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Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des 9-Oxo-10-oxa-9, 10-dihydroanthracens und ihren Salzen
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auf, durch die sie zur Behandlung von Atmungsdepressionszuständen verschiedener Herkunft und Natur geeignet sind. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die biologische Wirksamkeit dieser Verbindungen von einer bestimmten Anordnung der Substituenten R und R* abhängt, wie dies aus den durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen, deren Ergebnisse im Laufe der Beschreibung erläutert werden, hervorgeht.
Es wurde ferner festgestellt, dass es mit dem erfindungsgemässen Verfahren möglich ist, diese besonderen Anordnungen der Substituenten R und R'mit Sicherheit zu erreichen, ohne dass die Möglich - keit der Bildung von Isomeren besteht.
Beim Verfahren gemäss der Erfindung ist es weiterhin vorteilhaft, dass die nicht umgesetzten Reaktionsteilnehmer wieder in die erste Verfahrensstufe zurückgeführt werden können, wodurch das Verfah-
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ren und die entsprechende Anlage erheblich vereinfacht werden und einen hohen Wirtschaftlichkeitsgrad haben.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass ein N-Halogensuccinimid mit einem in 3-Stellung mit einem Substituenten R, der die angegebene Bedeutung besitzt, substituierten4-Methyl- -9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthracenumgesetztwird, dasN-SuccinimidvomhalogeniertenReaktionsproduktabgetrennt und das letztere mit einem sekundären Amin, nämlich Dimethylamin, Diäthylamin,
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S. B. Cavitt et al.).
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel1 :A)3-Methoxy-4-brommethyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthracen.
3,4 g 3-Methoxy-4-methyl-9-oxo-10-oxa-9, 10- dihydroanthracen in 30 ml CCl4 werden mit 1 g N-Bromsuccinimid und einer Spachtelspitze Benzoylperoxyd versetzt und 1 hlang unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das ausgefallene N-Succinimid in der Wärme abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 1,8 g eines weissen Feststoffes erhalten werden, der bei 228 bis 2300C schmilzt.
Die Analyse für C 15 Hll BrO ergibt : gefunden : Br = 24, 35% berechnet : Br = 25, 04%
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in 50 ml Benzol werden mit 1, 7 g Piperidin versetzt und 4 bis 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wird im Scheidetrichter mehrmals gründlich mit Wasser gewaschen, der Benzolextrakt nach Trocknen eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 2,9 g des oben erwähnten weissen Produktes erhalten, das bei 148 bis 1500C schmilzt.
Die Analyse für C20H21NO3 ergibt: gefunden : N = 4, 27% berechnet : N = 4, 33%
Aus dieser Verbindung wurden auf übliche Weise die im folgenden angeführten wasserlöslichen Salze hergestellt, aus welchen nach einfachen herkömmlichen Methoden Präparate, beispielsweise in Ampullen bzw. Tropffläschchen, zur Verabreichung als Arzneimittel erhalten werden können.
Chlorhydrat : weisser kristalliner Feststoff (aus Äthanol) ohne kennzeichnenden Fp. (höher als 2000C unter Zersetzung).
Analyse für CHCINOg : gefunden : Cl = 9, 815o, N = 3, 70% berechnet : Cl = 9, 85%, N = 3, 89%
Saures Tartrat : weisser kristalliner Feststoff (aus Äthanol) ohne kennzeichnenden Fp. (höher als
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:gefunden : N = 3, 00% berechnet : N = 2, 94%
Saures Phosphat : weisser kristalliner Feststoff (aus Äthanol) mit einem Molekül Kristallalkohol, ohne kennzeichnenden Fp. (höher als 200 C unter Zersetzung).
Analyse. für C H NPO-C H OH : 2024725 gefunden : C = 56, 60%, H = 6, 30%, N = 3, 00% berechnet : C = 56,55%, H = 6. 46%. N = 2, 99%
Acetat : weisser kristalliner Feststoff (aus Alkohol/Äther), ohne kennzeichnenden Fp.
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Analyse für C22H25NO5: gefunden : C = 68,89%, H = 6, 51%, N = 3, 330/0 berechnet : C = 68, 92%, H = 6, 571oN = 3, 33%
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2 : 3-Methoxy-4-diäthylaminomethyl-9-oxo-10-oxa-9, 10-dihydroanthracen.erhitzt.
Das abgeschiedene N-Succinimid wird in der Wärme abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1, 9 g eines weissen Feststoffes mit Fp. 270 bis 2730C erhalten werden.
Analyse für C HgBrOg : gefunden : Br = 26, 100/0 berechnet : Br = 26, 190/0
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Benzol werden mit 1, 7 g Piperidin versetzt und 4 bis 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Im Scheidetrichter wird dann mehrmals gründlich mit Wasser gewaschen. Der Benzolextraktwirdnachdem Trocknen eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, Man erhält (aus Alkohol) 2,7 g weissen kristallinen Feststoff mit Fp. 152 bis 153 C.
