KR20160043049A

KR20160043049A - 벤랄리주맙을 이용하여 천식 환자에서 강제 호기량을 증가시키는 방법

Info

Publication number: KR20160043049A
Application number: KR1020167006576A
Authority: KR
Inventors: 크리스틴 워드; 로린 로스코스; 빙 왕; 도널드 래이블
Original assignee: 메디뮨 엘엘씨
Priority date: 2013-08-12
Filing date: 2014-08-07
Publication date: 2016-04-20
Also published as: RS61565B1; ES2733602T3; JP6746496B2; MX2016001384A; EP3033104B1; BR112016002317A2; JP2022120010A; EP3520811A1; CY1122033T1; LT3033104T; ES2866426T3; SG11201600483QA; LT3520811T; KR102337599B1; AU2014306959B2; MX2021003826A; HRP20210406T1; RS58711B1; EP3875487A1; TR201907907T4

Abstract

본원은, 천식 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시키는 방법으로서, 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

Description

벤랄리주맙을 이용하여 천식 환자에서 강제 호기량을 증가시키는 방법{METHODS FOR INCREASING FORCED EXPIRATORY VOLUME IN ASTHMATICS USING BENRALIZUMAB}

서열 목록

본 출원은, ASCII 포맷으로 전자 제출되었고 본원에 그 전체가 참조로 인용되어 있는 서열 목록을 포함한다. 2014년 7월 16일에 생성된 상기 ASCII 파일은, 파일명이 IL5R-604WO1_SL.txt이고 용량이 15,971 byte이다.

기술 분야

본 발명은 벤랄리주맙을 이용하여 천식 환자에서 강제 호기량을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

전세계적으로 30억명 이상의 사람들이 천식을 앓고 있다. 지속성 기관지 확장제 및 흡입형 코르티코스테로이드의 사용에도 불구하고, 천식은 전세계적으로 질병률의 주요 원인으로 머무르고 있다(Masoli M, et al. Allergy 59: 469-78(2004)).

급성 천식 악화 후의 재발은, 퇴원시 전신성 스테로이드의 사용에도 불구하고 12주째에 41% ∼ 52%인 것으로 보고되어 있다[Lederle F, et al. Arch Int Med 147:2201-03 (1987)]. 이들 환자의 관리는, 중증의 난치성 질환 또는 불능, 및/또는 의학적 치료에 응하고자 하는 의지 부족으로 인해 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 병원에 입원한 환자들에 대한 한 연구에서, 거의 치명적인 천식을 갖는 일부 환자, 50%는 퇴원 후 7일째에 전신성 코르티코스테로이드에 불응하였다[Krishnan J, et al. AJRCCM 170: 1281-85 (2004)]. 정기적인 양질의 의료(특히, 도심 지역에서의 의료)에 대한 접근성 부족, 본인의 질병에 대한 이해 또는 교육의 부족, 본인의 질병의 만성적인 성질을 인정하지 않으려고 함, 또는 약물 치료를 받을 수 없음을 비롯한 다수의 요인들이 불응의 원인이 될 수 있다.

다수의 증거는 호산구를 천식성 기도 염증의 주된 원인이 되는 세포 중 하나인 것으로 시사하고 있다[James A. Curr Opin Pulm Med 11(1):1-6 (2005)]. 말초혈(PB) 호산구 증가증은 급성 천식의 재발에 대한 위험 요인이다[Janson C and Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)]. 말초혈 호산구 증가증을 가진 대상에서는 천식으로 인해 사망할 위험이, 호산구 증가증이 없는 대상에서보다 7.4(신뢰 구간, 2.8-19.7)배 더 크다[Ulrik C and Fredericksen J. Chest 108:10-15 (1995)]. 인체 해부의 결과, 치명적인 천식의 2가지 별개의 병원성 염증 메카니즘이 확인되었다[Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14: 13-23 (2008)]. 호중구성 침윤물은 급사하는 대상(증상 발생시 대략 2시간 이내)에서 더 현저한 반면, 호산구성 침윤물은 보다 장기적인 천식 고비로 인해 사망하는 대상에서 더 흔하다. 또한, 객담 및 혈중 호산구는 응급실에 방문하는, 천식 증상이 급속히 발생한 환자에서 증가될 수 있다[Bellido-Casado J, et al. Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)]. 호산구를 표적으로 하는 치료법들은, 임상 지침을 이용하는 것에 비해서 천식 악화의 횟수 및 중증도를 감소시킨다[Green R, et al. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P, et al. NEJM 360:973-84 (2009)].

벤랄리주맙(benralizumab)(MEDI-563)은, 호산구 및 호염구 상에서 발현되는, 인터루킨-5 수용체 알파(IL-5Rα)의 알파 사슬에 결합하는 인간화된 단일 클론 항체(mAb)이다. 이것은 항체 의존성 세포 독성을 통해 이들 세포의 아포토시스를 유도한다. 경증 천식을 가진 성인에게 투여된 1회 정맥내(IV) 용량의 벤랄리주맙은, 표적을 발현하는 호산구/호염구 골수 전구세포 상의 영향으로 인한 것일 공산이 큰, 지속적인 PB 호산구 감소증을 유발한다[Busse W, et al. JACI 125: 1237-1244 e2 (2010)]. 또한, 1회 용량의 벤랄리주맙은 응급실에 방문한, 중증 천식 악화를 갖는 대상에서 혈중 호산구 수치를 현저히 감소시켰으나, 폐 기능에는 영향을 주지 않았다(WO 2013/066780).

따라서, 천식을 갖는 환자에서 폐 기능, 예컨대 1초간 강제 호기량(FEV₁)으로 측정된 폐 기능의 증가의 충족되지 않은 요구가 높다는 것, 그리고 천식을 가진 일부 환자가 호산구 성분을 갖는다는 것을 고려하여, 성인 대상에서 1초간 강제 호기량(FEV₁)에 대한 벤랄리주맙의 효과를 시험하였다.

천식 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 천식 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시키는 방법은, 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

천식을 치료하는 방법도 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 천식을 치료하는 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 투여 전에 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

특정 양태에서, 천식을 치료하는 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 투여 전에 예측치의 75% 이상의 1초간 강제 호기량(FEV₁)를 갖는다.

