DE2032885A1

DE2032885A1 - N-acroyl-2-aminobenzhydrols antifungals

Info

Publication number: DE2032885A1
Application number: DE19702032885
Authority: DE
Priority date: 1970-07-02
Filing date: 1970-07-02
Publication date: 1972-01-13
Also published as: AT305265B; JPS4910499B1

Abstract

Novel N-acroylaminobenzhydrols of formula: (where R and R1 are each H or lower alkyl and R2, R3, R4, R5 and R6 = H, halogen, lower alkyl, hydroxy, methoxy or NO2) have antifungal activity superior to Griseofulvin.

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Acroyl-aminobenzhydrolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acroyl-aminobenzhydrolen der allgemeinen Formel in der R und R1 Wasserstoff und/oder niedere Alkylreste mit vorzugsweise ein oder zwei Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Äthyl bedeuten1 und R2 R3, R4 R5 sowie R6 Wasserstoffatome und/oder niedere Alkylrestes z. B. Methyl-oder Äthyl-Reste, Halogene vorzugsweise Chlor Oxy-bzw. Methoxy-Gruppen sowie Nitro-Gruppen darstellen.Process for the production of N-acroyl-aminobenzhydrols The invention relates to a process for the production of N-acroyl-aminobenzhydrols of the general formula in which R and R1 are hydrogen and / or lower alkyl radicals with preferably one or two carbon atoms, such as methyl or ethyl, and R2 R3, R4, R5 and R6 are hydrogen atoms and / or lower alkyl radicals z. B. methyl or ethyl radicals, halogens, preferably chlorine, oxy or. Represent methoxy groups and nitro groups.

Die N-Acroyl-aminobenzhydrole der Formel (I) könnten z.B., wie in der Patentanmeldung P 20 23 711.0 beschrieben, durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus geeigneten N-B-Halogenpropionyl-aminobenzhydrolen in Gegenwart von Basen hergestellt werden.The N-acroyl-aminobenzhydrols of formula (I) could e.g. the patent application P 20 23 711.0 described by splitting off hydrogen halide prepared from suitable N-B-halopropionyl-aminobenzhydrols in the presence of bases will.

Es wurde nun gefunden, daß die N-Acroyl-aminobenzhydrole der allgemeinen Formel (I) in einfacher Weise auch auf einem anderen Weg erhalten werden können.It has now been found that the N-acroyl-aminobenzhydroles of the general Formula (I) can also be obtained in a simple manner in another way.

Erfindungsgemäß wird vorgeschlagen, daß man Aminobenzhydrole der allgemeinen Formel worin R, R2, R3, R4» R5 und R6 die obenstehende Bedeutung haben mit Acrylsäurehalogeniden der allgemeinen Formel R1 - CH = CH - CO - Hal, worin Hal ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom ist und R1 die obenstehende Bedeutung hat, in Gegenwart geeigneter halogsawasseratoffabspaltender Verbindungen umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich durch die folgende Reaktionsgleichung darstellen: Die Reaktion wird in geeigneten Lösungsmitteln bei Gegenwart halogenwasserstoffbindender Basen wie z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Alkali- bzw. Erdalkalicarbonaten durchgeführt.According to the invention it is proposed that aminobenzhydrols of the general formula where R, R2, R3, R4 »R5 and R6 have the above meaning with acrylic acid halides of the general formula R1 - CH = CH - CO - Hal, where Hal is a halogen atom, for example chlorine or bromine and R1 has the above meaning, in the presence converts suitable halogsawasseratoffabspaltender compounds. This conversion can be represented by the following reaction equation: The reaction is carried out in suitable solvents in the presence of hydrogen halide binding bases such as. B. triethylamine, pyridine or alkali or alkaline earth metal carbonates.

Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung kann man jedoch auch Amino-benzophenone der allgemeinen Formel in der R, R2, R3, R4, R5 und R6 die obenstehende Bedeutung haben, zunächst mit Acryisäurehalogeniden in die korrespondierenden N-Acroyl-aminobenzophenone überführen und diese dann mit geeigneten Reduktionsmitteln, beispielsweise mit Natriumborhydrid, zu den erfindungsgemäßen N-Acroyl-aminobenzhydrolen reduzieren.According to an advantageous embodiment of the invention, however, amino-benzophenones of the general formula can also be used in which R, R2, R3, R4, R5 and R6 have the above meaning, first convert them into the corresponding N-acroyl-aminobenzophenones with acrylic acid halides and then reduce these with suitable reducing agents, for example with sodium borohydride, to give the N-acroyl-aminobenzhydrols according to the invention .

Schließlich reagieren auch Acrylsäureester mit Aminobenzhydrolen, ggf. unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei höheren Temperaturen unter Bildung der N-Acroyl-aminobenzhydrole.Finally, acrylic acid esters also react with aminobenzhydrols, if necessary using suitable solvents, such as dimethylformamide, at higher temperatures with formation of the N-acroyl-aminobenzhydrols.

Die N-Acroyl-aminobenzhydrole der Formel (1) zeichnen sich durch eine iiberraschende chemotherapeuti sche Wirkung aus, wie sie bisher bei diesen Verbindungsklassen noch nicht beschrieben worden ist. Sie sind im Tierversuch nach oraler Einnahme gegen Pilze, beispielsweise gegen Trichophyton mentagrophytes wirksam und zwar besser als Griseofulvin.The N-acroyl-aminobenzhydroles of the formula (1) are distinguished by a surprising chemotherapeutic effects, as they have so far with these classes of compounds has not yet been described. They are in animal experiments after oral ingestion against fungi, for example against Trichophyton mentagrophytes effective and better as griseofulvin.

Die Prüfung wurde an Meerschweinchen vorgenommen, die mit Tricohyton mentagrophytes infiziert worden waren. Es wurden zwei Versuchsreihen angesetzt: a) perorale Applikation Eine Gruppe erhielt N-Acroyl-5-chl.or-Z-aminobenzhydrol oral in Gelatinekapseln.The test was carried out on guinea pigs infected with Tricohyton mentagrophytes had become infected. Two series of experiments were set up: a) Peroral application One group received N-acroyl-5-chloro-Z-aminobenzhydrol orally in gelatin capsules.

Den Tieren wurden täglich 260 mg/kg K.G. appliziert. The animals were given 260 mg / kg of K.G. applied.

Als Vergleichssubstanz diente Griseofulvin in einer Dosierung von 250 mg/kg K.G. pro die. Griseofulvin was used as a comparison substance in a dose of 250 mg / kg K.G. per the.

Die Behandlungsdauer betrug 14 Tage. The duration of treatment was 14 days.

b) lokale Applikation Auf die Haut der Tiere wurde -täglich eine 0,5 obige Lösung (Lösungsmittel 70 zeiger Alkohol.) v-on N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol aufgetragen, Als Vergleichssubstanz wurde Nystatin mit 6000 E/ml in 70 %igem Alkohol verwendet.b) Local application A 0.5 Above solution (solvent 70 shows alcohol.) of N-acroyl-5-chloro-2-aminobenzhydrol The comparison substance was nystatin with 6000 U / ml in 70% alcohol used.

Die Behandlungsdauer betrug auch hier 14 Tage. Here, too, the duration of treatment was 14 days.

Die Behandlungsergebnisse sind in der Tabelle zusammengestel. Präparat Anzahl der Tiere Behandlungserfolg positiv negativ Kontrolle 1 12 2 10 N-Acroyl-5- chlor-2-amino- benzhydrol a) oral 11 7 4 b) lokal 10 8 Griseofulvin oral 9 2 7 Nystatin lokal 10 7 3 Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ausserordentlich niedrig. So liegt die LD50 von N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol bei Ratten nach oraler Gabe über 4000 mg/kg K.G.The treatment results are summarized in the table. Preparation Number of animals Treatment success positive negative Control 1 12 2 10 N-acroyl-5- chlorine-2-amino- benzhydrol a) oral 11 7 4 b) local 10 8 Griseofulvin oral 9 2 7 Nystatin local 10 7 3 The toxicity of the compounds according to the invention is extremely low. The LD50 of N-acroyl-5-chloro-2-aminobenzhydrol in rats after oral administration is over 4000 mg / kg body weight

