MX2012005661A - Tratamiento de exacerbacion aguda de asma y reduccion de probabilidad de hospitalizacion de pacientes que sufren de la misma. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para mejorar uno o más resultados clínicos de un individuo que experimenta un ataque respiratorio agudo. El ataque respiratorio agudo puede incluir broncoespasmo reversible agudo, broncoespasmo agudo severo, o exacerbación aguda de asma. El método incluye administrar a un individuo que sufre de un ataque respiratorio agudo de una cantidad efectiva de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en combinación con un régimen de tratamiento de estándar de cuidado (SOC).

Description

TRATAMIENTO DE EXACERBACIÓN AGUDA DE ASMA Y REDUCCIÓN DE PROBABILIDAD DE HOSPITALIZACION DE PACIENTES QUE SUFREN DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para tratar episodios severos de asma, prevenir las manifestaciones de episodios severos y de larga duración de asma del empeoramiento, y reducir la probabilidad de hospitalización (u otros resultados clínicos adversos) de pacientes que s.ufren de episodios severos y de larga duración de asma, que incluye sin limitación, exacerbación aguda de asma. En particular, este procedimiento terapéutico con MN-221 (nombre genérico: bedoradrina) proporciona broncodilatación adicional y resultados clínicos mejorados que incluyen hospitalización reducida cuando se usa ad untivamente (esto es, en combinación con) cuidado respiratorio estándar reconocido para exacerbaciones agudas de asma (es decir, albuterol nebulizado, ipratropio nebulizado, corticosteroides ) . Esta invención es particularmente bien adecuada para pacientes los cuales no responden a este cuidado respiratorio agudo estándar o simplemente régimen de tratamiento "estándar de cuidado" .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Exacerbación aguda de asma (AEA) o estados asmáticos son un episodio de larga duración y severo de asma que no es típicamente sensible a terapia broncodilatadora o corticosteroide . Una AEA puede ser diagnosticada, por ejemplo y sin limitación, por los síntomas de disnea y broncoespasmo . Los pacientes a menudo experimentan progresivamente empeoramiento de disnea, tos, jadeo y opresión en el pecho, o alguna combinación de estos síntomas de AEA.

Estándares actuales de cuidado (SOC) para tratamiento de AEA dependen del uso de oxigeno de bajo flujo, ß-agonistas inhalados (por ejemplo, albuterol), anticolinérgicos (ipratropio) y/o corticosteroides intravenosos u orales (por ejemplo, prednisona y metilprednisolona ) ; se puede incluir magnesio intravenoso (IV). En algunos países o en algunos periodos de tiempo, también se pueden administrar agonistas adrenorreceptores IV o subcutáneos (SC) (por ejemplo, epinefrina en adultos y terbutalina en niños) y aminofilina IV, pero no son generalmente recomendados al menos para adultos de conformidad con la NAEPP Asma Guidelines (2007) actual. Véase también; S.C. Lazarus NEJM Agosto 19, 2010; G.J. Browne et al. Lancet (1997) 349:301). Sin embargo estos tratamientos no puede producir un beneficio clínico significante y/o pueden provocar efectos secundarios cardiovasculares no deseados (por ejemplo, taquicardia) cuando se agregan a SOC . A pesar que la adrenalina o terbutalina subcutánea en conjunto con albuterol nebulizado y corticosteroide y aminofilina se reportaron más de 20 años atrás (M.A. Spiteri et al. Thorax (1988) 43:19-23) por proporcionar algún beneficio respiratorio sin efectos secundarios indeseados, tal terapia beta-agonista parenteral ha demostrado durante años ser también riesgosa, especialmente a partir de un punto de vista de riesgo cardiovascular, para beneficio observado limitado.

Recientemente, D.S. Wheeler et al., Pediatr. Crit. Care Med. (2005) 6:142-7 mostró que terbutalina agregada a SOC en niños con estados asmáticos no proporciona . un mejoramiento significante en registro de asma clínico o soporte ICU. Un reanálisis de datos por G.J. Browne et al. Pediatr. Crit. Care Med (2002) 3(2) lleva a estos autores a concluir que un bolo de salbutamol intravenoso de una sola dosis en el tratamiento inicial de niños con asma severa aguda en el departamento de emergencia tiene el potencial para acortar la duración de ataques severos y reducir los requerimientos totales para mantenimiento de salbutamol inhalado. Sin embargo, una revisión conducida por A.H. Travers et al. Chest (2002) 122:1200-1207 de publicaciones, las cuales describen ensayos controlados aleatorizados que comparan el uso de ß2agonistas IV contra placebo o SOC, lleva a estos autores a concluir que "se carece de evidencia para soportar el uso de p2-agonistas IV en [departamento de emergencias] pacientes con asma agudo severo. Sin embargo, el beneficio clínico parece cuestionable, mientras los riesgos clínicos potenciales son obvios. Las únicas recomendaciones para 2-agonista IV se deben hacer en aquellos pacientes en los cuales no es factible terapia inhalada, o en el contexto de un ensayo clínico controlado que compara ß2-agoni?tas IV con cuidados estándares contra solo cuidados estándares". Por lo tanto, parece haber poco acuerdo en la literatura en cuanto a los beneficios potenciales de ß-agonistas administrados intravenosamente. Puede también haber cuestiones alrededor de los méritos de administración intravenosa en niños contra adultos, los cuales sufren de un ataque de asma severo agudo y se presentan en un servicio de emergencias .

A pesar que los resultados de un estudio por Appel et al. J. Allergy Clin. Immunol. (1989) 84:90-98 no define claramente el papel de ß-agonistas sistémicos en el tratamiento de asma que amenaza la vida, esto sugiere que la administración subcutánea de epinefrina o terbutalina debe ser considerada en pacientes que no responden a ß2 agonistas nebulizados continuos, y en aquellos pacientes incapaces de cooperar debido a alteración del estado mental o una incapacidad para tolerar la terapia inhalada. La epinefrina puede también ser suministrada en pacientes entubados que no responden a terapia inhalada durante ventilación mecánica. Subcutáneamente, se puede administrar 0.3-0.5 mi (1:1000) de epinefrina cada 20 minutos a un máximo de tres dosis. Se puede administrar terbutalina subcutáneamente (0.25-0.5 mg) y es el tratamiento preferido en mujeres embarazadas.

Se ha utilizado infusión intravenosa de terbutalina iniciando a 0.05-0.10 pg/kg por minutos predominantemente en pacientes pediátricos . Se puede considerar en el tratamiento de pacientes sin respuesta a tratamiento subcutáneo o inhalado, y en quienes la detención respiratoria es inminente, o en pacientes sin adecuada ventilación a pesar de la configuración óptima de asistencia respiratoria. Un ensayo controlado aleatorizado, de doble ciego reciente por Bogie et al. Pediatric Emergency Care (2007) 23(6) evalúa los beneficios de terbutalina intravenosa en 49 niños no ventilados con asma severa aguda los cuales ya están con albuterol nebulizado a altas dosis continúas. A pesar que el uso de terbutalina intravenosa se asoció con el mejoramiento en el registro de severidad de asma clínico durante las primeras 24 horas, las diferencias del uso más corto de albuterol nebulizado continúo, y estancia más corta de ICU, no fueron estadísticamente significantes.