특정 양태에서, 천식을 치료하는 방법은 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 투여는 환자의 FEV₁를 증가시킨다. 특정 양태에서, 투여는 첫 번째 투여의 4주 내에 환자의 FEV₁을 증가시킨다. 특정 양태에서, FEV₁은 0.1 L 이상 증가된다. 특정 양태에서, FEV₁은 0.13 L 이상 증가된다. 특정 양태에서, FEV₁은 0.2 L 이상 증가된다. 특정 양태에서, FEV₁은 0.25 L 이상 증가된다. 특정 양태에서, FEV₁은 0.50 L 이상 증가된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 천식은 호산구성 천식이다. 특정 양태에서, 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 환자는 투여 전에 예측치의 75% 이상의 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 갖는다. 특정 양태에서, 환자는 투여 전에 1.5 이상의 천식 조절 설문 점수(asthma control questionnaire score)를 갖는다. 특정 양태에서, 환자는 고용량 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)를 사용한다. 특정 양태에서, 환자는 지속성 β2 작용제(LABA)를 사용한다. 특정 양태에서, 환자는 악화의 이력을 갖는다. 특정 양태에서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 2회 이상의 악화를 포함한다. 특정 양태에서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 6회 이하의 악화를 포함한다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 환자에게 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 2 mg ∼ 약 100 mg으로 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 20 mg으로 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 30 mg으로 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 100 mg으로 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 내지 12주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 8주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 코르티코스테로이드 요법 이외로 투여된다.

특정 양태에서, 천식 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시키는 방법은 20 ∼ 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 투여 전에 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다. 특정 양태에서, 상기 방법은 20 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 20 mg의 벤랄리주맙은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 30 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 30 mg의 벤랄리주맙은 8주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 30 mg의 벤랄리주맙은 4주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 100 mg의 벤랄리주맙은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다.

특정 양태에서, 천식 환자에서 천식을 치료하는 방법은 2 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 20 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 30 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 20 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 30 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 천식의 악화 속도를 감소시킨다. 특정 양태에서, 상기 방법은 천식의 연간 악화 속도를 감소시킨다. 특정 양태에서, 투여는 피하 투여로 실시된다.

제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 도 2∼9에 도시된 바와 같이 1초간 강제 호기량(FEV₁)의 증가를 야기한다.

제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 실시예 1∼2에 제시된 바와 같이 1초간 강제 호기량(FEV₁)의 증가를 야기한다.

도 1은 연구 흐름도를 도시한다.
도 2는 300 호산구/㎕ 미만을 갖는 환자 및 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 24주에서의 1초간 강제 호기량(FEV₁)의 변화를 보여준다.
도 3은 300 호산구/㎕ 미만을 갖는 환자 및 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 FEV₁의 중간(24주) 및 단계 I(52주) 변화를 보여준다.
도 4는 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)의 중간 또는 높은 사용을 하는 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 FEV₁의 중간(24주) 및 단계 I(52주) 변화를 보여준다.
도 5는 300 호산구/㎕ 미만 및 (i) ICS의 중간 사용 또는 (ii) ICS의 높은 사용의 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 FEV₁의 중간(24주) 및 단계 I(52주) 변화를 보여준다.
도 6은 00 호산구/㎕ 이상 및 (i) ICS의 중간 사용 또는 (ii) ICS의 높은 사용의 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후 FEV₁의 중간(24주) 및 단계 I(52주) 변화를 보여준다.
도 7a 및 7b는 다양한 호산구 수치를 갖는 환자에서의 FEV₁의 변화를 보여준다.
도 8은 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서의 평균 FEV₁의 시간 경과를 도시한다.
도 9는 300 호산구/㎕ 미만을 갖는 환자에서의 평균 FEV₁의 시간 경과를 도시한다.

용어 "어느" 또는 "한" 개체는 하나 이상의 그 개체를 지칭하는 것임을 주지해야 하며, 예를 들어, "어느 항-IL-5α 항체"는 하나 이상의 항-IL-5α 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "어느"(또는 "한"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 서로 대체되어 사용될 수 있다.

천식을 갖는 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 제공된 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙(또는 이의 단편)에 대한 정보는 미국 특허 출원 공개 US 2010/0291073 A1호에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 전체가 본원에 참조로 인용되어 있다. 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 및 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 추가의 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1∼4의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열번호 7-9의 카바트(Kabat) 정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 10∼12의 카바트 정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 초티아(Chothia) 정의된 CDR, Abm 정의된 CDR 또는 기타 CDR을 용이하게 확이할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 본원에 그 전체가 참고로 인용되어 있는 U.S. 6,018,032호에 개시된 바와 같은 KM1259 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.

특정 양태에서, 천식이 있는, 진료소 또는 응급실에 방문한 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 12주 이상까지 호산구 수치를 감소 또는 격감시키는 벤랄리주맙의 능력(US 2010/0291073 참조)을 고려해 볼 때, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 오직 1회 또는 가끔 투여되면서도 여전히 환자에게 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시키는 이점을 제공할 수 있다. 추가의 양태에서, 환자는 추가의 후속 용량이 투여된다. 후속 용량은 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 호산구 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 투여 간격은 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 10주마다, 12주마다이거나, 또는 더 긴 간격일 수 있다. 특정 양태에서, 투여 간격은 4주마다, 8주마다 또는 12주마다 일 수 있다. 특정 양태에서 1회 용량 또는 첫 번째 용량은 천식 환자에게, 그 환자가 급성 악화, 예컨대 경도, 중등도 또는 중증의 악화를 나타내는 직후에 투여된다. 예를 들어, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 단일 용량 또는 첫 번째 용량은 병의원 방문시, 또는 매우 중증의 악화인 경우에, 급성 악화의 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 또는 그 이상, 예를 들어 7일 이내에 투여되어, 벤랄리주맙의 투여 전에 환자의 증상을 안정화할 수 있다.

일부 실시양태에서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 3회 이상의 용량, 4회 이상의 용량, 5회 이상의 용량, 6회 이상의 용량, 또는 7회 이상의 용량이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주의 기간, 8주의 기간, 12주의 기간, 24주의 기간, 또는 1년의 기간에 걸쳐 투여된다.

환자에게 투여될 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 양은 다양한 파라미터, 예컨대 환자의 연령, 체중, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질 (MBP) 측정치, 및 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 좌우될 것이다. 특정 양태에서, 투여량 또는 투여 간격은 객담 호산구 수준에 좌우되지 않는다.

