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Verfahren zur Umwandlung von 4-(1-Oxybenzal)-oxazol-5-on-Verbindungen
in N-acylierte Aminodiole Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
zur Umwandlung von 4.-(x-Oxybenzal)-oxazol-5-on-Verbindungen in N-acyherte Aminodiole,
zu denen Stoffe mit antibiotischer Wirkung und von großem Wert für die Herstellung
anderer organischer Verbindungen mit antibiotischer Wirkung gehören und die die
allgemeine Formel
besitzen, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen,
niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale bedeuten, R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe
ist, R4 ein Phenyl-, ein niederes Alkyl- oder halogeniertes niederes Alkylradikal
ist und als Ausgangsmaterial Oxazol-5-on-Verbindungen der allgemeinen Formel
verwendet werden, in der R1 oder R2 gleich oder
verschieden sind
und Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale bedeuten, R3
Wasserstoff oder eine Nitrogruppe ist und R4 ein Phenyl-, ein niederes Alkyl- oder
halogeniertes niederes Alkylradikal ist. Die Oxazol-5-on-Verbindungen sind in der
.deutschen Patentanmeldung L 1365i IVc / 12p beschrieben.
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Diese "substituierten Oxazol-5-on-derivate können leicht wie folgt
in .die N-acylierten Aminodiole der obenerwähnten Formel umgewandelt werden
| OH |
| R, -C=C CO |
| R2 i I I |
| R3 N \C/ O |
| I |
| R4 |
| ` Alkohol L1 A1 H4 danach H O H |
| 1 t |
| R1 -CO-CH-COOR, R1@@CHOH-CH-CH2 |
| R2 I R2 I I |
| R3 NH-COR, R3 N OH |
| C-OH |
| LiAIH4 |
| R4 |
| R I |
| umgelagert zu |
| -iH-CH-CH20H |
| R3 OH NH-COR4 |
Die Endprodukte der Erfindung wurden schon auf verschiedenen Wegen dargestellt (s.
z. B. USA.-Patentschrift 2 483 884 vom 4. 10- 1949; USA.-Patentschrift 2 538 765
vom 23. i. 1951) ; alle diese Wege bedingen aber eine höhere Anzahl von Zwischenstufen
im Vergleich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren. Wenn man ein Benzoesäureanhydrid
nach dem in der Patentanmeldung L 13651 IVc / 12p beschriebenen Verfahren mit einem
N-Acylglycin versetzt, so erhält man unmittelbar die Ausgangsverbindungen der vorliegenden
Anmeldung, die dann in die Endprodukte durch eine einfache Reduktion mittels UAIH4
verwandelt werden. Das gesamte Verfahren umfaßt so lediglich'zwei Stufen. Es wird
auf diese Weise eine wesentliche Verbesserung der Gesamtausbeuten erzielt, da die
zwei beschriebenen Stufen mit sehr hohen Ausbeuten verlaufen, während Verfahren,
die eine größere Anzahl von Zwischenstufen, wenn auch mit hohen Ausbeuten, umfangen,
unvermeidliche Verluste verursachen, die die Gesamtausbeute mehr oder weniger beeinträchtigen.
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Durch Erhitzen des Ausgangsmaterials, eines substituierten Oxazol-5-ons,
mit einem niederen aliphatischen Alkohol wird der Oxazolring aufgespalten. Das so
erhaltene neue Produkt - Acylaminobenzoylessigsäureester - wird auf übliche Weise
unter Verwendung einer berechneten Menge LiA1H4 in das gewünschte N-acylierte Aminodiol
umgewandelt.
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Beim unmittelbaren Behandeln der substituierten Oxazol-5-on-Verbindung
mit LiA1H4 wird die Oxazol-5-on-Verbindung zu einem Oxazolinderivat reduziert; dessen
Ring wird bei weiterer Reduktion mit einer berechneten Menge LiA1H4 und durch anschließende
Behandlung mit H20 unter Bildung einer Dioxyverbindung aufgespalten, die sich selbst
zu dem gewünschten N-acyherten Aminodiol umlagert.
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Es ist für den Fachmann ohne weiteres verständlich, daß die Endprodukte
der Formel
als Mischung der zwei diastereoisomeren Racemate der Threo- und Erythroformen erhalten
werden, die durch Anwendung bekannter Verfahren vollständig in DL-Threo- und DL-Erythroformen
getrennt werden können. Die Racemate jeder Struktur können auf
übliche
Weise in die optisch aktiven Isomeren zerlegt werden.