Los solicitantes han identificado nuevos métodos para el tratamiento de ataques de asma severos, que incluyen AEA, especialmente en pacientes que no responde a SOC actual. Los solicitantes también han descubierto que la broncodilatación y la hospitalización reducida de pacientes que sufren de tales ataques se puede lograr administrando MN-221 o sales del mismo farmacéuticamente aceptables (colectivamente, agente activo, como se describe adicionalmente abajo) . El descubrimiento de que el agente activo es particularmente benéfico en el tratamiento de pacientes que sufren de un ataque respiratorio severo agudo podría no haber sido pronosticado a partir de las experiencias clínicas de aquellos de experiencia ordinaria en la técnica usando beta-agonistas conocidos. Sin embargo, el solicitante cree que sus descubrimientos tienen especial utilidad en el tratamiento de subserie "propensa a exacerbación" de asmáticos, los cuales tienen un alto riesgo de experimentar una exacerbación aguda de asma (para una discusión de su subserie de asmáticos, véase, R.H. Dougherty Clin. Exp. Allergy. (2009) 39:193).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar farmacológicamente episodios severos y de larga duración de asma, proporcionando administración intravenosa de un agonista adrenorreceptor altamente selectivo de ß2 junto con un estándar de régimen de tratamiento para el cuidado y de esta forma prevenir las manifestaciones de episodios severos y de larga duración de asma del empeoramiento y reducir la probabilidad de hospitalización de pacientes que sufren de episodios severos y de larga duración de asma, que incluye sin limitación, exacerbación aguda de asma. También se proporcionan en la presente métodos para seleccionar pacientes que son probablemente o improbablemente sometidos a este tratamiento.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar AEA, que comprende administrar una cantidad efectiva del agente activo a un paciente en necesidad de este tratamiento. En otros ciertos aspectos y modalidades, la invención también proporciona nuevos métodos para reducir la probabilidad de hospitalización (por ejemplo, una tasa de hospitalización reducida o una permanencia reducida en una unidad de cuidado intensivo) y/o empeoramiento de una o más manifestaciones de AEA en un paciente que sufre de AEA que comprende administrar una cantidad efectiva del agente activo a este paciente. En otros aspectos, otros métodos de la presente invención comprenden determinar un paciente que sufre de un episodio de asma de larga duración y severo que no responde para iniciar estándares de tratamiento de cuidado y administrar al paciente una cantidad efectiva del agente activo. En una modalidad preferida, el agente activo se administra parenteralmente, más preferiblemente intravenosamente.

El agente activo (MN-221 a/k/a bedoradrina o sus sales farmacéuticamente aceptables) administrado intravenosamente permite su distribución y división en el tejido pulmonar congestionado en pacientes AEA y permite la broncodilatación sin efectos secundarios cardiovasculares indebidos. La Tabla 1, abajo, proporciona un ejemplo del perfil de acción del adrenorreceptor para MN-221 experimentalmente determinado: Tabla 1. Perfil de Acción del Adrenorreceptor para MN-221 EC39, es decir, 39% de respuesta máxima a isoproterenol En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar AEA administrando una cantidad efectiva del agente activo a un paciente en necesidad de este tratamiento en donde la AEA o una o más manifestaciones de la AEA no son sensibles o sustancialmente no sensibles al tratamiento con SOC . En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un episodio severo y de larga duración de asma administrando una cantidad efectiva del agente activo a un paciente en necesidad del tratamiento, en donde el episodio severo y de larga duración de asma o una o más manifestaciones de esta no son sensibles o sustancialmente no sensibles al tratamiento con SOC. Dentro de los aspectos y modalidades de la presente invención, en una modalidad, el agente activo administrado es MN-221 o sales del mismo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo y sin limitación, los pacientes que sufren de AEA (por ejemplo, aquellos administrados en una sala de emergencias debido a una exacerbación aguda de asma) , que no son sensibles a SOC, se tratan con MN-221 (además que han sido tratados con SOC) y su tratamiento resulta en comparación con aquellos de pacientes similarmente tratados con SOC solamente (o SOC más placebo) . La tasa de hospitalización entre aquellos pacientes los cuales son tratados con SOC solamente, fue 54 por ciento (7 de 13, aproximadamente la mitad) , comprado a una tasa de hospitalización de 25 por ciento (4 de 16, aproximadamente un cuarto) entre aquellos pacientes los cuales son tratados con MN-221 y con SOC, demostrando capacidad de respiración mejorada (véase, FIG. 1) y aproximadamente una reducción del 50% en tasa de hospitalización entre pacientes AEA los cuales también son tratados con MN-221. Asi, la invención también proporciona nuevos métodos para reducir la probabilidad de hospitalización de pacientes que sufren de AEA, los cuales no son sensibles a SOC. En una modalidad de la invención, la probabilidad de hospitalización de un paciente que sufre de exacerbación aguda de asma tratado con MN-221 solo o en combinación con SOC cae sustancialmente menos de la mitad o cincuenta por ciento, preferiblemente, aproximadamente un cuarto (o veinticinco por ciento) de todos los pacientes que sufren de un ataque respiratorio agudo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el mejoramiento sobre la linea base de FEVx entre pacientes siendo tratados con placebo y SOC contra pacientes siendo tratados con una combinación de SOC y MN-221.

La figura 2 muestra la ausencia de un cambio adverso en la frecuencia cardiaca para pacientes que recibieron placebo y SOC contra pacientes que recibieron una combinación de MN-221 y SOC.

La figura 3 proporciona un diagrama de flujo de un régimen de tratamiento SOC ejemplar para un paciente que se presenta a una sala de emergencias que probablemente sufre de un ataque respiratorio agudo.

La figura 4 describe la frecuencia cardiaca de perros que recibieron vehículo, albuterol y tres niveles de dosificación de MN-221 complementario a albuterol.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Descripción de Modalidades Preferidas La invención proporciona un método para mejorar uno o más resultados clínicos de una experiencia individual que experimenta un ataque respiratorio agudo. El ataque respiratorio agudo es severo y usualmente requiere que el individuo se presente por sí mismo (a) a un departamento de emergencias (es decir, sala de emergencias) de un hospital. Un ataque respiratorio agudo puede incluir un broncoespasmo reversible agudo, un broncoespasmo agudo severo o una exacerbación aguda de asma. El método inventivo comprende administrar a un individuo que sufre de un ataque respiratorio agudo una cantidad efectiva de bedoradrina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con un estándar de régimen de tratamiento de cuidado (SOC) . La bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable se puede administrar después de la administración del régimen de tratamiento SOC, contemporáneamente con el régimen de tratamiento SOC, o antes de la administración del régimen de tratamiento SOC. Un régimen de tratamiento SOC comprende la administración de uno o más broncodilatadores ß agonista, uno o más fármacos anti-colinérgicos , uno o más corticosteroides o combinaciones de los mismos. El régimen de tratamiento SOC puede también incluir la administración de magnesio.

Típicamente, uno o más broncodilatadores ß agonistas, o uno o más fármacos anti-colinérgicos se administran por inhalación, inyección o infusión intravenosa. Uno o más broncodilatadores ß agonista se pueden seleccionar de albuterol, bitolterol, levalbuterol, pirbuterol, epinefrína, terbutalina, formoterol o salmeterol, mientras uno o más fármacos anti-colinérgicos pueden, a su vez, ser seleccionados de ipratropio o tiotropio. · Uno o más corticosteroides se pueden seleccionar de prednisona, metilprednisolona o prednisolona .

La bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable se puede administrar por cualquier ruta adecuada, pero más preferiblemente, intravenosamente, oralmente o por inhalación. La cantidad de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable administrada a un individuo típicamente cae en el intervalo de 100 hasta 5,000 \iq . Más preferiblemente, aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1, 500 pg de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable se administra intravenosamente por un periodo de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 120 minutos. La invención proporciona uno o más resultados clínicos mejorados. Estos resultados clínicos mejorados pueden incluir un incremento en FEVlr una reducción de la probabilidad de hospitalización, un mejoramiento en registros de disnea, una reducción en duración de estancia en una unidad de cuidados intensivos y mejoramiento en auto-deambulación sin acompañamiento por ansiedad respiratoria. Usualmente, el FEVi mejora hasta el 5% o más, 10% o más o 15% o más.

Los Solicitantes han encontrado que la probabilidad de hospitalización de un individuo que recibe la combinación reivindicada (es decir, MN-221 más SOC) el tratamiento es reducido comparado con un individuo que recibe solamente el régimen de tratamiento SOC. (En cualquier momento que el término "placebo" se mencione en esta descripción en combinación con SOC, quiere decir que un individuo simplemente continua recibiendo el régimen de tratamiento SOC y no el fármaco de prueba, tal como MN-221 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable) . Siguiendo las enseñanzas de la invención, la probabilidad de hospitalización de un individuo que recibe el tratamiento de combinación reivindicado se reduce hasta aproximadamente 25% o menos, aproximadamente 20% o menos, o aproximadamente 15% o menos. Un individuo el cual tiende a beneficiarse de la administración de bedoradrina o su sal farmacéuticamente aceptable es un individuo el cual no responde a un broncodilatador ß-agonista inhalado, más típicamente albuterol . Este individuo es probable que experimente un mejoramiento del ataque respiratorio agudo por aproximadamente 1 hora o más, aproximadamente 2 horas o más, aproximadamente 3 horas o más, aproximadamente 4 horas o más, aproximadamente 5 horas o más, aproximadamente 6 horas' o más, o aproximadamente 8 horas o más después del tratamiento de combinación reivindicado. La naturaleza del mejoramiento puede típicamente manifestarse en la forma de un mejoramiento en FEVi(L), FEVi (% pronosticado), PEFR, saturación de oxigeno sanguíneo arterial, frecuencia respiratoria o combinaciones de los mismos después del tratamiento de combinación reivindicado, sin acompañamiento por uno o más eventos adversos clínicamente observables. Estos eventos adversos clínicamente observables pueden incluir, pero no se limitan a, frecuencia cardiaca incrementada, glucosa en sangre incrementada, temblor, dolor de cabeza, palpitaciones o una sensación de nerviosismo.

