DE1493580C - - Google Patents
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Description
In dem Patent 1 493*574 sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
R2 R3
worin Y einen Methylrest bedeutet, beschrieben. Bei der weiteren Ausbildung des Verfahrens wurde
gefunden, daß man wertvolle Verbindungen erhält, wenn man solche Ausgangsstoffe verwendet, bei
welchen Y in der oben angegebenen Form ein Wasserstoffatom bedeutet. Die erhaltenen Basen können
in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Die Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, werden gegebenenfalls in an
sich bekannter Weise in die optisch aktiven Isomere getrennt. Ebenso ist es möglich, optisch aktive
Isomere als Ausgangsstoffe einzusetzen.
Die neuen Verbindungen sind pharmazeutisch wertvoll, insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrankheiten.
Hervorragend geeignet sind sie zum Verbessern der Herzfunktion. Einzelheiten ergeben sich
aus der folgenden Tabelle, in der auch zwei Verbindungen der französischen Patentschrift 1 282 238
aufgeführt sind; es sind dies die Verbindungen D und E, die jedoch eine völlig andersartige Wirkungsrichtung aufweisen.
35
40
45
| Wirkung | am Langendorff-Herzen | von 10 y/Herz | Wirkungs | Akute | |
| des Meerschweinchens nach Injektion | dauer | Toxizität | |||
| Verbin | Amplitude | Min. | Maus i. p. LD^n me/ks |
||
| dung | Coronar- | % | 18 | •—^^50 0/0 | |
| durchfluß | + 83 | 30 | |||
| % | + 80 | 30 | 106 | ||
| A | + 41 | + 75 | 6 | 186 | |
| B | + 32 | + 22 | 5 | 93 | |
| C | + 40 | + 33 | 47 | ||
| D | + 117 | 20 | |||
| E | + 144 |
A = rac N-(2-Phenyl-2-hydroxy-äthyl)-/i-amino-
propiophenon · HCl,
B = rac 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-äthyl-
B = rac 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-äthyl-
amino]-propiophenon ■ HCl, C = rac 3-Methoxy-/?-[2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-äthyl-amino]-propiophenon
·
HCl,
D = rac l-Phenyl-2-[l,l-diphenyl-propyl-(l)
D = rac l-Phenyl-2-[l,l-diphenyl-propyl-(l)
en-(3)]-amino-propan ■ HCl, E = rac 1-Phenyl-2-[ 1,1-diphenyl-1-hydroxypropyl-(3)]-amino-propan
· HCl.
flusses von 32 bis 41%, üben aber einen starken Einfluß auf die Kontraktionskraft des Meerschweinchenherzens
aus. Die Kontraktionsamplitude wird um 75 bis 83% gesteigert. Die Wirkungsdauer dieser
Effekte am Meerschweinchenherzen ist 3- bis 6mal so groß wie die der entgegengehaltenen Verbindungen.
Auch im Hinblick auf die Verträglichkeit zeigen die Verfahrensprodukte eine ähnliche Überlegenheit
wie bei der Wirkungsdauer; ihre Verträglichkeit, dementsprechend auch ihre therapeutische Breite,
ist 2- bis 9mal besser als die def entgegengehaltenen Substanzen.
Entsprechend der differenten Wirkung beider Verbindungsgruppen am Meerschweinchen finden beide
Gruppen auch eine differente therapeutische Anwendung. Die Verfahrensprodukte mit der deutlichen,
positiv inotropen Wirkung werden bei Herzmuskelschwäche angewandt. Die entgegengehaltenen Substanzen
dagegen kommen für die Therapie der Coronarinsuffiziens in Frage.
Damit ist bewiesen, daß die Verfahrensprodukte — soweit sie vergleichbar sind — in Wirkungsdauer und
Verträglichkeit den entgegengehaltenen Verbindungen eindeutig überlegen sind. In der Hauptwirkungsrichtung
differieren beide Gruppen aber derart, daß ein direkter Vergleich nicht möglich ist.
Die Untersuchungen wurden mit folgender Methode durchgeführt:
Die Herzwirkung wurde in Anlehnung an die Methode nach Langendorff, Pflügers Archiv,
61, 219 (1895), bestimmt und der Coronardurchfluß, die Amplitude und Wirkungsdauer registriert.
. Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Miller und Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol.
and Med., 57, 261 (1944), ermittelt.
B e i s ρ i e 1 1
N-(2-Phenyl-2-oxy-äthyl)-/S-aminopropiophenon
· HCl
55
60
Die entgegengehaltenen Verbindungen D und E haben eine ausgeprägte positive Wirkung auf den
Coronardurchfluß mit einer Steigerung von 117 bzw. 144%, aber nur eine geringe Wirkung auf die Kontraktionskraft
des Meerschweinchenherzens von 20 bis 30% und nur eine Wirkungsdauer von 5 bis 6 Minuten. Die Verfahrensprodukte dagegen bewirken
nur eine mäßige Steigerung des Coronardurch-HCl
36 g Acetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 27,4 g mit 115 ml Isopropanol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert
von 5 eingestelltes 2-Phenyl-2-hydroxy-äthylamin werden 4V2 Stunden am Rückfluß gekocht. Im
Vakuum wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 80 ml Aceton gelöst und dann mit
60 ml Äther versetzt. Das so erhaltene N-(2-Phenyl-2-oxy-äthyl)-ß-amino-propiophenon
· HCl wird ans Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 161 bis 163° C.