특정 양태에서, 환자는 1회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되며, 여기서 용량은 약 2 mg ∼ 약 100 mg, 예를 들어 약 20 mg ∼ 약 100 mg, 또는 약 30 mg ∼ 약 100 mg이다. 어떤 특정의 양태에서, 환자는 1회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되며, 여기서 용량은 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 100 mg이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 비경구 투여를 통해 실시된다. 예를 들어, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입 또는 피하 주입으로 투여될 수 있다.

특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 제공된 방법에 따라, 추가의 천식 치료법과 병용으로 또는 조합하여 투여된다. 이러한 치료법으로는, 제한 없이, 흡입형 코르티코스테로이드 요법, 장기 또는 단기의 기관지 확장 요법, 산소 보충, 또는 예를 들어 NAEPP 가이드라인에 기술된 바와 같은 기타 표준 요법이 있다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 급성 악화의 이력이 있는 천식 환자에게 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것은, 천식 관리의 표준 형식에 대한 순응도가 낮은 상황에서 보조 요법으로서의 역할을 할 수 있다.

본원에 제공된 방법은 천식 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 현저히 증가시킬 수 있다. 증가는, 큰 환자 집단에 기초하여 예측한 FEV₁에 근거하여, 또는 대조 집단에서 측정된 FEV₁ 또는 개개 환자의 투여 전 FEV₁에 근거하여 판단될 수 있다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난해에 전신성 코르티코스테로이드를 요하는 ≥2회 악화를 가졌던 환자들이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트를 요하는 ≥2회 악화를 가졌던 환자들, 및 지난해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트를 요하는 ≤6회 악화를 가졌던 환자들이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 300 세포/㎕ 이상의 호산구 수치를 갖는 환자들이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 환자의 기준 FEV₁에 비해서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 24주간에 걸쳐 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 본원에 제공된 방법의 이용은, 24주 기간에 걸쳐 FEV₁을 0.05 L 이상, 0.1 L 이상, 0.13 L 이상, 0.15 L 이상, 0.20 L 이상, 0.21 L 이상, 0.22 L 이상, 0.23 L 이상, 0.24 L 이상, 또는 0.25 L 이상, 0.30 L 이상, 0.35 L 이상, 0.40 L 이상, 0.45 L 이상, 또는 0.50 L 이상 증가시킬 수 있다.

다른 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 천식 환자에게 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것은, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 52주의 기간에 걸쳐 환자의 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 특정 양태에서, 간격은 4주마다, 8주마다 또는 12주마다이다. 본원에 제공된 방법의 이용은 24주 기간에 걸쳐 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 0.05 L 이상, 0.1 L 이상, 0.13 L 이상, 0.15 L 이상, 0.20 L 이상, 0.21 L 이상, 0.22 L 이상, 0.23 L 이상, 0.24 L 이상, 또는 0.25 L 이상, 0.30 L 이상, 0.35 L 이상, 0.40 L 이상, 0.45 L 이상, 또는 0.50 L 이상 증가시킬 수 있다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 4주 내에, 8주 내에, 12주 내에, 16주 내에, 20주 내에, 24주 내에, 28주 내에, 32주 내에, 36주 내에, 40주 내에, 44주 내에, 48주 내에, 또는 52주 내에 증가시킨다.

특정 양태에서 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 것은, 1초간 강제 호기량(FEV₁)를 증가시키고, 연간 악화 속도를 감소시키고/시키거나 천식 설문 점수[예컨대, 천식 조절 설문(ACQ)]를 개선시킨다.

특정 양태에서, 환자는 "호산구 양성"이며, 이는 그 환자의 천식이 호산구성일 가능성이 높음을 의미한다.

특정 양태에서, 천식 환자는, 예를 들어 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 특정한 혈중 호산구 수치를 갖는다. 혈중 호산구 수치는, 예를 들어 세포 감별으로의 전혈구 계산(CBC)을 이용하여 측정할 수 있다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다. 특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 350 세포/㎕ 이상, 400 세포/㎕ 이상, 450 세포/㎕ 이상, 또는 500 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 300 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 수치를 갖는다. 특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 100 세포/㎕ 이상, 150 세포/㎕ 이상, 180 세포/㎕ 이상, 200 세포/㎕ 이상, 또는 250 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 중간 용량의 흡입형 코르티코스테로이드(ICS) 사용을 처방받았거나 사용해오고 있었다. 중간 용량의 ICS는 1일 600 ㎍ ∼ 1,200 ㎍ 이상의 용량의 부데소니드, 또는 동등한 용량의 다른 ICS일 수 있다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 고용량의 ICS 사용을 처방받았거나 사용해오고 있었다. 고용량의 ICS 1일 1,200 ㎍ 이상의 용량의 부데소니드 또는 동등한 용량의 다른 ICS일 수 있다. 고용량의 ICS는 또한, 1일 1,200 ㎍ ∼ 2000 ㎍ 초과의 용량의 부데소니드, 또는 동등한 용량의 다른 ICS일 수 있다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 경구용 코르티코스테로이드를 처방받았거나 사용해오고 있었다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 천식 환자에서 경구용 코르티코스테로이드의 사용을 저감시킨다. 특정 양태에서, 상기 투여는 천식 환자에서 경구용 코르티코스테로이드의 사용을 50% 이상까지 저감시킨다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 지속성 베타 작용제(LABA)를 처방받았거나 사용해오고 있었다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, ICS와 LABA 모두를 처방받았거나 사용해오고 있었다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치 및 높은 ICS 사용량을 갖는다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 예측치의 40% 이상 90% 미만의 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 갖는다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 예측치의 70%를 초과한다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 70% 초과 90% 미만이다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 75% 이상이다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 75% 이상 90% 미만이다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 80% 이상이었다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 80% 이상 90% 미만이었다.

실시예

실시예 1: 환자 및 방법

(a) 대상

이 연구에서의 대상은 체중 45 kg 초과 150 kg 이하(100 파운드 초과이나, 330 파운드 이하)의 18∼75세일 것이 요구되었다. 이들은 또한 검진 전 최소한 12개월 동안 의사의 천식 진단이 있어야 했고, 검진 전 적어도 12개월 동안 의사 처방의 매일 사용하는 중간 용량 또는 고용량의 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)와 지속성 베타 작용제(LABA), 또는 중간 용량 또는 고용량 ICS/LABA의 순차적인 투약의 임의의 조합을 가져야 했다. 이 연구에서 정의된 바와 같은 중간 용량 및 고용량의 ICS를 하기 표 1에 제시한다.

