CN111377925A - 嘌呤类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类新型嘌呤类衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其在医药上的应用。特别是，本发明涉及式(I)所示的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其在预防或治疗与TTK活性相关的疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型嘌呤类衍生物、其制备方法、及含有该化合物的药物组合物及其在医药上的应用。
背景技术
纺锤体装配检查点(Spindle Assembly Checkpoint,SAC)是细胞周期主要的检查点之一，SAC监控着染色体在赤道板的排列和向纺锤体两极的分离，确保动粒-微管的粘附和有丝分裂的完整，使所有的染色体都置于赤道板并在双极定向后才进入后期，保证在有丝分裂期间染色体精确分配给子代细胞(Nature Reviews Molecular Cell Biology,vol.8,no.5,pp.379-393,2007；Cell Proliferation,vol.44,no.5,pp.391-400,2011.)。当纺锤体微管与染色体错误连接或者纺锤体组装出现错误时，纺锤体检验点被激活，抑制细胞周期进程。在各种癌症类型中均有SAC成员过表达或不表达的报道，在多数情况下，SAC成员的表达状态与高度增殖活性和肿瘤的不良预后相关(Nature Reviews Cancer,vol.10,no.2,pp.102-115,2010)。
苏氨酸/酪氨酸激酶(Threonine and Tyrosine Kinase,TTK)，又名Mps1(Monopolar Spindle 1)，是SAC功能激活和维持的关键激酶(Novel TTK kinaseinhibitors with potent anti-tumor activity.Mol Cancer Ther.2016Apr；15(4):583-92.)。除了睾丸和胎盘以外，TTK在正常组织中几乎检测不到。但在许多人类癌症中TTKmRNA水平升高，包括甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌、支气管癌和肺癌等(J BiolChem.1992；Cancer Res.2007,67:10148-58.；Clin Cancer Res.2006,12:405-10.；ProcNatl Acad Sci USA.2010,108:5384-89.)。抑制TTK可引起SAC功能缺乏，导致有丝分裂过早退出，并导致严重的染色体错误分离，最终导致癌细胞死亡。因此，TTK抑制剂具有治疗肿瘤的巨大潜力。
目前有4个化合物处于临床研究阶段：Servier的S-81694(临床I/II期)、拜耳的BAY-1217389(临床I期)、University Health Network CFI-402257(临床I/II期)和BostonPharmaceuticals的BOS-172722(临床I期)，多家公司发表了专利(例如：WO2009156315/WO2014131739/WO2015070349/WO2014037750)，但尚无TTK选择性抑制剂上市。为更好地满足临床需求，亟需开发出新的高效低毒的TTK选择性抑制剂。
发明内容
本发明的第一方面提供一种具有新型结构的安全有效的TTK抑制剂，所述TTK抑制剂为式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物：
其中：
A环选自6-12元芳基、9-12元芳基并杂环基和5-14元杂芳基；
R1选自H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-8环烷基、-(CH2)q-C6-10芳基、-(CH2)q-5-10元杂芳基和-(CH2)q-4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、-S(O)P-C1-3烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基和5-10元杂芳基；
X选自-NR2-、-O-和-S(O)P-，其中R2选自H和C1-6烷基；
或者当X为NR2时，R1与R2可以相连，与N一起形成4-8元杂环；所述4-8元杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
R3选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基和4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基和4-10元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基和-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基、C1-6烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；优选地，所述C1-6烷基为C1-3烷基；
R5选自H、卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-NHC(＝O)NReRf和-NReC(＝O)(C1-3烷基)，所述C1-6烷基和C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或3-10元杂环基；
其中Re和Rf各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基和5-10元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
Re和Rf可以与相连的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
当R4和R5在A环相邻位置时，可以相连，与A环的两个原子一起形成5-8元碳环或5-8元杂环，所述碳环或杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：氧代、卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
Y选自-NR6-，-CRaRb-、-O-、-S-和-S(O)P-；
其中Ra、Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，或Ra与Rb相连，与其连接的C原子一起形成C3-6亚环烷基；
R6选自H和C1-6烷基；
当Y为-NR6-时，R3与R6可以相连，与N一起形成4-8元杂环；所述4-8元杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2或-O-C1-3烷基；
p选自0、1和2；
q选自0、1、2、3、4、5和6；n选自0、1、2和3。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y、A和n如上述所定义。
在本发明的一些实施方案中，A环选自6-10元芳基、9-12元苯并杂环基和5-10元杂芳基；
优选地，A环选自苯基、9-10元苯并杂环基和5-6元杂芳基；
更优选地，A环为苯基。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式III的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y和n如上述所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式IV-A和IV-B的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上述所定义。
在本发明的一些实施方案中，R1选自H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-8环烷基、-(CH2)q-C6-10芳基、-(CH2)q-5-6元杂芳基和-(CH2)q-4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基和-S(O)P-C1-3烷基；q选自0、1、2和3；p选自0、1和2；
优选地，R1选自C1-3烷基、-(CH2)q-C3-6环烷基、-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-5-6元杂芳基和-(CH2)q-4-6元杂环基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、-S(O)P-C1-3烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基；q选自0、1和2；p选自0、1和2；
更优选地，R1选自
在本发明的一些实施方案中，X选自-NR2-、-O-和-S(O)P-，其中R2选自H和C1-3烷基；优选地，X为-NR2-；更优选地，X为-NH-或-N(CH3)-。
在本发明的一些实施方案中，X为-NR2-，且R1与R2相连，与N一起形成4-8元杂环，所述4-8元杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；优选地，X为-NR2-，且R1与R2相连，与N一起形成下述杂环：
在本发明的一些实施方案中，R3选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基和4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基和4-10元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
优选地，R3选自苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基，所述苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
