KR0164434B1 - 흥분성 아미노산 길항제 - Google Patents

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마이클 배런 브루스
린 해리슨 보이드
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개리 디. 스트리트
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Abstract

내용 없음.

Description

흥분성 아미노산 길항제
본 발명은 공지된 화합물 그룹에 대한 신규한 약제학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 하나의 측면은 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 신규한 부류의 흥분성 아미노산 길항제가 발견되었다. 이들 2-카복실산 인돌 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 하기 일반식(I)로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 C1-4알킬이고, Z는 H, C1-4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 환이 임의로 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체이며, R은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, OCF3, OH, NO2및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 -OH, -OR3(여기서, R3는 C1-4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 환이 임의로 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체이다), -NR4R5(여기서, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다), 또는 -OCH2OR3(여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다)이다.
본원에서 사용시 :
a) 용어 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬 원자를 언급하고;
b) 용어 저급 알킬 그룹 및 C1-4알킬은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 언급하며;
c) 용어 저급 알콕시 그룹 및 C1-4알콕시는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 등을 언급하고;
d) 용어 치환된 페닐 환은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, OCF3, OH, CN 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 잔기(C6H5)를 언급하며(이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 오르토, 메타 또는 파라 위치중 어느 곳에나 위치할 수 있다);
e) 용어 알킬페닐 치환체는 일반식 -(CH2)m-C6H5(여기서, m 은 1 내지 3의 정수이다)을 칭한다. 이 페닐 환은 상기 기술한 방식으로 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 임의의 중간체의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 염기에는, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨), 암모니아 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민(예: 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린)이 포함된다. 일- 또는 이-염기성 염이 이들 화합물에 의해 형성될 수 있다.
일반식(I)의 화합물중 몇몇은 광학 이성체로서 존재한다. 일반식(I)의 화합물중 하나에 대한 본원에서의 임의의 언급은 특정 광학 이성체 또는 광학 이성체 혼합물을 포함하여 의미한다. 특정 광학 이성체들은 본 기술분야에서 공지된 기술(예: 키랄 고정상 상에서의 크로마토그래피, 키랄 염 형성을 통한 분할 및 선택적 결정화에 의한 후속 분리, 또는 본 기술분야에서 공지된 입체선택성 가수분해효소를 사용하는 효소적 가수분해)로 분리하여 회수할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 나타낸 바와 같이, R에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 환을 함유한다. R이 수소 이외의 다른 치환체를 나타낼 경우, 지시된 페닐환 상에 존재하는 이러한 치환체는 3개 이하일 수 있다. 이들 치환체는 오르토, 메타 또는 파라 위치중 어느 곳에나 위치할 수 있다. 유사하게, R1및 R2는 페닐 또는 페닐 환이 임의로 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 포함할 수 있다. 이들 페닐 환 상에 존재하는 치환체는 3개 이하일 수 있으며, 이들 치환체는 오르토, 메타 또는 파라 위치중 어느 곳에나 위치할 수 있다. 특정 치환체들은 치환된 페닐환의 정의중 상기한 것들 중 어느 것이나 될 수 있다.
Z는 또한 치환된 페닐 환 또는 페닐 환이 임의로 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체일 수 있다. 이들 페닐 환은 또한 오르토, 메타 또는 파라 위치중 어느 곳에나 위치할 수 있는 3개 이하의 치환체를 함유할 수 있다. 특정 치환체들은 치환된 페닐 환의 정의중 상기한 것들 중 어느 것이나 될 수 있다.
X는 C1-4알킬이다. 이 C1-4알킬은 직쇄이거나 측쇄일 수 있다. R1및 R2는 동일하거나 상이한 치환체일 수 있다. 유사하게, R4및 R5는 동일하거나 상이한 치환체일 수 있다.
