외의 베타-작용물질은 알부테롤이다.

특정 실시형태에서, 상기 환자는 본 발명의 방법을 실행하기 위해 잠재적인 환자의 하기의 풀(pool)로부터 선택될 수 있다: 그들은 남성 또는 여성일 수 있고; ≥ 3 달 동안 의사-진단되고 치료된 천식의 스스로-보고된 내역(self-reported history)을 가질 수 있고; 호흡 곤란(dyspnea), 기관지 경련의 증거(evidence of bronchospasm), 및 천식의 알려진 내역(known history)으로 나타낸 바와 같은 ED에서의 제시(presentation) 상에서의 급성 악화성 천식의 진단을 가질 수 있다. ED 에 대한 제시 상에서, 이러한 환자는 받을 수 있다: 바이탈 사인(vital signs) 및 청진(auscultation)을 확인하는 것 및 보조적인 근육 사용(respiratory muscle usage) 및 환자가 경험하는 호흡 장애의 수준(level of dyspnea)을 평가하는 것을 포함하는 간단한 신체검사(brief physical examination); 환자의 FEV₁(예상된 % 로서 나타냄)을 측정하기 위해 폐활량 측정(spirometry); ≥ 90 % 의 맥박 산소 측정법(pulse oximetry)에 의해 측정된 바와 같이 산소 포화를 유지하도록 추가된 산소의 투여; 분무기(약 매 20 분마다 연속적으로 제공된 각각의 복용량)를 통해 흡입된 항-콜린성 제제(예를 들어, 이로 제한되지 않는 0.5 mg 이프라트로피움)의 두 가지 복용량 및 경구적으로(프리디니손) 또는 정맥내로(메틸프레드니솔론) 제공된 약 60 mg의 코르티코스테로이드의 복용량과 함께 동시에, 분무기(nebulizer)(한 시간 또는 약 매 20분 마다 연속적으로 제공된 각각의 복용량)를 통해 흡입된 베타2-작용물질(예를 들어, 이로 제한되지 않는 약 5 mg의 알부테롤)의 두 가지 복용량의 투여. 투여된 SOC의 수(number) 및 양은 본 분야에서 숙련자에게 명백한 것과 같이 변경될 수 있다. 적절한 환자는 상기에 직접적으로 나타낸 바와 같이 SOC 치료를 완료한 약 10 분 이내의 FEV₁≤55 %를 또한 가질 수 있고; 율동부정(dysrhythmia)을 갖지 않는 ECG[동빈맥(sinus tachycardia)을 제외]를 가질 수 있고; 허혈성 심장질환(ischemic heart disease)의 임상의 또는 심전계 징후(clinical or electrocardiographic signs)를 갖지 않을 것이다.

본 발명에 따라, 환자를 선별하는 일부 및 환자를 치료하는 일부로서 투여된 SOC는, National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) 가이드라인(guidelines)과 일관된 표준화된 케어(standardized care)를 포함할 수 있다. 급성 악화성 천식에 대한 평가 및 치료를 위한 ED에 대한 제시(presentation) 상에서, 상기 환자는 National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) 가이드라인과 일관된 표준화된 케어를 받을 수 있다. 환자가 표준화된 초기의 치료 요법(standardized initial treatment regimen)을 받고, 그러한 치료(급성 천식 악화성의 징후 및 증상)에 대한 반응을 측정하면, 하나 또는 그 이상의 12-lead ECG, 호흡장애 지수 규모 평가(dyspnea index scale assessment), 및 폐활량측정(spirometry)을 실행할 수 있다. 만약 환자의 FEV₁ ≤ 예상된 55 % 이라면, 상기 환자는 본 방법에 따른 치료에 적절할 수 있다. 선별 과정(screening process)을 통해, 상기 환자는, 급성 악화성 천식의 의도된 치료에 대한 NAEPP 가이드라인과 일관된 적절한 의료 케어(medical care)를 받는 것을 지속할 수 있다.

특정 실시형태에서, 치료 기간 동안에, 상기 환자는, 환자의 FEV₁ ≥ 예상된 약 70 %에 도달할 때까지, 하나 또는 그 이상의 하기의 표준 치료 및 평가를 받도록 계속될 수 있다. 이러한 표준 치료 및 평가는 하기를 포함한다: 환자의 징후 및 증상의 평가; 호흡장애 지수 규모의 완성(completion of a dyspnea index scale); ≥ 약 90 % 의 맥박 산소 측정법(pulse oximetry)으로 측정된 바와 같은 산소 포화를 유지시키기 위해 보충된 산소; 매 시간 또는 매 20 분 마다 분무기를 통해 알부테롤(2.5 mg); 매 시간마다 제공되는 분무기를 통한 이프라트로피움(0.5 mg); 분무기 처리의 10 분 내에 완료된 폐활량 측정; 뒤이은 징후 및 증상의 재평가.