La invención también se dirige a un método para aliviar uno o más efectos negativos de un ataque respiratorio agudo seleccionado del grupo que consiste de broncoespasmo reversible agudo, broncoespasmo agudo severo y exacerbación aguda de asma, que comprende administrar a un paciente, el cual ha sido diagnosticado por sufrir de ya sea broncoespasmo reversible agudo, broncoespasmo agudo severo o exacerbación aguda de asma, una cantidad efectiva de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. Más específicamente, el paciente sufre de un ataque de asma severo, agudo, por otra parte se conoce como una exacerbación aguda de asma. Los pacientes objetivo de la invención pueden ser aquellos los cuales típicamente no responden a un régimen de tratamiento SOC. En manos del Solicitante, este paciente experimenta mejoramiento de FEVi en relación al pre-tratamiento con FEVi a los pacientes y el mejoramiento de FEVi persiste en promedio por al menos aproximadamente 6 horas a un nivel que es aproximadamente 50% o más de un efecto máximo. Una cantidad diaria preferida de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable administrado a un paciente que cae en el intervalo de aproximadamente 300 hasta 1500 µg. El solicitante cree que la invención puede encontrar una especial utilidad en tratar personas las cuales pertenecen a un subgrupo propenso a exacerbación de asmáticos, los cuales están típicamente en alto riesgo de sufrir de exacerbación aguda de asma.

Otras modalidades preferidas de esta invención serán evidentes a partir de un estudio detallado de esta descripción. Los solicitantes desean incorporar por referencia a la presente la totalidad de las descripciones de cualquier patente o referencia no de patente citada en cualquier parte en esta descripción.

Definiciones Se proporcionan las siguientes definiciones para ayudar al lector. A menos que se defina de otra forma, todos los términos de la técnica, notaciones y otros términos científicos o médicos o terminología usada en la presente se pretende que tengan los significados comúnmente entendidos por aquellos de experiencia en la técnica química y médica. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en la presente para claridad y/o para fácil referencia, y la inclusión de estas definiciones en la presente no debe ser necesariamente construida por representar una diferencia sustancial sobre la definición del término como generalmente se entiende en la técnica.

"Agente activo" se refiere a un agente seleccionado del grupo que consiste de MN-221, la forma de base libre de MN-221, otras sales farmacéuticamente aceptables de la base libre de MN-221 (por ejemplo, sales de adición de ácido orgánico o inorgánico) , sus metabolitos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, ácido carboxílico) y sales farmacéuticamente aceptables de sus metabolitos.

"Administrar" o "Administración de" un fármaco a un paciente (y equivalentes gramáticos de esta frase) incluyen tanto administración directa, que incluye autoadministración, así como administración indirecta, que incluye el acto de prescripción de un fármaco. Por ejemplo, como se usa en la presente, un médico el cual instruye a un paciente a auto-administrarse un fármaco y/o proporciona a un paciente con una prescripción para un fármaco para administrar el fármaco al paciente.

"Cantidad efectiva" de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando ' se administra a un paciente con AEA, puede tener el efecto terapéutico planeado, por ejemplo, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de AEA en el paciente. El efecto terapéutico completo no necesariamente ocurre por administración de una dosis (o dosificación) , y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Así, una cantidad terapéuticamente efectiva se puede administrar en una o más administraciones.

"Primera línea de tratamiento" se refiere a un tratamiento planeado como un tratamiento inicial de AEA. Cuando la primera línea de tratamiento falla o es inadecuada, tratamientos subsecuentes se refieren como segunda línea de tratamiento y se puede usar tercera línea de tratamiento.

"Manifestación" de AEA se refiere a un sistema, signo, estado fisiológico (por ejemplo, frecuencia cardiaca, tos, falta de aliento y/o dificultad de respiración, hipoxia, o ansiedad asociada con incapacidad para respirar) , o reporte (por ejemplo, FEVi, % de FEVi o PEFR) característico de un paciente con AEA.

"MN-221" se refiere a la sal de sulfato de fórmula: acetamida, N, N-dimetil-2- [[(7S)-5,6,7, 8-tetrahidro-7- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- [ 4-hidroxi-3- (2-hidroxietil) fenil] etil] amino] -2-naftalenil] oxi] , sulfato (también conocido como bis [2- [ [ (7S) -7- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- [ 4 -hidroxi-3- (2-hidroxietil) fenil] etil] amino] -5,6,1, 8-tetrahidronaftalen-2-il ] oxi ] -N, N-dimetilacetamida] sulfato o (-) -bis (2- { [ (2S) -2-( { (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (2-hidroxietil ) fenil]etil} amino ) -1 , 2 , 3, 4-tetrahidronftalen-7-il] oxi } -N, -dimetil-acetamida) monosulfato) .

Se sintetiza MN-221 de conformidad con los métodos reportados en la literatura. Véase, por ejemplo, las referencias Yanagi et al. Chem. Pharm. Bull (Tokyo) (2003) 51 (2) :221-23 y Patente Estadounidense No. 6,133,266. Sin estar unido por mecanismo, MN-221 puede poseer una gran selectividad para los receptores ß2 humanos que ß agonistas comúnmente usados para tratar exacerbación aguda de asma (es decir, albuterol, levalbuterol , terbutalina) .

Además, MN-221 puede actuar como un agonista completo en receptores ß2 adrenérgicos y un agonista parcial en el receptor ß? adrenérgico. El MN-221 puede proporcionar broncodilatación con un riesgo reducido de complicaciones cardiacas (por ejemplo, taquicardia, arritmia). Un ejemplo de un metabolito farmacéuticamente aceptable de MN-221 incluye, sin limitación, un metabolito que resulta de la hidrólisis de la porción amida. Un ácido carboxilico, representativo de un producto de hidrólisis, se describe en la Patente Estadounidense No. 6,136,852, la descripción de la cual se incorpora en la presente por referencia.

"Paciente", "individuo" o "sujeto" se refiere a humanos .

"Reducción" de un síntoma o síntomas (y equivalentes gramáticos de esta frase) significa disminución de la severidad o frecuencia de los síntomas, o eliminación de los síntomas. Una reducción en la probabilidad de hospitalización significa una reducción de una frecuencia de hospitalización o una reducción en una tasa de hospitalización, por ejemplo, de una proporción del 50% hasta una proporción del 25%, o menor, tal como 15% o 10%.

"Tratar" una condición o paciente se refiere a tomar las etapas para obtener resultados benéficos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Para propósitos de varios aspectos y modalidades de la presente invención, resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, reducción, alivio o mejora de una o más manifestaciones de o efectos negativos de un ataque respiratorio agudo (por ejemplo, AEA), mejoramiento en uno o más resultados clínicos, disminución de la propagación de enfermedad, retraso o desaceleración del progreso de la enfermedad, mejora, paliación o estabilización del estado de enfermedad, y otros resultados benéficos descritos en la presente .

