AT352708B

AT352708B - Verfahren zur herstellung neuer indolderivate

Info

Publication number: AT352708B
Application number: AT736576A
Authority: AT
Original assignee: Frantsits Werner J Dipl Ing
Priority date: 1976-10-04
Filing date: 1976-10-04
Publication date: 1979-10-10
Also published as: ATA736576A

Description


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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin    R1   Wasserstoff, Halogen oder eine Alkoxygruppe,   R2   eine Alkylgruppe und X eine Alkylengruppe bedeutet. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind neue Verbindungen und phytochemisch bzw. phar- 
 EMI1.2 
 besondere durch eine geringere Toxizitätund/oder eine stärkere Wirkung aus. 



   Für die Darstellung von   (3-Indolyl)-alkansäuren   sind mehrere Verfahren bekannt. Ihre Darstellung erfolgt entweder ringsynthetisch aus den entsprechenden Arylhydrazonen oder, besonders bei denniedrigen Gliedern der homologen Reihe, wie sie von Indolylessigsäuren   und-propionsäuren   repräsentiert werden, durch Einführung einer    C 2-oder C-Einheit   in das Indolskelett.

   Besonders erwähnenswert sind in diesem Zusammenhang die Synthesen über Gramine, sowie die Substitutionsreaktionen mit Oxalylchlorid, Chloracetonitril,   Laktonen   und   Hydroxysäuren.   Da die genannten Synthesewege Reaktionschritte beinhalten, die in stark basischem bzw. saurem Milieu ablaufen müssen, ist eine direkte Synthese   von M-   (2-Carbalkoxy-3-   indolyl)-carbonsäuren auf diesen Wegen nicht möglich.    



   Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel   (1)   aus den entsprechenden Di-Estern vorgeschlagen, wobei eine regioselektive Verseifung der aliphatischen Estergruppe in Stellung 3 vorgenommen wird. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird so vorgegangen, dass man eine Di-Esterverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin   R,R   und X die obige Bedeutung haben und R eine Alkylgruppe bedeutet, in einem höhersiedenden   (d. h.   bei Normaldruck über   1000C   siedenden) Gemisch aus organischen Lösungsmitteln und Wasser sauer oder alkalisch regioselektiv verseift und eine allenfalls als Nebenprodukt erhaltene   Dicarbonsäure   der allgemeinen Formel 
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 worin    R   die obige Bedeutung hat, abtrennt. 



   Die Erfindung nützt die überraschende Tatsache, dass die Verseifung im höhersiedenden Lösungsmittelgemisch lediglich an der aliphatischen Estergruppe in Stellung 3, also im gewünschten Sinn regioselektiv, erfolgt, wogegen die Verseifung unter üblichen Bedingungen stets die Estergruppe in Stellung 2 spaltet. 



   Bevorzugte Klassen von Lösungsmittelgemischen sind die Systeme höher siedender   Äther-Wasser   oder Polyäther-Wasser. Obwohl bei der Verseifung sowohl sauer als auch alkalisch vorgegangen werden kann, hat sich in vielen Fällen das Verseifen In Gegenwart von Salzsäure gut bewährt. Beispielsweise hat sich das 

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 Lösungsmittel-System   Äthylenglykoldimethyläther-Wasser   mit Salzsäure bewährt. 



   Beispiele für die Gruppe X leiten sich von aliphatischen Verbindungen,   wie z. B,   vom Methan, Äthan, Propan, Butan, Pentan, Hexan, Heptan, Octan usw. sowie deren Isomeren ab. 



   Die unter den erfindungsgemässen Reaktionsbedingungen allenfalls in geringer Menge entstehenden Dicarbonsäuren lassen sich auf Grund ihrer   pH-abhängigen   Löslichkeit in Wasser bequem von den Halbestern abtrennen. Diese sind in Wasser, dessen PH < 3 ist, löslich, während die Halbester ungelöst bleiben. 



   Die Erfindung wird nachstehend an Beispielen näher beschrieben. 