优选地，R3选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
更优选地，R3选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素和-O-C1-3烷基；
进一步优选地，R3选自
在本发明的一些实施方案中，R4选自H、F、Cl、Br、-OH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-6烷基，所述C1-6烷基和C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
在本发明的一些实施方案中，R4选自H、F、Cl、Br、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基，所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
优选地，R4选自H、F、Cl和C1-3烷基，所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
更优选地，R4选自H、Cl和甲基。
在一些实施方案中，R5选自H、卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-NHC(＝O)NReRf和-NReC(＝O)(C1-3烷基)，所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和3-7元杂环基；
其中Re和Rf各自独立地选自H、C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-10元杂芳基，所述C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-10元杂芳基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-(C1-3烷基)、C3-6环烷基和4-7元杂环基；
Re和Rf可以与相连的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；
当R4和R5在A环相邻位置时，可以相连，与A环的两个原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环，所述碳环或杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R5选自-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-NHC(＝O)NReRf和-NReC(＝O)(C1-3烷基)，所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；其中，Re和Rf各自独立地选自H、C1-3烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环基，所述C1-3烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；
优选地，R5为-C(＝O)NReRf，其中Re和Rf各自独立地选自H、C1-3烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环基，所述C1-3烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；优选地，Re和Rf各自独立地选自H、C1-3烷基和C3-7环烷基，所述C1-3烷基和C3-7环烷基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；更优选地，Re和Rf各自独立地选自H、卤代环丙基和环丙基；
更优选地，R5为-C(＝O)NH-环丙基。
在一些实施方案中，
是
其中R7是H或C3-6环烷基，优选R7是H或环丙基。
在本发明的一些实施方案中，Y选自-NR6-、-CRaRb-、-O-、-S-和-S(O)P-，其中Ra、Rb各自独立地选自H和C1-3烷基，或Ra与Rb相连，与其连接的C原子一起形成C3-6环烷基；
优选地，Y选自-NH-、-O-、-S-和-CRaRb-，其中Ra、Rb各自独立地选自H和C1-3烷基，优选Ra、Rb均为甲基；
更优选地，Y选自-NH-、-O-和-S-；
进一步优选地，Y为-O-。
在本发明的一些实施方案中，n选自0、1、2和3；优选地，n选自0、1和2；更优选地，n选自0和1。
在本发明的一些实施方案中，R6为H。
本发明的一些实施方案中，本发明的化合物选自，但不限于：
制备方法
本发明的第二方面提供制备本发明的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中，R1、R3、R4、R5、A和n如前所述，X选自-NH或-O，PG为氨基保护基，其中所述的氨基保护基选自四氢吡喃基(THP)、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或2-联苯基-2-丙氧羰基，优选为THP；
Q1和Q2为离去基团，典型的离去基团包括但不限于：卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子；或R6S(O)P-基团(其中p为1或2，并且R6表示任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-7元单环杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环芳杂环基，所述任选取代的基团可被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基)，如甲基磺酰基、三氟甲氧基磺酰基、全氟丁氧基磺酰基；
步骤一：化合物I-1与保护基试剂反应得到化合物I-2
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的碱存在下进行，所述的碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选地，所述的碱是氢氧化钠。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温(20-30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1-3h。所述保护基试剂是能够与氨基反应并生成上述PG保护的试剂，其是本领域已知的，例如可见于“Protective Groups in Organic Synthesis",T.W.Greene&P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,1991。保护基试剂可选自二氢吡喃、叔丁氧基羰基氯、苄氧羰基氯、乙酰基氯、三氟乙酰基氯、甲酰基氯、对甲苯磺酰基氯、三苯甲基氯、邻苯二甲酰亚胺基氯或2-联苯基-2-丙氧羰基氯。
步骤二：化合物I-2与化合物R1XH反应得到化合物I-3
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其任意组合，优选二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。所述反应优选在适合的碱的存在下进行。优选地，所述碱是有机碱，例如有机胺类如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，或者N-甲基吗啉或吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是例如100-140℃，优选120℃或130℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-24小时、2-18小时或2-12小时，特别是2-6h，例如3、4或5h。
步骤三：化合物I-3与化合物R3OH反应得到化合物I-4
在一类实施方案中，使化合物I-3与化合物R3OH发生取代反应以得到化合物I-4。所述取代反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其任意组合，优选二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。所述取代反应优选在适合的碱的存在下进行。优选地，所述碱是有机碱，例如有机胺类如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，或者N-甲基吗啉或吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所述取代反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是例如100-140℃，优选120℃或130℃。所述取代反应优选进行合适的时间，例如2-24小时、2-18小时或2-12小时，特别是2-6h，例如3、4或5h。
在另一类实施方案中，使化合物I-3与化合物R3OH发生偶联反应以得到化合物I-4。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸铯。优选地，所述偶联反应在衍生自联苯的有机磷化合物的存在下进行，所述有机磷化合物选自di-tBuxphos、RuPhos、XPhos、SPhos和CPhos，优选di-tBuxphos。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自苯、甲苯和二甲苯，例如是甲苯。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如N2环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-160℃，优选120℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如8-16h，例如12h。