일반식(I)로 표현되는 화합물의 대표적인 예로는,
a) 3-(2-카복시인돌-3-일)프로피온산
b) 3-(2-카복시-6-메톡시인돌-3-일)프로피온산
c) 3-(2-카복시-6-메톡시인돌-3-일)부티르산
d) 3-(2-카복시-6-클로로인돌-3-일)프로피온산
e) 3-(2-카복시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로피온산
f) 3-(2-카복시-5-클로로인돌-3-일)프로피온산
g) 3-(2-카복시-7-클로로인돌-3-일)프로피온산
h) 3-(2-카복시-6-트리플루오로메톡시인돌-3-일)프로피온산
i) 3-(2-카복시-6-시아노인돌-3-일)프로피온산
j) 3-(2-카복시-6-하이드록시인돌-3-일)프로피온산
k) 3-(2-카복시-4,6-디메톡시인돌-3-일)프로피온산
l) 3-(2-카복시-4-트리플루오로메틸인돌-3-일)프로피온산
m) 3-(2-카복시-6-트리플루오로메틸인돌-3-일)프로피온산
n) 3-(2-카복시-4-플루오로인돌-3-일)프로피온산
o) 3-(2-카복시-6-플루오로인돌-3-일)프로피온산
p) 3-(4-브로모-2-카복시인돌-3-일)프로피온산
q) 3-(6-브로모-2-카복시인돌-3-일)프로피온산
r) 3-(2-카복시-4-니트로인돌-3-일)프로피온산
s) 3-(2-카복시-6-니트로인돌-3-일)프로피온산
t) 3-(4-아미노-2-카복시인돌-3-일)프로피온산
u) 3-(6-아미노-2-카복시인돌-3-일)프로피온산
v) 3-(2-카복시-4-메틸인돌-3-일)프로피온산
w) 3-(2-카복시-6-메틸인돌-3-일)프로피온산
x) 에틸 3-(2-카복시에틸-4,6-디클로로인돌-3-일)프로피오네이트
y) 벤질 3-(2-카복시벤질-4,6-디클로로인돌-3-일)프로피오네이트
z) 3-(2-카복스아미드-4,6-디클로로인돌-3-일)프로피온아미드
aa) 2-(2-카복시-6-클로로인돌-3-일)아세트산
bb) 4-(2-카복시-6-클로로인돌-3-일)부티르산
cc) 5-(2-카복시-6-클로로인돌-3-일)펜탄산
dd) 3-(2-카복시-4,6-디클로로-1-메틸인돌-3-일)이 포함된다.
일반식(I)중에 기술된 페닐 환은 위치 6에서 일치환되거나 위치 4 및 6에서 이치환되는 것이 바람직하다. 또한, R은 할로겐 원자 또는 알콕시 그룹인 것이 바람직하다. X는 에틸렌 그룹인 것이 바람직하다.
일반식(I)의 2-카복실산 인돌 유도체는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이들 유도체는 다른 부류의 화합물의 합성시 중간체로서 사용되어 왔다. 이들 유도체는 약리학적 유용성을 나타내지 않는 것으로 보고되었다. 이들 2-카복실산 인돌 유도체의 제조방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법의 예는 하기 문헌중에 기술되어 있다 :
1) T. Nagasaka, S. Ohki, Chem. Pharm. Bull., 25(11), 3023-3033 (1977).
2) R. E. Bowman, T. G. Goodburn, A. A. Reynolds, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1121-1123(1972).
3) M. D. Meyer, L. I. Kruse, J. Org. Chem., 49, 3195-3199(1984).
4) 영국 특허 제1,004,661호(1965. 9. 15).
5) M. Rensen, Bull. Soc. Chim., Belges, 68, 258-269(1959).
6) W. Reid, A. Kleemann, Justus Liebigs Ann. Chem., 713, 127-138(1968).
일반식(I)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 정제할 수 있다. 이들 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 용출제(예: 헥산중 25% 에틸 아세테이트)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 섬광 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 기술로 정제할 수 있다. 이들 화합물은 또한 당해 기술 분야에 공지된 재결정화 기술로 정제할 수 있다. 적합한 재결정화 용매는 헥산중 에틸 아세테이트이다. 필요한 경우, 이들 화합물에 대해 크로마토그래피 정제 및 재결정화 모두를 수행할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 흥분성 아미노산 길항제이다. 이 화합물은 흥분성 아미노산이 NMDA 수용체 착물에 대해 갖는 효과에 길항 작용한다. 이 화합물은 NMDA 수용체 착물과 관련된 스트리크닌-무감성 글리신 결합 부위에 선호적으로 결합한다. 이 화합물은 여러 질병 상태의 치료에 유용하다.