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne den Offenbarungsbereich dadurch einzuschränken: Beispiel 1 N-Acroyl- 5- chlor-2-aminobenzhydrol 24,1 g 5-Chlor-2-aminobenzhydrol werden in 60 ml getrocknetem Aceton gelöst. Unter Rühren versetzt man die Lösung mit 25 g feinpulverisierter Kristallsoda (Na2CO3 . 10H2O) und tropft dann bei Zimmertemperatur 8,2 ml Acrylsäurechlorid zu. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsge misch unter weiterem Rühren 20 min auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Anschließend kühlt man die Suspension ab und gießt in 150 ml 2n Salzsäure. Es scheidet sich ein Öl ab, das sofort erstarrt.The following examples are intended to illustrate the invention without indicating the scope of the disclosure thereby restrict: Example 1 N-Acroyl-5-chloro-2-aminobenzhydrol 24.1 g of 5-chloro-2-aminobenzhydrol are dissolved in 60 ml of dried acetone. The solution is added while stirring with 25 g of finely powdered crystal soda (Na2CO3.10H2O) and then dripped at room temperature 8.2 ml of acrylic acid chloride are added. When the addition is complete, the reaction mixture is mixed in Further stirring for 20 min on the water bath heated to boiling. Then cool the suspension is poured into 150 ml of 2N hydrochloric acid. An oil separates that immediately freezes.

Die Substanz wird scharf abgesaugt und in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung behandelt nn mit Aktivkohle, filtriert und versetzt vorsichtig mit Wasser, bis eine schwach milchige Trübung entsteht Nach mehrstündigem Stehen werden die farblosen Kristalle abgesaugt und bei 500 C im Vakuumtrokkenschrank getrocknet.The substance is sucked off sharply and dissolved in 100 ml of methanol. The solution is treated with activated charcoal, filtered and carefully mixed with water, until a slightly milky cloudiness arises After standing for several hours, the colorless crystals are suctioned off and dried at 500 C in a vacuum drying cabinet.

Fp: 106 - 108° C- Ausbeute: 24 g N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol Beispiel 2 N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol 23 g 5-Chlor-2-aminobenzophenon werden in 75 ml aceton gelöst und mit 25 g feingepulverter Kristallsoda versetzt.Mp: 106-108 ° C. Yield: 24 g of N-acroyl-5-chloro-2-aminobenzhydrol Example 2 N-acroyl-5-chloro-2-aminobenzhydrol 23 g of 5-chloro-2-aminobenzophenone become dissolved in 75 ml of acetone and mixed with 25 g of finely powdered crystal soda.

Unter kräftigem Rühren tropft man bei Zimmertemperatur 8,2 ml Acroylchlorid zu und erhitzt nach beendeter Zugabe noch 20 min auf dem Wasserbad zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 100 ml 2n Salzsäure gegossen.8.2 ml of acroyl chloride are added dropwise at room temperature with vigorous stirring and after the addition is complete, it is heated to boiling on the water bath for another 20 minutes. That The reaction mixture is cooled and poured into 100 ml of 2N hydrochloric acid.

Es sclleidet sich ein bräunliches Öl ab, das nach kurzer Zeit zu einem braun-gefärbten Kristallkuchen erstarrt. Nach Dekantieren der überstehenden Finssigkeit werden die ristalle in. 1QO ml heißem Methanol gelöst die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Beim Abkühlen scheiden sich tief gelbgefärbte Kristalle von N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzophenon ab.A brownish oil is deposited, which after a short time turns into a brown-colored crystal cake solidified. After decanting the excess liquid the crystals are dissolved in. 1QO ml of hot methanol the solution with activated charcoal discolored and filtered. On cooling, deep yellow crystals of N-acroyl-5-chloro-2-aminobenzophenone separate away.