특정 실시형태에서, 만약 환자가 치료 기간 동안에 FEV₁ ≥ 예상된 70 %로 개선되지 않는다면, 환자는 병원 입원(hospital admission)을 포함하는 추가적인 치료를 받는 것을 지속할 것이다. 안전성, 효능 및 PK 파라미터는 치료 기간을 통해 모니터될 수 있다(monitored). 초기 24 시간 후속 방문(An initial 24-hour follow-up visit)은 안전성 및 PK 파라미터 뿐만 아니라 환자의 건강 상태를 평가하도록 완료될 수 있다. 두 번째 후속 접촉(A second follow-up contact)은 환자의 건강 상태를 평가하고, 안정성 목적(safety purposes)을 위해 7일에 후-무작위 추출(post-randomization) 전화에 의해 완료될 수 있다. 임상적인 징후, 증상, 실험실 이상(laboratory abnormalities), 유독성을 제시하는 ECG 이상(abnormalities)의 발생, 또는 효험 분석의 결과(results of efficacy analyses)[FEV₁, 호흡장애 지수 규모(dyspnea index scale)]는, 제안된 계획된 복용량 증가(proposed planned dose escalations)를 변경하도록 하거나, 복용량 수준을 반복하도록 하거나, MN-221의 어떠한 추가적인 복용량을 평가하지 않도록 하는 결정(decision)을 야기할 수 있다.

하나 또는 그 이상의 다음의 결과는 본원 발명의 유용성을 결정하는데 사용될 수 있다. 그들은 포함한다: MN-221 주입의 시작 후 2 시간("시간 2")에 FEV₁와 비교하였을 때, 두 가지 복용량의 알부테롤(예를 들어, 및 각각 약 2.5 mg 내지 약 5 mg으로 제한되지 않음) 및 이프라트로피움(예를 들어, 및 각각 약 0.5 mg으로 제한되지 않음) 후 예상된 퍼센트로서 나타낸 FEV₁의 변화; 급성 악화성 천식을 갖는 환자에서, 두 가지 복용량의 알부테롤(예를 들어, 및 각각 약 5 mg으로 제한되지 않음) 및 이프라트로피움(예를 들어, 및 각각 약 0.5 mg으로 제한되지 않음) 후 투여된 경우, MN-221의 안정성, 지속성(tolerability) 및 약물동태학적 프로파일(pharmacokinetic profile); 약 2 시간(예를 들어, 및 약 3 시간, 약 4시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간 및 약 8 시간으로 제한되지 않음) 외의 시점에서 예상된 FEV₁ %의 측정; FEV₁ (L)의 측정; PEFR (L/sec)의 측정; 예상된 퍼센트(%)로서 나타낸, PEFR의 측정; 및 호흡 장애 지수 규모의 측정. 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들어 "시간 2"는 MN-221의 투여 후 2 시간을 나타내고, MN-221의 투여가 중단된 후 2 시간을 포함한다. 다양한 상기 언급한 결과는 약 시간 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 24의 시간 간격으로 측정될 수 있고; 추가적으로 호흡장애 지수 규모는 또한 약 8일에 측정될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 하기의 결과는 또한 본 발명의 사용 가능성을 측정하도록 사용될 수 있다: FEV₁ ≥50%, ≥60%, 및 ≥70% 를 달성하도록 MN-221와 함께 알부테롤 치료의 수의 측정(measurement of the number of albuterol treatments); FEV1 ≥50%, ≥60%, 및 ≥70% 를 달성하도록 시간의 측정; 병원 입원 비율(hospital admission rate)의 측정; 병원에서의 머무르는 기간의 측정(시간으로); 및 중환자실(intensive care unit, ICU) 입원 비율의 측정.

또 다른 실시형태에서, 표준의 케어는, 분무기(nebulizer)에 의해 투여된 하나 또는 그 이상의 약 2.5 mg 내지 약 5 mg의 알부테롤, 또는 분무기에 의해 투여된 MDI 약 1 mg의 이프라트로피움, 또는 MDI를 포함한다; 경구적으로 투여된 약 50 mg의 프리디니손, 또는 정맥내 투여된 약 50 mg의 메틸프레드니솔론; 및 정맥내 투여된 약 2 gm의 황산마그네슘의 하나 또는 그 이상을 포함한다.