흡입형 코르티코스테로이드에 대한 추정 비교 1일 투여량

약물	중간 1일 용량 (성인)	높은 1일 용량 (성인)
베클라메타존(Beclamethazone) HFA/MDI 40 또는 80 ㎍/퍼프	> 240-480 ㎍	> 480 ㎍
부데소니드 DPI 90, 180 또는 200 ㎍/흡입	> 600-1,200 ㎍	> 1,200 ㎍
시클레소나이드(Ciclesonide) HFA/MDI 80 또는 160 ㎍/흡입	> 160-320 ㎍	> 320-1280 ㎍
플루니솔리드(Flunisolide) CFC/MDI 250 ㎍/퍼프	> 1,000-2,000 ㎍	> 2,000 ㎍
플루니솔리드 HFA/MDI 80 ㎍/퍼프	> 320-640 ㎍	> 640 ㎍
플루티카손(Fluticasone) HFA/MDI: 44, 110 또는 220 ㎍/퍼프 DPI: 50, 100 또는 250 ㎍/퍼프	> 264-440 ㎍ > 300-500 ㎍	> 440 ㎍ > 500 ㎍
모메타손(Mometasone) DPI 200 ㎍/흡입	400 ㎍	> 400 ㎍
트리암시놀론 아세토나이드 CFC/MDI 75 ㎍/퍼프	> 750-1,500 ㎍	> 1,500 ㎍

CFC = 클로로플루오로카본; DPI = 건말 흡입기; HFA = 하이드로플루오로알칸; MDI = 정량식 흡입기.

다른 천식 조절 약물치료의 투여량은 검진 전에 적어도 30일간 대상에서 안정적이어야 한다. 대상은 또한 전신성 코르티코스테로이드 버스트의 사용을 필요로 하는, 검진 전 12개월 중 2회 이상 6회 이하의, 기록된 천식 악화가 있어야 했다. 대상은 또한 검진/준비 기간(이하에 기술함) 동안에 예측치의 40% 이상 90% 미만의, 오전 기관지 확장제 사용전 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 가져야 했다. 대상은 또한 하기의 기준 중 하나를 충족시켜야 했다:

a) 무작위화 전 36개월 내에 기록된 ≥12% 및 ≥200 mL의 기류 패색의 기관지 확장제 사용후 가역성의 증거, 또는 무작위화 전 36개월 내에 기록된 메타콜린 유발 시험에 대한 양성 반응의 증거[PC20 ≤ 8 mg/mL]; 또는

b) -3주차 검진 방문시, FEV₁ ≥12% 및 ≥200 mL의, 기관지 확장제 사용후 증가; 또는

c) a) 및 b)가 충족되지 않고, 다른 모든 편입/제외 기준이 충족된 경우, -2주차 검진 방문시에 ≥1.5 L 및 예측치의 ≥60%의 FEV₁을 갖는 대상은, 메타콜린 유발 시험을 -2주차 검진 방문시에, 메타콜린 시험이 가능한 장소에서 받을 수 있었다. 대상이 양성 반응을 보인 경우(PC20 ≤ 8 mg/mL), 이 편입 기준은 충족되었다.

또한 대상은 검진/준비 기간 동안에 1.5 이상의 천식 조절 설문(ACQ) 점수를 2회 이상 받아야 했다.

대상은, 10 갑-년(pack-years) 이상의 담배 노출을 가졌거나, 검진 전 12개월 내에 담배를 피웠거나, 의료 검사 장치 또는 연구자의 소견으로 볼 때 평가를 방해할 수 있는 임의의 병태[예를 들어, 천식 이외의 임의의 호산구성 하부 호흡기 질환, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 또는 낭포성 섬유증]를 가진 경우에는 참여할 수 없었다. 또한 대상은 검진 전 30일 내에, 또는 검진/준비 기간 동안에, 경구용 코르티코스테로이드 버스트 또는 단시간 작용의 전신성 코르티코스테로이드를 받았던 경우에는 참여할 수 없었다.

(b) 연구의 설계

연구는 무작위의 임상 2b상, 이중 맹검, 위약 대조, 투여량 결정, 다기관 연구(ClinicalTrials.gov 넘버: NCT01238861)의 것이었으며, 여기서 다수회 용량의 벤랄리주맙이 천식 환자에게 피하 투여되었다. 벤랄리주맙은 2, 20 또는 100 mg 용량으로 투여되었고, 환자는 1년 동안 추종되었다. 그 연구 흐름도를 도 1에 도시한다.

3주간의 검진/준비 기간이, 벤랄리주맙 또는 위약의 투여에 선행되었다. 3주의 기간 동안에, 대상은 연구에 참여하기 전과 동일한 중간 용량 또는 고용량의 ICS/LABA 조합물의 사용을 지속하였다(ICS/LABA의 투여량은 3주의 검진/준비 기간 전 30일 동안 안정적이어야 함). 대상은 연구 기간 동안 동일한 투여량의 ICS/LABA를 유지하였다.

투여된 벤랄리주맙 조성물은 벤랄리주맙(50 mg/mL), 10 mM 히스티딘, 10 mM 히스티딘 HCl 모노하이드레이트, 9%(w/v) 트레할로오스 디하이드레이트, 및 0.004%(w/v) 폴리소르베이트-20, pH 6을 함유하였다. 투여된 위약 조성물은 10 mM 히스티딘, 10　mM 히스티딘 히드로클로라이드 모노하이드레이트, 9%(w/v) 트레할로오스 디하이드레이트, 및 0.02%(w/v) 폴리소르베이트-20, pH 6을 함유하였다.

대상은, 최초 3회분에 대해서는 4주마다, 1주차(1일), 4주차 및 8주차에 1 ml의 벤랄리주맙 또는 위약을 2번의 피하(SC) 주사로 받았으며, 그 후에 마지막 4회분에 대해서는 8주마다, 16주차, 24주차, 32주차 및 40주차에 받았다. 40주차 후, 대상은 급성 악화의 평가를 위해 추가의 12주 동안(∼52주차) 추종되었다. 첫 번째 용량의 벤랄리주맙 또는 위약을 받은 날을 1일로 여겼다.

