DE69021618T2 - Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren. - Google Patents
Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, die 2-Carbonsäureindol-Derivate enthalten.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine neue Klasse von Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren gefunden. Diese 2-Carbonsäureindol-Derivate können durch die folgende Formel beschrieben werden:
- in der X ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, Z ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder einen Alkylphenyl-Substituenten, bei denen der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, darstellt; R einen Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;-AIkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyrest, einer CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, NO&sub2;- und CN-Gruppe, bedeutet; R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig eine 0H-Gruppe, einen OR&sub3;-Rest, wobei R&sub3; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder einen Alkylphenyl-Substituenten, bei denen der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, darstellt, einen NR&sub4;R&sub5;-Rest, wobei R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellen, oder einen OCH&sub2;OR&sub3;- Rest, wobei R&sub3; wie vorstehend definiert ist, bedeuten, und die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze davon.
- Wie in dieser Anmeldung verwendet,
- a) steht die Bezeichnung "Halogenatom" für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;
- b) stehen die Bezeichnungen "Niederalklyrest und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest" für einen verzweigtoder geradkettigen Alkylrest, bestehend aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d. h. die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butylgruppe, usw.;
- c) stehen die Bezeichnungen "Niederalkoxyrest und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest" für einen geraden oder verzweigten Alkoxyrest, bestehend aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d. h. die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxygruppe, usw.;
- d) steht die Bezeichnung "substituierter Phenylring" für eine Phenyleinheit (C&sub6;H&sub5;), die mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus den Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, der CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, CN- und der NO&sub2;-Gruppe gewählt wird. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und können an jeder der ortho-, meta- oder para- Positionen vorliegen.
- e) steht die Bezeichnung "Alkylphenyl-Substituent" für die folgende Struktur -(CH&sub2;)m-C6H5, wobei in eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist. Dieser Phenylring kann in der unmittelbar zuvor beschriebenen Weise substituiert sein. (2-Carbethoxy-5-chlor-3- indoyl)essigsäure und (2-Carbethoxy-5-methoxy-3-indoyl)essigsäure sind ausgeschlossen.
- Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Basenadditionssalz" soll für ein ungiftiges, organisches oder anorganisches Basenadditionssalz der Verbindungen der Formel I oder eine ihrer Zwischenstufen gehen. Veranschaulichende Basen, die geeignete Salze erzeugen, schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide; Ammoniak sowie aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin, ein. Sowohl die ein- als auch die zwei-basigen Salze können mit diesen Verbindungen erzeugt werden.
- Einige der Verbindungen der Formel I liegen als optische Isomere vor. Jeder Hinweis in dieser Anmeldung auf eine der Verbindungen der Formel I umfaßt sowohl ein spezifisches optisches Isomer als auch ein Gemisch optischer Isomere. Die spezifischen optischen Isomere können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Chromatographie an chiralen stationären Phasen, Trennung durch chirale Salzbildung und nachfolgendes Trennen durch selektive Kristallisation oder durch enzymatische Hydrolyse unter Verwendung stereoselektiver Hydrolasen, wie es auf dein Fachgebiet bekannt ist, getrennt und zurückgewonnen werden.
- Die durch die Formel I beschriebenen Verbindungen enthalten einen Phenylring, der gegebenenfalls, wie angezeigt, durch R substituiert sein kann. Wenn R einen anderen Substituenten als das Wasserstoffatom bedeutet, konnen bis zu 3 solche Substituenten am angezeigten Phenylring auftreten. Diese Substituenten können an jeder der ortho-, meta- oder para- Positionen vorliegen. Ebenso können R&sub1; und R&sub2; entweder einen Phenyl oder einen Alkylphenyl-Substituenten, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, enthalten. Es können bis zu 3 Substituenten an diesen Phenylringen auftreten und diese Substituenten können an jeder der ortho-, meta- oder para-Positionen vorliegen. Die spezifischen Substitutionen können jede der vorstehend in der Definition des substituierten Phenylrings aufgeführten sein.
- Z kann auch entweder durch einen substituierten Phenylring oder einen AIkylphenyl- Substituenten, wobei der Phenylring substituiert sein kann, wiedergegeben werden. Diese Phenylringe können auch bis zu 3 Substituenten, die an jede der ortho-, meta- oder para- Positionen vorliegen können, enthalten. Die spezifischen Substitutionen können jede der vorstehend in der Definition des substituierten Phenylrings aufgeführten sein.