Analyse für C19H19NO3: gefunden : N = 4, 48% berechnet : N = 4, 53%
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spiels 3) und 1, 5 g Diäthylamin ergeben nach dem Verfahren des Beispiels 1 2,5 g weisses kristallines Produkt (aus Äthylacetat) mit Fp. 200 bis 201 C.
Analyse für C18H19NO3: gefunden : N = 4,71% berechnet : N = 4, 70%
Zur Darlegung der Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden nachfolgend die Ergebnisse einiger pharmakologischer Versuche wiedergegeben, bei denen die Verbindungen vorzugsweise in Form der Chlorhydrate oder Acetate verwendet wurden.
1. Toxizität : a) Akute Toxizität.
Dieselbe wurde an weissen Mäusen bestimmt, wobei die letale Dosis (LDso) nach der Methode von Weil (Biometrics, 8 [1952], S. 249, bei einer 7tägigen Beobachtungszeit berechnet wurde.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst, in welcher auch die Werte der < onvulsivierenden Dosis (CD 50) und des Index R (Verhältnis der LD zur CD SI) angeführt sind. Ferner sind in der Tabelle die Arten der Verabreichung (i. p. = intraperitoneal, p. o. = peroral, s. c. = sub- kutan) angegeben.
Die Daten beziehen sich auf die Chlorhydrate der verschiedenen Verbindungen.
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> CD50 <SEP> mg/kg <SEP> R
<tb> 1. <SEP> 3-Methoxy-4-piperidino- <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 70,. <SEP> 73 <SEP> 57, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> methyl-9-oxo-10-oxa-9, <SEP> 10- <SEP> p. <SEP> o <SEP> 190 <SEP> 144 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> dihydroanthracen <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 71, <SEP> 4 <SEP> 54,5 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 2. <SEP> 3-Methoxy-4-diäthyl-i. <SEP> p <SEP> 49, <SEP> 06 <SEP> 44, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 1
<tb> aminomethyl-9-oxo-10- <SEP> p. <SEP> o <SEP> 130 <SEP> 107 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> oxa-9, <SEP> 10-dihydroan- <SEP> g, <SEP> c. <SEP> 50 <SEP> 380 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> thracen
<tb> 3. <SEP> 3-Hydroxy-4-piperidino-i. <SEP> p.
<SEP> 200 <SEP> 125 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>
<tb> methyl-9-oxo-10-oxa-9, <SEP> 10- <SEP> p. <SEP> o <SEP> 550 <SEP> 423 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> dihydroanthracen <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 222 <SEP> 158 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 4. <SEP> 3-Hydroxy-4-diäthyl-i. <SEP> p. <SEP> 225 <SEP> 172 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> aminomethyl- <SEP> 9-oxo-I0- <SEP> p. <SEP> o <SEP> 600 <SEP> 390'1, <SEP> 5
<tb> oxa-9, <SEP> 10-dihydro- <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 318 <SEP> 204 <SEP> 1,5
<tb> anthracen
<tb>
Aus der Tabelle ergibt sich, dass der Index R einen Wert in der Grössenordnung jener der typischen bekannten Bulbäranaleptika, wie"Bemegrid","Pikrotoxin","Leptazol"und"Dimeflin", besitzt, die zwischen 1, 2 und 2, 2 liegen (s. Setnikar 1. et. al, YlPharmacol.Exper.Ther.128 [1960], 8.176). b) Chronische Toxizität.
Hinsichtlich der die chronische Toxizität betreffenden Versuche werden beispielsweise jene beschrieben, die für die Verbindung nach dem Beispiel 1 durchgeführt wurden. Die Versuche wurden an 40 ausgewählten Ratten (je die Hälfte eines jeden Geschlechtes) durchgeführt, denen täglich ein Zehntel der LD50 peroral verabreicht wurde. Die Versuche wurden während 180 Tagen im Vergleich mit unbehan- deltenTierenangestellt. Die Gewichtszunahme, die Blutzusammensetzung und die analytischen Daten des Blutes und des Urins der behandelten Tiere liessen keine merklichen statistischen Unterschiede gegen- über den unbehandelten Tieren erkennen.
Auch hinsichtlich des Gewichtes der verschiedenen Organe ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede bei den beiden Tiergruppen, und bei den histologischen Untersuchungen konnten keinerlei Schädigungen nachgewiesen werden.
2. Zentrale Stimulationswirksamkeit.
Dieerfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen rufen bei Verabreichung in toxischen Dosen bei der Maus klonische Konvulsionen hervor, denen mitunter tonische Ausdehnungen folgen. Insbesondere sind die paroxysmalen Erregungen des Zentralnervensystems der Hauptgrund für den Tod der vergifteten Tiere, und die LD50 stellt in dieser Beziehung ein Indiz für die anregende Wirksamkeit dieser Verbindungen dar.