Fp: 80 - 820 C Ausbeute: 20g Zur Reduktion werden 10 g N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzophenon in Methanol gelöst und unter kräftigem Rühren bei 5 - 100 C mit 1,2 g Natriumborhydrid versetzt. Anschließend säuert man mit Essigsäure schwach an, entfärbt mit Aktivkohle und filtriert. Die klare Lösung versetztfman vorsichtig mit Wasser, wobei sich farblose Kristalle abscheiden. Die Substanz wird scharf abgesaugt und bei 50° C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.Mp: 80-820 ° C. Yield: 20 g 10 g of N-acroyl-5-chloro-2-aminobenzophenone are used for the reduction dissolved in methanol and with vigorous stirring at 5-100 ° C. with 1.2 g of sodium borohydride offset. Then it is acidified weakly with acetic acid and decolorized with activated charcoal and filtered. The clear solution was carefully mixed with water, whereby colorless Separate crystals. The substance is sucked off sharply and at 50 ° C in a vacuum drying cabinet dried.

Fp: 106 - 1080 C Ausbeute: 8 g N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzliydro 1 Analog Beispiel 1 werden die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen erhalten: Reaktionsprodu>ct Schmelzpunkt Ausgangssubstanz N-Acroyl-2-amino- - - 0 - benzhydrol 121-123 C 2-Aminobenzophenon N-Acroyl-N-methyl- » 5-chlor-2-amino- 100-102° C 5-Chlor-2-methyl- benzhydrol aminobenzophenon IN-Acroyl-5-nitro- 136-138° C 5-Nitro-2-amino- '2-aminobenzhydrol benzophenon N-Acroyl-5-methyl- 104-106 C 5-Methyl-2-amino-o ? ;2-aminobenzhydrol benzophenon Mp: 106-1080 C Yield: 8 g of N-acroyl-5-chloro-2-aminobenzliydro 1 The compounds listed in the following table are obtained analogously to Example 1: Reaction product> ct Melting point of starting substance N-acroyl-2-amino- - - 0 - benzhydrol 121-123 C 2-aminobenzophenone N-acroyl-N-methyl- » 5-chloro-2-amino- 100-102 ° C 5-chloro-2-methyl- benzhydrol aminobenzophenone IN-acroyl-5-nitro- 136-138 ° C 5-nitro-2-amino- '2-aminobenzhydrol benzophenone N-acroyl-5-methyl-104-106 C 5-methyl-2-amino-o ? ; 2-aminobenzhydrol benzophenone

Claims

Claims 1. Process for the preparation of N-acroyl-aminobenzhydrols of the general formula in which R and R1 are hydrogen and / or lower alkyl radicals preferably having one or two carbon atoms, such as methyl or ethyl, and R2, R3, R4, R5 and R6 are hydrogen atoms and / or lower alkyl radicals, e.g. B. represent methyl or ethyl radicals, halogens, preferably chlorine, oxy or methoxy groups and nitro groups, characterized in that aminobenzhydrols of the general formula in which R, R2, R3, R4, R5 and R6 have the above meaning with acrylic acid halides of the general formula R1 - CH = CH - CO - Hal, in which Hal is a halogen atom, for example chlorine or bromine, and H1 has the above meaning in The presence of suitable compounds which split off hydrogen halide reacts0 2. The method according to claim 1, characterized in that aminobenzophenones of the general formula in which the substituents have the above meaning, acylated with acrylic acid halides and then with suitable reducing agents, eg. B. sodium borohydride treated.

3. The method according to claim 1, characterized in that one is a substituted or unsubstituted 2-aminobenzhydrol with an acrylic acid ester, optionally using a suitable solvent at higher temperatures to react.

4. The method according to claim 2, characterized in that a substituted or unsubstituted 2-amino-benzophenone with an acrylic acid ester, if appropriate using a suitable solvent, at higher temperatures for reaction brought and then with suitable reducing agents, e.g. sodium borohydride, is treated.