Varios aspectos y modalidades de la invención se describen a continuación. Se debe notar que las modalidades específicas no se pretenden como una descripción exhaustiva de la invención o como una limitación en el alcance de la invención. Un aspecto o modalidad, descrito junto con una modalidad particular de la presente invención no es necesariamente limitada a la modalidad y puede ser practicada con cualquiera de las otras modalidades de la invención.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar AEA, que comprende administrar una cantidad efectiva del agente activo a un paciente en necesidad de este tratamiento. En otros ciertos aspectos y modalidades, la invención también proporciona nuevos métodos para prevenir la hospitalización, o reducir una tasa de hospitalización y/o empeoramiento de una o más manifestaciones de AEA en un paciente que sufre de AEA que comprende administrar una cantidad efectiva del agente activo al paciente en necesidad de esta prevención. En otros aspectos, otros métodos de la presente invención comprenden determinar que un paciente sufre de un episodio de asma de larga duración y severo que no responde al estándar inicial del tratamiento de cuidado y administrar al paciente no sensible una cantidad efectiva del agente activo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar AEA administrando una cantidad efectiva del agente activo a un paciente en necesidad del tratamiento en donde la AEA o una o más manifestaciones de la AEA no son sensibles o sustancialmente no son sensibles al tratamiento con SOC. Uno de experiencia en la técnica, con respecto a esta descripción será capaz de determinar, en base a la severidad, mejoramiento o empeoramiento de las manifestaciones de AEA, si un paciente es sustancialmente o completamente no sensible al tratamiento con SOC. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un episodio severo y de larga duración de asma administrando una cantidad efectiva del agente activo a un paciente en necesidad de este tratamiento, en donde el episodio severo y de larga duración de asma o una o más manifestaciones de no son sensibles o sustancialmente no son sensibles al tratamiento con SOC.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para prevenir hospitalización, o reducción de la probabilidad de hospitalización de un paciente que sufre de un AEA, que comprende administrar a un paciente, el cual ha sido diagnosticado por sufrir de AEA, una cantidad efectiva del agente activo. En una modalidad, el paciente que sufre de un episodio de asma de larga duración y severo que no responde a broncodilatador inicial, o corticosteroide, o terapia de combinación de los mismos. Los episodios de asma de larga duración severos incluyen pero no se limitan a tos persistente derivada de asma, falta de aliento y/o dificultad de respiración derivada de asma, hipoxia derivada de asma, o ansiedad asociada con incapacidad para respirar o falta de aliento que no responde al broncodilatador o corticosteroide inicial o terapia de combinación de los mismos .

Dentro de varios aspectos y modalidades de la presente invención proporcionada en la presente, en una modalidad, el agente activo administrado es MN-221.

En modalidades relacionadas, el paciente tratado muestra un síntoma de AEA, una disminución en frecuencia respiratoria. En aún otra modalidad, el paciente ha sido admitido en una sala de emergencia. En otras modalidades relacionadas, solo aproximadamente 20% hasta aproximadamente 30%, y solo aproximadamente 40% hasta aproximadamente 50% de los pacientes tratados con el agente activo son hospitalizados. En aún otra modalidad, el paciente de conformidad con la presente invención se refiere al paciente que no responde a terapia con albuterol o metilprednisolona, sola o en combinación con alguna otra.

En aún otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para mejorar FEVi, % de FEVi, frecuencia de flujo espiratorio máximo (PEFR) o saturación de oxigeno sanguíneo arterial de un paciente que sufre de AEA, que comprende: administrar al paciente una cantidad efectiva del agente activo. FEVi se refiere a la cantidad de aire la cual puede ser exhalado de manera forzada de los pulmones en el primer segundo de una exhalación forzada, y puede ser medido por espirometría. % de FEVi se refiere a FEVx expresado como un porcentaje de la capacidad vital, y es un índice para la valoración y cuantificación de limitaciones del flujo de aire. La capacidad vital se refiere al cambio de volumen del pulmón entre una inspiración completa y una expiración má ima. En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona métodos para mejorar FEVi, %FEVi, PEFR, o saturación de oxígeno sanguíneo arterial, o reducción de una frecuencia respiratoria, de un paciente que sufre de AEA, que comprende administrar a un paciente, quien ha sido diagnosticado que ya sufre de AEA, una cantidad efectiva del agente activo. Típicamente, se logra un mejoramiento en FEVi o FEVx o PEFR o saturación de oxígeno sanguíneo arterial, o una reducción en la frecuencia respiratoria, sin observar cambios clínicamente significantes en la frecuencia cardiaca, presión sanguínea sistólica o diastólica, o potasio en suero cuando tal administración se acopla a otro estándar de tratamientos de cuidado por exacerbación agua de asma.

En otra modalidad, se determina el FEVi mejorado en comparación con un FEVi de pre-tratamiento . En otra modalidad, el FEVX mejorado persiste en promedio por al menos aproximadamente 5 horas a un nivel que es aproximadamente 50% o más de un efecto máximo. El término "efecto máximo", como se usa en la presente, se refiere al porcentaje de posttratamiento más alto de mejoramiento en FEVi promedio. En otra modalidad, el FEVi mejorado persiste por aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 12 horas, aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 10 horas, y por aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 8 horas, a un nivel que es aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, o más del incremento de FEVi promedio máximo observado después de iniciar la administración del agente activo.

Un ejemplo de FEVi mejorado de pacientes que sufren de una exacerbación agua de ataque de asma quienes fueron tratados con una combinación de MN-221 y SOC se muestra gráficamente en la figura 1. La representación gráfica también incluye cambios de FEVi de la linea base en pacientes que recibieron solamente SOC (esto es, "Placebo + SOC," lo cual significa que los pacientes recibieron SOC continuo solamente; "MN-221 + SOC" significa pacientes que recibieron una combinación de MN-221 y SOC) . Los datos se tabulan en la Tabla 2.

Tabla 2 Cambio de porcentaje en Litros de FEV en la Hora 5 a partir del Inicio de la Infusión (Población: Intenta tratar) Línea base Cambio en Litros * 5 Horas después del inicio Placebo + SOC 1.15 0.26 1.41 MN-221 + SOC 1-22 0.46 1.68 Como se indicó anteriormente, cuando se combina MN-221 con estándar de cuidado en pacientes con exacerbaciones agudas de asma, un beneficio clínico observado fue la hospitalización reducida. Sin embargo, se observó broncodilatación adicional como se mide por FEVX como se representa en la Tabla 2. El grupo de placebo más SOC (esto es, el grupo SOC continuo) experimentó un 23% de cambio positivo en el valor de FEVX . Sin embargo, el grupo MN-221 más SOC experimentó un 38% de cambio positivo en el valor de FEVX. El cambio de FEVi (L) medio de la linea base fue 200 mi (0.20 1) mayor en el grupo de dosis MN-221 + SOC contra el grupo de dosis Placebo + SOC. Este beneficio de broncodilatación en el grupo de dosis MN-221 se representa gráficamente en la figura 1.

De manera importante, los beneficios clínicos observados (por ejemplo, reducción en la tasa de hospitalización, broncodilatación adicional, etc.), ocurren en la ausencia de incremento significante de frecuencia cardiaca, de este modo soportando la seguridad y proporcionando resultados inesperados sobre el uso de otros ß-agonistas. La ausencia de un cambio significante en la frecuencia cardiaca se representa en la figura 2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre de una exacerbación aguda de asma que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una solución de MN-221 o una solución de una sal farmacéuticamente aceptable de MN-221 de este modo tratando al paciente. En otra modalidad, el paciente experimenta un FEVi mejorado, comparado con un FEV1 de pre-tratamiento . En otra modalidad, el FEVi mejorado persiste en promedio por al menos aproximadamente 5 horas a un nivel que es aproximadamente 50% o más de un efecto máximo. En otra modalidad, el FEVi mejorado persiste por aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 12 horas, aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 10 horas, y por aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 8 horas, a un nivel que es aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, o más del incremento de FEVi promedio máximo observado después de iniciar la administración de la composición farmacéutica .

En una modalidad preferida, el agente activo es administrado en combinación con la administración de SOC . De este modo, los agentes activos son administrados a un paciente AEA en combinación con otros agentes o procedimientos propuestos para tratar AEA, aliviar síntomas de AEA, potenciar los efectos de los agentes activos, o proporcionar otros beneficios terapéuticos. La administración de un agente "en combinación con" incluye administración paralela (administración de ambos agentes al paciente durante un periodo de tiempo) , co-administración (en la cual los agentes son administrados a aproximadamente el mismo tiempo, por ejemplo, dentro de aproximadamente algunos minutos hasta algunas horas de entre sí, tales como, administración de MN-221, y-albuterol, ipratropio, y/o prednisona o prednisolona en algunos días), y co-formulación (en la cual los agentes son combinados o formados en compuesto en una forma de dosificación unitaria adecuada para administración oral, inhalada o parenteral) .