연구 동안에 기류 폐색의 변화로 측정된 폐 기능[외부에서의 FEV₁ 및 강제 폐활량(FVC)과, 자택에서의 피크 호기 유량(PEF) 및 FEV₁]을 평가하였다. 다양한 시점에서의 기준으로부터의 변화와 함께 측정치는 기술 통계학을 이용하여 요약하였다. 가능한 공변량으로서 기준치 및 치료 아암(treatment arm)을 갖는 ANCOVA를 사용하여 개개의 벤랄리주맙 군과 위약 군 사이의, FEV₁ 및 PEF의 기준으로부터의 변화를 각각 비교하였다.

FEV₁ 및 PEF에 대한 자택 피크 유동 시험을, ePRO 장치를 이용하여, 첫 번째 검진 방문 내지 52주차 방문까지, 1일 2회로 오전 기상시와 저녁 취짐 전에 수행하였다. 대상의 처방 준수는, 52주차 방문까지 방문시마다 확인하였다. 대상은 피크 유동 시험을, 매일 아침마다 앉아서 또는 서서, 그러나 매 시험마다 동일한 자세로 수행할 것을 요구받았다. 데이터 기록을 위한 지침서 및 자택용 피크 유량계는 검진시 각각의 참여 대상에게 제공되었다.

또한, 폐활량 측정은 조사관 또는 검증된 지정인에 의해, ATS/유럽 호흡기학회(ERS) 가이드라인에 따르는, 주요 공급자에 의해 제공된 기구 상에서 수행하였다[Miller et al, Eur Respir J 26:153-61 (2005)]. 폐활량 측정은 -3주, -2주, -1주, 1주(1일), 4주, 16주, 24주, 32주, 40주 및 52주에, 6:00 AM과 11:00 AM 사이의 오전에 수행하였다. 치료하는 날에는, 연구 제품의 투여 전에 폐활량 측정 시험을 수행하였다. 모든 검진후 오전 폐활량 측정 시험은 6 ∼ 11 AM에, 그리고 검진 폐활량 측정이 완료된 시간의 ±1 시간 내에 이루어질 것이 요구되었다. 예를 들어, 검진 폐활량 측정이 8:00 AM이었으면, 모든 이후의 폐활량 측정 시험은 7:00 AM ∼ 9:00 AM에 이루어져야 했다.

다수의 강제 호기 시도(3회 이상 8회 이하)를 각각의 내원 폐활량 측정 세션에 대해 수행하였으며, 미국 흉부학회/유럽 호흡기학회(ATS/ERS)의 용인성 및 재현성 기준에 부합하는, 가장 우수한 2회의 시도를 기록하였다. 가장 우수한 시도는 가장 높은 FEV₁에 근거하였다. 가장 우수한 2회의 시도 중 최대 FEV₁을 분석에 사용하였다. 절대 측정(FEV₁ 및 강제 폐활량(FVC)에 대한 것), 및 예측된 정상치의 백분율(Hankinson et al., Am J Respir Crit Care Med 159:179-87 (1999))을 기록하였다. 가장 높은 FVC를, 이것이 일어났을 때의 시도와는 상관없이(그 시도가 가장 높은 FEV₁를 내지 못한 경우라도) 역시 기록하였다. 예측되는 정상 범위에 대한 바람직한 표준은 국민 건강 영양 조사 III(NHANES III)이다. 공기 포획의 간접 측정은, 일상적인 폐활량 측정에서 얻은 데이타를 이용하여 평가하였다. 폐활량 측정 데이터는, Sorkness 등에 의해 개발된 식에 입력될 것이다(J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).

알부테롤/살부타몰에 의한 FEV₁의 가역성을, 대상이 기관지 확장제 사용 전(pre-BD) 폐활량 측정을 실시한 후에, -3주, 1주(1일), 16주, 24주, 32주, 40주 및 52주에 측정하였다. 최대 기관지 확장은, 알부테롤/살부타몰 MDI를 에어로챔버로 최대 총 8회의 퍼프 또는 720 ㎍을 사용하여 유도하였다(Sorkness et al., J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).

기관지 확장제 사용 전 폐활량 측정 후에, 4회 퍼프의 알부테롤/살부타몰 MDI를 1회 퍼프로 30초씩 떨어져서 투여하고, 기관지 확장제 사용 후(post-BD) 폐활량 측정을 15 ∼ 20분 후에 수행하였다. 그 후, 추가의 2회 퍼프의 알부테롤/살메테롤을 1회 퍼프로 30초씩 떨어져서 투여하고, 두 번째의, 기관지 확장제 사용 후 폐활량 측정을 15 ∼ 20분 후에 수행하였다. 최종적으로, 6회 퍼프의 알부테롤/살부타몰 후 FEV₁의 점증적 변화가, 4회 퍼프의 알부테롤/살부타몰 후의 FEV₁ 수치의 ≤5%이면, 마지막 2회　퍼프의 알부테롤/살메테롤은 투여하지 않았다. 반면, 그 변화가 >5%이면, 2 퍼프의 알부테롤/살메테롤을 1회 퍼프로 30초씩 떨어져서 투여하고, 세 번째의, 기관지 확장제 사용 후 폐활량 측정을 15 ∼ 20분 후에 수행하였다.