본 발명의 다양한 양상 및 실시형태 내에서의 특정 그 밖의 실시형태에서, 활성제는, 즉, 약 2400 ㎍(또는 2.4 mg), 약 1200 ㎍, 약 1000 ㎍, 약 800 ㎍, 약 600 ㎍, 약 450 ㎍, 약 250 ㎍의 하루 양(daily amount)으로 투여된다. 그 밖의 실시형태에서, 활성제는 약 200 ㎍ 내지 약 2000 ㎍의 단일-투여 양으로 투여된다.

본 발명의 다양한 양상 및 실시형태 내에서의 특정 실시형태에서, 활성제는 주입에 의해 투여된다. 하나의 실시형태에서, 주입은, 약 3 ㎍(μgm 또는 ㎍)/분 내지 약 60 ㎍/min; 약 6 ㎍/분 내지 약 30 ㎍/분; 약 12/분 내지 약 15 ㎍/분; 약 7 ㎍/분 내지 약 18 ㎍/분; 약 9 ㎍/분; 약 13 ㎍/분; 및 약 16 ㎍/분의 비율로 수행된다.

또 다른 실시형태에서, 상기 환자에게 약 40 ㎍/min으로 15 분 동안 정맥내로 투여한 다음, 약 13 ㎍/min으로 약 45 분 동안 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 방법에 따라, 상기 환자는, 응급실에 들어간 환자이다. 여전히 다른 실시형태에서, 상기 환자는, 급성 악화성 천식이 발생된 곳의 인근에서, 또는 병원에 수송되는 동안[예를 들어, 응급 구조용 운송 수단(emergency rescue vehicle) 또는 구급차]에 치료될 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라, 환자는 약 3 ㎍/kg 환자(또는 환자 당 약 200 ㎍) 내지 약 60 ㎍/kg 환자(또는 환자 당 약 4 mg)의 범위로 활성제의 초기 양(initial amount)을 투여한다. 활성제는 약 1 분 내지 약 4 시간 까지의 기간 상에서 투여될 수 있다.

본 발명의 다양한 양상 및 실시형태 내에서의 특정한 실시형태에서, 활성제는, 약 3 시간(h)까지, 약 2 h 까지, 약 1 h 까지, 약 45 min 까지, 약 30 min 까지 및 약 15 min의 기간 동안 투여된다. 활성제는 시간의 다양한 기간 동안 투여의 다양한 비율(various rates)로 투여될 수 있다.

몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 정맥내 주사 또는 주입, 근육 내, 경피적(percutaneous) 및 피하의 투여와 같은 투여의 비경구 경로(parenteral routes)에 적절한 제형으로서 투여된다. 비경구 적용을 위해, 용액, 바람직하게 유성 또는 수성의 용액 뿐만 아니라 현탁액(suspensions), 에멀전(emulsions), 또는 좌약(suppositories)을 포함하는, 임플란트(implants)가 특히 적절하다.

관련된 실시형태에서, 정맥내 제형은, 수성의 전달 시스템(aqueous delivery system)에서, 대략 0.20 mg 내지 약 20 mg; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 10 mg; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 5 mg; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 3 mg ; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 2 mg; 또는 선택적으로 약 0.20 mg 내지 약 1 mg;의 본 발명의 화합물을 포함한다. 수성의 전달 시스템은 약 0.02 % 내지 약 0.5% (w/v)의 아세트산염(acetate), 인산염(phosphate) 또는 시트르산염(citrate) 완충용액을 포함할 수 있다. 또 다른 양상에서, 제형은 약 3.0 내지 약 7.0의 pH 를 갖는다. 관련된 양상에서, 정맥내 제형에서의 화합물의 농도는 약 0.15μmol/mL 내지 약 0.25μmol/mL의 범위이다.

몇몇 실시형태에서, 피검자에게 약 3 ㎍/kg 환자(또는 환자당 약 200 ㎍) 내지 약 60 ㎍/kg 환자(또는 환자당 약 4 mg)의 범위로 본 발명의 화합물의 양을 투여하였다. 복용량은 피검자에게 단일 정맥 주사(single bolus injection)로서, 또는 단일 정맥 주사 다음에 24, 36, 48 또는 72 시간까지 동안 일정한 주입(constant infusion)으로서, 또는 24, 36, 48 또는 72 시간까지 동안 일정한 주입으로서 정맥내 투여될 수 있다. 복용량은 적어도 4 시간 및 24, 36, 48, 또는 72 시간까지 간격을 두고 피하 또는 정맥내 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 피검자에게 약 40 ㎍/min으로 15 분 동안 정맥내 투여한 다음에 약 13 ㎍/min으로 약 45 분 동안 정맥내 투여하였다.

