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Publication number: DEF0017464MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 4. Mai 1955 Bekaiuitgemacht am 14. Juni 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12q GRUPPE 26 F 17464 IVb/12q

Dr. Friedrich Bossert und Dr. Rudolf Gönnert, Wuppertal-Elberfeld

sind als Erfinder genannt worden

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5 -Amino-S-methyl-thiochromanons und -thiochromons

Basisch alkylierte i-Aniino-4-methyl-xanthone bzw. -thioxanthone, die sich bei der Bilharziose (Schistosomiasis) als. wirksam erwiesen haben, sind bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß man auch durch Herstellung bestimmter basisch alkylierter 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. 5-Amino-8-methylthiochromone zu Produkten gelangt, die sich durch eine Wirkung gegen Bilharziose (Schistosomiasis) auszeichnen, ohne die starken Farbstoffeigenschaften der Xanthone und Thioxanthone zu besitzen. . .

Die Grundkörper der neuen" Verbindungen haben folgende allgemeine Formel:

Υ,— X — NH

—X —NH

CH,

CH₃

Darin bedeutet X eine aliphatische Kette und Y eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe

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oder ein Ringimin. Durch weitere Reste, wie ζ. Β. durch Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Nitro- und Aminogruppen, können die Moleküle noch weiter substituiert sein. Besonders wirksam haben sich insbesondere Verbindungen mit Methyl- und Methoxygruppen in 2- und 3-Stellung des Thiopyronrings erwiesen.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach üblichen Methoden. Man bringt z. B. 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen bzw. deren Salzen zur Umsetzung. Unter reaktionsfähigen Estern sollen besonders die Ester mit den Halogenwasserstoffsäuren oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren verstanden werden.

Die Einführung des basischen Restes kann aber auch dadurch erfolgen, daß man 5-Amino-8-methylthiochromanone bzw. -thiochromone mit Aminoalkoholen bei Gegenwart wasserabspaltender Mittel, wie beispielsweise Phosphorpentoxyd, behandelt. Der basische Rest kann weiter auch in Form eines Abkömmlings z. B. einer Acylaminoverbindung, wie Halogenalkylphthalimid, angewandt werden, wobei nach erfolgter Umsetzung die Acylgruppe abgespalten wird.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der . Verfahrensprodukte besteht in der Umsetzung von 5-Halogen-8-methyl-thiochromanonen bzw. -thiochromonen mit aliphatischen Diaminen, in denen wenigstens eine Aminogruppe ein freies Wasserstoffatom besitzt. Diese Umsetzung kann gegebenenfalls unter Druck und in Gegenwart von Halogenwasserstoff ■ abspaltenden Katalysatoren, wie beispielsweise Alkalijodiden oder Kupfer und dessen Verbindungen, vorgenommen werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Verwendung von Lösungsmitteln ausgeführt werden. Man kann in manchen Fällen an Stelle der 5-Halogenverbindungen die entsprechenden 5-Oxyverbindungen oder auch deren aliphatische oder aromatische Äther mit Diaminen zur Umsetzung

bringen. ^; ■ ■ . ·

Die Einführung des basischen Restes in den oben beschriebenen Reaktionen kann aber auch stufenweise erfolgen. Mari setzt z. B. 5-Amino-8-methylthiochromanone bzw. -thiochromone mit Alkylenoxyden oder Alkylenhalohydrinen um und behandelt darauf die Oxy-alkylverbindungen, gegebenenfalls nach Umwandlung der Oxygruppe in das Halogenid, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen. Man kann auch die 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone an ungesättigte Nitrile, z. B. Acrylnitril, addieren und die erhaltenen Nitrile durch Reduktion in Amine überführen. Die primären Amine können darauf zu sekundären oder tertiären Aminen alkyliert werden. Es kann auch durch reduktive Alkylierung des Nitrils ein substituiertes Amin sofort erhalten werden.

Die für alle diese genannten Reaktionen als Ausgangsstoffe erforderlichen 5-Amino-8-methyl-Thiochromanone werden in bekannter Weise aus entsprechend substituierten Thiophenolen durch Umsetzung mit /5-Halogenfettsäuren oder ce-/?-ungesättigten Säuren oder deren Estern zu substituierten ß-(Phenylmercapto)-carbonsäuren bzw. -estern und durch Ringschluß derselben mit geeigneten Kondensationsmitteln dargestellt. .

