DE69934514T2 - Chinolinderivate als nk-2 und nk-3 rezeptor-liganden - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, im Besonderen neue Chinolinderivate, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten, und die Verwendung solcher Verbindungen in der Medizin.
  • Das Säugerpeptid Neurokinin B (NKB) gehört zur Tachykinin(TK)-Peptidfamilie, die auch Substanz P (SP) und Neurokinin A (NKA) einschließt. Pharmakologische und molekularbiologische Hinweise haben das Vorkommen von drei Subtypen des TK-Rezeptors (NK1, NK2 und NK3) gezeigt und NKB bindet bevorzugt an den NK3-Rezeptor, obwohl es auch die anderen zwei Rezeptoren mit niedrigerer Affinität erkennt (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93).
  • Selektive peptidische NK3-Rezeptorantagonisten sind bekannt (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125–135) und Feststellungen bei peptidischen NK3-Rezeptoragonisten legen nahe, dass NKB, durch Aktivieren des NK3-Rezeptors, eine Schlüsselrolle bei der Modulation des neuralen Inputs in die Atemweg-, Haut-, Rückenmark- und nigrostriatalen Wege spielt (Myers und Undem, 1993, J.Physiol., 470, 665–679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426–429; Mccarson und Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712–720; Arenas et al. 1991, J.Neurosci., 11, 2332–8). Jedoch macht es die peptidähnliche Beschaffenheit der bekannten Antagonisten wahrscheinlich, dass sie von einem metabolischen Standpunkt aus zu labil sind, um als praktische Therapeutika zu dienen.
  • Die Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 97/19926, offenbart bestimmte Chinolin-4-carbonsäureamidderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als NK-2- und NK-3-Rezeptorantagonisten.
  • Die gleichzeitig anhängige Internationale Patentanmeldung, Nummer PCT/EP98/03014 offenbart bestimmte Verbindungen, die als nicht-peptidische NK-3-Antagonisten angegeben werden und auch NK-2-antagonistische Aktivität aufweisen sollten. Diese Verbindungen werden deshalb als von möglichem Nützen bei der Vorbeugung und Behandlung von vielen verschiedenen klinischen Zuständen, die durch Überstimulation der Tachykininrezeptoren, im Besonderen NK-3 und NK-2, gekennzeichnet sind, betrachtet.
  • Wir haben nun eine neue Klasse von nicht-peptidischen Verbindungen mit NK-3-antagonistischer Aktivität entdeckt, die von einem metabolischen Standpunkt aus weit stabiler sind als die bekannten peptidischen NK-3-Rezeptorantagonisten und von möglichem therapeutischen Nutzen sind. Überraschenderweise zeigen die vorliegenden Verbindungen jedoch eine größere Affinität für den NK-2-Rezeptor als für den NK-3-Rezeptor. Somit werden sie, obwohl diese Verbindungen als von möglichem Nutzen bei der Vorbeugung und Behandlung von vielen verschiedenen klinischen Zuständen, die durch Überstimulation der Tachykininrezeptoren, im Besonderen NK-3 und NK-2, gekennzeichnet sind, betrachtet werden, in erster Linie als von Nutzen in denjenigen therapeutischen Bereichen betrachtet, die vor allem durch Überstimulation des NK-2-Rezeptors gekennzeichnet sind, beispielsweise dem Bereich der Lunge (besonders nützlich bei der Behandlung der bronchospastischen und entzündlichen Komponente von Asthma, Husten und Lungenreizung), dem Bereich des Gastrointestinaltrakts (besonders nützlich bei der Behandlung von Darmkrämpfen und Störungen des GI-Trakts, einschließlich Reizkolon und gastroösophagealer Refluxkrankheit), dem Bereich der Entzündung und Gewebewiederherstellung (besonders nützlich bei der Behandlung von Syndromen im Zusammenhang mit Blasenfunktionsstörungen, einschließlich Harninkontinenz; oder entzündlichen Prozessen von Blase und Harnleiter im Zusammenhang mit Blasenentzündung, Niereninfektionen und Koliken und Krämpfen des Gallentraktes; rheumatoider Arthritis) (nachstehend als die „NK-2-Zustände" bezeichnet).
  • Diese Verbindungen sind auch nützlich bei die Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie z.B. chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), Asthma, Atemwegsüberreaktivität, Husten; entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. entzündlicher Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Entzündungsschmerz; neurogener Entzündung oder peripherer Neuropathie, Allergien, wie z.B. Ekzemen und Rhinitis; ophthalmischen Erkrankungen, wie z.B. Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis und dergleichen; Hautkrankheiten, Hautstörungen und Jucken, wie z.B. Hautquaddeln und flächenhafter fortschreitender Hautrötung, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Nesselsucht und anderer ekzematoider Dermatitis; nachteiligen immunologischen Reaktionen, wie z.B. Abstoßung von transplantierten Geweben und mit der Immunsteigerung oder -suppression verbundenen Störungen, wie z.B. systemischem Lupus erythematodes; gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie z.B. mit der newonalen Steuerung der inneren Organe verbundenen Störungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reizkolon (IBS), gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD); Harninkontinenz und Störungen der Blasenfunktion; renalen Störungen (nachstehend als die 'primären Zustände' bezeichnet). Die „primären Zustände" schließen auch die „NK-2-Zustände" ein.
  • Bestimmte dieser Verbindungen zeigen auch ZNS-Aktivität und werden daher als von besonderem Nutzen bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems betrachtet, wie z.B. Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerativen Störungen, wie z.B. mit AIDS verbundener Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsiven Störungen (z.B. Epilepsie); Entmarkungskrankheiten, wie z.B. Multipler Sklerose und amyotropher Lateralsklerose und anderen neuropathologischen Störungen, wie z.B. diabetischer Neuropathie, mit AIDS in Zusammenhang stehender Neuropathie, durch Chemotherapie hervorgerufener Neuropathie und Neuralgie; Sucht-Störungen, wie z.B. Alkoholismus; mit Stress in Zusammenhang stehenden somatischen Störungen; Sudeck-Dystrophie, wie z.B. Schulter-Arm-Syndrom; Dysthymien; Essstörungen (wie z.B. Nahrungsaufnahme-Störung); fibrosierenden und Kollagen-Krankheiten, wie z.B. Skleroderm und eosinophiler Fascioliasis; durch Gefäßerweiterung hervorgerufenen Störungen des Blutflusses und vasospastischen Erkrankungen, wie z.B. Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit und Schmerz oder Nozizeption, die z.B. einem der vorhergehenden Zustände zuzuschreiben oder damit verbunden ist, insbesondere der Schmerzübertragung bei Migräne, (nachstehend als die 'sekundären Zustände' bezeichnet).
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden auch als nützlich betrachtet als diagnostische Werkzeuge zum Einschätzen des Grades, bis zu welchem Neurokinin-3- und Neurokinin-2-Rezeptoraktivität (normal, Überaktivität oder Unteraktivität) an den Symptomen eines Patienten beteiligt ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung, oder ein Solvat oder ein Salz davon, der Formel (I):
    Figure 00040001
    bereitgestellt, wobei
    R C1-6-Alkyl ist;
    R1 ein Wasserstoffatom ist;
    R2 eine Einheit -(CH2)n-NY1Y2 ist, wobei n gleich 1 ist und -NY1Y2 ein Rest der Formel (a) ist:
    Figure 00040002
    wobei T1 C1-6-Alkyl ist;
    R3 Phenyl ist; und
    R4 C1-6-Alkyl ist.
