DE2123246A1

DE2123246A1 - Dihydropyndazone

Info

Publication number: DE2123246A1
Application number: DE19712123246
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr König Horst Dr Amann August Dr 6700 Ludwigshafen Giertz Hubert Prof Dr 6703 Limburgerhof Schuster Jörg Dr 6806 Viernheim M Lebkucher
Original assignee: Badische Anilin and Sodafabrik AG
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1971-05-11
Filing date: 1971-05-11
Publication date: 1972-11-30
Also published as: CH583202A5; GB1386150A; FR2137745A1; US3806509A; AT315867B; AT315866B; FR2137745B1; CA990296A; CH583711A5; DE2123246C2

Description

Badisehe Anilin- & Soda-Fabrik AG 2123246

Unser Zeichen: O.Z. 27 505 B/Be

6700 ludwigshafen, 10.5.1971 Dihydropyridazone

Die Erfindung betrifft neue Dihydropyridazone der allgemeinen Formel 1, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung:

Die einzelnen Reste darin haben folgende Bedeutung:

R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl
X a) eine Alkylaminogruppe,

b) eine Arylaminogruppe,

c) eine Dialkylaminogruppe,

d) eine Alkyl-Aryl-Aminogruppe,

e) eine Trialkylaminogruppe, wobei die zuletzt genannten Verbindungen als quarternäre Ammoniumverbindungen vorliegen mit einem entsprechenden Anion als Gegenion.

Die Alkylreste in den Aminogruppen a) bis e) können noch Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthalten. Diese ungesättigten oder die gesättigten Alkylgruppen können auch durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Carbalkoxy oder Phenyl substituiert sein. Zwei der Alkylgruppen an einem Stickstoff können auch zusammen mit diesem und gewünschtenfalls unter Beteiligung weiterer Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, einen heterocyclischen Ring bilden, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Hexamethylenimin; der Heterocyklus kann gegebenenfalls durch die oben erwähnten Reste substituiert sein. Die Phenylreste in den Aminogruppen a) bis e) können auch durch Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy und Carbalkoxy in o, m oder p-Stellung substituiert sein. Unter Alky!resten in den Aminogruppen a) bis e)

242/71 - 2 -

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- 2 - O.Z. 27 505

sind im Sinne dieser Erfindung aueh Cycloalkylreste zu verstellen» '

Niedriges Alkyl für R bedeutet 1 bis ungefähr 8, vorzugsweise bis 4 C-Atome.

Die neuen Verbindungen können nach folgendem Verfahren erhalten werden:

Umsetzung eines Dihydropyridazons der allgemeinen Formel 2, in der R die oben angeführte Bedeutung hat,

R ___
Cl-CH- CONH-^ V-^ V⁰ (2)

in an sich bekannter Weise mit einem Amin der Formel 3

X· (5)

wobei X¹ gleich XH oder Trialkylamin ist und X die bei Formel 1 angegebene Bedeutung hat.

Man kann auch die Verbindung der Formel 4 mit Verbindungen der Formel 5 zu Verbindungen der Formel 6 umsetzen.

₂ (4)

Hai
M R-CH-COCl (5)

Hai
R-CH-CONH-^y-COCH₂CH₂COOH (6) ,

anschließend Amine der Formel 3 darauf einwirken lassen - zu Verbindungen der Formel (7) -

- 3 209849/1203

O.Z. 27 505

3·

R-CH-CONH-/ X-COCH₂CH₂COOH \ H₄N₀

Hal R-CHCOHH-

und dann mit Hydrazin zu Verbindungen der Formel 1 cyclisieren.