步骤四：化合物I-4脱除保护基得到化合物I-5
脱除保护基的条件是本领域已知的，例如可见于“Protective Groups inOrganic Synthesis",T.W.Greene&P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,1991。该脱除保护基的反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及其任意组合，优选二氯甲烷。当保护基为Boc时，采用常规方法进行脱除。例如使用在二噁烷中的氯化氢溶液；或者是合适的有机酸，例如羧酸或卤代酸，包括但不限于甲酸、氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸及其组合，优选三氟乙酸。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温(20-30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1-3h，例如2h。
步骤五：化合物I-5与化合物I-6反应得到目标化合物I
在一类实施方案中，所述反应是偶联反应，优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸铯。优选地，所述偶联反应在衍生自联苯的有机磷化合物的存在下进行，所述有机磷化合物选自RuPhos、XPhos、SPhos和CPhos，优选RuPhos。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自苯、甲苯和二甲苯，例如是甲苯。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如N2环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如70-100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如1-3h，例如2h。
在另一类实施方案中，所述反应是偶联反应，优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述催化剂是CuI、CuBr、CuCl、或Cu2O，所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸铯。优选地，所述偶联反应在配体存在下进行，所述配体是L-脯氨酸、L-4-羟基脯氨酸、N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐、8-羟基喹啉、2-吡啶甲酸、2-吡咯甲酸、N,N-二甲基乙二胺或1,10-啡啰啉。所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自苯、甲苯和二甲苯，例如是甲苯。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如N2环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-180℃，优选160℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如1-3h，例如2h。
本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择在本领域技术人员的能力范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，等等)以优化期望的产物的收率，且这些变化在本领域技术人员的能力范围内。
实施例提供制备通式(I)的化合物的示例性方法。本领域技术人员会理解，其他合成路线可用来合成通式(I)的化合物。虽然在实施例中描述和讨论了具体的原料和试剂，但是可替换成其他原料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，还可参考本公开，利用本领域技术人员公知的常规化学对通过所述方法制得的许多实施例化合物进一步进行修饰。
药物组合物、制备方法和治疗方法
本发明的第三方面提供药物组合物，其包含本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的第四方面提供制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的第五方面提供药物制剂，其包含本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，或者本发明的药物组合物。
本发明的第六方面提供本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物、所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，本发明的药物组合物或本发明的药物制剂在制备用于预防或治疗与TTK活性相关的疾病的药物中的用途。
本发明的第七方面提供本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，其用于预防或治疗与TTK活性相关的疾病。
本发明的第八方面提供预防或治疗与TTK活性相关的疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效剂量的本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，并任选地包括与预防或治疗与TTK活性相关的疾病(例如癌症)的其它药剂联用。
本发明的第九方面提供预防或治疗与TTK活性相关的疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效剂量的本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV-A)或(IV-B)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，本发明的药物组合物或本发明的药物制剂，并包括与抗有丝分裂药物联用。
本发明所述的与TTK活性相关的疾病包括但不限于肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，特别是癌症，例如黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌、原发性实体肿瘤的继发性部位的转移、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳头状甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌等。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至6个，例如1至4个，或1至3个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。
术语“卤代烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“C1-6卤代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C1-6烷基。类似地，术语“C1-3卤代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C1-3烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基的实例有例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-C2F5、-C2Cl5、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至10个碳原子，例如3至8个碳原子，3至7个碳原子，3至6个碳原子或3至5个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C3-C7环烷基”和C3-7环烷基可互换使用，指具有3至7个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“亚环烷基”指二价的上面所定义的环烷基。所述“亚环烷基”包括但不限于C3-7亚环烷基、C3-6亚环烷基、C3-4亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基，例如C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基、异丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基)、戊氧基(包括正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)、己氧基(包括正己氧基、异己氧基)等。
术语“卤代烷氧基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“C1-6卤代烷氧基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C1-6烷氧基。类似地，术语“C1-3卤代烷氧基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C1-3烷氧基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基的实例有例如-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCCl3、-OC2F5、-OC2Cl5、-OCH2CF3、-OCH2Cl或-OCH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团,并且在每一种情况下可以与环烷基彼此共用两个相邻的原子形成环状基团，连接点可以在芳基上或在环烷基上。例如，