  • Im Besonderen sollten die Verbindungen der Beispiele 1, 6, 7, 8, 9 und 10 erwähnt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mindestens ein asymmetrisches Zentrum – beispielsweise das in der Verbindung der Formel (I) mit einem Sternchen (*) markierte Kohlenstoffatom – aufweisen und können deshalb in mehr als einer stereoisomeren Form vorkommen. Die Erfindung erstreckt sich auf alle solchen stereoisomeren Formen und auf Gemische davon, einschließlich Razemate. Im Besonderen schließt die Erfindung Verbindungen ein, wobei das mit einem Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom in Formel (I) die in Formel (Ia) gezeigte Stereochemie aufweist:
    Figure 00040003
    wobei R, R1, R2, R3 und R4 die in Bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher oder im wesentlichen reiner Form vor. Mit pharmazeutisch verträglicher Form ist gemeint, inter alia, dass sie einen pharmazeutisch verträglichen Reinheitsgrad aufweisen, der normale pharmazeutische Zusatzstoffe, wie z.B. Verdünnungsmittel und Träger, ausschließt und kein Material einschließt, das bei normalen Dosierungshöhen als toxisch gilt.
  • Eine im wesentlichen reine Form wird im Allgemeinen mindestens 50% (wobei normale pharmazeutische Zusatzstoffe ausgeschlossen sind), vorzugsweise 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95% der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes oder Solvats enthalten.
  • Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich einer solchen Form in einem Arzneimittel. Im Fall der Salze und Solvate müssen die zusätzlichen ionischen und Lösungsmitteleinheiten auch nicht-toxisch sein.
  • Geeignete Salze sind pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen die Säureadditionssalze mit den herkömmlichen pharmazeutischen Säuren ein, beispielsweise Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze der sauren Einheiten von den Verbindungen der Formel (I), wenn sie vorhanden sind, ein, beispielsweise Salze der Carboxygruppen oder der phenolischen Hydroxygruppen.
  • Geeignete Salze der sauren Einheiten schließen Metallsalze ein, wie beispielsweise Aluminiumsalze, Alkalimetallsalze, wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise diejenigen mit Niederalkylaminen, wie z.B. Triethylamin, Hydroxyalkylaminen, wie z.B. 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin oder Tri-(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylaminen, wie z.B. Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylamin, Glucamin, N-Methylglucamin oder Basen vom Pyridintyp, wie z.B. Pyridin, Collidin, Chinin oder Chinolin.
  • Geeignete Solvate sind pharmazeutisch verträgliche Solvate.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Solvate schließen Hydrate ein.
  • Der Begriff 'Alkyl' (sofern nicht gegenteilig aufgeführt), wenn er alleine verwendet wird oder als Teil anderer Reste (wie z.B. der 'Alkoxy'-Rest), schließt geradkettige oder verzweigte Alkylreste ein, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome, geeigneterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, enthalten; Beispiele schließen den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylrest ein.
  • Der Begriff 'carbocyclisch' bezeichnet Cycloalkyl- und Arylringe.
  • Der Begriff 'Cycloalkyl' schließt Reste mit 3 bis 12, geeigneterweise 4 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen ein.
  • Der Begriff 'Aryl' schließt Phenyl und Naphthyl ein, vorzugsweise Phenyl, das, sofern nicht gegenteilig aufgeführt, gegebenenfalls bis zu fünf, vorzugsweise bis zu drei Substituenten umfasst, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkylcarbonylresten.
  • Der Begriff 'aromatischer heterocyclischer Rest' schließt Reste ein, die aromatische heterocyclische Ringe umfassen, die 5 bis 12 Ringatome, geeigneterweise 5 oder 6, enthalten und bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus S, O oder N, in dem oder jedem Ring umfassen.
  • Sofern nicht gegenteilig aufgeführt, schließen geeignete Substituenten für jeglichen heterocyclischen Rest bis zu 4 Substituenten ein, ausgewählt aus: Alkyl, Alkoxy, Aryl und einem Halogenatom oder jegliche zwei Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen können, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Arylrest, vorzugsweise einen Benzolring, bilden und wobei die Kohlenstoffatome des durch die zwei Substituenten dargestellten Arylrests selbst substitutiert oder unsubstitutiert sein können.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Begriff „Acyl" Reste von Säuren ein, im Besonderen einen Rest einer Carbonsäure, wie z.B. einen Alkyl- oder Aryl-carbonylrest.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), oder eines Salzes davon und/oder eines Solvats davon, bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) oder eines aktiven Derivats davon:
    Figure 00070001
    wobei R'1, R'2 beziehungsweise R'3 gleich R1, R2 beziehungsweise R3, wie in Bezug auf Formel (I) definiert, oder ein in R1, R2 beziehungsweise R3 umwandelbarer Rest sind; mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00070002
    wobei R' und R4' gleich R und R4, wie für Formel (I) definiert, oder ein in R beziehungsweise R4 umwandelbarer/s Rest oder Atom sind, umfasst, um eine Verbindung der Formel (Ib):
    Figure 00070003
    wobei R', R'1, R'2, R'3 und R'4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu bilden und danach das Ausführen eines oder mehrerer der folgenden fakultativen Schritte:
    • (i) das Umwandeln eines beliebigen Rests aus R', R'1, R'2, R'3 und R'4 in R, R1, R2, R3 oder beziehungsweise R4, falls erforderlich, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten;
    • (ii) das Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und
    • (iii) das Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvats davon. Geeignete Reste, die in andere Reste umwandelbar sind, schließen geschützte Formen der Reste ein.
  • Geeigneterweise stellen R', R'1, R'2, R'3 oder R'4 jeweils R, R1, R2, R3 oder beziehungsweise R4 dar, oder eine geschützte Form davon.
  • Es ist begünstigt, falls die Verbindung der Formel (II) als ein aktives Derivat vorliegt.
  • Ein geeignetes aktives Derivat einer Verbindung der Formel (II) ist eine aktivierte Übergangsform der Verbindung der Formel (Π) oder ein Derivat, wobei die Carboxygruppe der Verbindung der Formel (II) durch einen davon verschiedenen Rest oder ein Atom ersetzt worden ist, beispielsweise durch ein Acylhalogenid, vorzugsweise ein Chlorid, oder ein Acylazid oder ein Carbonsäureanhydrid.
  • Andere geeignete aktive Derivate schließen ein: ein gemischtes Anhydrid, das zwischen der Carboxyl-Einheit der Verbindung der Formel (II) und einem Alkylchlorformiat gebildet wurde; einen aktivierten Ester, wie z.B. ein Cyanomethylester, Thiophenylester, p-Nitrophenylester, p-Nitrothiophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Pentafluorphenylester, N-Hydroxy-phtalimidoester, N-Hydroxypiperidinester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxybenzotriazolester; in einer anderen Ausführungsform kann die Carboxygruppe der Verbindung der Formel (II) unter Verwendung eines Carbodiimids oder von N,N'-Carbonyldiimidazol aktiviert werden.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) oder dem aktiven Derivat davon und der Verbindung der Formel (III) wird unter den geeigneten herkömmlichen Bedingungen für die gewählten speziellen Verbindungen ausgeführt. Im Allgemeinen wird, wenn die Verbindung der Formel (II) als ein aktives Derivat vorliegt, die Umsetzung unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und der Bedingungen ausgeführt, wie sie verwendet wurden, um das aktive Derivat herzustellen, vorzugsweise wird das aktive Derivat in situ vor dem Bilden der Verbindung der Formel (Ib) hergestellt und danach wird die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon und/oder ein Solvat davon hergestellt.