En otras modalidades, el SOC de este modo administrado en combinación comprende uno o más de un agente anti-colinérgico, ß-agonista, y un corticosteroide . En otra modalidad, el ß-agonista es un ß-agonista inhalado. En otra modalidad, el ß-agonista es albuterol. En otra modalidad, el albuterol es administrado a una tasa desde aproximadamente 5 mg/hr hasta aproximadamente 5 mg una vez cada 20 minutos. En otra modalidad, la administración de albuterol es intermitente o continua. En otra modalidad, el agente anticolinérgico es ipratropio. En aún otra modalidad, el ß-agonista o el agente anticolinérgico es administrado empleando un nebulizador o un MDI (inhalador de dosis medida) . En otra modalidad, el corticosteroide es prednisona o metilprednisolona . En otra modalidad, el corticosteroide es administrado oralmente o parenteralmente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre de una exacerbación aguda de asma que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una solución de N-221 o una solución de una sal farmacéuticamente aceptable de MN-221 y administrar una 3? cantidad efectiva de una composición farmacéutica inhalable que comprende un beta-agonista distinto de MN-221 o una sal farmacéuticamente aceptable del beta-agonista, de este modo tratando al paciente. En otra modalidad, el beta-agonista distinto de MN-221 es albuterol.

En otra modalidad, la solución de MN-221 es administrada intravenosamente. En otra modalidad, el MN-221 es administrado en una cantidad diaria de aproximadamente 600 pg hasta aproximadamente 1200 g. En otra modalidad, la cantidad efectiva de la composición farmacéutica que comprende una solución de MN-221 o una solución de una sal farmacéuticamente aceptable de MN-221 es administrada durante un periodo de aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 2 horas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre de una exacerbación aguda de asma que comprende: (a) administrar un agente o una terapia que es un estándar de cuidado (SOC) ; (b) determinar si el paciente presenta una respuesta positiva o negativa a la etapa (a) ; (c) descartar al paciente si el paciente presenta una respuesta positiva a la etapa (a); (d) administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica inyectable que comprende una solución de N-221 o una solución de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, si el paciente presenta una respuesta negativa a la etapa (a) ; (e) determinar si el paciente presenta una respuesta positiva o negativa a la etapa (d) ; (f) descartar al paciente si el paciente presenta una respuesta positiva a la etapa (d) ; y (g) ingresar al paciente a un hospital si el paciente presenta una respuesta negativa a la etapa (d) . En otra modalidad, el paciente descartado en la etapa (f) permanece libre de síntomas en promedio por al menos aproximadamente 3 horas después de descartarlo. En otra modalidad, el paciente descartado en la etapa (f) permanece libre de síntomas en promedio por al menos aproximadamente 5 horas después de descartarlo.

Un escenario potencial para admisión, diagnóstico y tratamiento de un paciente que sufre de un ataque respiratorio agudo se representa en el diagrama de flujo, mostrado en la Figura 3, el cual está destinado solamente a ser ilustrativo. (Véase, Lazarus, S. C, en N. Engl. J. Med. (2010) 363:755-764.) En otras modalidades, los métodos de tratamiento proporcionados en la presente. En otras modalidades, los métodos de tratamiento proporcionados en la presente son parte de un tratamiento de segunda linea o parte de un tratamiento de tercera linea.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para seleccionar un paciente que sufre de exacerbación aguda de asma como probable o poco probable de ser adecuado para tratamiento que comprende administración de MN-221 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, el método comprende: administrar al paciente un estándar de cuidado (SOC), y determinar el FEVi del paciente, en donde, si el FEVi es = de aproximadamente 55% del valor pronosticado, el paciente es probablemente sometido a tratamiento que comprende la administración de MN-221 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y si el FEVi es > 55% del valor pronosticado, el paciente es probablemente sometido a tratamiento que comprende la administración de MN-221 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de este modo seleccionando al paciente .

En ciertas modalidades, si el FEVi es = de aproximadamente 50%, = de aproximadamente 40%, = de aproximadamente 25% del valor pronosticado, el paciente es probablemente sometido a tratamiento que comprende la administración de MN-221 o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable Como se usa en la presente, el "valor pronosticado" de FEVi es una medida de EVi el cual puede ser calculado siguiendo métodos bien conocidos con base en la edad, altura, género y raza, y valores FVC, FEVx y FEF25-75% observados. Como se usa en la presente, FVC se refiere a capacidad vital forzada, la cual es el volumen total de aire que puede ser exhalado de los pulmones durante una expiración forzada después de una inspiración máxima. Como se usa en la presente, FEF25-75% se refiere a 25-75% de flujo expiratorio forzado, el cual es el flujo expirado promedio sobre la media mitad de la maniobra de FVC y puede ser considerado una medida sensible de estrechamiento de las vías respiratorias menores .

En otra modalidad, el paciente es probable que sea adecuado para tratamiento que comprende administración de MN-221 o .una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el método además comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una solución de MN-221 o una solución de una sal farmacéuticamente aceptable de MN-221, de este modo tratando la exacerbación aguda de asma. En otra modalidad, el MN-221 es administrado en una cantidad de aproximadamente 600 pg/paciente hasta aproximadamente 1200 pg/paciente. En otra modalidad, la cantidad efectiva de la composición farmacéutica es administrada durante un periodo de aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 2 horas. En otra modalidad, el beta-agonista distinto de MN-221 es albuterol .

En ciertas modalidades, el paciente puede ser seleccionado a partir de la siguiente combinación de paciente potencial para practicar los métodos de la presente invención: puede ser masculino o femenino; puede tener historial de auto-reporte de asma tratado y diagnosticado por especialista por > 3 meses; y puede tener un diagnóstico de una exacerbación aguda de asma después de la presentación al ED como se define por disnea, evidencia de broncoespasmo, y por un historial conocido de asma. Después de la presentación al ED, tales pacientes pueden haber sufrido: una breve examinación física que incluye verificación de signos vitales y auscultación, y valoración de empleo de músculos respiratorios accesorios y el nivel de disnea que el paciente está experimentando; espirometría para medir el FEVX del paciente (expresado como % del pronosticado) ; administración de oxígeno complementario para mantener la saturación de oxígeno como se mide por oximetría de pulso de = 90%; administración de dos dosis de beta2-agonista inhalado (por ejemplo, y sin limitación, aproximadamente 5 mg de albuterol) vía nebulizador (cada dosificación dada secuencialmente una vez por hora o aproximadamente una vez cada 20 minutos), simultáneamente con dos dosis de un agente anti-colinérgico inhalado (por ejemplo, y sin limitación, 0.5 mg de ipratropio) vía nebulizador (cada dosis dada secuencialmente una vez aproximadamente cada 20 minutos) y una dosis de corticosteroide de aproximadamente 60 mg dada oralmente (prednisona) o intravenosamente (metilprednisolona ) . El numero y cantidad de SOC administrado puede ser alterada como será aparente para un experto en la técnica. El paciente adecuado también puede tener un FEVi < de 55% dentro de aproximadamente 10 minutos de terminar el tratamiento SOC como se describe inmediatamente arriba; tienen ECG sin disxritmias (excepto taquicardia del seno) ; y no tiene signos electrocardiográficos o clínicos de enfermedad cardiaca isquémica .

El SOC administrado como parte de la selección de pacientes y como parte de tratamiento de pacientes, de conformidad con la presente invención, puede incluir cuidado estandarizado consistente con las normativas del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma (NAEPP) . Después de la presentación al ED para valoración y tratamiento por una exacerbación aguda de asma, el paciente puede recibir cuidado estandarizado consistente con las normativas del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma (NAEPP) . Una vez que el paciente ha recibido el régimen de tratamiento inicial estandarizado y ha sido valorado por respuesta a tal tratamiento (signos y síntomas de exacerbación aguda de asma), se pueden realizar uno o más de un ECG de 12-derivaciones , una valoración de escala del índice de disnea, y una espirometría. Si el FEVi del paciente es = 55% del pronosticado el paciente puede ser adecuado para tratamiento de conformidad con los presentes métodos. A través de los procesos de selección, el paciente puede continuar recibiendo el cuidado médico apropiado consistente con las normativas del NAEPP para el tratamiento propuesto de exacerbaciones agudas de asma.

En ciertas modalidades, durante el periodo de tratamiento, el paciente puede continuar recibiendo uno o más de los siguientes tratamientos y valoraciones estándares hasta que el FEVi del paciente alcanza > aproximadamente 70%, de lo pronosticado. Tales tratamientos y valoraciones estándares incluyen: valoración de los signos y síntomas del paciente; terminación de una escala del índice de disnea; oxígeno complementario para mantener la saturación de oxígeno como se mide por oximetría de pulso de > aproximadamente 90%; albuterol (2.5 mg) vía nebulizador dado cada hora o una vez cada 20 minutos; ipratropio (0.5 mg) vía nebulizador se puede dar cada hora; la espirometría completada dentro de 10 minutos de los tratamientos con nebulizador; seguido por, revaloración de signos y síntomas.