이 화합물은 진경 특성을 나타내며, 간질 치료에 있어 유용하다. 이 화합물은 대발작, 소발작, 정신운동발작, 자율발작 등의 치료에 유용하다. 이의 항-간질 특성을 입증하는 한가지 방법은 퀴놀린산의 투여에 의해 야기된 발작을 억제하는 이의 능력에 의한다. 이 시험은 하기 방법으로 수행할 수 있다.
10마리의 마우스를 포함하는 한 그룹에 염수 5㎕ 용적 중 시험 화합물 0.01 내지 100㎍을 대뇌실내 투여한다. 동수의 마우스를 포함하는 두번째 대조 그룹에 대조물로서 염수 동용적을 투여한다. 약 5분후, 두 그룹에 염수 5㎕ 용적 중 퀴놀린산 7.7㎍을 대뇌실내 투여한다. 이후 15분 동안 간대성 발작의 징후에 대해 동물을 관찰한다. 대조 그룹은 시험 그룹 보다 통계적으로 더 높은 비율의 간대성 발작을 갖는다.
이들 화합물의 항-간질 특성을 입증하는 다른 하나의 방법은 DBA/2 마우스중 청각원성 경련을 억제하는 이의 능력에 의한다. 이 시험은 하기 방법으로 수행할 수 있다. 통상적으로, 6 내지 8마리의 수컷 DBA/2J 청각원성 민감성 마우스로부터의 한 그룹에 시험 화합물 약 0.01 내지 약 100㎍을 투여한다. 시험 화합물을 뇌의 측뇌실 중으로 대뇌내 투여한다. 두번째 그룹의 마우스에 동일 경로로 대조물로서 염수 동용적을 투여한다. 5분 후, 마우스를 개별적으로 유리 항아리에 넣고, 30초 동안 110 데시벨의 음향 자극에 노출시킨다. 각 마우스를 음향 노출중 발작 활성 징후에 대하여 관찰한다. 대조 그룹은 시험 화합물을 투여받은 그룹보다 통계적으로 더 높은 빈도의 발작을 갖는다.
일반식(I)의 화합물은 CNS 내에 포함된 신경 조직이 허혈증, 저산소증 또는 저혈당증 상태에 노출시 겪는 손상을 예방하거나 최소화시키는데 유용하다. 이러한 허혈성, 저산소성 또는 저혈당성 상태의 대표적인 예로는 발작 또는 뇌혈관 발작, 인슐린 분비과잉증, 심박동 정지, 익사, 질식사 및 신생아 무산소증성 외상이 있다. 이 화합물을 저산소성, 허혈성 또는 저혈당성 상태 초기의 24시간 이내에 환자에 투여하여 화합물이 환자가 겪는 CNS 손상을 효율적으로 최소화시키도록 할 수 있다.
또한, 이 화합물은 헌팅턴(Huntington) 질병, 알쯔하이머(Alzheimer) 질병, 노인성 치매, 글루타르산혈증 타입 I, 다경색 치매, 및 비조절된 발작과 관련된 신경 손상과 같은 신경변성 질병의 치료에 유용하다. 이러한 상태를 겪는 환자에 이들 화합물의 투여는 추가의 신경변성으로부터 환자를 예방시키거나 신경변성이 일어나는 속도를 감소시키는 역할을 한다.
본 기술분야의 숙련가에게 명백하듯이, 이 화합물은 질병 또는 산소 또는 당의 결핍의 결과로서 이미 발생한 CNS 손상을 고치지 못한다. 본원에서의 사용시, 용어 치료하다는 추가의 손상을 예방하거나 추가의 손상속도를 지연시키는 화합물의 능력을 언급한다.
이 화합물은 불안해소 효과를 나타내며, 따라서 불안증의 치료에 유용하다. 또한, 이 화합물은 진통 효과를 나타내며, 통증의 억제에 유용하다.