- X bedeutet einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest. Dieser C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest kann entweder linear oder verzweigt sein. R&sub1; und R&sub2; können gleiche Substituenten oder verschiedene Substituenten darstellen. Ebenso können R&sub4; und R&sub5;, den gleichen Substituenten oder verschiedene Substituenten bedeuten.
- Veranschaulichende Beispiele für Verbindungen, die durch die Formel I umfaßt werden, schließen ein:
- a) 3-(2-Carboxyindol-3-yl)propionsäure
- b) 3-(2-Carboxy-6-methoxyindol-3-yl)propionsäure
- c) 3-(2-Carboxy-6-methoxyindol-3-yl)buttersäure
- d) 3-(2-Carboxy-6-chlorindol-3-yl)propionsäure
- e) 3-(2-Carboxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propionsäure
- f) 3-(2-Carboxy-5-chlorindol-3-yl)propionsäure
- g) 3-(2-Carboxy-7-chlorindol-3-yl)propionsäure
- h) 3-(2-Carboxy-6-trifluormethoxyindol-3-yl)propionsäure
- i) 3-(2-Carboxy-6-cyanindol-3-yl)propionsäure
- j) 3-(2-Carboxy-6-hydroxyindol-3-yl)propionsäure
- k) 3-(2-Carboxy-4,6-dimethoxyindol-3-yl)propionsäure
- l) 3-(2-Carboxy-4-trifluormethylindol-3-yl)propionsäure
- m) 3-(2-Carboxy-6-trifluormethylindol-3-yl)propionsäure
- n) 3-(2-Carboxy-4-fluorindol-3-yl)propionsäure
- o) 3-(2-Carboxy-6-fluorindol-3-yl)propionsäure
- p) 3-(4-Brom-2-carboxyindol-3-yl)propionsäure
- q) 3-(6-Brom-2-carboxyindol-3-yl)propionsäure
- r) 3-(2-Carboxy-4-nitroindol-3-yl)propionsäure
- s) 3-(2-Carboxy-6-nitroindol-3-yl)propionsäure
- t) 3-(4-Amino-2-carboxyindol-3-yl)propionsäure
- u) 3-(6-Amino-2-carboxylindol-3-yl)propionsäure
- v) 3-(2-Carboxy-4-methyhndol-3yl)propionsäure
- w) 3-(2-Carboxy-6-methylindol-3-yl)propionsäure
- x) 3-(2-Carboxyethyl-4,6-dichlorindol-3-yl)propionsäure-ethylester
- y) 3-(2-Carboxybenzyl-4,6-dichlorindol-3-yl)propionsäure-benzylester
- z) 3-(2-Carboxamid-4,6-dichlorindol-3-yl)propionsäureamid
- aa) 2-(2-Carboxy-6-chlorindol-3-yl)essigsäure
- bb) 4-(2-Carboxy-6-chlorindol-3-yl)buttersäure
- cc) 5-(2-Carboxy-6-chlorindol-3-yl)pentansäure
- Es wird bevorzugt, daß der in Formel I beschriebene Phenylring monosubstituiert in der 6-Position oder disubstituiert in den Positionen 4 und 6 ist. Es wird außerdem bevorzugt, daß R ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest bedeutet. Für X wird bevorzugt, daß es eine Ethylengruppe darstellt.
- Die 2-Carbonsäureindol-Derivate der Formel I sind auf dein Fachgebiet bekannt. Sie wurden als Zwischenstufen bei der Synthese anderer Verbindungsklassen verwendet. Es wurde nicht darüber berichtet, daß sie einen pharmakologischen Nutzen zeigen. Verfahren zur Herstellung dieser 2-Carbonsäureindol-Derivate sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Beispiele für derartige Verfahren werden offenbart in:
- 1) T. Nagasaka, S. Ohki, Chem. Pharm. Bull. 25 (11) (1977), 3023 - 3033.
- 2) R. E. Bowman, T. G. Goodbum, A. A. Reynolds, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1972), 1121 - 1123.
- 3) M. D. Meyer, L. I. Kruse, J. Org. Chem. 49 (1984), 3195 - 3199.
- 4) Britisches Patent 1 004 661, 15. September 1965.
- 5) M. Rensen, Bull. Soc. Chim. Belges 68 (1959), 258 - 269.