몇몇 실시형태에서, 정맥내 제형은, 본 발명의 화합물을 포함하는 동결-건조된 약물 생산물(freeze-dried drug product)로부터 재구성된다(reconstituted). 또 다른 실시형태에서, 동결-건조된 약물 생산물은 탄수화물(carbohydrate) 및/또는 다가 알코올(polyhydric alcohols)을 추가적으로 포함한다. 탄수화물은 만노스(mannose), 리보스(ribose), 트레할로오스(trehalose), 말토오스(maltose), 이노시톨(inositol), 락토오스(lactose) 등 일 수 있다. 다가 알코올은 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol) 등 일 수 있다. 활성제를 포함하는 약제학적 조성물은, 또한 분무기를 사용하여 투여(즉, 흡입)될 수 있거나 또는 경구적으로 같이 투여될 수 있다.

하나의 실시형태에서, 액체 제형은, 약 3 ㎍/mL 내지 약 60 ㎍/mL, 약 6 ㎍/mL 내지 약 30 ㎍/mL, 및 약 12 ㎍/mL 내지 약 30 ㎍/mL, 및 약 15 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL의 양으로 활성제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 액체 제형은 추가적으로 덱스트로오스(dextrose)를 포함한다.

[ 실시예 ]

하기의 실시예는 본 발명의 특정한 양상을 설명하고, 본 발명을 실행하는데 있어서 본 분야의 숙련자를 돕기 위해 제공되었다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 특히, MN-221의 투여를 하기에 예를 든 반면에, 유사한 결과가 "활성제"를 포함하는 어떠한 것의 그 밖의 멤버를 사용하여 수득됨이 예상되었다.

[ 실시예 1]

MN -221의 생체 내( In Vivo ) 투여의 안정성 및 효율

임상 전 연구에서, 래귀드-유도된 기관지 수축(ragweed-induced bronchoconstriction)의 피크(peak)에서 정맥내 투여된 MN-221(0.04 내지 0.4 mg/kg)는 통계학상으로 중요하고, 투여 후 0.75와 6.7 min 사이에(4.5 min까지 p<0.001 및 6.7 min까지 p<0.01) 래귀드에 민감한 개(ragweed sensitized dogs)에게 기관지수축의 거의 최대 역전(near maximal reversal of bronchoconstriction)을 나타내었다.

Lovelace Respiratory Research Institute에서의 원격 계측기로 송신하는 개(telemetered dogs)와 함께 독립된 연구에서, 즉 분무된 알부테롤(nebulized albuterol)과 함께 MN-221 투여의 효과는 병용 치료의 심혈관의 변화 및 안정성을 평가하기 위해 수행하였다. 알부테롤은 5 또는 10 ug/kg으로 흡입됨으로써 투여되었고, MN-221은 0.3, 3, 또는 30 ug/kg으로 15 min 상에서 정맥내 투여되었다. 베타-작용물질과 함께 예측된 바와 같고, 그 밖의 모델 시스템(other model systems)에서 나타낸 바와 같이, 알부테롤 및 MN-221 둘 다, 단독(alone)은 복용량에 따라 보통의 수준(modest level)으로 심박수가 증가되었다. MAP 또는 QTc에서의 부정적인 변화 없이(No adverse changes) 어떠한 투여량에서의 제제와 함께 관찰되었다. 본원에 기재된 발견에 가장 중요하고 관련된 것, MN-221의 임상적으로 적절한 투여량을 임상적으로 적절한 알부테롤 투여량의 정상(top)에 첨가한 경우, 심박수에서 추가적인 증가는 없었다. 도 4 를 참고하라. 그리고 그 밖의 심혈관의 파라미터(cardiovascular parameters)(MAP, QTc)는 병용 요법으로 불리하게 변화되지 않았다.