  • Beispielsweise kann die Umsetzung zwischen einem aktiven Derivat der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) ausgeführt werden:
    • (a) durch zuerst Herstellen eines Säurechlorids und dann Kuppeln des Chlorids mit der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur in einem Bereich von –70 bis 50°C (vorzugsweise in einem Bereich von –10 bis 20°C); oder
    • (b) durch Behandeln der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder einem Carbodiimid, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, vorzugsweise in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol (HOBT), um die Ausbeuten zu maximieren und um Razemisierungsvorgänge zu vermeiden (siehe Synthesis, 453, 1972), oder O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Gemisch aus Acetonitril (MeCN) und Tetrahydrofuran (THF), beispielsweise ein Gemisch in einem Volumenverhältnis von 1:9 bis 7:3 (MeCN:THF), bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, wie z.B. eine Temperatur im Bereich von –70 bis 50°C, vorzugsweise in einem Bereich von –10 bis 25°C, beispielsweise bei 0°C.
  • Eine bevorzugte Umsetzung wird in nachstehend gezeigtem Schema 1 dargestellt: Schema 1
    Figure 00100001
    wobei R', R'1, R'2, R'3 und R'4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Es ist selbstverständlich, dass eine Verbindung der Formel (Ib) in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann oder dass eine Verbindung der Formel (I), durch Umwandlung ineinander von geeigneten Substituenten, in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann. Somit sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) und (Ib) nützliche Zwischenstufen bei der Bildung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Demgemäß stellt die Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), oder eines Salzes davon und/oder eines Solvats davon, bereit, wobei das Verfahren das Umwandeln einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (Ib), wobei mindestens einer der Reste R', R'1, R'2, R'3 oder R'4 nicht R, R1, R2, R3 oder beziehungsweise R4 ist, um dadurch eine Verbindung der Formel (I) bereitzustellen, umfasst; und danach, falls erforderlich, das Ausführen eines oder mehrerer der folgenden fakultativen Schritte:
    • (i) das Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und
    • (ii) das Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvats davon.
  • Geeigneterweise sind in der Verbindung der Formel (Ib) die Variablen R', R'1, R'2, R'3 und R'4 R, R1, R2, R3 oder beziehungsweise R4 oder sie sind geschützte Formen davon.
  • Die vorstehend erwähnten Umwandlungen, Schätzungen und Entschützungen werden unter Verwendung der geeigneten herkömmlichen Reagenzien und Bedingungen ausgeführt und werden nachstehend weiter diskutiert.
  • Eine Verbindung der Formel (II) oder der entsprechende Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Ester, wobei n eine ganze Zahl 1 ist, wird hergestellt durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) oder des entsprechenden Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Esters:
    Figure 00110001
    wobei R'1 und R'3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und L1 ein Halogenatom, wie z.B. ein Bromatom, darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V): HNY'1Y'2 (V) wobei Y'1 und Y'2 jeweils Y1 und Y2, wie in Bezug auf Formel (I) definiert, oder geschützte Formen davon, sind.
  • Geeigneterweise sind Y'1 und Y'2 Y1 und Y2.
  • Geeigneterweise wird die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) oder des entsprechenden Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Esters und (V) unter herkömmlichen Aminierungsbedingungen ausgeführt, wenn beispielsweise L1 ein Bromatom ist, dann wird die Umsetzung bequem in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, gewöhnlich bei Umgebungstemperatur, ausgeführt; vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin (TEA) oder Kaliumcarbonat (K2CO3) ausgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) oder der entsprechende Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-)Ester wird hergestellt durch geeignete Halogenierung einer Verbindung der Formel (VI) oder des entsprechenden Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Esters:
    Figure 00120001
    wobei R'1 und R'3 die vorstehend in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung haben.
  • Geeignete Halogenierungsreagenzien sind herkömmliche Reagenzien, die von der Beschaffenheit des erforderlichen Halogenatoms abhängen; wenn beispielsweise L1 ein Bromatom ist, ist ein bevorzugtes Halogenierungsreagenz N-Bromsuccinimid (NBS).
  • Die Halogenierung der Verbindung der Formel (VI) oder des entsprechenden Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Esters wird unter herkömmlichen Bedingungen ausgeführt, beispielsweise wird die Bromierung durch Behandlung mit NBS in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dichlorethan oder CH3CN, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, geeigneterweise bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 100°C, beispielsweise 80°C, ausgeführt; vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge von Benzoylperoxid ausgeführt.
  • In dem Fall, in dem der entsprechende Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Ester der Verbindungen (VI), (IV) und (II) verwendet wird, ist vor der Umwandlung in Verbindung (Ib) in Schema 1 eine Hydrolyse zu Verbindung (II) erforderlich. Eine solche Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, wie z.B. 10–36%iger Salzsäure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 30 und 100°C ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (II), wobei R'2 -(CH2)2-9-NY1Y2 darstellt, wird bequem hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00120002
    wobei R'1 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (VIII): R3'-CO-CH2-(CH2)p-T5 (VIII)wobei R'3 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung hat und T5 ein Rest -NY1Y2, wie in Bezug auf Formel (I) definiert, oder eine geschützte Form davon oder ein darin umwandelbarer Rest ist, und p eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 9 ist; und danach, falls erforderlich, dem Entfernen jeglicher Schutzgruppe und/oder Umwandeln eines beliebigen Rests T5 in NY1Y2.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) wird bequem unter Verwendung von Pfitzinger-Reaktionsbedingungen ausgeführt (siehe beispielsweise J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) und Chem. Rev. 35, 152 (1944)), beispielsweise in einem alkanolischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, aber im Allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumhydroxid oder Kalium-tert-butoxid.
  • Geschützte Formen von -NY1Y2 werden gemäß der speziellen Beschaffenheit des geschützten Rests variieren, werden aber gemäß der normalen chemischen Praxis gewählt werden.
  • Reste, die in -NY1Y2 umwandelbar sind, schließen Reste ein, die durch die herkömmliche chemische Praxis als erforderlich und geeignet diktiert werden, je nach der spezifischen Beschaffenheit des vorliegenden Rests.
  • Geeignete Entschützungsverfahren zum Entschützen geschützter Formen von NY1Y2 und Umwandlungsverfahren zur Umwandlung von T5 in NY1Y2, werden diejenigen sein, die je nach den speziellen vorliegenden Resten herkömmlich auf dem Fachgebiet verwendet werden, mit Bezug auf Standardwerke, wie z.B. Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Aufl.) oder in Kocienski, P.J. Protecting Groups. George Thieme Verlag, New York, 1994; Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsg.), Interscience, New York 1968; Advanced Organic Chemistry, March J., John Wiley & Sons, New York, 1992.