3 . 4
Beispiel 2
N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-/?-amino-propiophenon · HCl
N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-/?-amino-propiophenon · HCl
OCH,
- CO -CH7-CHo-NH-CH7-CH.
OCH, · HCl
25,4 g Homoveratrylamin, 60 ml Isopropanol, 20 ml isopropanolische HCl-Lösung, 5,5 g Paraformaldehyd
und 25 ml Acetophenon werden 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird gut abgekühlt und wie
beschrieben aufgearbeitet. Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 201 bis 2030C. .
B e i s ρ i e 1 3
/?-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-äthyl-amino]-propiophenon-HCl
/?-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-äthyl-amino]-propiophenon-HCl
- CO -CH2-CH2-NH-Ch2-CH(OH)
Cl · HCl
6 g Acetophenon, 1,5 g Paraformaldehyd und 10,4 g das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
2-(4-Chlorphenyl)-2-h'ydroxy-äthylamin-HCl werden mit Aceton gewaschen. Man erhält 4 g Hydrochlorid,
in 20 ml Äthanol 1J2 Stunde auf dem Wasserbad das aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 180 bis
erhitzt. Es werden noch 1,5 g Paraformaldehyd zu- 181°C.
gegeben und l/2 Stunde weitergekocht. Danach wird 25
B e i s ρ i e 1 4
3-Methoxy-/S-[2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-äthyl-amino]-propiophenon-HCl
3-Methoxy-/S-[2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-äthyl-amino]-propiophenon-HCl
CO -Ch2-CH2-NH-CH2-CH(OH)-
-Cl- HCl
CH, O
30 g 3-Methoxyacetophenon, 6 g Paraformaldehyd nach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der
und 41,6 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-äthylamin- Rückstand mit Butylacetat versetzt. Nach einiger
HCl werden in 50 ml Äthanol 1Z2 Stunde auf dem Zeit kristallisieren 12 g Hydrochlorid aus. Es wird
Wasserbad erhitzt. Es werden noch 3 g Paraform- aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 175 bis 1780C.
aldehyd zugegeben und 1 Stunde weitergekocht. Da- 40
N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-/3-amino-3-methoxy-propiophenon · HCl
OCH,
CO -CH2-CH2-NH-CH2-CH2
OCH3 .
χ /T- OCH3-HCl
χ /T- OCH3-HCl
25,4 g Homoveratrylamin, 60 ml Isopropanol, 20 ml und danach werden 50 ml Methyläthylketon zu-
isopropanolische HCl-Lösung, 5,5 g Paraformaldehyd gegeben. Nach Animpfen fällt das Salz langsam aus.
und 31,5 g 3-Methoxyacetophenon werden 4 Stunden Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt die Substanz
lang am Rückfluß gekocht. Dann wird abgekühlt, 55 bei 174 bis 1760C.
Claims (1)
- Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelR,V—./ >—C—CH-CH2-N'>=K II IR2 R3 O R4CH2-CHR7ihrer Säureadditionssalze und quartären Ammoniumverbindungen und der optisch aktiven Formen, wobei R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor bedeuten, R4. Wasserstoff, ein Methyl- oder Äthylrest ist, R5 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, R6 Wasserstoff oder ein Hydroxyrest ist und R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe, eine Methoxy-'gruppe oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise nach dem Verfahren des Hauptpatents 1493 574.a) eine Verbindung der allgemeinen Formel15mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ,H-NR730zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formel^~V-C—CH-CH2-HaI40R2 R3 O R4in' der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel45c) eine Verbindung der allgemeinen FormelR2 R3wobei Me ein Alkalimetall oder den Rest —MgHaI bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelNC-CH-CH2-NR4 CH2-CHumsetzt oder 6 · βd) eine Verbindung der allgemeinen FormelR. R5/y \ Γ /"1U /"1TJT - XTR2 R3 O R4 Hmit einer Verbindung der allgemeinen FormelO=CH-CH-/ Λreduzierend kondensiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel-HR2 R3in der die Reste R1, R2 und/oder R3 zwei oder drei Hydroxyl- oder Alkoxygruppen sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelΗ—Ν'CH2-CHR7umsetzt oder55NC-CH-CH2-N _ R7R4 . CH2-CH -<^J>6 'K8umsetzt und die erhaltenen Racemate gegebenenfalls in die optisch aktiven Isomere trennt.
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