CH527189A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel  
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    und deren Salze. In der Formel I ist     Alk    eine gesättigte  gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine     Hy-          droxygruppe    substituierte Kohlenstoffkette aus 2-4 Koh  lenstoffatomen;

   die Symbole R1 bis R4, die gleich oder  verschieden sind, bedeuten Wasserstoff- oder Halogen  atome, Nitro-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-,  niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrigmolekulare     Tri-          fluoralkylgruppen,    wobei jeweils 2 der an einem Phenyl  kern befindlichen Reste R1 bis R4 auch zu einem     Alky-          lendioxyring    geschlossen sein können.  



  Es wurde überraschend gefunden, dass man die neuen  Verbindungen der Formel I dadurch herstellen kann,    dass man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen  Formel  
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    mit 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel  
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    zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefern  den Stoffen mit oder ohne Lösungsmittel     umsetzt    und  gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nach den  hierfür bekannten Methoden in die     Salze    überführt.  



  Bevorzugt arbeitet man in einem Temperaturbereich  zwischen 60 und 140 C. Falls Lösungsmittel verwendet  werden, eignen sich hierfür z.B. Alkohole, Essigsäure,  Dioxan usw.  



  Die Verfahrensprodukte, die optisch aktive Kohlen  stoffatome enthalten und in der Regel bei der Herstellung  als Racemate anfallen, können nach den hierfür bekann  ten Methoden in ihre optisch aktiven Isomere bzw.     Di-          astereomere    getrennt werden. Es ist aber auch möglich,  optisch aktive oder     diastereomere    Ausgangsstoffe einzu  setzen.      Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharma  zeutische Eigenschaften und eignen sich z.B. zur Behand  lung von Herz- und Kreislaufkrankheiten, insbesondere  zur Erhöhung des Koronardurchflusses zum Teil in Ver  bindung mit einer Steigerung der Herzleistung.  



  <I>Beispiel 1</I>       d,l-1-(2-Phenyl-2-hydroxy-äthyl)-3-(3-nitro-benzoyl)-4-          -hydroxy-4-(3-nitro-phenyl)-piperidin     
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    g (0,3 Mol) d,l-2-Phenyl-2-hydroxy-äthylamin  werden in 200 ml Isopropanol gelöst, mit     isopropanoli-          scher    Salzsäure neutralisiert, 49,5 g (0,3 Mol)     3-Nitro-          sacetophenon    und 18 g (0>6 Mol) Paraformaldehyd zu  gefügt und 2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Danach  wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit  Wasser und anschliessend 2mal mit Äther ausgerührt und       schliesslich    mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Aus  beute 8 g.

   Fp. 188-190 C (aus Methanol umkristallisiert).         Beispiel   <I>2</I>  <B><I>10,5</I></B>  2  45%ige         d,2-1-[2-(4-Chlor-phercyl)-2-hydroxy-äthyl]-3-benzoyl-          -4-hydroxy-4-phenyl-piperidin     42 g (0,35 Mol) Ocetophenon, 10,5 g (0,35 Mol)     Pa-          raformaldehyd    und 73 g (0,35 Mol)     d,l-2-(4-Chlor-phe-          nyl)-2-hydroxy-äthylamin.HCl    werden in 400 ml     Isopro-          panol    2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wer  den 21 g (0,17S Mol) Acetophenon und 8 g (0,267 Mol)  Paraformaldehyd zugegeben und 2 Stunden weiterge  kocht.

   Die Lösung wird mit     Benzin    versetzt, dekantiert  und der ölige Rückstand     mehrmals    mit Äther gewaschen.  Die Schmiere wird in Methanol gelöst,45%ige NaOH  zugefügt und mit Äther kräftig geschüttelt. Die Rohbase  wird abgesaugt, in Aceton aufgeschlämmt und mit     iso-          propanolischer    HCl angesäuert. Nach dem Filtrieren  wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand     mit        wenig     Aceton zur Kristallisation gebracht. 40 g kristallines  HCl-Salz werden mit 400 ml Methanol behandelt und  der .unlösliche Anteil aus Eisessig     umkristallisiert.    Aus  beute: 12 g; F.: 200-202 C.

      <I>Beispiel 3</I>    13,7 g (0,1 Mol) d,2-2-Phenyl-2-hydroxy-äthylamin  werden in 50 ml Isoproanol gelöst, mit isopropanolischer  Salzsäure neutralisiert, 15 g (0,1 Mol)     3-Methoxy-aceto-          phenon    und 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd zugefügt  und 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dreitäti  gem Stehen fällt das Hydrochlorid aus. Ausbeute 5 g.  F. 181-182 C, aus Äthanol     umkristallisiert.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel EMI0002.0028 worin Alk eine gesättigte gerade oder verzweigte, gege benenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Koh lenstoffkette aus 2-4 Kohlenstoffatomen und die Symbole R1-84, die gleich oder verschieden sind, und Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrigmoleku lare Trifluoralkylgruppen bedeutet, wobei jeweils 2 der an einem Phenylkern befindlichen Reste R1-R4 auch zu einem Alkylendioxyring geschlossen sein können und deren Salze, dadurch gekenzeichnet,

   dass man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI0002.0035 mit 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI0002.0037 zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefern den Stoffen mit oder ohne Lösungsmittel umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.