[ 실시예 2]

AEA 의 치료를 위한 MN -221의 투여

MN-221을 응급실(emergency departments, EDs)에서 치료된 AEA를 갖는 환자에게 240㎍ 내지 1,080㎍의 복용량을 차츰 증가시키면서 테스트하였다. 연구는 중증 AEA를 갖는 29명의 환자(SOC 만으로 치료된 13명 및 SOC와 함께 MN-221과 치료된 16명)를 포함한다. 모든 환자는 하기한 바와 같이 SOC 치료를 투여하였다: ≥ 90 %의 맥박 산소 측정법(pulse oximetry)에 의해 측정된 산소 포화도를 유지하기 위해 제공된 추가적인 산소; 대략 매 20 분에 제공된 분무기를 통한 흡입된 베타2-작용물질(이러한 연구에서, 알부테롤 5 mg)의 두 가지 복용량; 대략 매 20 분에 제공된 분무기를 통해 흡입된 항-콜린성 제제(이러한 연구에서, 이프라트로피움 0.5 mg)의 두 가지 복용량과 함께 동시에; 경구적으로(이러한 연구에서, 프리디니손 60 mg) 또는 정맥내(이러한 연구에서, 메틸프레드니솔론 125 mg) 제공된 코르티코스테로이드의 하나의 복용량, 및 정맥내 황산 마그네슘[2 gm, 50-100 mL 정상의 염분(normal saline)으로 희석됨] 및 ED 제시 치료(ED presentation treatment) 상에서 예상된 FEV₁ ≤ 25%를 갖는 환자에게 10분 동안 제공됨.

MN-221은 하기의 복용량으로 투여되었다: 15 분 동안 16 ㎍/min(총 240 ㎍); 15 분 동안 30 ㎍/min(총 450 ㎍); 15 분 동안 16 ㎍/min; 105 분 동안 8 ㎍/min(총 1,080㎍). 10 mL의 작은병에서 2 mg MN-221 및 락토오스를 포함하는, MN-221의 동결 건조된 단위 투여량(lyophilized unit dose)은 투여에서 사용되었다. MN-221의 2 mg(2000 ㎍)을 포함하는 작은병 및 플라세보를 포함하는 작은병을 하기와 같이 재구성된다(reconstituted). 물에서의 5 % 덱스트로오스의 4 mL를, 500 ㎍/mL 원액(stock solution)(2000 ㎍/4 mL = 500 ㎍/mL)을 만들기 위해 MN-221 을 포함하는 각각의 10 mL의 유리병에 첨가하였다. 2 mL(1,000 ㎍)의 원액을, 125 mL(123 mL+2 mL = 125 mL)의 총 부피를 만들기 위해 물에 123 mL의 5 % 덱스트로오스에 첨가하였다. 1,000 ㎍/125 mL 또는 8 ㎍/mL과 동일한 최종의 MN-221 용액을 이와 같이 제조하였다.

환자에게, MN-221 또는 플라세보와 함께 치료에 더하여 SOC 치료(흡입된 알부테롤, 매 20 분까지 분무기를 통해 2.5 mg) 및 이프라트로피움(매 20 분까지 분무기를 통해 0.5 mg)을 투여하였다.

병원 입원 비율은, 플라세보 그룹(7/13 환자, 54 %)과 비교하여 모든 MN-221 그룹(4/16 환자, 25 %)에서 보다 낮았다. 결과는 MN-221로 치료된 환자 중에 입원 비율에서의 50 % 이상의 감소를 나타내었다. 1 초간 최대 호기량(FEV₁) 수치에서의 개선은 일반적으로 SOC 치료에 더하여 MN-221을 받은 환자에 대해서 보다 크게 나타났다. 표준화된 케어에 MN-221을 더하는 것과 함께 안전성에 염려가 없음은, 심전도(electrocardiogram, ECG), 실험실(laboratory), 및 부정적인 경험 데이터(adverse experience data)의 하기의 검토(review)를 확인하였다. 이러한 실시예는 AEA의 치료 및 천식 지속상태(status asthmaticus)에서의 본원 발명의 다양한 양상 및 실시형태에 따라 MN-221 투여의 유용성을 나타낸다.

[ 실시예 3]

AEA 환자에 MN -221 투여의 안전성 및 효율성의 입증( Demonstration )