Die Thiochromanone lassen sich in bekannter Weise durch Halogenierung und Abspaltung von Halogenwasserstoff in die Thiochromone umwandeln. Eine andere Möglichkeit zur Darstellung dieser Thiochromone besteht in der bekannten Kondensation von Thiochromanonen mit Nitrosoverbindungen, wie beispielsweise p-Nitroso-dimethylanilin, und Spaltung der erhaltenen Kondensationsprodukte mit Säuren.

Zur Darstellung der neuen basisch alkylierten 5-Amino-8-methyl-thiochromanone kann man schließlieh auch /J-^-Methyl^-amino-phenylmercapto^fettsäureester mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen in der aromatischen Aminogruppe, wie vorher beschrieben, basisch älkylieren und dann die erhaltenen alkylierten Amine, gegebenenfalls nach Verseifung der Fettsäureestergruppe, mit Kondensationsmitteln, wie z. B. konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und ähnliche, zu den Thiochromanonen cyclisieren.

Die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen sind zum Teil im Hochvakuum destillierbare Öle, zum Teil -kristallisierte Produkte. Sie bilden mit anorganischen Und organischen Säuren in Wasser mehr oder weniger leicht lösliche gelbe Salze. Die neuen Produkte sollen zur Bekämpfung von Tropenkrankheiten, insbesondere der Bilharziose, Verwendung finden.

Beispiel 1 Beispiel 3

15 g des nach bekannten Verfahren hergestellten 5-Amino-8-methyl-thiochromanons vom F. 86 bis 87⁰ und 13 g Diäthylaminoäthylchlorid werden 15 Minuten auf 150° erhitzt. Die Reaktionsmasse wird in Wasser aufgenommen und Natronlauge unter Eiszusatz bis zur alkalischen Reaktion zugegeben. Nach dem Ausäthern wird die ätherische Lösung mit verdünnter Essigsäure ausgezogen, die essigsaure Lösung mit einem Überschuß von Natronlauge versetzt und dann wiederum ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird über Calciumchlorid getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird das erhaltene 5-Diäthylamino-äthylamino-8-methyl-thiochromanon im Hochvakuum destilliert. ■ Kp._OiO1 175°. Pikrat: F. 171 bis 172⁰. no

Beispiel 2

Die Herstellung von 2, 8-Dimethyl-5-diäthylaminoäthylaminothiochromanon erfolgt durch Erhitzen von 2, S-Dimethyl-S-amino-thiochromanon vom F. 76 bis 78⁰ mit Diäthylaminoäthylchlorid nach Beispiel 1. Kp-o.oi !7^⁰- Das Hydrochlorid schmilzt bei 175⁰.

Die Herstellung von 2-Äthyl-5-diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromanon erfolgt nach der Vorschrift des Beispiels 1 aus 2-Äthyl-5-amino-8-methylthiochromanon vom Kp.\ 182⁰ und F. 63⁰ durch Umsetzung mit Diäthylaminoäthylchlorid. Kp._0;05 179°. .

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, Beispiel 4

Zu 48 g S-Acetamino-S-methyl-thiochromanon vom F. 168 bis 170⁰ in 300 ecm Methylenchlorid wird in kleinen Anteilen eine Lösung von 30 ecm Sulfurylchlorid in 100 ecm Methylenchlorid gegeben. Anschließend wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt, das Methylenchlorid abdestilliert, der Rückstand noch ¹J₂ Stunde mit 200 ecm Dimethylänilin zum Sieden erhitzt und in verdünnte Schwefelsäure eingetragen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 100 ecm konzentrierter Salzsäure und 100 ecm Alkohol 2 Stunden ausgekocht, die Lösung in Wasser gegeben und durch Zusatz von Natronlauge unter Kühlung gefällt. Man erhält das S-Amino-S-methyl-thiochromon in gelben Kristallen vom F. 146 bis 148⁰ (aus Benzol).