例如，如本文中所使用，术语“6-14元芳基”和“C6-C14芳基”可互换使用，意指含有6至14个碳原子的芳族基团，优选为C6-C12芳基，或C6-C10芳基，更优选为苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-C6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“羟烷基”意指烷基的氢原子被一个或一个以上羟基取代，例如C1-6羟烷基或C1-3羟烷基。其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基等。
如本文中所使用，术语“芳基并杂环基”指芳基与杂环基彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，其连接点在芳基或杂环基上，其中芳基或杂环基如本文所定义。例如，如本文中所使用，术语“9-12元芳基并杂环基”意指含有9-12个环原子的芳基并杂环基的基团。本文中，芳基并杂环基优选为苯基并杂环基。因此，“9-12元芳基并杂环基”优选是苯基并5-8元杂环基，更优选是苯基并5-6元杂环基(9-10元苯并杂环基)，其实例包括但不限于：吲唑基、
如本文中所使用，术语“杂芳基”指单环的杂芳基或含有至少一个杂芳环(杂芳环指至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5、6、7、8、9或10个环原子，且其包含至少一个(例如1、2或3个)可以相同或不同的杂原子(例如氧、氮或硫)，并且，在每一种情况下可以与芳基、杂环基或环烷基彼此共用两个相邻的原子形成并环基团，其连接点在杂芳环上或其它环上。例如，如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”意指含有5至10个环原子的杂芳基，包括5-6元杂芳基，其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的并环衍生物，并环衍生物包括但不限于杂芳基并杂芳基、杂芳基并芳基、杂芳基并杂环基或杂芳基并环烷基，特别是5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并苯基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、或5-6元杂芳基并C4-C6环烷基(特别是5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基、5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、
等。
如本文中所使用，术语“杂环基”指单环或多环的非芳族基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、N和NR(R表示氢原子或取代基，例如但不限于烷基或环烷基)的基团。如本文中所使用，术语“3-14元杂环基”意指含有3-14个环原子的杂环基，包括3-10、4-10、4-8、、4-7元或5-6元的杂环基，其实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等；以及它们的并环衍生物，并环衍生物包括但不限于杂环基并杂环基、杂环基并环烷基，特别是3-7元杂环基并3-7元杂环基、3-7元杂环基并环烷基、3-7元杂环基并C4-C6环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基；以及桥或螺环衍生物，例如但不限于：
如本文中所使用，术语“并环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的不同结构形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。适合的盐的示例性实例包括但不限于六氟磷酸盐、葡甲胺盐、盐酸盐。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂和糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制该术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的物质可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”PergamonPress,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
本文中所述“室温”是指20-30℃。
发明的有益效果
本发明的化合物对细胞中TTK有高的抑制活性，具有良好的药物代谢动力学性质、良好的安全性等优异的性质。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
本发明化合物的结构通过核磁共振(1HNMR)和/或质谱(MS)鉴定。
1HNMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)记录。1HNMR通过JEOL Eclipse 400核磁仪测定，溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹。
MS采用Agilent 6120B质谱仪测定。
反应监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS。
薄层色谱(TLC)硅胶板使用Merck产的铝板。
LC-MS仪器：Agilent 6125B。
本发明化合物可通过层析硅胶厚制备板、硅胶柱层析、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
层析硅胶厚制备板采用烟台黄海HSGF254型制备板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)采用Agilent 1260色谱仪。
Flash柱层析使用Agela中压快速纯化制备系统(MP-200)。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics,Aldrich Chemical Company,特伯化学等公司。
本发明中的缩写具有以下含义：
实施例1
N-环丙基-4-(2-(4-甲氧基苯氧基)-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物1)
步骤一：2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(化合物1-2)
将2,6-二氯-9H-嘌呤(1.89g，10mmol)加入100mL乙酸乙酯中，加入TsOH(172mg，1mmol)，二氢吡喃(100mg,1.2mmol)，在50℃下保温反应2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析分离纯化得标题化合物1.63g。
ESI-MS(m/z):273.2[M+H]+
步骤二：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物1-3)
将化合物1-2(272mg，1mmol)、4-氨甲基四氢吡喃(138mg，1.2mmol)、三乙胺(202mg，2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温反应2.0小时。加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物312mg。
ESI-MS(m/z):352.2[M+H]+
步骤三：2-(4-甲氧基苯氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物1-4)
将化合物1-3(70.2mg，0.2mmol)、4-甲氧基苯酚(29.8mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、di-tBuxphos(17mg，0.04mmol)、Cs2CO3(130.3mg，0.4mmol)加入甲苯(5mL)中，氮气保护，120℃反应12小时。冷却至室温，加入水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物经柱层析纯化得标题化合物76mg。
ESI-MS(m/z):440.2[M+H]+
步骤四：2-(4-甲氧基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物1-5)
将化合物1-4(44mg，0.1mmol)加入四氢吡喃(5.0mL)，加入4M盐酸二氧六环溶液(2.0mL)，室温反应2小时。浓缩，得标题化合物35mg，直接用于下一步。
ESI-MS(m/z):356.2[M+H]+
步骤五：N-环丙基-4-(2-(4-甲氧基苯氧基)-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物1)
将化合物1-5(71mg，0.2mmol)、N-环丙基-2-甲基-4-溴苯甲酰胺(43mg，0.25mmol)、CuI(3.8mg，0.02mmol)、L-脯氨酸(4.6mg，0.04mmol)、K2CO3(55.2mg，0.4mmol)加入DMF(2mL)中，氮气保护，微波160℃反应2小时。冷却至室温，加入水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物37mg。ESI-MS(m/z):529.3[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.10(s,1H),5.95(s,1H),4.01(d,J＝8.3Hz,3H),3.86(s,4H),3.46(s,2H),3.39(t,J＝11.6Hz,2H),3.00–2.91(m,1H),2.49(s,3H),1.91(s,1H),1.66(d,J＝11.7Hz,2H),1.44–1.33(m,3H),1.30(s,1H),0.94(q,J＝6.4Hz,2H),0.67(q,2H).