  • Eine Verbindung der Formel (VIII) wird aus einer Verbindung der Formel (IX): R3'-CO-CH2-(CH2)p-OH (IX)wobei R'3 die in Bezug auf Formel (In angegebene Bedeutung hat und p die in Bezug auf Formel (VIII) angegebene Bedeutung hat, hergestellt durch zuerst Halogenieren, vorzugsweise Bromieren, oder Mesylieren der Verbindung der Formel (IX) und danach Umsetzen des so gebildeten Halogenierungs- oder Mesylierungsprodukts mit einer Verbindung, die fähig ist einen Rest T5 zu bilden, um die erforderliche Verbindung der Formel (VII) zu liefern.
  • Wenn T5 ein Rest -NY1Y2 ist, ist eine Verbindung, die fähig ist einen Rest T5 zu bilden, eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (V).
  • Die Halogenierung der Verbindung der Formel (IX) wird geeigneterweise unter Verwendung eines herkömmlichen Halogenierungsreagenz ausgeführt. Die Mesylierung wird bequem unter Verwendung von Mesylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylendichlorid, bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, wie z.B. 0°C, vorzugsweise in Gegenwart von Triethylamin, ausgeführt.
  • Die Bedingungen der Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IX) und der Verbindung, die fähig ist einen Rest T5 zu bilden, werden diejenigen herkömmlichen Bedingungen sein, die von der spezifischen Beschaffenheit der Reaktanten diktiert werden, wenn beispielsweise der erforderliche Rest T5 ein Rest NY1Y2 ist und die erforderliche Verbindung, die fähig ist einen Rest T5 zu bilden, eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (V) ist, dann wird die Umsetzung zwischen dem Halogenierungs- oder Mesylierungsprodukt der Verbindung der Formel (IX) und der Verbindung der Formel (V) unter analogen Bedingungen zu denjenigen, die für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) und (V) beschrieben wurden, ausgeführt.
  • Andere Verbindungen, die fähig sind, einen Rest T5 zu bilden, werden von der speziellen Beschaffenheit von T5 abhängen, werden aber diejenigen geeigneten Verbindungen sein, die von der herkömmlichen chemischen Praxis diktiert werden, mit Bezug auf Standardwerke, wie z.B. Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsg.), Interscience, New York 1968; Advanced Organic Chemistry, March J., John Wiley & Sons, New York, 1992.
  • Eine Verbindung der Formel (IX) kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00150001
    wobei p die in Bezug auf Formel (VIII) angegebene Bedeutung hat, mit einem Lithiumsalz der Formel (XI): R'3Li (XI)wobei R'3 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung hat.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (X) und (XI) kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, gewöhnlich bei einer niedrigen Temperatur, wie z.B. im Bereich von –10°C bis –30°C, beispielsweise –20°C, ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder sie können aus bekannten Verbindungen mit bekannten Verfahren, oder mit analogen Verfahren zu denjenigen, die verwendet werden um bekannte Verbindungen herzustellen, hergestellt werden, beispielsweise den in Liebigs Ann. der Chemie (1936), 523, 199 beschriebenen Verfahren.
  • Chirale Verbindungen der Formel (III), wobei R und R4 Alkyl sind, sind in J. Org. Chem. (1996), 61 (12), 4130–4135, beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder sie können unter Verwendung von analogen Verfahren zu denjenigen, die verwendet werden, um bekannte Verbindungen herzustellen, hergestellt werden; beispielsweise den in the Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsg.), Interscience, New York 1968 oder Advanced Organic Chemistry, March J., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555 oder Protective Groups in Organic Synthesis (zweite Auflage), Wiley Interscience, (1991) oder J. Org. Chem. (1990), 55 (8), 2552–4 oder ibid. (1995), 60 (15), 4928–9.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, die verwendet werden um bekannte Verbindungen herzustellen, beispielsweise den in J. Org. Chem. 21, 171 (1955), J. Org. Chem. 21, 169 (1955) offenbarten.
  • Die Verbindungen der Formeln (X) und (XI) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, die verwendet werden um bekannte Verbindungen herzustellen, beispielsweise den von Krow G. R. in Organic Reactions, Bd. 43, Seite 251, John Wiley & Sons Inc. 1994 (für die Verbindungen der Formel (X)) und Organometallics in Synthesis, Schlosser M. (Hrsg.), John Wiley & Sons Inc. 1994 (für die Verbindungen der Formel (XI)) offenbarten.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R2 eine Einheit -(CH2)n-NY1Y2 darstellt und -NY1Y2 ein Piperazinylrest der Formel (a) ist, können in einer anderen Ausführungsform hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00160001
    wobei R', R'1, R'3 und R'4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (XIII): T1L2 (XIII)wobei T1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und L2 eine Abgangsgruppe darstellt, wie beispielsweise ein Halogenatom, Mesylat, -S-Alkyl, -O-Alkyl.
  • Verbindungen der Formel (XII) werden hergestellt durch Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00170001
    wobei R', R'1, R'3 und R'4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und P eine Amin-Schutzgruppe ist, beispielsweise Fmoc oder Benzyl, vorzugsweise Fmoc. Die Schutzgruppe wird mit in der Literatur beschriebenen Standardverfahren entfernt, beispielsweise wird der Fmoc-Rest durch Einwirkung von Piperidin bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Acetonitril abgespalten.
  • Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form vorkommen – und das erfindungsgemäße Verfahren kann Razemate sowie enantiomerenreine Formen erzeugen. Demgemäß wird ein reines Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) erhalten durch Umsetzen einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (II) mit einem geeigneten enantiomerenreinen primären Amin der Formel (IIIa) oder (IIIc):
    Figure 00170002
    wobei R' und R'4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I'a) oder (I'c):
    Figure 00170003
    wobei R', R'1, R'2, R'3 und R'4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel (I'a) oder (I'c) können anschließend mit den vorher erwähnten Umwandlungsverfahren in Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ic) umgewandelt werden:
    Figure 00180001
    wobei R, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Ein alternatives Verfahren zur Trennung optischer Isomere ist die Verwendung herkömmlicher Verfahren der fraktionierten Trennung, im Besonderen Verfahren der fraktionierten Kristallisation. Somit wird ein reines Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) durch fraktionierte Kristallisation eines Diastereomerensalzes erhalten, welches durch Umsetzung der razemischen Verbindung der Formel (I) mit einer optisch aktiven starken Säure als Trennungsmittel, wie z.B. Camphersulfonsäure, in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol oder Methanol, oder in einem ketonischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, gebildet wurde. Das Salzbildungsverfahren sollte bei einer Temperatur zwischen 20°C und 80°C, vorzugsweise bei 50°C, durchgeführt werden.
  • In dem Fall, in dem andere basische Funktionalitäten, wie z.B. ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, in dem Molekül vorhanden sind, steht ein breiteres Spektrum an optisch aktiven Säuren als Trennungsmittel zur Verfügung, einschließlich Weinsäure, O,O'-Di-p-toluoylweinsäure und Mandelsäure.