Durch Umsetzung des so in bekannter Weise hergestellten 5-Amino-8-methyl-thiochromons mit Diäthylaminoäthylchlorid nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird das 5-Diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromon erhalten, dessen Hydrochlorid bei 164⁰ schmilzt (aus Alkohol umkristallisiert).

Beispiel 5

48 g 2, S-Dimethyl-S-acetamino-thiöchroinanonvom F. 141⁰ werden in 250 ecm Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 24 ecm Sulfurylchlorid in 100 ecm Methylenchlorid versetzt. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abdestilliert, das entstandene 3-Chlor-5-acetamino-2, 8-dimethyl-thiochromanon als Rohprodukt ¹Z₂ Stunde mit 200 ecm Dimethylänilin gekocht und dann in verdünnte Schwefelsäure gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und 2 Stunden mit 150 ecm Alkohol und 150 ecm konzentrierter Salzsäure gekocht. Aus dem durch Kühlen erhaltenen salzsaufen Salz wird durch Alkalizusatz das 2, 8-Dimethyl-5-amino-thiochromon gewonnen. Aus Methanol Kristalle vom F. 178°.

Durch Umsetzung des so in bekannter Weise hergestellten 2, S-Dimethyl-S-amino-thiochromons mit Diäthylaminoäthylchlorid nach der Vorschrift des Beispiels 1 wird das 2, 8-Dimethyl-5-diäthylaminoäthylamino-thiochromon erhalten. Kp._0>06 189⁰, F.yi?. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 195 bis 196⁰.

In analoger Weise erhält man aus 2-Äthyl-5-amino-8-methyl-thiochromon und Diäthylaminoäthylchlorid das 2-Äthyl-5-diäthylammoäthylamino-8-methyl-thiochromon. Die Base hat einen Kp._O)Ol 205⁰.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-^Äthyl-S-amino-S-methylthiochromon wird aus dem 2-Äthyl-5-amino-8-methyl-thiochromanon analog Beispiel 4 erhalten.

Beispiel 6

Das 3-Methoxy-5-d^äthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromon wird nach den Angaben des Beispiels ι aus 3-Methoxy-5-amino-8-methyl-thiochromon (F. 171⁰) und Diäthylaminoäthylchlorid hergestellt. F. 86° (aus Petroläther).

Beispiel 7

Man erhitzt 18 g /?-(2-Methyl-5-amino-phenyl-■ mercapto)-propionsäureäthylester (Kp._OiO1 158 bis 162°) und 12 ecm Diäthylaminoäthylchlorid io Minuten auf iio°, löst das Umsetzungsprodukt in Wasser und nimmt nach Zusatz von Natronlauge in Äther auf. Der Äther wird abdestilliert und der als Öl zurückbleibende /?-(2-Methyl-5-diäthylaminoäthylamino-phenylmercaptp)-propionsäureäthylester im Hochvakuum destilliert. Kp._O;Ol 200 bis 202°.

10 g /?-(2-Methyl-5-diäthylaminoäthylamino-phenylmercapto)-propionsäureäthylester werden über Nacht mit einer Mischung von 80 ecm konzentrierter Salzsäure (30 °/₀) und 80 ecm Wasser unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 60 ecm konzentrierter Schwefelsäure bei 50⁰ auf; Nach 1 Stunde wird auf Eis gegossen^ mit einem Überschuß Natronlauge unter Kühlung versetzt und ausgeäthert. Der Äther wird abdestilliert und das als Öl zurückbleibende 5 - Diäthylaminoäthylamino - 8 - methyl - thiochromanon im Hochvakuum destilliert. Kp.₀₎₀₁ 178⁰; Pikrat: F. 170 bis 172⁰. Das Produkt ist identisch mit der Verbindung des Beispiels 1.