4회 퍼프 후의 FEV₁에 대한 6회 퍼프 후의 FEV₁를 비교한 차이(%)는 다음과 같이 계산하였다:

차이(%) = [FEV₁(6회 퍼프) - FEV₁(4회 퍼프) / FEV₁(4회 퍼프)] × 100

가장 높은, 기관지 확장제 사용 전후의 FEV₁을 이용하여, 가역성을 확인하였으며, 이를 다음과 같이 계산하였다:

가역성(%) = [(기관지 확장제 사용 후 FEV1 - 기관지 확장제 사용 전 FEV₁) × 100] / 기관지 확장제 사용 전 FEV₁

가능하다면, 메타콜린 흡입 유발 시험은 각 평가에서 오전 ±1 시간에 완료하였다. 메타콜린을 이용한 직접 유발 시험은, 기도 평활근에 직접적으로 작용하여 기류 폐색을 야기함으로써 FEV₁를 감소시켰다. 메타콜린 흡입 유발 시험은 2가지 ATS 가이드라인 추천의 방법론, 즉, 2분 평상 호흡법 또는 5회 호흡 약량계법 중 하나를 이용하여 수행하였다(American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med. 161:309-329 (2000)). 동일한 방법을 개개의 대상에 사용하였다. 각 단계에서, 최대 FEV₁은 최고 노력을 결정하였으며, 가장 높은 FVC 및 피크 유동은, 이들이 최대 FEV₁으로부터 상이한 시도들에서 얻어진 경우에도 역시 기록하였다. 각 단계에서, 오직 2회의 시도가 조사관 또는 검증된 지정인에 의해 그 단계에서 폐활량 측정을 수행하는 대상의 능력의 대표인 것으로 여겨진 경우에는, 그 2회의 시도만이 요구되었다. 일반적으로, 시험의 지속 시간 동안에 폐활량 측정을 수행하는 대상의 능력을 비축하기 위해서, 각 단계에서는 3회 이하의 시도가 수행되었다.

메타콜린 유발 시험에 대한 금지 사유로는, 임신, 수유, FEV₁ < 1.5 L 또는 예측치의 <60%, 지난 3개월간의 심장 마비 또는 뇌졸중, 공지된 대동맥류, 조절되지 않은 고혈압(수축 > 200 mm Hg 또는 이완 > 100 mm Hg), 중증 근무력증에 대한 항콜린에스테라아제 약물 치료의 최근 이용, 지난 6주간의 호흡기 감염, 연구 당일의 급성 천식 발작, 지난 30일간의 경구 코르티코스테로이드 버스트(burst), 또는 특정한 금지 약물 또는 식품이 있었다.

FEV₁의 하락은, 염수 단계에서 결정된 가장 우수한 FEV₁의 백분율로서 산출하였다. 양성 반응 또는 증상을 보인 대상은 2∼4회 퍼프의 알부테롤/살부타몰을 받았고, 이들의 FEV₁이 기준(-2주차 검진 방문) 값의 적어도 90%로 되돌아올 때까지 관찰되었다. >50%의 FEV₁ 감소를 가진 대상은 알부테롤로 구제하고 면밀히 추종하였다. FEV₁이 기준(희석 전) 값의 적어도 90%로 되돌아오지 않은 경우, 조사관 또는 검증된 지정인의 승인 없이는 대상을 퇴원시키지 않았다.

(c) 안전성 평가

위약 또는 벤랄리주맙의 투여 후, 부작용을 모니터링하였다. 다른 평가로는 신체 검사, 활력 징후 모니터링 및 검사실 측정이 있었다.

실시예 2: 결과

(a) 등록 및 기준 특성

임의의 용량의 연구 제품을 수용한 모든 무작위화된 대상들의 기준 특성을 하기 표 2에 제공한다. 평균 집단 ICS 투여량은, 전체로 1100 부데소니드 당량, 중간 투여량 계층에서 700 부데소니드 당량, 그리고 고용량 계층에서 1600 부데소니드 당량이었다.

기준 호산구(EOS)에 대한 인구 통계

집단	위약 EOS < 300	벤랄리주맙 EOS < 300	위약 EOS >= 300	벤랄리주맙 EOS >= 300
N	139	151	83	232
평균 연령(세)	50.3	51.2	45.2	46.3
성별 - 여성 비율(%)	71	70	66	68
인종 - 백인 비율(%)	76	80	64	65
BMI(평균)	29.6	29.2	28.8	28.5
EOS 평균 세포/㎕	149	156	542	548-615
만성적 OCS(%)	2.2%	7.9%	4.8%	4.3%
예측치의 FEV₁(L) %	70.0	54-69	65	64-67
가역성(%)	12.5	13-18	15.5	17-19
이력상 악화	2.2	2.3-2.5	2.2	2.3-2.5
기준에서의 ACQ	2.5	2.5-2.8	2.6	2.4-2.7
유년기 천식: 있음	32%	33-38%	40%	37-41%
이력상 비용종: 있음	10.8%	11.9%	14.5%	19.3%
FE_NO평균 ppb	22.1	21-39	34.8	34-42

OCS = 경구용 코르티코스테로이드; FEV₁ = 1초간 강제 호기량; ACQ = 천식 조절 설문; 및 FE_NO = 배출 산화질소의 분획.

임의의 용량의 연구 제품을 수용하고 300 세포/㎕ 이상의 기준 호산구 수치를 가진 무작위화된 대상의 기준 특성을 하기 표 3에 제시한다.

300 세포/㎕ 이상의 기준 EOS를 갖는, ICS에 대한 인구 통계

집단	위약 중간 ICS	벤랄리주맙 중간 ICS	위약 높은 ICS	벤랄리주맙 높은 ICS
N	43	121	40	111
평균 연령(세)	45	46-47	45	45-47
성별 - 여성 비율(%)	65	63	68	70-79
인종 - 백인 비율(%)	56	66	73	63
BMI(평균)	27.3	27.6-28.3	30.3	27.8-30.0
EOS 평균 세포/㎕	480	462-625	608	605-656
만성적인 OCS(%)	0	0	10%	9%
예측치의 FEV₁(L) %	68.8	64-70	60	63-65
가역성(%)	16%	17-23%	15%	14-21%
이력상 악화	2.2	2.1-2.5	2.3	2.4-2.5
기준에서의 ACQ	2.6	2.3-2.6	2.7	2.6-2.8
유년기 천식: 있음	42%	36%	38%	27-53%
이력상 비용종: 있음	14%	11%	15%	23-37%
FE_NO 평균 ppb	38.3	35-45	31.0	33-39

(b) 효험

FEV₁에 대한 벤랄리주맙의 투여 효과를 도 2∼9에 도시한다. 예를 들어, 도 2의 데이터는 24주까지, 2, 20 또는 100 mg의 벤랄리주맙을 받은, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자가 FEV₁의 증가를 보인다는 것을 입증한다. 유사한 결과가 52주차에서도 관찰되었다(도 3). 도 4의 데이터는 FEV₁가 중간 또는 높은 용량의 ICS를 받는 환자에서 향상되었으나, 그 향상치가 높은 용량의 ICS를 받는 환자에서 보다 컸다는 것을 입증한다. 도 5의 데이터는 중간 용량의 ICS를 받는, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자의 FEV₁ 변화를, 높은 용량의 ICS를 받는 환자들과 비교하며, 도 6의 데이터는 중간 용량의 ICS를 받는, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자의 FEV₁ 변화를, 높은 용량의 ICS를 받는 환자와 비교한다. 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자에서는, 고용량의 ICS를 받는 환자들에서 보다 큰 FEV₁ 개선이 관찰되었다(도 6). 호산구 수에 따른 보다 상세한 사항은 도 7에 제공한다. 도 8 및 9에 도시된 바와 같이, 벤랄리주맙 및 위약을 받는 환자들 간의 FEV₁ 차이는 4주차만큼 이르게 관찰 가능했다. 그러나, 이 차이는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자에서 훨씬 컸다.