임의로 추출된, 이중 맹검의, 플라세보-조절된 단계 II 임상적인 실험(randomized, double-blind, placebo-controlled Phase II clinical trial)은, 본 발명의 방법의 다양한 양상 및 실시형태에 따라 MN-221 투여의 효율성 및 안전성을 나타내기 위해 실시하였다. 환자는 다음의 초기의 SOC 치료 요법을 투여하였다[National Asthma Education and Prevention Program and the Global Initiative for Asthma (GINA) 가이드라인과 일관되게]. SOC는 하기를 포함한다: 필요에 따라 ≥ 90% 의 맥박 산소 측정법으로 측정된 바와 같은 산소 포화도를 유지하도록 제공된 추가적인 산소; 알부테롤: 폐활량 측정 평가(spirometry evaluation)를 얻기 전에 분무기를 통해 10 mg의 알부테롤; 이프라트로피움과 동시에: 폐활량 측정 평가를 얻기 전에 분무기를 통해 1.0 mg의 이프라트로피움[만약, 분무기가 사용되지 않다면, 알부테롤 및 이프라트로피움은 하기한 바와 같이 스페이서(spacer)와 함께 MDI를 사용하여 투여될 수 있다; 알부테롤: 페활량 측정 평가 전에 스페이서와 함께 MDI를 통해 16 퍼프(puffs)의 알부테롤(90 ㎍/puff), 이프라트로피움과 동시에: 폐활량 측정 평가 전에 스페이서와 함께 MDI를 통해 16 퍼프의 이프라트로피움(18 ㎍/puff)과 동시에]; 환자는 그러한 치료에 반응하는지를 평가하였다; 경구적으로(프리드니손) 또는 정맥내(메틸프레드니솔론)의 적어도 50 mg의 하나의 복용량 또는 또 다른 코르티코스테로이드의 동등한 투여량; 및 황산 마그네슘과 함께 치료, 예를 들어, FEV₁ ≤ 예상된 25 %를 갖는 환자는 정맥내 황산 마그네슘 치료의 2 gm을 받은 것으로부터 이익을 본다.

특정한 연구에서, 환자는 선별 기간(screening period) 동안에 하기의 표준 치료[사전-선별 기간(pre-screening period) 동안에 받은 알부테롤 및 이프라트로피움 복용량에 더하여]를 받았다: 필요에 따라 ≥ 90 %의 맥박 산소 측정법에 의해 측정된 바와 같이 산소 포화를 유지하도록 제공된 추가적인 산소; 알부테롤: 이프라트로피움과 동시에 선별 기간(screening period) 동안에 제공될 분무기를 통해 적어도 2.5 mg이지만, 많아야 7.5 mg의 알부테롤의 복용량: 선별 기간 동안에 제공될 분무기를 통해 0.5 mg의 이프라트로피움의 복용량. 만약 분무기를 사용하지 않는다면, 알부테롤: 이프라트로피움과 동시에, 선별 기간 동안에 제공될 스페이서(spacer)와 함께 MDI를 통해 적어도 6 퍼프이지만 많아야 18 퍼프(90 ㎍/puff)의 복용량: 선별 기간 동안에 제공될 스페이서와 함께 MDI를 통해 8 퍼프(18 ㎍/puff)의 복용량. 만약 환자의 FEV₁이 예상된 50 퍼센트 미만 또는 동일하고, 환자가 모든 그 밖의 연구 등록 기준(study entry criteria)을 충족시킨다면, 환자를 MN-221 또는 플라세보를 받도록 무작위로 추출하였다. 연구에 등록된 환자가 MN-221 연구 약물 또는 플라세보의 정맥내 1-시간 주입을 받는다. MN-221의 2 mg 동결건조된 단위 투여형태(Lyophilized unit dose forms)를 약물 생산물로서 사용되었다. D5W와 재구성된 후에, 13.3 ㎍/mL MN-221의 수성 제형을 환자에게 투여하였다. MN-221을 투여받은 환자는 총 복용량의 1200 ㎍(15 min동안 40 ㎍/min[600 ㎍] + 45 min동안 13.3 ㎍/min[600 ㎍])를 받는다; 즉, 환자는 1 h의 기간 상에서 1200 ㎍을 받는다.

상기 연구에 등록된 환자는, MN-221 또는 플라세보와 함께 정맥내 주입을 투여하는 동안에, MN-221과 함께 필요에 따라 SOC를 투여하였다. 하기의 SOC를 투여하였다. 추가적인 산소는, 필요에 따라 ≥ 90 %의 맥박 산소 측정법(pulse oximetry)에 의해 측정된 바와 같은 산소 포화를 유지하도록 선택적으로 투여된다; 알부테롤 : 치료 기간(treatment period) 동안 매 시간 마다 투여될 분무기를 통해 적어도 (2.5 mg)이지만 많아야 7.5 mg의 알부테롤의 복용량; 이프라트로피움: 치료 기간 동안에 매 시간 마다 선택적으로 투여된, 분무기를 통한 (0.5 mg)의 이프라트로피움의 복용량. 만약 분무기를 사용하지 않는다면, SOC는 MDI로 투여될 수 있다. 기본적인 유효 종점(primary efficacy endpoint)은 FEV₁에서 개선이다.