   Die Unterscheidung zwischen den Alkansäuren   (i)   und den isomeren (2-Carboxy-3-indolyl)-alkansäureestern und damit die Identifizierung der erstgenannten wurde kernresonanzspektroskopisch vorgenommen. 



   Beispiel 1 : (2-Carbäthoxy-3-indolyl)-essigsäure. 
 EMI2.1 
 kuum wurde Äther zugesetzt und die organische Phase mit wässeriger Sodalösung extrahiert. Der alkalische Auszug wurde mit konzentrierter HCl kongosauer gemacht (dabei blieb eventuell gebildete Dicarbonsäure in Lösung) und filtriert. Man erhielt 1 g   (70%   d. Th.) (2-Carbäthoxy-3-indolyl)-esigsäure. 



   Schmelzpunkt : 208 bis 2100C (aus   Äthanol).   



   C13H13NO4 (Molekulargewicht247,23). 



   Neutralisationsäquivalent 250   (Titr.).   
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    (Aceton-d 6Aus &gamma;-(2-Carbäthoxy-3-indolyl)-buttersäureäthylester   (zur Synthese vgl. R. W. Jackson und R. H. Manske, J. Amer. Chem. Soc. 52,5029   [1930D   (4g) erhieltman durch Verseifen unter den Bedingungen des Beispiels 1   3, 1 g (85% d. Th.) &gamma;-(2-Carbäthoxy-3-indolyl)-buttersäure.   



   Schmelzpunkt : 132 bis 1340C (aus Äthanol). 



      C H. N04   (Molekulargewicht   275, 29).   



     Neutralisationsäquivalent   280   (Titr.).   



   NMR (Aceton-d6)   : #   = 10,43 (breit, 1 H, 0NH); 7,50 (m, 4 H, H an C-4-C-7) ;
4, 45 und 1,40 (A2X3-System, JAX = 7 Hz, 5 H, Äthylester- gruppe an C-2) ; 3, 18 (t, J = 7 Hz, 2 H, -CH2- an C-3); 2,37 
 EMI2.3 
 
3 : (2-Carbäthoxy-5-chlor-3-indolyl)-essigsäure.(2-Carbäthoxy-5-chlor-3-indolyl)-essigsäure in einer Ausbeute von 70% d. Th. 



   Schmelzpunkt : 212 bis 2150C (aus Äthanol). 



   C13H12ClNO4 (265,57). 



     Neutralisationsäquivalent   260 (Titr.). 
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 gruppe an   C-3) ppm.   



   Beispiel4 :(2-Carbäthoxy-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure. 



   Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhielt man, ausgehend von (2-Carbäthoxy-5-methoxy- 3-indolyl)-essigsäureäthylester (zur Synthese vgl. F.E. King und P.L' Ecuyer, J. Chem. Soc. 1934,1901), (2-Carbäthoxy-5-methoxy-3-indolyl)-esigsäure mit einer Ausbeute von 70% d. Th. 



   Schmelzpunkt : 190 bis 1930C (aus   Äthanol/Wasser).   



   C14H15NO5 (277,77). 



     Neutralisationsäquivalent   280   (Titr.)   
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 gruppe an C-3)   ; 3, 78 (s ;   3   H ;   Methoxygruppe an C-5) ppm
Die nach den obigen Beispielen 3 und 4 erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden am Carragheenininduzierten Rattenpfotenödem auf entzündungshemmende Wirkung geprüft. Bei der Applikation von jeweils 

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 EMI3.1 
 te sich hiebei eine sehr gute, wenn auch nur etwa   1ständige   derartige Wirkung. Die entsprechenden Ausgangsstoffe, also die Diester, jedoch entfalteten im angegebenen Test unter ansonsten gleichen Bedingungen keinerlei antiphlogistische Wirkung. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 oder alkalisch regioselektiv verseift und eine allenfalls als Nebenprodukt erhaltene Dicarbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI3.6 
 
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