  • Eine geeignete Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) bezieht das Umwandeln eines Rests R2 in einen anderen Rest R2 ein, beispielsweise durch:
    • (i) das Umwandeln eines Ketals in ein Keton, mit z.B. milder saurer Hydrolyse, unter Verwendung von beispielsweise verdünnter Salzsäure;
    • (ii) das Reduzieren eines Ketons zu einer Hydroxygruppe durch die Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels;
    • (iii) das Umwandeln eines Carbonsäureesterrests in eine Carboxylgruppe unter Verwendung von basischer Hydrolyse; und/oder
    • (iv) das Reduzieren eines Carbonsäureesterrests zu einer Hydroxymethylgruppe, durch die Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels.
  • Wie vorstehend angedeutet, kann gegebenenfalls die Umwandlung eines beliebigen Rests R', R'1, R'2, R'3 und R'4 in R, R1, R2, R3 oder R4, die wie vorstehend angegeben gewöhnlich geschützte Formen von R, R1, R2, R3 oder R4 sind, unter Verwendung geeigneter herkömmlicher Bedingungen, wie z.B. dem geeigneten Entschützungsverfahren, ausgeführt werden.
  • Es ist selbstverständlich, dass in einer der vorstehend erwähnten Umsetzungen ein reaktiver Rest in dem Substratmolekül gemäß herkömmlicher chemischer Praxis geschützt und entschützt werden kann, beispielsweise wie von Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Aufl.) oder in Kocienski, P.J. Protecting Groups, George Thieme Verlag, New York, 1994 beschrieben.
  • Geeignete Schutzgruppen in einer der vorstehend erwähnten Umsetzungen sind diejenigen, die herkömmlich auf dem Fachgebiet verwendet werden. Somit schließen beispielsweise geeignete Hydroxy-Schutzgruppen Benzyl- oder Trialkylsilylreste ein.
  • Die Verfahren der Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen sind diejenigen herkömmlichen Verfahren, die für das geschützte Molekül geeignet sind. Somit kann beispielsweise eine Benzyloxygruppe durch Behandlung der geeigneten Verbindung mit einem Benzylhalogenid, wie z.B. Benzylbromid, hergestellt werden und danach kann, falls erforderlich, die Benzylgruppe bequem unter Verwendung von katalytischer Hydrierung oder einem milden Ether-Spaltungsreagenz, wie z.B. Trimethylsilyliodid oder Bortribromid, entfernt werden.
  • Wie vorstehend angedeutet, haben die Verbindungen der Formel (I) nützliche pharmazeutische Eigenschaften.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zur Verwendung als eine therapeutische Wirksubstanz bereit.
  • Im Besonderen stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zur Behandlung oder Prophylaxe der primären und sekundären Zustände bereit.
  • Bevorzugte primäre Zustände sind die NK-2-Zustände.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Arzneimittel bereit, welches eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der primären und sekundären Zustände bereit.
  • Wie vorstehend erwähnt schließen die primären Zustände Atemwegserkrankungen, wie z.B. chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD), Asthma, Atemwegsüberreaktivität, Husten; entzündliche Erkrankungen, wie z.B. entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Entzündungsschmerz; neurogene Entzündung oder periphere Neuropathie, Allergien, wie z.B. Ekzeme und Rhinitis; ophthalmische Erkrankungen, wie z.B. Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis und dergleichen; Hautkrankheiten, Hautstörungen und Jucken, wie z.B. Hautquaddeln und flächenhaft fortschreitende Hautrötung, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht und andere ekzematoide Dermatitis; nachteilige immunologische Reaktionen, wie z.B. Abstoßung von transplantierten Geweben und mit der Immunsteigerung oder -suppression verbundene Störungen, wie z.B. systemischer Lupus erythematodes; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie z.B. mit der neuronalen Steuerung der inneren Organe verbundene Störungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reizkolon (IBS), gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD); Harninkontinenz und Störungen der Blasenfunktion; renale Störungen ein.
  • Wie vorstehend erwähnt, schließen die sekundären Zustände Störungen des Zentralnervensystems, wie z.B. Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerative Störungen, wie z.B. mit AIDS verbundene Demenz, senile Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsive Störungen (z.B. Epilepsie); Entmarkungskrankheiten, wie z.B. Multiple Sklerose und amyotrophe Lateralsklerose und andere neuropathologische Störungen, wie z.B. diabetische Neuropathie, mit AIDS in Zusammenhang stehende Neuropathie, durch Chemotherapie hervorgerufene Neuropathie und Neuralgie; Sucht-Störungen, wie z.B. Alkoholismus; mit Stress in Zusammenhang stehende somatischen Störungen; Sudeck-Dystrophie, wie z.B. Schulter-Arm-Syndrom; Dysthymien; Essstörungen (wie z.B. Nahrungsaufnahme-Störung); fibrosierende und Kollagen-Krankheiten, wie z.B. Skleroderm und eosinophile Fascioliasis; durch Gefäßerweiterung hervorgerufene Störungen des Blutflusses und vasospastische Erkrankungen, wie z.B. Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit und Schmerz oder Nozizeption, die z.B. einem der vorhergehenden Zustände zuzuschreiben oder damit verbunden ist, insbesondere die Schmerzübertragung bei Migräne, ein.
  • Ein solches Medikament, und eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, kann durch Zusammenmischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten Träger hergestellt werden. Es kann auf herkömmliche Weise ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, einen Füllstoff, ein Sprengmittel, einen Geschmackstoff, einen Farbstoff, ein Schmiermittel oder ein Konservierungsmittel enthalten.
  • Diese herkömmlichen Exzipienten können beispielsweise wie bei der Herstellung der Zusammensetzungen bekannter Wirkstoffe zur Behandlung der Zustände eingesetzt werden.
  • Vorzugsweise liegt ein erfindungsgemäßes Arzneimittel als Dosierungseinheit und in einer Form, die an die Verwendung auf den Fachgebieten der Medizin und der Tiermedizin angepasst ist, vor. Beispielsweise können solche Zubereitungen in einer abgepackten Form, begleitet von handschriftlichen oder gedruckten Anweisungen für die Verwendung als Wirkstoff bei der Behandlung der Zustände, vorliegen.
  • Der geeignete Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von der Verbindung, die eingesetzt werden soll, und dem Zustand des Patienten ab. Er wird, inter alia, auch vom Verhältnis der Wirkstärke zur Absorbierbarkeit und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jeglichem Weg formuliert werden und liegt vorzugsweise als Dosierungseinheit vor oder in einer Form, die ein menschlicher Patient sich selbst als Einzeldosis verabreichen kann. Vorteilhafterweise ist die Zusammensetzung für perorale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet. Die Zubereitungen können so gestaltet sein, dass sie den Wirkstoff langsam freisetzen.
  • Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Beuteln, Fläschchen, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Pulvern zur Rekonstitution oder flüssigen Zubereitungen, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen, oder Zäpfchen vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen, beispielsweise diejenigen, die zur peroralen Verabreichung geeignet sind, können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie z.B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel für die Tablettierung, beispielsweise Magnesiumstearat; Sprengmittel, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Festigungsmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat.