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Ausführungsbeispiele i. 30 g 2-Dichlormethyl-4-(i-oxy-p-nitro-benzal)-oxazol-5-on
und aoo ml Äthylalkohol werden auf einem Dampfbad etwa 2 bis 3 Stunden lang am RückfluBkühler
gekocht. Nach dem Kühlen werden der Lösung Zoo g zerkleinertes Eis zugesetzt, um
die völlige Ausfällung des Äthylesters von alpha-Dichloracetamino-beta-oxo-p-nitrophenylpropionsäure
zu erzielen. Nach der Extraktion mit Äther und Waschen mit Na H C 03 Lösung wird
der abgetrennte und getrocknete Ester dann durch Anwendung bekannter Verfahren zu
dem i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-i, 3-propandiol mit der berechneten Menge
LiA1H4 in einer Äther- oder Dioxanlösung reduziert.
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2. Eine Ätherlösung von i,4 g LiA1H4wird während i Stunde tropfenweise
einer gut gerührten Lösung von io g 2-Dichlormethyl-4-(i-oxy-p-nitrobenzal)-oxazol-5-on
in 4o ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Sie wird 2 bis 21/2 Stunden lang bei Siedetemperatur
gerührt. Dann wird sie gekühlt und ihr vorsichtig ein ÜberschuB von H20 zugesetzt.
Danach wird sie mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels wird i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-i, 3-propandiol erhalten.
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3. 28 g 2-Phenyl-4-(i-oxybenzal)-oxazol-5-on und i2o ml Propylalkohol
werden etwa 3 Stunden lang am RückfluBkühler gekocht, um den Oxazol-5-on-ring aufzusprengen
und die Bildung des Esters von alpha-Benzoylamino-beta-oxophenylpropionsäure zu
bewirken, der nach Zusetzen von Eiswasser+NaHC03 zu der Propylalkohollösung des
Esters abfiltriert wird.
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Der so erhaltene Propylester der alpha-Benzoylamino-beta-oxophenyl-propionsäure
wird dann unter Anwendung bekannter Verfahren mit der berechneten Menge LiA1H4 reduziert,
wobei das i-Phenyl-2-benzoyl-amino-i, 3-propandiol erhalten wird.
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4, Einer gerührten Suspension von 5 g LiA1H4 in 120 ml wasserfreiem
Äther wird eine Lösung von 8,2 g 2-Phenyl-4-(i-oxy-benzal)-oxazol-5-on in 6o ml
wasserfreiem Dioxan tropfenweise während i Stunde zugesetzt. Die Mischung wird dann
auf 35 bis 40° erhitzt und diese Temperatur etwa 3 Stunden beibehalten. Nach dem
Kühlen wird der ÜberschuB von LiA1H4 vorsichtig mit einem WasserüberschuB zerstört.
Die Suspension wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mehrere Male mit
Äthylacetat extrahiert.
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Die Extrakte werden zusammengegossen, getrocknet und bis zur Trockenheit
eingedampft, wobei das gewünschte Produkt zurückbleibt, welches i-Phenyl-2-benzoylamino-i,
3-propandiol ist.
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5. 5 g 2-Methyl-4-[i-oxy-(3-brom-4-methoxy)-benzal]-oxazol-5-on werden
etwa 5 Stunden lang mit-45 ml Äthylalkohol am RückfluBkühler gekocht. Dann werden
50m1 Eiswasser und NaHC03, zugesetzt. Das kristalline Produkt der Formel
wird abfiltriert und getrocknet. Die Reduktion dieses Ketonesters wird unter Anwendung
des bekannten Verfahrens mit LiAIH4 durchgeführt. Das so erhaltene Endprodukt ist
das i-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2-acetamino-i, 3-propandiol.
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6. Eine Suspension von 3,8 g LiAIH4 in 35 ml wasserfreiem Äthyläther
wird kräftig gerührt. Eine Lösung von 1o g 2-Methyl-4-[i-oxy-(3-brom-4-methoxy)-benzal]-oxazol-5-on
in ioo ml wasserfreiem Dioxan wird der Suspension über i Stunde verteilt tropfenweise
zugesetzt. Unter Rühren wird die Suspension 2 bis 4 Stunden am RückfluBkühler gekocht.
Dann wird sie gekühlt, und nicht umgesetztes Li A1 H4 wird mit einer kleinen Menge
Wasser vorsichtig zerstört. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat unter verringertem
Druck nahezu bis. zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat
behandelt, und wenn letzteres verdampft ist, erhält man die gewünschte Verbindung,
i-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2-acetamino-i, 3-propandiol.