实施例2
N-环丙基-4-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物19)
步骤一：2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物19-1)
将化合物1-3(70.2mg，0.2mmol)、2,3-二氟-4-甲氧基苯酚(40mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、di-tBuxphos(17mg，0.04mmol)、Cs2CO3(130.3mg，0.4mmol)加入甲苯(5mL)中，氮气保护，120℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物78mg。ESI-MS(m/z):477.2[M+H]+
步骤二：2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物19-2)
将化合物19-1(48mg，0.1mmol)加入四氢吡喃(5.0mL)，4M盐酸二氧六环溶液(2.0mL)中，室温反应2小时。浓缩，得标题化合物36mg。
ESI-MS(m/z):392.2[M+H]+
步骤三：N-环丙基-4-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物19)
将化合物19-2(78mg，0.2mmol)、N-环丙基-2-甲基-4-溴苯甲酰胺(43mg，0.25mmol)、CuI(3.8mg，0.02mmol)、L-脯氨酸(4.6mg，0.04mmol)、K2CO3(55.2mg，0.4mmol)加入DMF(2mL)中，氮气保护，微波160℃反应2小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物39mg。ESI-MS(m/z):565.3[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.58(s,1H),7.53–7.41(m,2H),7.01(t,1H),6.77(t,1H),6.24(s,1H),5.97(s,1H),4.01(d,J＝10.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.49–3.31(m,4H),2.96(s,1H),2.50(s,3H),1.91(s,1H),1.65(d,J＝11.3Hz,2H),1.43–1.30(m,2H),1.01–0.88(m,2H),0.74–0.60(m,2H).
实施例3
N-环丙基-4-(2-(4-甲氧基苯氧基)-6-((3,3,3-三氟丙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物14)
步骤一：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物14-1)
将化合物1-2(272mg，1mmol)、3,3,3-三氟丙胺(136mg，1.2mmol)、三乙胺(202mg，2mmol)加入四氢呋喃(5mL)中，室温反应2.0小时。加入水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物312mg。
ESI-MS(m/z):350.2[M+H]+
步骤二：2-(4-甲氧基苯氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物14-2)
将化合物14-1(69mg，0.2mmol)、4-甲氧基苯酚(29.8mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、di-tBuxphos(17mg，0.04mmol)、Cs2CO3(130.3mg，0.4mmol)加入甲苯(5mL)中，氮气保护，120℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物73mg。
ESI-MS(m/z):438.2[M+H]+
步骤三：2-(4-甲氧基苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物14-3)
将化合物14-2(44mg，0.1mmol)加入四氢吡喃(5.0mL)，4M盐酸二氧六环溶液(2.0mL)中，室温反应2小时。浓缩，得标题化合物34mg，直接用于下一步。
ESI-MS(m/z):354.2[M+H]+
步骤四：N-环丙基-4-(2-(4-甲氧基苯氧基)-6-((3,3,3-三氟丙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物14)
将化合物14-3(70mg，0.2mmol)、N-环丙基-2-甲基-4-溴苯甲酰胺(43mg，0.25mmol)、CuI(3.8mg，0.02mmol)、L-脯氨酸(4.6mg，0.04mmol)、K2CO3(55.2mg，0.4mmol)加入DMF(2mL)中，氮气保护，微波160℃反应2小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物32mg。ESI-MS(m/z):527.3[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.21(s,1H),5.92(s,1H),3.87(s,3H),3.81(s,1H),3.02–2.90(m,1H),2.50(s,5H),1.02–0.91(m,2H),0.75–0.63(m,2H).
实施例4
N-环丙基-4-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物16)
步骤一：2-氯-N-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物16-1)
将化合物1-2(272mg，1mmol)、N-甲基-4-氨甲基四氢吡喃(152mg，1.2mmol)、三乙胺(202mg，2mmol)加入四氢呋喃(5mL)中，室温反应2.0小时。加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物323mg。ESI-MS(m/z):366.2[M+H]+
步骤二：2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基))-9H-嘌呤-6-胺(化合物16-2)
将化合物16-1(73.2mg，0.2mmol)、2,3-二氟-4-甲氧基苯酚(40mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、di-tBuxphos(17mg，0.04mmol)、Cs2CO3(130.3mg，0.4mmol)加入甲苯(5mL)中，氮气保护，120℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物81mg。
ESI-MS(m/z):490.2[M+H]+
步骤三：2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基))-9H-嘌呤-6-胺(化合物16-3)
将化合物16-2(49mg，0.1mmol)加入四氢吡喃(5.0mL)、4M盐酸二氧六环溶液(2.0mL)中，室温反应2小时。浓缩，得标题化合物38mg，直接用于下一步。
ESI-MS(m/z):406.2[M+H]+
步骤四：N-环丙基-4-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基))氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物16)
将化合物16-3(81mg，0.2mmol)、N-环丙基-2-甲基-4-溴苯甲酰胺(43mg，0.25mmol)、CuI(3.8mg，0.02mmol)、L-脯氨酸(4.6mg，0.04mmol)、K2CO3(55.2mg，0.4mmol)加入DMF(2mL)中，氮气保护，微波160℃反应2小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物16(45mg)。ESI-MS(m/z):579.3[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.57(s,2H),7.48(s,1H),6.99(t,J＝8.1Hz,1H),6.76(t,J＝8.4Hz,1H),5.92(s,1H),3.95(s,4H),3.78(s,1H),3.45–3.26(m,3H),2.99–2.93(m,1H),2.58–2.47(m,3H),1.65(s,10H),0.99–0.90(m,2H),0.71–0.63(m,2H).