En ciertas modalidades, si el paciente no mejora a FEVi de >70% de lo pronosticado durante el periodo de tratamiento, el paciente puede continuar recibiendo tratamiento adicional que incluye ingreso al hospital. Parámetros de seguridad, eficacia y PK pueden ser monitoreados a través del periodo de tratamiento. Una visita inicial de seguimiento de 24 horas puede ser completada para evaluar el estado de salud del paciente así como también para parámetros de seguridad y PK. Un segundo contacto de seguimiento puede ser completado por teléfono siete días posteriores a la aleatorización con propósitos de seguridad y evaluar el estado de salud del paciente. La incidencia de signos clínicos, síntomas, anormalidades de laboratorio, anormalidades de ECG que sugieren toxicidad, o resultados de análisis de eficacia (FEVi, escala del índice de disnea), pueden resultar en una decisión para modificar las escalaciones de dosis planeadas propuestas, para repetir un nivel de dosis, o no evaluar alguna (s) dosis adicional (es) de MN-221.

Se pueden usar uno o más de los siguientes resultados para determinar la utilidad de los presentes métodos. Incluyen: un cambio de FEVi expresado como porcentaje de lo pronosticado después de dos dosis de albuterol (por ejemplo, y sin limitación a aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 5 mg cada uno) e ipratropio (por ejemplo, y sin limitación a aproximadamente 0.5 mg cada uno) cuando se compara con FEVi 2 horas después ("hora 2") del inicio de la infusión de MN-221; la seguridad, tolerabilidad y perfil de farmacocinética de MN-221 cuando se administra después de dos dosis de albuterol (por ejemplo, y sin limitación a aproximadamente 5 mg cada uno) e ipratropio (por ejemplo, y sin limitación a aproximadamente 0.5 mg cada uno) en pacientes con exacerbación aguda de asma; una medición de % de FEVi de lo pronosticado a puntos de tiempo distintos de aproximadamente hora 2 (por ejemplo, y sin limitación a aproximadamente hora 3, aproximadamente hora 4, aproximadamente hora 5, aproximadamente hora 6, aproximadamente hora 7, y aproximadamente hora 8) ; una medición de FEV) (L) ; una medición de PEF (L/seg) / una medición de PEFR, expresado como porcentaje (%) de lo pronosticado; y una medición de escala del índice de disnea. Como se usa en la presente, por ejemplo, "hora 2" se refiere a 2 horas después de la administración de MN-221, e incluye 2 horas después de detener la administración de MN-221. Los varios resultados mencionados anteriormente pueden ser medidos a intervalos de aproximadamente las horas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, y 24; adicionalmente la escala del índice de disnea también puede ser medida a aproximadamente el día 8. También se pueden usar uno o más de los siguientes resultados para determinar la utilidad de los presentes métodos: una medición del número de tratamientos de albuterol en combinación con MN-221 para lograr FEVX >50%, >60%, y > 70%; una medición de tiempo para lograr FEVi >50%, >60%, y >70%; una medición de tasa de ingreso al hospital; una medición de la duración de la estancia en el hospital (en horas) ; y una medición de la tasa de ingreso a la unidad de cuidado intensivo ( ICU ) .

En otra modalidad, el estándar de cuidado comprende uno o más de aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 5 mg de albuterol administrado por un nebulizador, o MDI; aproximadamente 1 mg de ipratropio administrado por un nebulizador, o MDI; aproximadamente 50 mg de prednisona administrada oralmente, o aproximadamente 50 mg de metilprednisolona administrada intravenosamente; y aproximadamente 2 gm de sulfato de magnesio administrado intravenosamente .

En ciertas otras modalidades dentro de los varios aspectos y modalidades de la presente invención, el agente activo se administra i.v. en una cantidad diaria de aproximadamente 2400 pg (ó 2.4 mg) , aproximadamente 1200 pg, aproximadamente 1000 pg, aproximadamente 800 pg, aproximadamente 600 pg, aproximadamente 450 pg, aproximadamente 250 pg. En otras modalidades, el agente activo se administra en una cantidad de dosis única de aproximadamente 200 pg hasta aproximadamente 2000 µg.

En ciertas modalidades dentro de los varios aspectos y modalidades de la presente invención, el agente activo es administrado por infusión. En una modalidad, la infusión se realiza a una tasa de aproximadamente 3 pg (pgm o pg) /minuto hasta aproximadamente 60 pg/min; aproximadamente 6 pg/minuto hasta aproximadamente 30 pg/minuto; aproximadamente 12/minuto hasta aproximadamente 15 pg/minuto; aproximadamente 7 pg/minuto hasta aproximadamente 18 pg/minuto; aproximadamente 9 pg/minuto; aproximadamen e 13 pg/minuto; and aproximadamente 16 pg/minuto.

En aún otra modalidad, el paciente es administrado intravenosamente por 15 minutos a aproximadamente 40 pg/min y después a aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 13 pg/min. En aún otra modalidad, de conformidad con los métodos de la invención, los pacientes son aquellos quienes han sido ingresados a una sala de emergencia. En todavía otras modalidades, el paciente puede ser tratado en la cercanía de donde ocurre la exacerbación aguda de asma, o mientras es transportado a un hospital (por ejemplo, en una ambulancia o vehículo de rescate de emergencias) .

En aún otra modalidad, de conformidad con los métodos de la invención, al paciente se administra una cantidad inicial del agente activo en el intervalo de aproximadamente 3 µg/k:g de paciente (o aproximadamente 200 µg por paciente) hasta aproximadamente 60 pg/kg de paciente (o aproximadamente 4 mg por paciente) . El agente activo puede ser administrado durante un periodo de aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 4 horas.

En ciertas modalidades dentro de los varios aspectos y modalidades de la presente invención, el agente activo se administra por un periodo de tiempo de hasta aproximadamente 3 horas (h) , hasta aproximadamente 2 h, hasta aproximadamente 1 h, hasta aproximadamente 45 min, hasta aproximadamente 30 min, y hasta aproximadamente 15 min. El agente activo puede ser administrado a varias tasas de administración, por varios periodos de tiempo.

En algunas modalidades, la composición se administra como una formulación adecuada para rutas parenterales de administración, tales como inyección intravenosa o infusión, administración intramuscular, percutánea y subcutánea. Para aplicación parenteral, particularmente adecuadas son soluciones, preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, asi como también suspensiones, emulsiones o implantes, que incluyen supositorios .

En una modalidad relacionada, la formulación intravenosa comprende aproximadamente 0.20 mg hasta aproximadamente 20 mg; o alternativamente aproximadamente 0.20 mg hasta aproximadamente 10 mg; o alternativamente aproximadamente 0.20 mg hasta aproximadamente 5 mg; o alternativamente aproximadamente 0.20 mg hasta aproximadamente 3 mg; o alternativamente aproximadamente 0.20 mg hasta aproximadamente 2 mg; o alternativamente aproximadamente 0.20 mg hasta aproximadamente 1 mg; del compuesto de la invención en un sistema de suministro acuoso. El sistema de suministro acuoso puede comprender aproximadamente 0.02% hasta aproximadamente 0.5% (p/v) de un amortiguador de acetato, fosfato o citrato. En otro aspecto, la formulación tiene un pH de aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 7.0. En un aspecto relacionado, la concentración del compuesto en la formulación intravenosa cae en el intervalo de aproximadamente 0.15 mol/ml hasta aproximadamente 0.25 mol/ml.

En algunas modalidades, al sujeto se administra una cantidad del compuesto de la invención en el intervalo de aproximadamente 3 g/kg de paciente (o aproximadamente 200 g por paciente) hasta aproximadamente 60 g/kg de paciente (o aproximadamente 4 mg por paciente) . La dosificación puede ser administrada intravenosamente como una inyección de bolo único al sujeto, o como una inyección de bolo único seguida por una infusión constante por hasta 24, 36, 48, ó 72 horas, o como una infusión constante por hasta 24, 36, 48, ó 72 horas. La dosificación puede ser administrada subcutáneamente o intravenosamente a intervalos no menores de 4 horas y por hasta 24, 36, 48, ó 72 horas. En algunas modalidades, el sujeto es administrado intravenosamente por 15 minutos a aproximadamente 40 pg/min y después aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 13 µg/min.