  • Feste Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Verfahren des Mischens, Einfüllens, Tablettierens oder dergleichen erhalten werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff vollständig in denjenigen Zusammensetzungen zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Lutschtablette vorliegt, kann jeder Träger verwendet werden, welcher zur Formulierung fester Arzneimittel geeignet ist; Beispiele dafür sind Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Kalk. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannter Verfahren beschichtet werden, im Besonderen mit einem magensaftresistenten Überzug. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer verdaubaren Kapsel, beispielsweise aus Gelatine, die die Verbindung, falls gewünscht mit einem Träger oder anderen Exzipienten, enthält, vorliegen.
  • Zusammensetzungen zur peroralen Verabreichung als Flüssigkeiten können beispielsweise in Form von Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Solche flüssigen Zusammensetzungen können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, gehärtete Speisefette; Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wässrige oder nicht-wässrige Vehikel, die Speiseöle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, beispielsweise Ester von Glycerin oder Propylenglykol oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder normale physiologische Kochsalzlösung einschließen; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls gewünscht herkömmliche Geschmack- oder Farbstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf einem nicht-oralen Weg verabreicht werden. Gemäß pharmazeutischer Routineverfahren können die Zusammensetzungen beispielsweise für die rektale Verabreichung als ein Zäpfchen formuliert werden. Sie können auch zur Vorlage in einer injizierbaren Form in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z.B. steriles, pyrogen-freies Wasser oder ein parenteral verträgliches Öl oder ein Gemisch aus Flüssigkeiten, formuliert werden. Die Flüssigkeit kann Bakteriostatika, Antioxidantien oder andere Konservierungsmittel, Puffersubstanzen oder gelöste Stoffe, um die Lösung blutisotonisch zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten. Solche Formen werden als Einheitsdosierung, wie z.B. Ampullen oder Einmalinjektionsvorrichtungen, oder in Mehrdosenformen, wie z.B. einer Flasche, aus der die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder einer festen Form oder einem Konzentrat, die/das verwendet werden kann, um eine injizierbare Formulierung herzustellen, vorgelegt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Inhalation, über nasale oder orale Wege, verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann mit einer Sprayformulierung ausgeführt werden, welche eine erfindungsgemäße Verbindung und einen geeigneten Träger umfasst, die gegebenenfalls in, beispielsweise, einem Kohlenwasserstofftreibgas suspendiert sind.
  • Bevorzugte Sprayformulierungen umfassen mikronisierte Verbindungspartikel in Kombination mit einem oberflächenaktiven Mittel, Lösungsmittel oder einem Dispergiermittel, um die Sedimentation der suspendierten Partikel zu verhindern. Vorzugsweise liegt die Verbindungspartikelgröße bei etwa 2 bis 10 Mikrometer.
  • Eine weitere Darreichungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst die transdermale Abgabe, die eine Hautpflasterformulierung nutzt. Eine bevorzugte Formulierung umfasst eine erfindungsgemäße Verbindung, die in einem Haftklebstoff dispergiert ist, welcher an der Haut haftet und dadurch der Verbindung erlaubt, aus dem Klebstoff durch die Haut zu diffundieren, zur Abgabe an den Patienten. Für eine konstante perkutane Absorptionsrate können auf dem Fachgebiet bekannte Haftklebstoffe, wie z.B. Naturkautschuk oder Silikon, verwendet werden.
  • Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der eingesetzten speziellen Verbindung, dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis wird im Allgemeinen von 20 bis 1000 mg enthalten und wird vorzugsweise von 30 bis 500 mg enthalten, im Besonderen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden, beispielsweise 2-, 3- oder 4-mal täglich, und die Gesamttagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen wird normalerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg liegen. In einer anderen Ausführungsform wird die Einheitsdosis 2 bis 20 mg des Wirkstoffs enthalten und mehrfach verabreicht werden, falls gewünscht, um die vorherige Tagesdosis zu geben.
  • Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen werden keine inakzeptablen toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der primären und sekundären Zustände bei Säugern, insbesondere Menschen, bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an einen Säuger, der einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, umfasst.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als NK3-Liganden wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Bindung der radiomarkierten NK3-Liganden, [125I]-[Me-Phe7]-NKB oder [3H]-Senktid, an Meerschweinchen- und humane NK3-Rezeptoren zu hemmen (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104–114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90–95; Chung et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967–972).
  • Die verwendeten Bindungstests erlauben die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die spezifische Bindung von [125I]-[Me-Phe7]-NKB und [3H]-Senktid an den NK3-Rezeptor unter Gleichgewichtsbedingungen um 50% zu vermindern (IC50).
  • Die Bindungtests liefern für jede getestete Verbindung einen IC50-Mittelwert von 2–5 gesonderten Versuchen, die in doppelter oder dreifacher Ausfertigung durchgeführt wurden. Die wirkstärksten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen IC50-Werte im Bereich von 10–1000 nM. Die antagonistische NK3-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Senktid-induzierte Kontraktion des Meerschweinchen-Ileums (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996–1000) und des isolierten Kaninchen-Irisschließmuskels (Hall et al., 1991., Eur. J. Pharmacol., 199, 9–14) und die durch humane NK3-Rezeptoren vermittelte Ca++-Mobilisierung (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651–9658) zu hemmen. In-vitro-Funktionstests mit Meerschweinchen und Kaninchen liefern für jede getestete Verbindung einen KB-Mittelwert von 3–8 gesonderten Versuchen, wobei KB die erforderliche Konzentration der einzelnen Verbindung ist, um eine 2-fache Rechtsverschiebung in der Konzentration-Wirkung-Kurve von Senktid hervorzurufen. Der Funktionstest mit dem humanen Rezeptor erlaubt die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten NKB induzierte Ca++-Mobilisierung um 50% zu vermindern (IC50-Werte). In diesem Test verhalten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als NK-2-Liganden wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Bindung der radiomarkierten NK-2-Liganden, [125I]-NKA oder [3H]-NKA, an humane NK-2-Rezeptoren zu hemmen (Aharony et al., 1992, Neuropeptide, 23, 121–130).
  • Die verwendeten Bindungstests erlauben die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die spezifische Bindung von [125I]-NKA und [3H]-NKA an den NK-2-Rezeptor unter Gleichgewichtsbedingungen um 50% zu vermindern (IC50).
  • Die Bindungtests liefern für jede getestete Verbindung einen IC50-Mittelwert von 2–5 gesonderten Versuchen, die in doppelter oder dreifacher Ausfertigung durchgeführt wurden. Die wirkstärksten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen IC50-Werte im Bereich von 1–1000 nM, wie z.B. 1–100 nM. Die antagonistische NK-2-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die durch den humanen NK-2-Rezeptor vermittelte Ca++-Mobilisierung zu hemmen (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651–9658). Der Funktionstest mit dem humanen Rezeptor erlaubt die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten NKA induzierte Ca++-Mobilisierung um 50% zu vermindern (IC50-Werte). In diesem Test verhalten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten.
  • Das therapeutische Potential der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln der Zustände kann unter Verwendung von Nager-Krankheitsmodellen eingeschätzt werden.