(c) 안전성

치료에 의해 발생한 부작용(TEAE)은, 위약으로 치료한 환자에 비해서 벤랄리주맙으로 치료한 환자에서 대략 10 백분율점 더 높은 빈도로 일어났다. 치료에 의해 발생한 중증 부작용(TE-SAE)은 벤랄리주맙 및 위약으로 치료한 환자들에서 유사한 빈도로 일어났다. TEAE 및 TE-SAE는 벤랄리주맙으로 치료한 환자에서 용량 의존적이지 않았다.

(d) 항-약물 항체

벤랄리주맙에 대한 항-약물 항체(ADA)의 발생은 반대로 용량과 관련이 있었는데, 2 mg 용량에서 ADA 양성의 대상의 비율이 가장 높았다(하기 표 4 참조). 높은 역가 ADA(≥ 400)의 발생률은 20 mg 및 100 mg 용량 그룹에서 각각 12% 및 9%였다. 높은 역가 ADA는 감소된 벤랄리주맙 농도 및 존재할 경우 다양한 정도의 호산구 회복과 관련되었다. 높은 역가 ADA의 약동학적/약력학적(PK/PD) 영향은 보다 높은 약물 노출에서 감소되었다. TEAE과 ADA 사이에서 패턴은 관찰되지 않았다.

24주차의 항-약물 항체

치료군	대상의 총 숫자	양성 ADA 역가를 갖는 대상 %	ADA 역가 ≥ 400을 갖는 대상 %
위약	222	8.1% (n = 18)	3% (n = 6)
벤랄리주맙 2 mg	81	34.6% (n = 28)	23% (n = 19)
벤랄리주맙 20 mg	81	18.5% (n = 15)	12% (n = 10)
벤랄리주맙 100 mg	222	21.2% (n = 47)	9% (n = 20)

PK 및 면역학적 고려에 근거하여, 추가의 환자가 30 mg 벤랄리주맙의 투약을 받을 것이다. 일부 환자에서, 30 mg 벤랄리주맙 용량이 4주마다 투여될 것이다. 일부 환자에서, 30 mg 벤랄리주맙 용량이 3회 용량에 대해서는 4주마다 1회로, 그 이후에는 8주마다 1회로 투여될 것이다.

(e) 토론

이 연구는 벤랄리주맙이 폐 기능을 향상시킴을 입증한다. 모든 용량에서 향상이 관찰되었으나, 보다 큰 규모의 혜택은 2 mg 용량에 비해 20 mg 및 100 mg 용량에서 극명하였다. 또한, FEV₁은 중간 용량의 ICS/LABA에서 보다 고용량의 ICS/LABA에서 더 향상되는 것으로 나타났다.

실시예 3: 추가 용량 평가

연간 악화 속도를 감소시키고 안전하며 내성이 우수한 벤랄리주맙의 추가 용량을 확인하기 위해 용량-효험 모델링을 수행하였다. 이 모델링은 약 30 mg의 용량이 90%의 최대 치료 효과를 내기 위한 최소한의 유효 용량임을 보여주었다. 따라서, 조절하지 않은 천식을 앓는 환자는 30 mg의 벤랄리주맙 또는 위약의 피하 주사를 받는다. 30 mg 용량은 (i) 4주마다 투여되거나, (ii) 8주 동안 4주마다(3회 용량) 투여 후, 8주 마다(즉, 4주차에서의 추가 투여를 포함하여 8주마다) 투여된다. 30 mg 용량의 벤랄리주맙이 연간 악화 속도를 감소시킨다는 것을 입증하기 위해, 30 mg 벤랄리주맙을 받는 환자에서의 악화 횟수를 위약을 받는 환자에서의 악화 횟수와 비교한다. 또한, 300 세포/㎕ 이상의 기준 혈중 호산구 수치를 갖는 환자에서의 악화 횟수는, 30 mg 용량의 벤랄리주맙이 그러한 환자에서 연간 악화 속도의 감소에 효과적일 수 있음을 입증하기 위해 분석한다.

당업자는 본원에 기술된 내용의 특정 양태에 대한 다수의 균등 내용을, 일상 실험 이외의 것을 이용하는 일 없이 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 그러한 균등 내용은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 하고자 한다.

다수의 공개공보가 본원에 언급되어 있으며, 이들의 개시 내용은 그 전체가 참고로 인용된다.

명확한 이해의 목적으로 상기 발명을 예시 및 예증에 의해 다소 상세히 기술하였으나, 첨부의 청구범위 내에서 일정한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 분명해질 것이다.