Beispiel 8 ®⁵

20 g 5-Chlor-3,8-dimethylthiochromanon vom Kp.₀₎₀₁ 147⁰ werden bei Gegenwart von etwas Kupferpulver mit 15 ecm Diäthyläthylendiamin (asymmetrisch) 4 Stunden auf 140⁰ erhitzt. Das überschüssige Diäthyläthylendiamin wird mit Wasserdampf abgetrieben und der Rückstand in Äther aufgenommen. Der basische Anteil wird dem Äther mit 5°/_oigef Essigsäure entzogen, die essigsaure Lösung mit einem Überschuß an Alkali versetzt und ausgeäthert. Man erhält das 5-Diäthylaminoäthylamino-3, 8-dimethylthiochromanon vom Kp._OjO1 188 bis 192⁰, Pikrat F. 134 bis 135⁰ (aus. Essigsäure).

Beispiel 9 _iqq

8 g s-Methoxy-S-chlor-S-methylthiochromon vom F. 153⁰ und 8 ecm Diäthyläthylendiamin (asymmetrisch) Werden bei Gegenwart von etwas Kupferpulver 4 Stunden auf 130° erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel 8 angegeben. Das 3-Methoxy-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiöchromon kristallisiert aus Petroläther; F. 85 bis 86°. Pikrat F. 2Ö1 bis 203° (aus Essigsäure).

Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 6 erwähnten Produkt identisch.

Beispiel 10

10 g 3, S-Dimethyl-S-aminothiochromon (F. 123 bis 124⁰) und 11 ecm Diäthylaminoäthylchlorid werden io Minuten auf 170⁰ erhitzt. Man nimmt in Wasser auf, gibt Natronlauge zu, äthert aus und entzieht das Umsetzungsprodukt mit io°/₀iger Essigsäure dem Äther. Die essigsäure Lösung wird in der Kälte mit einem Überschuß an Natronlauge versetzt, mit Äther ausgezogen und die ätherische Lösung von 3, 8-Dimethyl-5-diäthylaminoäthylaminothiocliromon kurz getrocknet. Kp._OlOO1 183 bis 184°. Ausbeute 8 g.

Beispiel 11

10 g 2, 3, 8-Trimethyl-5-aminothiochromon (F. 170 bis 172⁰) und 11 ecm Diäthylaminoäthylchlorid werden

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ίο Minuten auf· i8o°-erhitzt. Nach dem Lösen in Wasser wird abgesaugt (Tierkohle) und mit Natronlauge gelallt. Aus Alkohol erhält man Kristalle von 2, 3, S-Trimethyl-S-diäthylaminoäthylaminothiochromon vom F. 73 bis 75°. Ausbeute 10 bis 11 g.

r Beispiel 12

10 g 2, S-Dimethyl-s-äthyl-s-aminothiochrornon

(F. 98 bis ioo°) und 11 ecm Diäthylaminoäthylchlorid werden 10 Minuten auf 160 bis 170⁰ Außentemperatur erhitzt. Man löst in Wasser, saugt ab (Tierkohle) und fällt das 2, S-Dimethyl-s-äthyl-s-diäthylaminoäthylaminothiochromon mit Natronlauge. Aus Methanol Kristalle vom F. 64 bis 65⁰. Ausbeute 7 g.

Beispiel 13

10 g 2, S-Dimethyl-s-propyl-S-aminothiochromori

(F. 82 bis 84⁰) und ιr ecm. Diäthylaminoäthylchlorid werden 10 Minuten auf 170⁰ Außentemperatur erhitzt.

Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 12. Aus Methanol erhält man Kristalle von 2, 8-Dimethyl-3-propyl-5-diäthylaminoäthylaminothiochromon vom

F. 70 bis 72⁰. Ausbeute 7 g. ■:.··■ .; '■

< Beispiel 14

10 g 2, 8-Dimethyl-3-isopropyl-5-aminothiochromon (F. 115 bis.-117°).'und 11 ecm Diäthylaminoäthylchlorid werden 10 Minuten auf 160 bis 170° Außentemperatur erhitzt. Man nimmt in Wasser auf und reinigt, wie im Beispiel 10 angegeben. Man erhält aus Alkohol Kristalle von 2, 8-Dimethyl-3-isopropyl-5-diäthylaminoäthylaminothiochromon.,. Kp._OjOO1 185⁰. Ausbeute 8 g..