Auch kann man mit Hydrazin zu Verbindungen der Formel 2 cyclisieren, die dann wie beschrieben weiter umgesetzt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel 2 können durch Umsetzung der Verbindung der Formel 8

(8)

mit einem a-Halogencarbonsäurechlorid der Formel 5, in der R die oben genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise erhalten werden

Hai
R-CH-COCl (5)

Die Ausgangsverbindung der Formel 8 erhält man dadurch, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel 9

CO-CH₂-CH₀-CO-R"

^l2

(9)

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- 4 - CLZ, 27 505

in der R^! gleich FH^ oder ein in NHg überführbarer Rest ist und R" eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Hydrazin umsetzt und R⁸ ΙηΛ überführt«,

Die Umsetzungen der Verbindungen 2 mit 3 werden in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels ausgeführt» Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C. Als Halogenwasserstoff bindendes Mittel kann eine anorganische oder organische tertiäre Base verwendet werden, es eignet sich aber auch ein mindest molarer Überschuß des entsprechenden Amins der Formel 3_f das auch als Lösungsmittel dienen kann. Die Verbindungen der Formel 2 könsea ein Mol Hol addiert enthalten« In diesem Fall ist die Verwendung von mindestens einem weiteren Mol eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels sinnvoll.

Die Verbindungen der Formel 1 können gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Apfelsäure in Betrachte

Die Verbindungen dieser Erfindung haben wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere wirken sie blutdrucksenkend, coronarerweitemd und antiinflammatorisch.

Die folgenden Beispiele A bis B beschreiben die Herstellung von Ausgangsverbindungen, die übrigen Beispiele die Herstellung bzw. Daten erfindungsgemäßer Verbindungen.

- 5 209849/ 1203

- 5 - O.Z. 27 505

Beispiel A

6-(p-Ohloracetylamino)-phenyl-4_t5-dihydropyridazon-(3)

94»5 g (0,5 Mol) 6-p-Aminophenyl-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 56,5 g (0,5 Mol) Chloracetylchlorid und 500 ml absol. Benzol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt bei 10⁰G ab, wäscht mit Benzol und trocknet bei 100⁰C im Vakuum. Die Verbindung enthält dann noch 1 Mol HGl addiert. Das Addukt zerfällt beim Waschen mit Wasser in Salzsäure und die freie Verbindung.

Ausbeute (HCl-Addukt): 147 g (97$ d.Th.) PP (aus Wasser, DMF) (freie Verbindung): 233⁰C.

Beispiel B

6-p-(ol-Chlorpropionylamino >phenyl-4«5-dihydrp-pyridazon-(3)

47,25 g (0,25 Mol) 6-p-Aminophenyl-4»5-dihydropyridazon-(3) werden mit 35,6 g (0,28 Mol) '^UChlorpropionylchlorid und 250 ml abso'l. Benzol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab, wäscht mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 100⁰C.

Ausbeute: 64,8 g (93$ d.Th.)
PP (aus Propanol): 243 - 244⁰G.

Beispiel 1

6-p(n-Propylaminoaοetylamino)-phenyl-^ »5-dihydropyridazon-(3)

26,55 g .(0,1 Mol) 6-p(Chloracetylamino)-phenyl-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 29,5 g (0,5 Mol) n-Propylamin und 150 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt das Reaktionsprodukt bei O⁰C' ab, wäscht mit kaltem Ithanol und trocknet bei 7O⁰C im Vakuum.

Ausbeute: 20,5 g (71$ d.Th.)

(aus Ithanol): 153 - 155⁰C.

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- 6 - OoZ. 27 505

Beispiel 2

6-p(m-Trifluormethyla^ilinoacetylamino)-phenyl-4,5-dihydropyridazon-(3) ' ___ ____ -

18,55 g (0,0? MoI) 6-p(Chloracetylamino)-phenyl-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 33,8 g (0,21 MoI) m-Trifluormethylanilin und 150 ml n-Propanol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt bei O⁰C a"b, wäscht mit kaltem Äthanol und trocknet "bei 100⁰C im Vakuum.

Ausbeute8 18,4 g (67$ d.Tlu)
PP (aus Äthanol): 172 - 174⁰C.

Beispiel 3

6-p(Trimethylammoniumacetylamino)-phenyl-4,5-dihydropyrida zon- (3) chlorid

18.1 g (0,06 Mol) 6-p(Chloracetylamino)-phenyl-4,5-dihydropyridazon-(3) · HGl werden mit 44,25 g (0,3 Mol) 40$-iger wäßriger Trimethylaminlösung und 100 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt bei O⁰C ab, wäscht mit kaltem Äthanol und trocknet bei 70⁰C im Vakuum.