- 6) W. Reid, A. Kleemann, Justus Liebigs Ann. Chein. 713 (1968), 127 - 138.
- Die Verbindungen der Formel I können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren gereinigt werden. Sie können durch chroinatographische Verfahren, wie Blitzchromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von auf dein Fachgebiet bekannten Eluenten, wie 25% Ethylacetat in Hexan, gereinigt werden. Die Verbindungen können auch durch Umkristallisationsverfahren, wie sie auf dein Fachgebiet bekannt sind, gereinigt werden. Ein geeignetes Lösemiftel für die Umkristallisation ist Ethylacetat in Hexan. Falls gewünscht können die Verbindungen sowohl einer chromatographischen Reinigung als auch der Umkristallisation unterzogen werden.
- Die Verbindungen der Formel I sind Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren. Sie wirken den Auswirkungen, die exzitatorische Aminosäuren auf den NMDA- Rezeptorkomplex haben, entgegen. Sie binden vorzugsweise an die strychnin unempfindlichen Glycinbindungsstellen, die mit dem NMDA Rezeptorkomplex verbunden sind. Sie sind bei der Behandlung einer Zahl von Krankheitszuständen nützlich.
- Die Verbindungen zeigen krampflindernde Eigenschaften und sind bei der Behandlung von Epilepsie nützlich. Sie sind bei der Behandlung von grand mal-Anfällen, petit mal- Anfällen, psychomotorischen Anfällen, autonomen Anfällen, usw. nützlich. Ein Verfahren zur Demonstration ihrer anti-epileptischen Eigenschaften beruht auf ihrer Fäiiigkeit Anfälle, die durch die Verabreichung von Chinolinsäure verursacht werden, zu hemmen. Dieser Test kann in der folgenden Weise durchgeführt werden.
- Einer aus zehn Mäusen bestehenden Gruppe werden 0,01 bis 100 ug der Testverbindung in einem Volumen von 5 ul physiologischer Kochsalzlösung intrazerebroventricular verabreicht. Einer zweiten Kontrollgruppe, die aus der gleichen Anzahl Mäusen besteht, wird ein gleiches Volumen physiologische Kochsalzlösung zur Kontrolle verabreicht. Ungefähr 5 Minuten später werden beiden Gruppen 7,7 ug Chinolinsäure in einem Volumen von 5 ul physiologischer Kochsalzlösung intrazerebroventricular verabreicht. Die Tiere werden danach 15 Minuten lang auf Anzeichen schüttelnder Anfälle hin beobachtet. Die Kontrollgruppe wird eine statistisch höhere Rate an schüttelnden Anfällen als die Testgruppe haben.
- Ein anderes Verfahren zur Demonstration der anti-epileptischen Eigenschaften dieser Verbindungen beruht auf ihrer Fähigkeit audiogene Krämpfe bei DBA/2-Mäusen zu hemmen. Dieser Test kann in der folgenden Weise durchgeführt werden. Typischerweise wird einer Gruppe von 6 bis 8 männlichen DBA/2J-Mäusen, die audiogen empfindlich sind, etwa 0,01 ug bis etwa 100 ug der Testverbindung verabreicht. Die Testverbindung wird intrazerebral in das laterale Ventrikel des Gehirns verabreicht. Einer zweiten Grüppe von Mäusen wird zur Kontrolle ein gleiches Volumen einer physiologischen Kochsalzlösung auf demselben Wege verabreicht. Fünf minuten später werden die Mäuse einzeln in Glasgefäßen untergebracht und einem Schallreiz von 110 Dezibel 30 Sekunden lang ausgesetzt. Jede Maus wird während sie dem Schall ausgesetzt ist auf Anzeichen von Anfallswirkungen hin beobachtet. Die Kontrollgruppe wird ein statistisch häufigeres Auftreten von Anfällen aufweisen, als die Gruppe, welche die Testverbindung erhält.
- Die Verbindungen der Formel I sind zur Vorbeugung oder Minimierung von Schäden nützlich, unter dein das im zentralen Nervensystem enthaltene Nervengewebe leidet, nachdem es entweder ischemisch, hypoxisch oder hypoglykämischen Bedingungen ausgesetzt war. Repräsentative Beispiele für derartige ischemische, hypoxische oder hypoglykämische Bedingungen schließen Schlaganfälle oder zerebrovaskulare Unfälle, Hyperinsulinämie, Herzstocken, Ertiinken, Ersticken und neonatale, anoxische Traumata ein. Die Verbindungen sollten dem Patienten innerhalb von 24 Stunden nach dem Einsetzen der hypoxischen, ischemischen oder hypoglykämischen Bedingung verabreicht werden, damit die Verbindungen den Schaden am ZNS, den der Patient erfahren wird wirksam minimieren.
- Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, wie Huntington-Krankheit, Aizheimer-Krankheit, seniler Dementia, Glutarsäure-Azidose vom Typ I, Multi-Infarkt-Dementia und neuronalem Schaden in Verbindung mit unkontrollierten Anfällen nützlich. Die Verabreichung dieser Verbindungen an einen Patienten, der einen derartigen Zustand durchmacht, wird dazu dienen entweder den Patienten vor der Erfahrung weiterer Neurodegeneration zu schützen, oder sie wird die Geschwindigkeit, mit welcher die Neurodegeneration eintritt, herabsetzen.
- Wie für einen Fachmann ersichtlich, werden die Verbindungen einen Schaden am zentralen Nervensystem, der bereits als Ergebnis entweder einer Krankheit oder eines Mangels an Sauerstoff oder Zucker eingetreten ist, nicht beheben. Die Bezeichnung "Behandlung", wie sie in dieser Anmeldung verwendet wird, steht für die Fähigkeit der Verbindungen weiterem Schaden vorzubeugen oder die Geschwindigkeit, mit welcher jeder weitere Schaden eintritt, zu verzögern.
- Die Verbindungen zeigen eine anxiolytische Wirkung und sind demzufolge in der Behandlung von Angstzuständen nützlich Die Verbindungen besitzen außerdem eine analgetische Wirkung und sind zur Schmerzbekämpfung nützlich.
- Um jede dieser therapeutischen Eigenschaften aufzuzeigen, müssen die Verbindungen in einer ausreichenden Menge verabreicht werden, um die Wirkung zu hemmen, welche die exzitatorischen Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex haben. Der Dosierungsbereich, in welchem diese Verbindungen die antagonistische Wirkung besitzen, kann in Abhängigkeit von der besonderen zu behandelnden Krankheit, der Schwere der Krankheit des Patienten, dem Patienten, der besonderen Verbindung, welche verabreicht wird, dein Verabreichungsweg und dein Vorhandensein anderer zugrundeliegender Kraukheitszustände des Patienten, usw. stark schwanken. Typischerweise zeigen die Verbindungen ihre therapeutische Wirkung in einem Dosierungsbereich von etwa 0,1 mg je kg und Tag bis etwa 50 mg je kg und Tag für eine(n) der oben aufgeführten Krankheiten oder Zustände. Wiederholte tägliche Verabreichung kann wünschenswert seiii und wird nach den vorstehend ausgeführten Bedingungen abgewandelt.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden. Sie sind wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral (z.B. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder intrathekal) verabreicht werden.
- Arzneimittel können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren angefertigt werden. Typischerweise wird eine antagonistische Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt.
- Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Präparaten formuliert werden, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulver, Suspensionen oder Emulsionen. Feste Einheitsdosierungsformen können Kapseln vom gewöhnlichen Gelatine-Typ sein, welche zum Beispiel oberflächenaktive Stoffe, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, enthalten, oder sie können Depotpräparate sein.
- In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Arabin, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden. Flüssige Präparate werden, wie auf dem Fachgebiet bekannt, durch Lösen des Wirkstoffs in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen, pharmazeutisch verträglichen Lösemittel, welches auch Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsstoffe enthalten kann, hergestellt.
- Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen, pharmazeutischen Träger gelöst werden und entweder als Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Veranschaulichend für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle, tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft. Der pharmazeutische Träger kann auch, wie auf dem Fachgebiet bekannt, Konservierungsstoffe, Puffer, usw. enthalten. Wenn die Verbindungen intrathekal verabreicht werden, können sie auch, wie auf dein Fachgebiet bekannt, in zerebrospinaler Flüssigkeit gelöst werden.
- Wie in dieser Anmeldung verwendet:
- a) steht die Bezeichnung "Patient" für einen Warmblüter, wie zum Beispiel Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Katzen, Kaninchen, Hunde, Affen, Schimpansen und Menschen;
- b) steht die Bezeichnung "behandeln" für die Fähigkeit der Verbindungen entweder von Schmerzen zu befreien, Schmerzen zu lindern oder die Weiterentwicklung der Krankheit des Patienten zu verlangsamen,
- c) steht die Bezeichnung "Neurodegeneration" Ihr ein fortschreitendes Absterben und Verschwinden einer Population von Nervenzellen, welches für einen besonderen Krankheitszustand in einer kennzeichnenden Weise in Erscheinung tritt und zu Gehirnschäden führt.