En algunas modalidades, la formulación intravenosa es reconstituida de un producto de fármaco secado por congelamiento que comprende el compuesto de la invención. En otra modalidad, el producto de fármaco secado por congelamiento además comprende carbohidratos y/o alcoholes polihidricos . Los carbohidratos pueden ser mañosa, ribosa, trehalosa, maltosa, inositol, lactosa o similares. Los alcoholes polihidricos pueden ser sorbitol, manitol o similares. La composición farmacéutica que comprende el agente activo también puede ser administrada usando un nebulizador (es decir, inhalado) o administrado entéricamente, tal como oralmente.

En una modalidad, la formulación liquida comprende el agente activo en una cantidad de aproximadamente 3 µ?/?t?? hasta aproximadamente 60 µg/ml, aproximadamente 6 µ9/??1 hasta aproximadamente 30 g/ml, y aproximadamente 12 pg/ml hasta aproximadamente 30 µg/ml, y aproximadamente 15 pg/ml hasta aproximadamente 20 g/ml. En otra modalidad, la formulación liquida además comprende dextrosa.

EJEMPLOS Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar ciertos aspectos de la presente invención y ayudar a aquellos de habilidad en la técnica para practicar la invención. Estos ejemplos no están propuestos para limitar el alcance de la invención. En particular, mientras la administración de MN-221 se ejemplifica abajo, se anticipa que se obtienen resultados similares usando cualquiera de los otros elementos que comprenden "agente activo".

Ejemplo 1. Seguridad y Eficacia de Administración in vivo de MN-221 En estudios preclinicos, MN-221 administrado intravenosamente (0.04 a 0.4 mg/kg) en la cima de broncoconstricción inducida por la planta ambrosia demostró una inversión estadísticamente significante, y máxima cercana de broncoconstricción en perros sensibilizados con ambrosia entre 0.75 y 6.7 min (p<0.001 hasta 4.5 min y p<0.01 hasta 6.7 min) después de la dosificación.

En un estudio separado con perros sometidos a telemetría en el Instituto de Investigaciones Respiratorias Lovelace, el efecto de administración i.v. de MN-221 además de albuterol nebulizado se realizó para valorar cambios cardiovasculares y seguridad de la terapia de combinación. Se administró albuterol por inhalación a 5 ó 10 µg/kg y se administró intravenosamente MN-221 durante 15 min a 0.3, 3, ó 30 g/kg. Como se esperaba con beta-agonistas y como se muestra en otros sistemas modelos, tanto albuterol como MN-221, solos, incrementan la frecuencia cardiaca a un nivel modesto dependiendo de la dosis. No se observaron cambios adversos en MAP o QTc con cualquier agente en cualquier dosis. De manera muy importante y muy pertinente al descubrimiento descrito en la presente, cuando se agregan dosis clínicamente relevantes de MN-221 en la parte superior de dosis de albuterol clínicamente relevantes, no hubo incremento adicional en la frecuencia cardiaca. Véase, Figura 4. Y otros parámetros cardiovasculares (MAP, QTc) no cambiaron adversamente con la terapia de combinación.

Ejemplo 2. Administración de N-221 para el Tratamiento de AEA Se probó MN-221 a dosis crecientes de 240 µ? hasta 1.080 en pacientes con AEA tratados en departamentos de emergencia (EDs) . El estudio incluyó 29 (13 tratados con SOC únicamente y 16 tratados con MN-221 en combinación con SOC) pacientes con AEA severa. Todos los pacientes se administraron con tratamientos SOC como sigue: se proporcionó oxígeno complementario para mantener la saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso de >90%; dos dosis de beta-2-agonista inhalado (en este estudio, albuterol 5 mg) vía un nebulizador dado aproximadamente cada 20 minutos; simultáneamente con dos dosis de agente anti-colinérgico inhalado (en este estudio, ipratropio 0.5 mg) vía un nebulizador dado aproximadamente cada 20 minutos; una dosis de corticosteroide dada oralmente (en este estudio, prednisona 60 mg) o intravenosamente (en este estudio, metilprednisolona 125 mg) , y sulfato de magnesio intravenoso (2 gm, diluido con 50-100 mi de salina normal) y dado cada 10 minutos a pacientes con FEVi =25% de lo pronosticado después del tratamiento de presentación de ED.

Se administró MN-221 a las siguientes dosis: 16 g/min por 15 minutos (total de 240 µ?) ; 30 yg min por 15 minutos (total de 450 \ig) ; 16 yg/min por 15 minutos; 8 yg/min por 105 minutos (total de 1.080 µ?) . Una dosis unitaria liofilizada para MN-221, que contiene 2 mg de MN-221 y lactosa en un vial de 10 mi se empleó en la administración. Viales que contienen 2 mg (2000 µ?) de MN-221 y viales que contienen placebo se reconstituyeron como sigue. Se agregaron 4 mi de 5% de dextrosa en agua a cada vial de 10 mi que contiene MN-221 para elaborar 500 g/ml de solución base (2000 µ?/4 mi = 500 g/ml) . Se agregaron 2 mi (1,000 pg) de solución base a 123 mi de 5% de dextrosa en agua para elaborar el volumen total de 125 mi (123 ml+2 mi = 125 mi) . La solución final de MN-221 igual a 1,000 yg/125 mi u 8 g/ml se preparó de esta manera.

Pacientes se administraron con tratamiento SOC (albuterol inhalado, 2.5 mg vía un nebulizador hasta cada 20 minutos) e ipratropio (0.5 mg via nebulizador hasta cada 20 minutos) además del tratamiento con MN-221 o placebo.

La tasa de ingreso al hospital se redujo en todos los grupos MN-221 (4/16 pacientes, 25%) comparado con el grupo de placebo (7/13 pacientes, 54%). Los resultados demostraron más de 50% de reducción en tasa de hospitalización entre pacientes tratados con MN-221. El mejoramiento en el volumen expiratorio forzado en valores de 1 segundo (FEVi) en general parece ser mayor para pacientes que reciben MN-221 además del tratamiento SOC. No se identificaron problemas de seguridad con la adición de MN-221 al estándar de cuidado, después de la revisión de datos de electrocardiograma (ECG) , laboratorio y experiencia adversa. Este ejemplo demuestra la utilidad de administrar MN-221 de conformidad con los varios aspectos y modalidades de la presente invención en el tratamiento de AEA y estados asmáticos.

Ejemplo 3: Demostración de Seguridad y Eficacia de Administración de MN-221 a Pacientes AEA Se realizó un ensayo clínico Fase II controlado por placebo, de doble ciego, aleatori zado , para demostrar la eficacia y seguridad de la administración de MN-221 de conformidad con los varios aspectos y modalidades de los métodos de la presente invención. Un paciente se administra con el siguiente régimen de tratamiento SOC inicial (consistente con el Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma y la Iniciativa Global para Directrices de Asma (GINA) . El SOC incluye lo siguiente: oxígeno complementario proporcionado para mantener la ¦ saturación de oxígeno como se mide por oximetría de pulso de >90% como sea necesario; albuterol: 10 mg de albuterol vía un nebulizador previo a la calificación de evaluación de espirometría; simultáneamente con ipratropio: 1.0 mg de ipratropio vía un nebulizador previo a la calificación de evaluación de espirometría (si no se usa un nebulizador, se pueden administrar albuterol e ipratropio usando un MDI con espaciador como sigue; albuterol: 16 inhalaciones de albuterol (90 pg/inhalación) vía MDI con espaciador previo a la calificación de evaluación de espirometría, simultáneamente con ipratropio: 16 inhalaciones de ipratropio (18 pg/inhalación ) vía MDI con espaciador previo a la evaluación de calificación de espirometría) ; el paciente se valoró por respuesta a tal tratamiento; una dosis de al menos 50 mg de un corticosteroide dado ya sea oralmente (prednisona) o intravenosamente (metilprednisolona) o la dosis equivalente de otro corticosteroide ; y tratamiento con sulfato de magnesio, por ejemplo, pacientes con un FEVi =25% de lo pronosticado, beneficiado de recibir 2 mg de terapia de sulfato de magnesio intravenoso.