  • Wie vorstehend angegeben werden die Verbindungen der Formel (I) auch als verwendbar betrachtet als diagnostisches Werkzeug. Demgemäß schließt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als diagnostische Werkzeuge zum Einschätzen des Grades, bis zu welchem Neurokinin-2- und Neurokinin-3-Rezeptoraktivität (normal, Überaktivität oder Unteraktivität) an den Symptomen eines Patienten beteiligt ist, ein. Eine solche Verwendung umfasst die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als einen Antagonisten der Aktivität, beispielsweise einschließlich, aber nicht beschränkt auf, den durch einen Tachykinin-Agonisten induzierten Inositolphosphat-Umsatz oder die elektrophysiologische Aktivierung, einer von einem Patienten erhaltenen Zellprobe. Der Vergleich einer solchen Aktivität in Gegenwart oder Abwesenheit einer Verbindung der Formel (I) wird den Grad der Beteiligung des NK-2- und NK-3-Rezeptors an der Vermittlung agonistischer Wirkungen in diesem Gewebe offenbaren.
  • Die folgenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenstufen, wohingegen die folgenden Beispiele die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen.
  • Beschreibungen und Beispiele
  • BESCHREIBUNG 1: 3-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäuremethylester
  • 30 g (114 mmol) 3-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (CAS [43071-45-0]) wurden in 250 ml trockenem CH2Cl2 suspendiert; 20 ml (230 mmol) Oxalylchlorid, gelöst in 120 ml CH2Cl2, wurden zugetropft und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min. gerührt. Zwei Tropfen DMF wurden zugegeben und der Reaktionsansatz wurde für zusätzliche 30 min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo zur Trockene abgezogen, der Rückstand wurde mit 100 ml CH2Cl2 aufgenommen und 100 ml MeOH, gelöst in 400 ml CH2Cl2, wurden zugetropft. Nach Rühren für 18 h wurde das Lösungsmittel in vacuo zur Trockene abgezogen, der Rückstand wurde mit CH2Cl2 aufgenommen und mit 1%iger NaHCO3-Lösung gewaschen; die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo zur Trockene eingeengt, was 31,6 g der Titelverbindung als einen Feststoff lieferte, der in der folgenden Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    C18H15NO2
    MW 277,31
    SMP = 73–75°C
    IR (KBr) 3441, 3051, 2954, 1731, 1582, 1556 cm–1.
  • BESCHREIBUNG 2: 3-Brommethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäuremethylester
  • 10 g (36 mmol) 3-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäuremethylester (Verbindung aus Beschreibung 1) wurden in 500 ml CH3CN gelöst; 13 g (72 mmol) N-Bromsuccinimid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 1 g (4,1 mmol) Dibenzoylperoxid wurde der Reaktionsansatz für 24 h unter Rückfluss erhitzt; dann wurden zusätzliche 4 g (22,5 mmol) N-Bromsuccinimid und 0,5 g (2,0 mmol) Dibenzoylperoxid zugegeben und der Reaktionsansatz wurde für 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo zur Trockene abgezogen, was 26,1 g der rohen Titelverbindung lieferte, die in der folgenden Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet worden ist.
    C18H14BrNO2
    MW = 356,23
  • BESCHREIBUNG 3: 3-(4-Isopropylpiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäuremethylester
  • 7,8 g roher 3-Brommethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäuremethylester (Verbindung aus Beschreibung 2) wurden, unter Stickstoffatmosphäre, in 130 ml trockenem THF gelöst. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt und 2,8 g (21,6 mmol) 1-Isopropylpiperazin, gelöst in 20 ml THF, wurden zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde in vacuo zur Trockene eingeengt, mit 2 N HCl aufgenommen und mit EtOAc gewaschen; die wässrige Schicht wurde mit 10%iger NaOH basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo zur Trockene eingeengt, um ein Rohmaterial zu erhalten, das mit Flash-Säulenchromatographie an 230-400-Mesh-Kieselgel gereinigt wurde, wobei ein Gemisch aus Et2O/iPr2O 70:30 verwendet wurde, das 0,3% Ammoniumhydroxid enthielt, (28%). 3,8 g der Titelverbindung wurden als ein gelber Feststoff gewonnen.
    C25H29N3O2
    MW = 403,54
    IR: (KBr) 3441, 3065, 2946, 1731, 1580, 1555 cm–1.
  • BESCHREIBUNG 4: 3-(4-Isopropylpiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure-dihydrochlorid
  • 3,8 g (9,42 mmol) 3-(4-Isopropylpiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäuremethylester (Verbindung aus Beschreibung 3) wurden in 100 ml 6 N HCl gelöst und für 4 h unter Rückfluss erhitzt. Einengung zur Trockene ergab 4,0 g der rohen Titelverbindung, die in der folgenden Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    C24H27N3O2·2HCl
    MW = 389,50
    SMP = 177–180°C
    IR: (KBr) 3408, 2928, 2666, 1716, 1632 cm–1.
  • BESCHREIBUNG 5: 3-[1,4']Bipiperidinyl-1'-ylmethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäuremethylester
  • 5 g (14 mmol) 3-Brommethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäuremethylester (Verbindung aus Beschreibung 2), 2,9 g (15,4 mmol) 90%iges [1,4']Bipiperidinyl (Aldrich), 2,7 ml (15,4 mmol) Ethyl-diisopropylamin wurden in 100 ml trockenem THF gelöst und das Gemisch wurde für eine Nacht bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde konzentriert, der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Nach Konzentration der Lösung wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie über 160 g Kieselgel gereinigt (unter Elution mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5), was 3,5 g (Ausbeute 56%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab.
    C28H33N3O2
    MW = 443,59
    1H-NMR δ (CDCl3): 1,29–2,02(12H); 2,25(1H); 2,47(4H); 2,78(2H); 3,66(2H); 4,05(3H); 7,38–7,55(5Har); 7,58(1Har); 7,72(1Har); 7,88(1Har); 8,17(1Har) ppm.
  • BESCHREIBUNG 6: 3-[1,4']Bipiperidinyl-1'-ylmethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäuredihydrochlorid
  • 3,5 g (7,9 mmol) 3-[1,4']Bipiperidinyl-1'-ylmethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäuremethylester (Verbindung aus Beschreibung 5) und 50 ml 6N HCl werden für 1,5 h unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton verrieben. Dieses Verfahren wurde zweimal wieder auf den so erhaltenen Feststoff angewandt, was, nach Trocknen in vacuo, 4,5 g der Titelverbindung als ein rohes Dihydrochlorid ergab, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    C27H3N3O2·2HCl
    MW = 575,44
    1H-NMR δ (DMSOd6): 1,16–2,29(10H); 2,62–3,38(8H); 4,46(2H); 5,77(1HAust. mit D2O); 7,45–8,30(9Har); 11,12 (1HAust. mit D2O) ppm.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung; Tabelle 1 fasst alle die Verbindungen von den Beispielen 1–12 und deren analytische Daten zusammen; Tabelle 2 beschreibt NMR-spektroskopische Daten der Beispiele 1–12 und Tabelle 3 veranschaulicht die chemischen Namen der Verbindungen der Beispiele 1–12.