이들 치료학적 특성을 나타내기 위해, 화합물을 흥분성 아미노산이 NMDA 수용체 착물에 대해 갖는 효과를 억제하기에 충분한 양으로 투여할 필요가 있다. 이들 화합물이 이 길항 효과를 나타내는 투여량 범위는 치료할 특정 질병, 환자 질병의 중증정도, 환자, 투여할 특정 화합물, 투여경로 및 환자내의 다른 근본적인 질병 상태의 존재 등에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 통상적으로, 이 화합물은 상기한 질병 또는 상태중 어느 것에 대해서라도 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏/일의 투여량 범위에서 치료효과를 나타낸다. 일일 반복 투여가 바람직할 수 있으며, 상기한 상태에 따라 다르다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여할 수 있다. 이 화합물은 경구 투여할 경우 효율적이다. 또한, 이 화합물은 비경구(즉, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 포막내) 투여할 수도 있다.
약제학적 조성물은 본 기술분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 통상적으로, 길항적 양의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합한다.
경구 투여용으로, 화합물을 고체 또는 액체 제제(예: 캅셀제, 환제, 정제, 함당정제, 융성제, 산제, 현탁제 또는 유제)로 제형화시킬 수 있다. 고체 단위 투여량 형태는 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예: 락토오스, 슈크로스 및 옥수수 전분)를 함유하는 통상의 젤라틴 유형의 캅셀제일 수 있거나, 서방출 제제일 수 있다.
다른 하나의 양태에서, 일반식(I)의 화합물은 결합제(예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예: 감자 전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)와 배합된 통상의 정제 기제(예: 락토오스, 슈크로스 및 옥수수 전분)를 사용하여 정제로 만들 수 있다. 액체 제제는 당해 기술분야에서 공지된 현탁제, 감미제, 향미제 및 보존제를 또한 함유할 수 있는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비-수성 용매중에 활성 성분을 용해시켜서 제조한다.
비경구 투여용으로, 화합물을 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체중에 용해시켜서 액제 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 적당한 약제학적 담체의 예는 물, 염수, 덱스트로스 용액, 프럭토오스 용액, 에탄올, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일이다. 약제학적 담체는 또한 당해 기술분야에 공지된 보존제, 완충액 등을 포함할 수 있다. 화합물을 포막내 투여할 경우, 화합물을 본 기술분야에 공지된 뇌척수액 중에 또한 용해시킬 수 있다.
본원에서의 사용시 :
a) 용어 환자는 온혈 동물(예: 기니아 피그, 마우스, 랫트, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 인간)을 언급한다;
b) 용어 치료하다는 환자의 질병의 진행을 완화, 경감 또는 지연시키는 화합물의 능력을 언급한다;
c) 용어 신경변성은 특정 질병 상태의 특징적인 방식으로 발생하고 뇌 손상을 일으키는, 신경 세포 개체군의 진행성 사멸 및 소실을 언급한다.
일반식(I)의 화합물을 또한 임의의 불활성 담체와 혼합하여 실험실 검정 중에 사용할 수 있으므로 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이 환자의 혈청, 뇨 등 내의 화합물의 농도를 측정할 수 있다.
신경변성 질병은 통상적으로 NMDA 수용체의 손실과 관련된다. 따라서, 일반식(I)의 화합물을 진단 방법에 사용하여 내과의사가 신경변성 질병을 진단하는데 도움을 줄 수 있다. 본 발명의 화합물을 당해 기술 분야에 공지된 기술로 동위원소 시약으로 라벨링시켜서 영상화제로서 사용할 수 있다. 그후 화합물을 환자에 투여하여 환자가 감소된 수의 NMDA 수용체를 나타내는지의 여부와 손실이 발생하는 속도를 측정할 수 있다.

Claims (9)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염기 부가염과 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물을 포함하는, NMDA 수용체 착물에 대한 흥분성 아미노산의 효과에 길항하기 위한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00002
    상기 식에서, X는 C1-4알킬이고, Z는 H 또는 C1-4알킬이며, R은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 -OH 또는 -OR3(여기서, R3는 C1-4알킬이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 에틸렌 그룹인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 OH인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R이 위치 6에 존재하는 일치환체를 나타내거나, 위치 4 및 6에 존재하는 이치환체를 나타내는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 간질병 치료를 위한 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 신경변성 질병 치료를 위한 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 뇌조직에 대한 허혈성/저산소성/저혈당성 손상의 예방을 위한 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 불안증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 진통 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
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