En un estudio particular, pacientes reciben durante un periodo de selección el siguiente tratamiento estándar (además de las dosis de albuterol e ipratropio recibidas durante un periodo de pre-selección) : oxígeno complementario dado para mantener la saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso de 90% como sea necesario; albuterol: una dosis de al menos 2.5 mg pero no más de 7.5 mg de albuterol vía un nebulizador para ser dado durante el periodo de selección, simultáneamente con ipratropio: una dosis de 0.5 mg de ipratropio vía un nebulizador para ser dado durante el periodo de selección. Si no se usa un nebulizador, albuterol: una dosis de al menos 6 inhalaciones pero no más de 18 inhalaciones (90 pg/inhalación) via MDI con espaciador para ser dado durante el periodo de selección, simultáneamente con ipratropio: una dosis de 8 inhalaciones (18 pg/inhalación) via MDI con espaciador para ser dado durante el periodo de selección. Si el FEVi del paciente es menor que o igual a 50 por ciento del pronosticado y el paciente cubre todos los otros criterios de ingreso al estudio, el paciente es aleatorizado para recibir ya sea MN-221 o placebo. Pacientes enrollados en el estudio reciben una infusión intravenosa de 1 hora de fármaco de estudio MN-221 o placebo. Dos (2) mg de formas de dosis unitarias liofilizadas de MN-221 se usan como producto de fármaco. Después de la reconstitución con D5W, se administran a los pacientes una formulación acuosa de 13.3 pg/ml de MN-221. Pacientes administrados con MN-221, reciben una dosis total de 1200 pg (40 pg/min por 15 min [600 pg] + 13.3 pg/min por 45 min [600 pg] ) ; es decir, los pacientes reciben 1200 pg durante un periodo de 1 h .

Pacientes enrolados en el estudio son administrados con SOC, como sea necesario, en combinación con MN-221 mientras son administrados con una infusión intravenosa de MN-221, o con placebo. Se administra el siguiente SOC. El oxígeno complementario es opcionalmente administrado para mantener la saturación de oxígeno como se mide por oximetría de pulso de >90% como sea necesario; albuterol: una dosis de al menos (2.5 mg) pero no más de 7.5 mg de albuterol vía un nebulizador a ser administrada cada hora durante el periodo de tratamiento; ipratropio: una dosis de (0.5 mg) ipratropio vía un nebulizador sé administra opcionalmente cada hora durante el periodo de tratamiento. Si no se usan nebulizadores, el SOC puede ser administrado por MDI . El punto final de eficacia primaria es el mejoramiento en FEVi .

Ej em lo 4j Formulación de MN-221 para Administración Intravenosa Se formuló MN-221 (2 mg) como un producto liofilizado asépticamente procesado para inyección, como se tabula abajo.

Tabla 3 La formulación se administrada intravenosamente después de la reconstitución con 5 mi de Inyección de Dextrosa al 5% u otra solución parenteralmente aceptable.

Ejemplo 5: Administración de MN-221 como una Terapia de Combinación de Primera Linea Pacientes que muestran síntomas de exacerbación de asma, en un departamento de emergencias (ED) o en una instalación prehospitalaria , son tratados por administración de MN-221, como se describe en el Ejemplo 5, y adicionalmente se administra o aplica un SOC en combinación. Como parte del SOC, se administra albuterol (aproximadamente 10 mg), con o sin ipratropio ( aproximadamente 1 mg) , vía nebulizadores . Si no se usa un nebulizador, se administran albuterol e ipratropio usando un MDI con espaciador como sigue. Se administran para albuterol, aproximadamente 16 inhalaciones de albuterol (90 µg/inhalación, y para ipratropio, aproximadamente 16 inhalaciones de ipratropio (18 g/inhalación) . Adicionalmente, también se administran algunos pacientes con una dosis de aproximadamente 50 mg de un corticosteroide dado ya sea oralmente (prednisona) o intravenosamente (metilprednisolona ) . Adicionalmente, también se administran algunos pacientes con aproximadamente 2 gm de sulfato de magnesio intravenoso. También se proporciona oxígeno complementario para mantener la saturación de oxígeno como se mide por oximetría de pulso de >90%.

Mientras ciertos aspectos y modalidades de la presente tecnología han sido ilustrados y descritos, se entenderá que se pueden hacer cambios y modificaciones en esta de conformidad con la habilidad ordinaria en la técnica sin apartarse de la presente tecnología en sus aspectos más amplios como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (31)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para mejorar uno o más resultados clínicos de un individuo que experimenta un ataque respiratorio agudo seleccionado del grupo que consiste de broncoespasmo reversible agudo, broncoespasmo agudo severo y exacerbación aguda de asma, caracterizado porque comprende administrar a un individuo que sufre de un ataque respiratorio agudo una cantidad efectiva de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en combinación con un estándar de régimen de tratamiento de cuidado (SOC).

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable se administra después de la administración del régimen de tratamiento SOC.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable se administra contemporáneamente con el régimen de tratamiento SOC.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable se administra antes de la administración del régimen de tratamiento SOC.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el régimen de tratamiento SOC comprende la administración de uno o más broncodilatadores ß-agonistas, uno o más fármacos anti-colinérgicos , uno o más corticosteroides , o combinaciones de los mismos.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el régimen de tratamiento SOC incluye la administración de magnesio.

7. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque uno o más broncodilatadores ß-agonistas, o uno o más fármacos anti-colinérgicos son administrados por inhalación, inyección, o infusión intravenosa .

8. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque uno o más broncodilatadores ß-agonistas se seleccionan de albuterol, bitolterol, levalbuterol , pirbuterol, epinefrina, terbutalina, formoterol y salmeterol .

9. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque uno o más fármacos anti-colinérgicos se seleccionan de ipratropio y tiotropio.

10. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque uno o más corticosteroides se seleccionan de prednisona, metilprednisolona y prednisolona .

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable es administrada intravenosamente.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable es administrada oralmente.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable es administrada por inhalación.

14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable administrada al individuo cae en el intervalo de 100 hasta 5,000 ]ig .

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1,500 pg de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable es administrada intravenosamente durante un periodo de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 120 minutos.

16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente ha sido ingresado a una sala de emergencias.

17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más resultados clínicos mejorados se seleccionan de un incremento en FEVi, una reducción en la probabilidad de hospitalización, un mejoramiento en registros de disnea, una reducción en la incidencia de intubación, una reducción en la duración de permanencia en una unidad de cuidados intensivos y un mejoramiento en la auto-deambulación sin acompañamiento por dificultad respiratoria.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el FEVi mejora por 5% o más, 10% o más, o 15% o más.

19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la probabilidad de hospitalización del individuo que recibe el tratamiento de combinación se reduce comparado con un individuo que recibe solamente el régimen de tratamiento SOC.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la probabilidad de hospitalización del individuo que recibe el tratamiento de combinación se reduce hasta aproximadamente 25% o menos, aproximadamente 20% o menos, o aproximadamente 15% o menos.

21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el individuo no responde a un broncodilatador ß-agonista inhalado.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el broncodilatador ß-agonista inhalado es albuterol.

23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el individuo experimenta mejoramiento del ataque respiratorio agudo por aproximadamente 1 hora o más, aproximadamente 2 horas o más, aproximadamente 3 horas o más, aproximadamente 4 horas o más, aproximadamente 5 horas o más, aproximadamente 6 horas o más, o aproximadamente 8 horas o más después del tratamiento de combinación.

24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el individuo experimenta mejoramiento en FEVi (L) , FEVX (% pronosticado), PEFR, saturación de oxigeno sanguíneo arterial, frecuencia respiratoria, o combinaciones de los mismos después del tratamiento de combinación, no acompañado por uno o más eventos clínicamente observables .

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque uno o más eventos adversos clínicamente observables se seleccionan de una frecuencia cardiaca incrementada, una glucosa en sangre incrementada, temblor, cefaleas, palpitaciones y una sensación de inquietud.

26. Un método para aliviar uno o más efectos negativos de un ataque respiratorio agudo seleccionado del grupo que consiste de broncoespasmo reversible agudo, broncoespasmo agudo severo y exacerbación aguda de asma, caracterizado porque comprende administrar a un paciente, quien ha sido diagnosticado por sufrir de ya sea broncoespasmo reversible agudo, broncoespasmo agudo severo, o exacerbación aguda de asma, una cantidad efectiva de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable .

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el paciente sufre de exacerbación aguda de asma.

28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el paciente falla al responder al régimen de tratamiento SOC.

29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el paciente experimenta FEVi mejorado con relación al FEVx de pre-tratamiento del paciente y el FEVx mejorado persiste en promedio por al menos aproximadamente 6 horas a un nivel que es aproximadamente 50% o más de un efecto máximo.

30. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la cantidad diaria de bedoradrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable administrada al paciente cae en el intervalo de aproximadamente 300 hasta 1500 µ?.

31. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 26, caracterizado porque el individuo o paciente pertenece a una subserie propensa a exacerbación de asmáticos .