Ausbeute:, 17,9 g (92$ d.Th.)
FP (aus Wasser-Äthanol): 277⁰C

Beispiel 4

6-p(oC-Hexamethyleniminopropionylamino)-phenyl-4,5-dihydropyridazon-(3)

11.2 g (0,04 Mol) 6-p(oC-Chlorpropionylamino)-phenyl-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 21,8 g (0,22 Mol) Hexamethylenimin und 110 ml Äthanol 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab, wäscht mit kaltem Äthanol und trocknet bei 100⁰C im Vakuum.

Ausbeute: 11 g (80$ d.Th.)

I¹P (aus Essigester): 168 - 171⁰C

Nach den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Methoden werden die folgenden Dihydropyridazone (Beispiel 5 bis 28) erhalten.

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R
X-CH-CONH

-NH

O.Z. 27 505

Bei spiel	X	R	Ausbeute % d.Th.	FP (⁰C)
5	CH₅CHgNH-	H	80	(Hydrochlorid) 279 - 281 (Äthanol-Wa a s er)
6	- (CH₅)gCH-NH-	H	70	168-171 (Äthanol)
7	CH₅ C_OH,--CH-NH-	H	80	151-152 (Äthanol)
8		H	94	183-184 (Äthanol)
9	CH₂=CHCH₂NH-	H	60	132-135 (Äthanol)
10	CH₅ HC^C-CH-NH-	H	67 I I _l...«_,n.U_i	173-176 (Äthanol)
11	HOCH₂CH₂NH-	H	73	174-177 (Wasser)
12	(CH₅)gN(CHg)₅NH	H	58	(Hydrochlorid) 242-244 (Methanol;
13		H	77	156-157 (Äthanol)
14	O-0H₂CH_2HH-	H	91	139-146 (Methairi)
15			81	180-182 (Äthanol)

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O.Z. 27 505

	X-CH-CONH·^	-	R	>=0 NH	IT (⁰C)
Bei spiel	■*		H	Ausbeute fo d.Tho	218-219 (MethanoL)
16	/^CH3 O-HH-		H	75	205-204 (Äthanol)
17	(0Η₃)₂Η-		..	82	212-215 (Essig- ester)
18	(Oft V-		H	89	196-199 (Äthanol)
19	CiL OH, HC=C-CH-Ii-	H	65	196-197 (Äthanol)
20	Q-	H	80	198-199 (Äthanol)
21	o-	H	96	245-247 (Äthanol)
22	OH₃O-	H	86	201-205 (Essiß- e«ter)
25	o-	CH₅	81	t79-182 (Äthanol)
24		CH₃	55	235-237 (Äthanol) I
25		89

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O.Z. 27 505

X-CH-CONH

= 0

Bei spiel	X	R	Ausbeute io d.ffli·	PP (⁰C)
26 (		H	92	211-212 (PropamO
27 f I	Λ' ³	H	95	261-262 (Äthanol)
28 (	/ V^^- CH^	H	70	240 (Methanol)

CH, · I J ■Ν-
C₁*
⁵ Gl⁸

- 10 -

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Claims

^{0#z# 27 5O5}

Patentansprüche 2I23246

KjJ Dihydropyridazone der Formel

worin R niedriges Alkyl

X eine Alkylaminogruppe,

eine Arylaminogruppe,

eine Dialkylaminogruppe,

eine Alkyl-Aryl-Aminogruppe oder

eine Trialkylammoniumgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
2. Dihydropyridazone der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R Wasserstoff oder Methyl ist.
3. Dihydropyridazone nach Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, worin X eine aliphatisch substituierte Aminogruppe ist.
4. Dihydropyridazone nach Anspruch 1, 2 und/oder Anspruch 3, worin X monoaliphatisch substituiert ist.
5. Heilmittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der in Anspruch 1, 2, 3 und/oder 4 angegebenen Formel.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man sie nach an sich bekannten Methoden aus den Vorstufen synthetisiert.

\ 209

ehe ^Anilin- & Soda-Fabrik AG