3. Analeptische Wirkung. a) Gegenwirkung gegenüber Vergiftung durch Natriumpentobarbital.
Nach Bestimmung der LD 99 von Natriumpentobarbital 45 bis 60 min nach intraperitonealer Verabreichung desselben (130 bis 140 mg/kg), wurde diese Dosis einer Gruppe von 20 Mäusen gleichzeitig mit einer subkutanen Injektion der 3fachen letalenDosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verabreicht. Nach 24 h wurde im Mittel ein Überleben von 75% der Versuchstiere (15 Mäuse von 20) festgestellt. b) Gegenwirkung gegenüber Schlaf durch Natriumpentobarbital.
Dieser Versuch wurde nach der Methode von Weaver L. C. et al (J. Pharmacol. Exper. Ther. 116 [1956], S. 268), an Mäusen durchgeführt und bestand darin, dass die Verkürzung der Zeit des Erwachens nach subkutaner Verabreichung der LD50 des Analeptikums 20 min nach der interperitonealen Behandlung mit Natriumpentobarbital ermittelt wurde.
Die Ergebnisse wurden mit jenen verglichen, die mit"Pentetrazol"erzielt werden. Sie sind in der
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folgenden Tabelle 2 zusammengefasst, in der A. R. das analeptische Verhältnis, d. h. das Verhältnis der Dauer der Hypnose der mit dem Analeptikum behandelten Tiere zur Dauer der Hypnose der nicht mit dem Analeptikum behandelten Tiere, bedeutet.
Tabelle 2
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<tb>
<tb> Natriumpentobarbital
<tb> Verbindung <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> A. <SEP> R. <SEP> 65 <SEP> mg/kg <SEP> A. <SEP> R. <SEP>
<tb>
Kontrolle <SEP> (physiologische <SEP> 80'--167'
<tb> Lösung)
<tb> "Pentetrazol" <SEP> (90 <SEP> mg/kg) <SEP> 22'0, <SEP> 27 <SEP> 70'0, <SEP> 42 <SEP>
<tb> 10 <SEP> Chlorhydrat <SEP> 33'0, <SEP> 41 <SEP> 86'0, <SEP> 51
<tb> 20 <SEP> Chlorhydrat <SEP> 46'0, <SEP> 57 <SEP> 89'0, <SEP> 53
<tb> 30 <SEP> Chlorhydrat <SEP> 80'1, <SEP> 00 <SEP> 155'0, <SEP> 92
<tb> 40 <SEP> Chlorhydrat <SEP> 76'0, <SEP> 95 <SEP> 172'1, <SEP> 03
<tb>
0) entsprechen den Verbindungen, die mit der gleichen Zahl in Tabelle 1 angeführt sind. c) Pneumokinetische Wirksamkeit bei Atmungsbeschwerden durch Morphin.
Die Versuche wurden an Kaninchen (2 bis 3 kg) durchgeführt, wobei auf herkömmliche Art der Blutdruck und die Atmung registriert wurden. Da die Anästhesie mit Chloralose und Urethan mit der Bewertung der analeptischen Wirksamkeit interferiert, wurden die Versuche an nicht anästhesierten Tieren nach der Methode von Bargeton D. et al (Arch. int. Pharmacodyn. l01 [ 1955], S. 416, durchgeführt.
Es wurde die seitens der Prüfverbindung ausgeübte Wirkung gegen Atmungsbeschwerden, hervorgerufen durch intravenöse Verabreichung von 10 mg/kg Morphinchlorhydrat, bestimmt.
30 min nach der Morphineinspritzung wurde die Versuchsverbindung intravenös injiziert.
In der Tabelle 3 sind die gleichwirksamen Dosen in mg/kg bei intravenöser Verabreichung (ED 50 i. v. mg/kg) in Gegenüberstellung mit"Dimeflin"und der therapeutische Index
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p.angegeben.
Tabelle 3
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> i. <SEP> v.
<SEP> (mg/kg) <SEP> TI
<tb> Dimeflin <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 1 <SEP> * <SEP> (Chlorhydrat) <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 20, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 2 <SEP> * <SEP> (Chlorhydrat) <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 18, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
* Verbindungen gemäss Tabelle 1
Wie ersichtlich, ist der TI der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere jener der ,terbindung 1 (3-Methoxy-4-piperidinomethyl-9-oxo-10-oxa-9, 10-dihydroanthracen) sehr gross und dop- oelt so gross wie jener des "Dimeflin", das bisher als das Analeptikum mit dem grössten therapeutischen Index galt.
Ferner ruft die Verbindung 1 in Dosen bis zu 8 mg/kg bei intravenöser Verabreichung beim nicht
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worin
R eine der Gruppen OH, OCH, Cl, F, CF, NO, NH,COCH, und
R'eine der Gruppen
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CH,Morpholin, kondensiert wird, worauf gegebenenfalls das erhaltene Produkt in sein Salz übergeführt wird.