- Die Verbindungen der Formel I können auch, wie auf dein Fachgebiet bekannt, mit einem inerten Träger vermischt und bei Laborprüfungen verwendet werden, um die Konzentration der Verbindungen im Serum, Urin, usw. des Patienten zu bestimmen.
- Neurodegenerative Krankheiten sind typischerweise mit einem Verlust an NMDA- Rezeptoren verknüft. Demzufolge können die Verbindungen der Formel I in diagnostischen Verfahren verwendet werden, um den Arzten bei der Diagnose von neurodegerativen Krankheiten zu helfen. Die Verbindungen können nach auf dein Fachgebiet bekannten Verfahren init Isotopen markiert und als Abbildungsmittel verwendet werden. Sie können dann dem Patienten verabreicht werden, um zu bestimmen, ob der Patient eine verminderte Zahl an NMDA-Rezeptoren besitzt und mit welcher Geschwindigkeit dieser Verlust eintritt.
Claims (10)
1. Verbindung
der Formel I
wobei X ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, Z ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Phenyl-,
substituierten Phenyl- oder einen Aikylphenyl-Substituenten, bei denen der Phenylring
gegebenenfalls substituiert sein kann, darstellt; R einen Substituenten, gewählt aus der
Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, einer CF&sub3;-, OCF&sub3;- OH-, NO&sub2;- und CN-Gruppe bedeutet; R&sub1; und R&sub2;
jeweils unabhängig eine OH-Gruppe, einen OR&sub3;-Rest, wobei R&sub3; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-,
Phenyl-, substituierten Phenyl- oder einen Alkylphenyl-Substituenten, bei denen der
Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, darstellt, einen NR&sub4;R&sub5;-Rest, wobei R4
und R&sub5; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellen,
oder einen OCH&sub2;OR&sub3;-Rest, wobei R&sub3; wie vorstehend definiert ist, bedeuten, die
pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze davon; zur Verwendung als
Arzneimittel; ausgeschlossen (2-Carbethoxy-5-chlor-3-indolyl)essigsäure und (2-
Carbethoxy-5-inethoxy-3-indolyl)essigsäure.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X in der Formel I eine Ethylengruppe darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub1; und R&sub2; in der Formel I OH-Gruppen
darstellen.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R in der Formel I eine
Monosubstitution an der Position 6 oder eine Disubstitution an den Positionen 4 und 6
bedeutet.
5. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert,
einschließlich (2-Carbethoxy-5-chlor-3-indolyl)essigsäure und (2-Carbethoxy-5-methoxy-
3-indolyl)essigsäure zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Hemmung der
Wirkungen exzitatorischer Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex nützlich ist.
6. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert,
einschließlich (2-Carbethoxy-5-chlor-3-indolyl)essigsäure und (2-Carbethoxy-5-methoxy-
3-indolyl)essigsäure zur Herstellung eines Arzueirnittels, das bei der Behandlung von
Epilepsie nützlich ist.
7. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert,
einschließlich (2-Carbethoxy-5-chlor-3-indolyl)essigsäure und (2-Carbethoxy-5-methoxy-
3-indolyl)essigsäure zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung
neurodegenerativer Krankheiten nützlich ist.
8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert,
einschließlich (2-Carbethoxy-5-chlor-3-indolyl)essigsäure und (2-Carbethoxy-5-methoxy-
3-indoiyl)essigsäure zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Vorbeugung von
ischemischen/hypoxischen/hypoglykämischen Schäden am zerebralen Gewebe nützlich
ist.
9. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert,
einschließlich (2-Carbethoxy-5-chlor-3-indolyl)essigsäure und (2-Carbethoxy-5-methoxy-
3-indolyl)essigsäure zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von
Angstzuständen nützlich ist.
10. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert,
einschließlich (2-Carbethoxy-5-chlor-3-indolyl)essigsäure und
(2-Carbethoxy-5-methoxy-3-indolyl)essigsäure zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Erzeugung einer
analgetischen Wirkung nützlich ist.
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