实施例5
N-环丙基-4-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物25)
步骤一：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物25-1)
将化合物1-2(272mg，1mmol)、4-氨基四氢吡喃(103mg，1.2mmol)、三乙胺(202mg，2mmol)加入四氢呋喃(5mL)中，室温反应2.0小时。加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物323mg。
ESI-MS(m/z):338.2[M+H]+
步骤二：2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物25-2)
将化合物25-1(67.4mg，0.2mmol)、2,3-二氟-4-甲氧基苯酚(40mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、di-tBuxphos(17mg，0.04mmol)、Cs2CO3(130.3mg，0.4mmol)加入甲苯(5mL)中，氮气保护，120℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物73mg。ESI-MS(m/z):462.2[M+H]+
步骤三：2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物25-3)
将化合物25-2(46mg，0.1mmol)加入四氢吡喃(5.0mL)、4M盐酸二氧六环溶液(2.0mL)中，室温反应2小时。浓缩，得标题化合物35mg。
ESI-MS(m/z):378.2[M+H]+
步骤四：N-环丙基-4-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物25)
将化合物25-3(75mg，0.2mmol)、N-环丙基-2-甲基-4-溴苯甲酰胺(43mg，0.25mmol)、CuI(3.8mg，0.02mmol)、L-脯氨酸(4.6mg，0.04mmol)、K2CO3(55.2mg，0.4mmol)加入DMF(2mL)中，氮气保护，微波160℃反应2小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物34mg。ESI-MS(m/z):551.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),8.42–8.33(m,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝8.9Hz,1H),4.03–3.93(m,1H),3.90(s,3H),3.87–3.82(m,1H),3.24(t,J＝11.5Hz,2H),2.83(ddd,J＝11.3,7.6,3.9Hz,1H),2.30(s,3H),1.79–1.69(m,2H),1.69–1.54(m,2H),1.24(s,1H),0.75–0.65(m,2H),0.58–0.47(m,2H).
实施例6
N-环丙基-4-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物26)
步骤一：2-氯-N-丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物26-1)
将化合物1-2(272mg，1mmol)、丙胺(71mg，1.2mmol)、三乙胺(202mg，2mmol)加入四氢呋喃(5mL)中，室温反应2.0小时。加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物310mg。
ESI-MS(m/z):296.2[M+H]+
步骤二：N-丙基-2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物26-2)
将化合物1-3(60mg，0.2mmol)、2,3-二氟-4-甲氧基苯酚(40mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、di-tBuxphos(17mg，0.04mmol)、Cs2CO3(130.3mg，0.4mmol)加入甲苯(5mL)中，氮气保护，120℃反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物80mg。ESI-MS(m/z):420.2[M+H]+
步骤三：N-丙基-2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物26-3)
将化合物26-2(80mg，0.19mmol)加入四氢吡喃(5.0mL)、4M盐酸二氧六环溶液(2.0mL)中，室温反应2小时。浓缩，得标题化合物60mg，直接用于下一步。
ESI-MS(m/z):336.2[M+H]+
步骤四：N-环丙基-4-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物26)
将化合物26-3(50mg,0.15mmol)、N-环丙基-2-甲基-4-溴苯甲酰胺(29mg，0.18mmol)、CuI(2.5mg，0.015mmol)、L-脯氨酸(3.0mg，0.025mmol)、K2CO3(42mg，0.3mmol)加入DMF(2mL)中，氮气保护，微波160℃反应2小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物45mg。ESI-MS(m/z):509.3[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.55(s,1H),7.42(dd,J＝17.7,8.4Hz,2H),6.97(t,J＝9.1Hz,1H),6.72(t,J＝8.7Hz,1H),6.01(s,1H),5.92(s,1H),3.92(s,3H),3.50(s,2H),2.92(dt,J＝10.5,3.5Hz,1H),2.45(s,3H),1.67–1.63(m,2H),0.97(t,J＝7.0Hz,3H),0.90(q,J＝6.6Hz,2H),0.64(q,J＝6.7Hz,2H).
实施例7
5-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)异吲哚啉-1-酮及其盐酸盐(化合物23及其盐酸盐)
步骤一：5-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)异吲哚啉-1-酮(化合物23)
将化合物26-3(33 mg，0.1 mmol)、5-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(220 mg，0.11mmol)、CuI(2 mg，0.01mmol)、L-脯氨酸(2.5 mg，0.02 mmol)、K2CO3(30 mg，0.2 mmol)加入DMF(2mL)中，氮气保护，微波160 ℃反应2小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物25 mg。
ESI-MS(m/z):467.1[M+H]+.
步骤二：5-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)异吲哚啉-1-酮盐酸盐(化合物23·盐酸盐)
将化合物23(25 mg，0.05 mmol)加入甲醇(2 mL)中，0 ℃下加入4M盐酸乙酸乙酯溶液(3 ml)，反应1小时。浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物的盐酸盐25 mg。
ESI-MS(m/z):467.1[M+H]+.
1H NMR(500 MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.57(s,1H),8.32(s,1H),8.08(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.0 Hz,1H),7.15(t,J＝8.5 Hz,1H),7.04(t,J＝8.7 Hz,1H),4.41(s,2H),3.90(s,3H),3.19(dd,J＝12.3,5.9 Hz,2H),1.46(d,J＝5.9 Hz,2H),0.76(t,J＝7.2 Hz,3H).