[ 실시예 4]

정맥내 투여를 위한 MN -221 제형( Formulation )

MN-221(2 mg)은, 하기에 표로 나타낸 바와 같이, 주사를 위한 무균적으로 가공처리한 동결건조된 생산물(aseptically processed lyophilized product)로서 제형화된다(formulated).

제형은 5 mL의 덱스트로오스 주사액(Dextrose Injection) 5 % 또는 그 밖의 비경구적으로 허용가능한 용액(parenterally acceptable solution)으로 재구성한 후에 정맥내로 투여되었다.

[ 실시예 5]

1차 병용 치료( First Line Combination Therapy )로서의 MN -221의 투여

응급 부서(ED) 또는 입원 전 환경(prehospital setting)에서, 악화성 천식(exacerbation of asthma)의 증상을 나타내는 환자는, 실시예 5 에 기재된 바와 같은, MN-221의 투여에 의해 치료되고, 추가적으로 SOC는 투여되거나 또는 병용(combination)하여 적용된다. SOC의 부분으로서, 알부테롤(약 10 mg)은, 분무기를 통해 이프라트로피움(약 1 mg)과 함께 또는 없이 투여된다. 만약 분무기가 사용되지 않는다면, 알부테롤 및 이프라트로피움은 하기와 같이 스페이서(spacer)와 함께 MDI를 사용하여 투여된다. 알부테롤에 대해, 약 16 퍼프의 알부테롤(90 ㎍/퍼프), 및 이프라트로피움에 대해, 약 16 퍼프의 이프라트로피움(18 ㎍/퍼프)를 투여하였다. 추가적으로, 몇몇의 환자에게 경구적으로(프리디니손) 또는 정맥내로(메틸프레드니솔론) 제공된 약 50 mg의 코르티코스테로이드의 복용량을 또한 투여하였다. 추가적으로, 몇몇의 환자에게 약 2 gm의 정맥내 황산마그네슘을 또한 투여하였다. 추가적인 산소는 ≥ 90 %의 맥박 산소 측정법으로 측정된 바와 같이 산소 포화를 유지시키도록 또한 제공된다.

본 기술의 특정한 양상 및 실시형태가 설명되고 기재된 반면에, 변화 및 변경(modifications)이 하기의 청구의 범위에서 나타낸 바와 같이 이의 보다 넓은 양상에서 본 기술에서 벗어남이 없이 본 분야에서 일상적인 기술에 따라 본원에서 생산할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