  • BEISPIEL 1: 3-(4-Isopropylpiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure-((R,5)-1,2-dimethylpropyl)amid-dihydrochlorid
  • 2,3 g (5,0 mmol) des rohen 3-(4-Isopropylpiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure-dihydrochlorids (Verbindung aus Beschreibung 4) wurden in 200 ml eines 1:1- Gemischs aus CH2Cl2/CH3CN gelöst; 2,5 g (6,5 mmol) O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gekühlt. 1,15 ml (10 mmol) 1,2-Dimethylpropylamin, gelöst in 10 ml trockenem CH2Cl2, wurden zugetropft und das Reaktionsgemisch wurde für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo zur Trockene abgezogen und der Rückstand wurde mit EtOAc aufgenommen und mit H2O, 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt, was ein Rohmaterial lieferte, das durch Flash-Säulenchromatographie an 230-400-Mesh-Kieselgel gereinigt wurde, wobei ein Gemisch aus CH2Cl2/MeOH 95:5 verwendet wurde, das 0,5% NH4OH enthielt, (28%). Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit HCl/Et2O angesäuert; der so gebildete Niederschlag wurde durch Saugfiltration gewonnen, was 0,3 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff lieferte.
    C29H38N4O·2HCl
    MW = 531,57
    IR: (KBr) 3413, 2965, 2670, 1649, 1546 cm–1.
  • BEISPIEL 9: 3-[1,4']Bipiperidinyl-1'-ylmethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure-((S)-1,2,2-trimethylpropyl)amid
  • 539 mg (0,94 mmol) 3-[1,4']Bipiperidinyl-1'-ylmethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäuredihydrochlorid (Verbindung aus Beschreibung 6), 202 Mikroliter (1,5 mmol) (S)-1,2,2-Trimethylpropylamin (Lancaster), 570 mg (1,5 mmol) HBTU, 610 Mikroliter (4,4 mmol) Triethylamin wurden in 12 ml THF und 8,5 ml CH2Cl2 gelöst und das Gemisch wurde für 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde konzentriert, der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser, dann mit 0,5 N wässriger NaOH, wieder mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Nach Konzentration des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie über 40 g Kieselgel gereinigt (Eluent EtOAc/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1), was 290 mg (Ausbeute 56%) der Titelverbindung als einen beigen, amorphen Feststoff ergab.
    C33H44N4O
    MW = 512.
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001

Claims (6)

  1. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Solvat oder Salz davon der Formel (I):
    Figure 00350001
    wobei R C1-6-Alkyl ist; R1 Wasserstoff ist, R2 eine Einheit -(CH2)n-NY1Y2 ist, wobei n gleich 1 ist und -NY1Y2 ein Rest der Formel (a) ist:
    Figure 00350002
    wobei T1 C1-6-Alkyl ist; R3 Phenyl ist; und R4 C1-6-Alkyl ist.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus 3-(4-Isopropyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure((R,S)-1,2-dimethyl-propyl)-amid-dihydrochlorid; 3-(4-Isopropyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäureisobutylamid; 3-(4-Isopropyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäureisopropylamid; und 3-(4-Isopropyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure(1-ethyl-propyl)-amid; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat davon.
  3. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Behandlung oder Prophylaxe von Atemwegserkrankungen, wie z.B. chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), Asthma, Atemwegsüberreaktivität, Husten; entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. entzündlicher Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Entzündungsschmerz; neurogener Entzündung oder peripherer Neuropathie, Allergien, wie z.B. Ekzemen und Rhinitis; ophthalmischen Erkrankungen, wie z.B. Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis und dergleichen; Hautkrankheiten, Hautstörungen und Jucken, wie z.B. Hautquaddeln und flächenhafter fortschreitender Hautrötung, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Nesselsucht und anderer ekzematoider Dermatitis; nachteiligen immunologischen Reaktionen, wie z.B. Abstoßung von transplantiertem Gewebe und mit der Immunsteigerung oder -suppression verbundenen Störungen, wie z.B. systemischem Lupus erythematodes; gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie z.B. mit der neuronalen Steuerung der inneren Organe verbundenen Störungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reizkolon (IBS), gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD); Harninkontinenz und Störungen der Blasenfunktion; Störungen des Zentralnervensystems, wie z.B. Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerativen Störungen, wie z.B. mit AIDS verbundener Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsiven Störungen (z.B. Epilepsie); Entmarkungskrankheiten, wie z.B. Multipler Sklerose und amyotropher Lateralsklerose und anderen neuropathologischen Störungen, wie z.B. diabetischer Neuropathie, mit AIDS in Zusammenhang stehender Neuropathie, durch Chemotherapie hervorgerufener Neuropathie und Neuralgie; Sucht-Störungen, wie z.B. Alkoholismus; mit Stress in Zusammenhang stehenden somatischen Störungen; Sudeck-Dystrophie, wie z.B. Schulter-Arm-Syndrom; Dysthymien; Essstörungen (wie z.B. Nahrungsaufnahme Störung); fibrosierenden und Collagen-Krankheiten, wie z.B. Skleroderm und eosinophiler Fascioliasis; durch Gefäßerweiterung hervorgerufenen Störungen des Blutflusses und vasospastischen Erkrankungen, wie z.B. Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit und Schmerz oder Nozizeption, die z.B. einem der vorhergehenden Zustände zuzuschreiben oder damit verbunden ist, insbesondere der Schmerzübertragung bei Migräne.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Atemwegserkrankungen, wie z.B. chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), Asthma, Atemwegshyperreaktivität, Husten; entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Reizkolon, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Entzündungsschmerz; neurogener Entzündung oder peripherer Neuropathie, Allergien, wie z.B. Ekzemen und Rhinitis; ophthalmischen Erkrankungen, wie z.B. Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis und dergleichen; Hautkrankheiten, Hautstörungen und Jucken, wie z.B. Hautquaddeln und flächenhafter fortschreitender Hautrötung, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Nesselsucht und anderer ekzematoider Dermatitis; nachteiligen immunologischen Reaktionen, wie z.B. Abstoßung von transplantiertem Gewebe und mit Immunsteigerung oder – suppression verbundenen Störungen, wie z.B. systemischem Lupus erythematodes; gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie z.B. mit der neuronalen Steuerung der inneren Organe verbundenen Störungen, wie z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reizkolon (IBS), gastroösophagealer Reflux-Krankheit (GERD); Harninkontinenz und Störungen der Blasenfunktion; Störungen des Zentralnervensystems, wie z.B. Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerativen Störungen, wie z.B. mit AIDS in Zusammenhang stehender Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsiven Störungen (z.B. Epilepsie); Entmarkungskrankheiten, wie z.B. Multipler Sklerose und amyotropher Lateralsklerose und anderen neuropathologischen Störungen, wie z.B. diabetischer Neuropathie, mit AIDS in Zusammenhang stehender Neuropathie, durch Chemotherapie hervorgerufener Neuropathie und Neuralgie; Sucht-Störungen, wie z.B. Alkoholismus; mit Stress in Zusammenhang stehenden somatischen Störungen; Sudeck-Dystrophie, wie z.B. Schulter-Arm-Syndrom; Dysthymien; Essstörungen (wie z.B. Nahrungsaufnahmekrankheit), fibrosierenden und Collagen-Krankheiten, wie z.B. Skleroderm und eosinophiler Fascioliasis; durch Gefäßerweiterung verursachten Störungen des Blutflusses und vasospastischen Erkrankungen, wie z.B. Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit und Schmerz oder Nozizeption, die z.B. einem der vorhergehenden Zustände zuzuschreiben oder damit verbunden ist, insbesondere der Schmerzübertragung bei Migräne.
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