实施例8
2-环丙基-5-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)异吲哚啉-1-酮及其盐酸盐(化合物24及其盐酸盐)
步骤一：2-环丙基-5-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)异二氢吲哚-1-酮(化合物24)
将化合物26-3(33mg，0.1mmol)、5-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(220mg，0.11mmol)、CuI(2mg，0.01mmol)、L-脯氨酸(2.5mg，0.02mmol)、K2CO3(30mg，0.2mmol)加入DMF(2mL)中，氮气保护，微波160℃反应2小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的残留物经柱层析纯化得标题化合物24mg。
ESI-MS(m/z):507.2[M+H]+.
步骤二：2-环丙基-5-(2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-6-(丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(化合物24·盐酸盐)
将化合物24(25mg，0.05mmol)加入甲醇(2mL)中，0℃下加入4N盐酸乙酸乙酯(3mL)，反应1小时。浓缩，浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物的盐酸盐(10mg)。ESI-MS(m/z):507.2[M+H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),8.32(t,J＝5.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝8.7Hz,1H),4.43(s,2H),3.91(s,3H),3.19(dd,J＝14.8,6.1Hz,2H),2.99–2.93(m,1H),1.46(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),0.89–0.78(m,5H),0.76(t,J＝7.2Hz,2H).
分离方法：
本发明实施例中的化合物均采用Aglient 1260型HPLC分离纯化，柱温均为25℃，其它分离条件如下表所示：
生物学评价
以下试验例进一步描述解释本发明，但其并非意味着限制本发明的范围。
试验例1：TTK激酶活性抑制试验
试验系统：
激酶：Recombinant full-length human TTK，Active(Signalchem，T20-10G-10)
底物：Native protein，MBP(Signalchem，M42-51N)
试剂盒：ADP-Glo Kinase Assay(Promega，V9101)
试验参数：
TTK浓度：6nM
MBP浓度：0.7μM
ATP浓度：20μM
反应缓冲液：1X Enzymatic缓冲液(Cisbio，62EZBFDC)，10mM MgCl2，2mM DTT，ddH2O
酶标仪：BMG PHERAstar FS Luminescence
试验步骤：
将待测化合物和TTK激酶的混合物与底物MBP和ATP在反应缓冲液中混匀，然后在37℃孵育120分钟。取上一步反应混合物5μL与5μL ADP-Glo试剂混匀，25℃孵育120分钟，终止酶学反应。然后加入试剂盒中的检测缓冲液(Detection Buffer)，25℃孵育60分钟后，采用酶标仪检测化学发光值。
数据处理：
以溶媒组(不含待测化合物)为阴性对照，反应缓冲液组(不含TTK激酶和待测化合物)为空白对照，计算各浓度组的相对抑制活性，抑制率＝100％-(测试组的化学发光值-空白组的化学发光值)/(阴性组的化学发光值-空白组的化学发光值)*100％。按照四参数模型拟合曲线，计算化合物对TTK激酶的半数抑制浓度(IC50)。
试验结果：
按照上述方法测定本发明化合物对TTK活性的抑制，结果如表1中所示。
表1.TTK酶活抑制试验结果
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 实施例1 | 6.8±2.2 |
| 实施例2 | 9.1±1.0 |
| 实施例3 | 6.9±2.9 |
| 实施例5 | 7.0±2.2 |
| 实施例6 | 1.0±0.3 |
结论：由表1可见，本发明化合物对TTK酶具有较好的抑制活性。
试验例2：对NCI-H23细胞增殖活性抑制试验
试验系统：
细胞：NCI-H23/ATCC
试剂盒：
Promega，G7573
试验参数：
细胞数量：3000细胞/孔
培养基：NCI-H23:1640+10％FBS
化合物孵育条件：37℃，5％CO2
孵育时间：4天
检测温度：RT
酶标仪：BMG PHERAstar FS Luminescent
试验步骤：
将细胞培养在含有10％胎牛血清的培养基中，放置在37℃、5％CO2培养条件下进行培养。向96孔板中铺入适量细胞，培养箱中过夜培养，使细胞附着贴壁。次日，移除培养基，加入含有预先稀释待测化合物的培养基后，在37℃孵育4天。第四天向每孔中加入检测试剂CellTiter-GLo，采用酶标仪检测化学发光值。
数据处理：
细胞活率＝(待测化合物化学发光值-空白组化学发光值)/(溶媒组化学发光值-空白组化学发光值)x 100％，按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC50)，其中，溶媒组：不含待测化合物，空白组：不含细胞和待测化合物。
试验结果：
按照上述方法测定化合物对NCI-H23(人非小细胞肺癌)活性的抑制，结果如表2中所示。
表2.化合物对NCI-H23细胞增殖活性抑制结果
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 实施例1 | 77.01±4.53 |
| 实施例2 | 30.22±0.86 |
| 实施例3 | 141.00±8.31 |
| 实施例6 | 45.96±5.61 |
结论：由表2可见，本发明化合物对NCI-H23(人非小细胞肺癌)细胞具有较好的抑制活性。
试验例3.生化hERG试验
试验系统：
试剂盒：PredictorTMhERG Fluorescence Polarization Assay，ThermoFisher，PV5366
试验参数：
hERG浓度：1X
Tracer浓度：1nM
孵育时间：2小时
酶标仪：BMG PHERAstar FS FP
试验步骤：
将不同浓度的待测化合物加入到含有hERG细胞膜的微孔板中，再加入具有高hERG亲和性示踪剂Tracer，将微孔板在25℃孵育2小时后，使用多功能酶标仪检测荧光偏振(Excitation：540；Emission：590/590)值的变化。
数据处理：
根据数据比值，计算待测化合物在不同浓度下对hERG百分比抑制率(％)，判断化合物的半数最大抑制浓度(IC50)的范围。
试验结果：
按照上述方法测定本发明化合物对hERG的抑制作用，结果如表3中所示。
表3.化合物的hERG抑制结果
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 实施例1 | ＞10 |
| 实施例3 | ＞10 |
| 实施例5 | ＞10 |
结论：由表3可见，本发明实施例化合物对hERG无明显的抑制作用。
试验例4.生化P450试验
试验系统：
试剂盒：P450-GloTMCYP1A2Screening Systems，Promega，V9770
P450-GloTMCYP2D6Screening Systems，Promega，V9890