급성 가역성 기관지경련(acute reversible bronchospasm), 중증 급성 기관지경련(severe acute bronchospasm) 및 급성 악화성 천식(acute exacerbation of asthma)으로 이루어진 군으로부터 선택된 급성 호흡 공격을 겪는 개인의 하나 또는 그 이상의 임상적인 결과를 개선시키기 위한 방법으로서,
표준의 케어(SOC) 치료 요법(standard of care treatment regimen)과 함께 베도라드린(bedoradrine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 급성 호흡 공격(acute respiratory attack)으로부터 고통받는 개인에 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 SOC 치료 요법의 투여 후에 투여되는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 SOC 치료 요법과 동시에 투여되는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 SOC 치료 요법의 투여 전에 투여되는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 SOC 치료 요법은 하나 또는 그 이상의 β-작용물질 기관지 확장제(β-agonist bronchodilators), 하나 또는 그 이상의 항-콜린성 약물(anti-cholinergic drugs), 하나 또는 그 이상의 코르티코스테로이드(corticosteroids), 또는 이의 컴비네이션(combinations)의 투여를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 SOC 치료 요법은 마그네슘(magnesium)의 투여를 포함하는, 방법.
제5항에 있어서,
상기 하나 또는 그 이상의 β-작용물질 기관지 확장제, 또는 하나 또는 그 이상의 항-콜린성 약물은 흡입(inhalation), 주사(injection), 또는 정맥내 주입(intravenous infusion)으로 투여되는, 방법.
제5항에 있어서,
상기 하나 또는 그 이상의 β-작용물질 기관지 확장제는 알부테롤(albuterol), 비톨테롤(bitolterol), 레발부테롤(levalbuterol), 피르부테롤(pirbuterol), 에피네프린(epinephrine), 테르부탈린(terbutaline), 포모테롤(formoterol) 및 살메테롤(salmeterol)로부터 선택된, 방법.
제5항에 있어서,
상기 하나 또는 그 이상의 항-콜린성 약물은 이프라트로피움(ipratropium) 및 티오트로피움(tiotropium)으로부터 선택된, 방법.
제5항에 있어서,
상기 하나 또는 그 이상의 코르티코스테로이드(corticosteroids)는 프리디니손(prednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 프레드니솔론(prednisolone)으로부터 선택된, 방법.
제1항에 있어서,
상기 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정맥 내로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 흡입법에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서,
개인에게 투여된 상기 베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 100 내지 5,000 μg의 범위인, 방법.
제14항에 있어서,
베도라드린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약 500 내지 약 1,500 μg을 약 5 분 내지 약 120분의 기간 동안에 정맥 내로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 환자는 응급실에 들어간, 방법.
제1항에 있어서,
개선된 상기 하나 또는 그 이상의 임상적인 결과는, FEV₁에서의 증가, 입원 가능성의 감소, 호흡장애 스코어(dyspnea scores)에서의 개선, 기관내 삽관의 발생 정도에서의 감소, 중환자실에서의 머무르는 기간의 단축, 및 호흡곤란이 동반되지 않는 자가-보행에서의 개선으로부터 선택된, 방법.
제17항에 있어서,
FEV₁ 는 5 % 또는 그 이상, 10 % 또는 그 이상, 또는 15 % 또는 그 이상으로 개선된, 방법.
제17항에 있어서,
SOC 치료 요법만을 받은 개인과 비교하여, 병용 치료(combination treatment)를 받은 개인의 입원 가능성이 감소된, 방법.
제19항에 있어서,
병용 치료를 받은 개인의 입원 가능성이 약 25 % 또는 그 미만, 약 20 % 또는 그 미만, 또는 약 15 % 또는 그 미만으로 감소된, 방법.
제1항에 있어서,
상기 개인은 흡입된(inhaled) β-작용물질 기관지 확장제에 반응하지 않는, 방법.
제21항에 있어서,
상기 흡입된 β-작용물질 기관지 확장제는 알부테롤(albuterol)인, 방법.
제1항에 있어서,
상기 개인은, 병용 치료 후에, 약 1 시간 또는 그 이상, 약 2 시간 또는 그 이상, 약 3 시간 또는 그 이상, 약 4 시간 또는 그 이상, 약 5 시간 또는 그 이상, 약 6 시간 또는 그 이상, 또는 약 8 시간 또는 그 이상 동안 급성 호흡 공격(acute respiratory attack)으로부터의 개선을 경험하는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 개인은, 하나 또는 그 이상의 임상적으로 관찰할 수 있는 부작용을 동반하지 않는, 병용 치료 후의 FEV₁(L), FEV₁(예상되는 %), PEFR, 동맥혈 산소포화도, 호흡률, 또는 이의 컴비네이션(combination)에서의 개선을 경험하는, 방법.
제24항에 있어서,
상기 하나 또는 그 이상의 임상적으로 관찰할 수 있는 부작용은, 증가된 심박수(increased heart rate), 증가된 혈당(increased blood glucose), 진전(tremor), 두통(headache), 심계항진증(palpitations) 및 초조한 느낌(jittery feeling)으로부터 선택된, 방법.
급성 가역성 기관지경련(acute reversible bronchospasm), 중증 급성 기관지경련(severe acute bronchospasm) 및 급성 악화성 천식(acute exacerbation of asthma)으로 이루어진 군으로부터 선택된 급성 호흡 공격의 하나 또는 그 이상의 부정적인 효과(negative effects)를 완화시키는 방법으로서,
급성 가역성 기관지 경련, 중증 급성 기관지경련, 또는 급성 악화성 천식으로 고통받는 것으로 진단된 환자에게 베도라드린(bedoradrine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제26항에 있어서,
상기 환자는 급성 악화성 천식으로 고통받는, 방법.
제27항에 있어서,
상기 환자는 SOC 치료 요법에 반응하는데 실패한, 방법.
제27항에 있어서,
상기 환자는, 환자의 예비-치료 FEV₁(patient's pre-treatment FEV₁)에 관하여 개선된 FEV₁을 경험하고, 상기 개선된 FEV₁ 은 피크 효과(peak effect)의 약 50 % 또는 그 이상의 수준으로 평균 적어도 약 6 시간 동안 지속되는, 방법.
제27항에 있어서,
환자에게 투여된 베도라드린(bedoradrine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 하루 양(daily amount)은 약 300 내지 1500 μg의 범위인, 방법.
제1항 또는 제26항에 있어서,
상기 개인 또는 환자는 천식을 악화-시키기 쉬운 서브셋(exacerbation-prone subset of asthmatics)에 속하는, 방법.