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서열번호 1

>US20100291073_1, 특허 US 20100291073로부터의 서열 1, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 2

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서열번호 3

>US20100291073_3, 특허 US 20100291073로부터의 서열 3, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 4

>US20100291073_4, 특허 US 20100291073로부터의 서열 4, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 5

>US20100291073_5, 특허 US 20100291073로부터의 서열 5, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 6

>US20100291073_6, 특허 US 20100291073으로부터의 서열 6, 생물: 생쥐

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SYVIH

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YINPYNDGTKYNERFKG

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EGIRYYGLLGDY

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GTSEDIINYLN

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HTSRLQS

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QQGYTLPYT

SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE, LLC <120> METHODS FOR INCREASING FORCED EXPIRATORY VOLUME IN ASTHMATICS USING BENRALIZUMAB <130> IL5R-604WO1 <140> <141> <150> 61/864,948 <151> 2013-08-12 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 3 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 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Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 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Ile Ser Ile Ile Asp Asp Leu Ser Lys Tyr Asp Val Gln Val 275 280 285 Arg Ala Ala Val Ser Ser Met Cys Arg Glu Ala Gly Leu Trp Ser Glu 290 295 300 Trp Ser Gln Pro Ile Tyr Val Gly Asn Asp Glu His Lys Pro Leu Arg 305 310 315 320 Glu Trp Phe Val Ile Val Ile Met Ala Thr Ile Cys Phe Ile Leu Leu 325 330 335 Ile Leu Ser Leu Ile Cys Lys Ile Cys His Leu Trp Ile Lys Leu Phe 340 345 350 Pro Pro Ile Pro Ala Pro Lys Ser Asn Ile Lys Asp Leu Phe Val Thr 355 360 365 Thr Asn Tyr Glu Lys Ala Gly Ser Ser Glu Thr Glu Ile Glu Val Ile 370 375 380 Cys Tyr Ile Glu Lys Pro Gly Val Glu Thr Leu Glu Asp Ser Val Phe 385 390 395 400 <210> 6 <211> 398 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Asp Leu Leu Asn His Lys Lys Phe Leu Leu Leu Pro Pro Val Asn Phe 1 5 10 15 Thr Ile Lys Ala Thr Gly Leu Ala Gln Val Leu Leu His Trp Asp Pro 20 25 30 Asn Pro Asp Gln Glu Gln Arg His Val Asp Leu Glu Tyr His Val Lys 35 40 45 Ile Asn Ala Pro Gln Glu Asp Glu Tyr Asp Thr Arg Lys Thr Glu Ser 50 55 60 Lys Cys Val Thr Pro Leu His Glu Gly Phe Ala Ala Ser Val Arg Thr 65 70 75 80 Ile Leu Lys Ser Ser His Thr Thr Leu Ala Ser Ser Trp Val Ser Ala 85 90 95 Glu Leu Lys Ala Pro Pro Gly Ser Pro Gly Thr Ser Val Thr Asn Leu 100 105 110 Thr Cys Thr Thr His Thr Val Val Ser Ser His Thr His Leu Arg Pro 115 120 125 Tyr Gln Val Ser Leu Arg Cys Thr Trp Leu Val Gly Lys Asp Ala Pro 130 135 140 Glu Asp Thr Gln Tyr Phe Leu Tyr Tyr Arg Phe Gly Val Leu Thr Glu 145 150 155 160 Lys Cys Gln Glu Tyr Ser Arg Asp Ala Leu Asn Arg Asn Thr Ala Cys 165 170 175 Trp Phe Pro Arg Thr Phe Ile Asn Ser Lys Gly Phe Glu Gln Leu Ala 180 185 190 Val His Ile Asn Gly Ser Ser Lys Arg Ala Ala Ile Lys Pro Phe Asp 195 200 205 Gln Leu Phe Ser Pro Leu Ala Ile Asp Gln Val Asn Pro Pro Arg Asn 210 215 220 Val Thr Val Glu Ile Glu Ser Asn Ser Leu Tyr Ile Gln Trp Glu Lys 225 230 235 240 Pro Leu Ser Ala Phe Pro Asp His Cys Phe Asn Tyr Glu Leu Lys Ile 245 250 255 Tyr Asn Thr Lys Asn Gly His Ile Gln Lys Glu Lys Leu Ile Ala Asn 260 265 270 Lys Phe Ile Ser Lys Ile Asp Asp Val Ser Thr Tyr Ser 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Claims

천식 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시키는 방법으로서, 유효량의 벤랄리주맙(benralizumab) 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 그 투여는 환자의 FEV₁를 증가시키는 것인 방법.
천식을 치료하는 방법으로서, 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 투여 전에 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 것인 방법.
천식을 치료하는 방법으로서, 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 투여 전에 예측치의 75% 이상의 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 갖는 것인 방법.
천식을 치료하는 방법으로서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 환자의 FEV₁을 증가시키는 것인 방법.
제5항에 있어서, 투여는 첫 번째 투여의 4주 내에 환자의 FEV₁를 증가시키는 것인 방법.
제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 천식이 호산구성 천식인 방법.
제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 것인 방법.
제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 환자는 예측치의 75% 이상의 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 환자는 1.5 이상의 천식 조절 설문 점수(asthma control questionnaire score)를 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 환자에게 투여되는 것인 방법.
제1항 및 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여를 수행하여 환자의 FEV₁를 증가시키는 방법.
제1항 및 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, FEV₁은 0.1 L 이상 증가되는 것인 방법.
제13항에 있어서, FEV₁은 0.13 L 이상 증가되는 것인 방법.
제14항에 있어서, FEV₁은 0.2 L 이상 증가되는 것인 방법.
제15항에 있어서, FEV₁은 0.25 L 이상 증가되는 것인 방법.
제16항에 있어서, FEV₁은 0.5 L 이상 증가되는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 고용량 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)를 사용하는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 지속성 β2 작용제(LABA)를 사용하는 것인 방법.
제1항 내지 제19항에 있어서, 환자는 악화의 이력이 있는 것인 방법.
제20항에 있어서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 2회 이상의 악화를 포함하는 것인 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 6회 이하의 악화를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 2 mg ∼ 약 100 mg으로 투여되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 20 mg으로 투여되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 30 mg으로 투여되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 100 mg으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 내지 12주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구 투여되는 것인 방법.
제31항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 코르티코스테로이드 요법 이외로 투여되는 것인 방법.
천식 환자에서 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 증가시키는 방법으로서, 20 ∼ 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 투여 전에 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 것인 방법.
제34항에 있어서, 20 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제35항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제34항에 있어서, 30 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제37항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 8주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제37항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제34항에 있어서, 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제40항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
천식 환자에서 천식을 치료하는 방법으로서, 2 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제42항에 있어서, 20 mg의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편이 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 30 mg의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편이 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 20 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편이 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 30 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편이 투여되는 것인 방법.
제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편의 투여가 천식 환자에서 FEV₁을 증가시키는 것인 방법.
제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편의 투여가 첫 번째 투여의 4주 내에 천식 환자에서 FEV₁을 증가시키는 것인 방법.
제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피하 투여로 실시되는 것인 방법.