Beispiel 15

. .10 g s-Phenyl-S-amino-S-methylthiochromon (F. 114⁰) und Ii ecm Diäthylaminoäthylchlorid werden

4 Minuten auf 150 bis 160° Außentemperatur erhitzt. _: Man nimmt in.Wasser auf, macht alkalisch, äthert aus und trocknet kurz. Der, Rückstand besteht aus 2 - Phenyl - 5 - diäthylaminoäthylamino - 8 - methylthiochromon vom Kp._ool 268 bis 272°. Ausbeute ng.

: ^: Beispiel 16 ^{: :!} ·

10 g s-Phenyl-S-amino-S-methylthiochromon

(F. 159 bis. i6o°) und .11 ecm Diäthylaminoäthylqhlorid werden 5 Minuten auf i8ö°:_;Außentemperatur

; : erhitzt. Nach dem Auflösen in Wasser wird abgesaugt und mit Natronlauge gefällt. Aus Alkohol erhält man Kristalle von 3-Pheήyl-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiochromon vom F. 102 bis. 103⁰. Ausbeute 7g-..' ...

'"■^l ■ ..■■·..·■■> Beispiel 17 ..

10 g. ,, 2-(2'-Chlorphenyl)-5-amino-8-methylthiochromon (F. 146 bis 148 °) und 11 ecm Diäthylaminoäthylchlorid werden 5 Minuten auf 150 bis 160° - : erhitzt. Man löst in Wasser, macht alkalisch und nimmt in Äther auf. Im Rückstand. der ätherischen Lösung bleibt das 2-(2'-Chlorphenyl)-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiochromon) vom Kp.₀₎₀₀₁ 235°. Ausbeute 9 bis 10 g. - ■

Beispiel 18 .

g 2-(4'-Chlorphenyl)-5-ämino-8-methylthiochromon (F. 174 bis 176⁰) und 12 ecm Diäthylaminoäthylchlorid werden 4 Minuten- auf 170 bis i8o° erhitzt. Es entsteht das 2-(4'-Chlorphenyl)-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiochromon, das, wie im Beispiel 17 beschrieben, aufgearbeitet wird. Kp._OjOpoi 257⁰. Ausbeute 9 g. ^{: : :} '■'

Beispiel 19

g 2-(4'-Methoxyphenyl)-5-amino-8-methylthiochromon (F. 138 bis 139⁰) Und 12 ecm Diäthylaminoäthylchlorid werden 3 Minuten auf 160 bis τ^ο" erhitzt. Es entsteht das 2-(4'-Methoxyphenyl)-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiochromon, das nach Beispiel 17 aufgearbeitet wird. Kp._Ojüool 2Ö2^P, Ausbeute 8 g: ■ ■■

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Aminö-8-methylthiochromanons und -thiochromons der allgemeinen Formeln

Y—X-NH

Y—X—NH

bzw.

CH,

CH,

in denen X eine aliphatische Kette und Y eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder ein Ringimin bedeutet und in denen die Ringe noch weitere Substituenten tragen können,. dadurch gekennzeichnet, daß

a) 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen bzw. deren Salzen umgesetzt werden oder

b) S-Amino-S-methyl-thiochromänone bzw. -thio¹ chromone mit Aminoalkoholen in Gegenwart wasserabspaltender Mittel zur Reaktion gebracht -■■ werden oder

c) S-Halogen-S-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone mit aliphatischen Diaminen, in

, denen wenigstens eine Aminogruppe ein freies Wasserstoff atom .besitzt, -umgesetzt werden' oder

d) 5-Oxy-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone oder deren Äther mit solchen Diaminen kondensiert werden. oder

e) S-Amino-S-methyl-thiochromahone bzw. -thiochromone an Alkylenoxyde angelagert bzw. mit Alkylenhalohydrinen umgesetzt werden und die erhaltenen Oxy-alky!verbindungen über die Halogenide zu. den Aminen umgesetzt werden oder

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f) S-Amino-S-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone an ungesättigte Nitrile addiert werden, worauf die Cyangruppe zur Ammogruppe hydriert und die Aminogruppe gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend alkyliert wird, oder

g) /?-(5-Amino-2-methyl-phenylmercapto)-fettsäureester mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen kondensiert und die daraus erhaltenen basisch alkylierten Verbindungen durch Wasser abspaltende Mittel cyclisiert werden.