P450-GloTMCYP3A4Screening Systems，Promega，V9920
酶标仪：BMG PHERAstar FS Luminescent
试验步骤：
对CYP1A2的抑制：将不同浓度的待测化合物加入到微孔板中，加入ME(100μM)、K3PO4(100μM)、CYP1A2(0.01pmol/μL)和Membrance(0.01pmol/μL)在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在室温下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
对CYP2D6的抑制：将不同浓度的待测化合物加入到微孔板中，加入Sub-IPA(3μM)、K3PO4(100mM)和CYP2D6(5nM)在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在温度为37℃下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在温度为25℃孵育20min后进行化学发光检测。
对CYP3A4的抑制：将不同浓度的待测化合物加入到微孔板中，加入Sub-IPA(3μM)、K3PO4(100mM)和CYP3A4(2nM)在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在室温下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
数据处理：
根据相对发光值(RLU)，计算待测化合物在不同浓度下对CYP的百分比抑制率(％)，判断化合物的半数最大抑制浓度(IC50)的范围。
试验结果：
按照上述方法测定本发明化合物对CYP1A2/2D6/3A4的抑制作用，结果如表4-6中所示。
表4.化合物的CYP1A2抑制结果
| 化合物编号 | CYP1A2 IC<sub>50</sub>(μM) |
| 实施例1 | ＞10 |
| 实施例2 | ＞10 |
| 实施例3 | ＞10 |
| 实施例5 | ＞10 |
| 实施例6 | ＞10 |
结果表明，本发明的实施例化合物对CYP1A2无抑制作用。
表5化合物的CYP2D6抑制结果
| 化合物编号 | CYP2D6 IC<sub>50</sub>(μM) |
| 实施例1 | ＞10 |
| 实施例2 | ＞10 |
| 实施例3 | ＞10 |
| 实施例5 | ＞10 |
结果表明，本发明的实施例化合物对CYP2D6无抑制作用。
表6化合物的CYP3A4抑制结果
| 化合物编号 | CYP3A4 IC<sub>50</sub>(μM) |
| 实施例1 | ＞10 |
| 实施例3 | ＞10 |
| 实施例6 | 10 |
结果表明，本发明的实施例化合物对CYP3A4无抑制作用。
Claims (23)
1.式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物：
其中：
A环选自6-12元芳基、9-12元芳基并杂环基和5-14元杂芳基；
R1选自H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-8环烷基、-(CH2)q-C6-10芳基、-(CH2)q-5-10元杂芳基和-(CH2)q-4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、-S(O)P-C1-3烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基和5-10元杂芳基；
X选自-NR2-、-O-和-S(O)P-，其中R2选自H和C1-6烷基；
或者当X为NR2时，R1与R2可以相连，与N一起形成4-8元杂环；所述4-8元杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
R3选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基和4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基和4-10元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基和-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基、C1-6烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；优选地，所述C1-6烷基为C1-3烷基；
R5选自H、卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-NHC(＝O)NReRf和-NReC(＝O)(C1-3烷基)，所述C1-6烷基和C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或3-10元杂环基；
其中Re和Rf各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基和5-10元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
Re和Rf可以与相连的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
当R4和R5在A环相邻位置时，可以相连，与A环的两个原子一起形成5-8元碳环或5-8元杂环，所述碳环或杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：氧代、卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
Y选自-NR6-，-CRaRb-、-O-、-S-和-S(O)P-；
其中Ra、Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，或Ra与Rb相连，与其连接的C原子一起形成C3-6亚环烷基；
R6选自H和C1-6烷基；
当Y为-NR6-时，R3与R6可以相连，与N一起形成4-8元杂环；所述4-8元杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2或-O-C1-3烷基；
p选自0、1和2；
q选自0、1、2、3、4、5和6；
n选自0、1、2和3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y、A和n如上述所定义；
或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，
其中A环选自6-10元芳基、9-12元苯并杂环基和5-10元杂芳基；
优选地，A环选自苯基、9-10元苯并杂环基和5-6元杂芳基；
更优选地，A环为苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式III的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y和n如上述所定义；
或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其具有式IV-A或IV-B的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上述所定义，
或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中R1选自H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-8环烷基、-(CH2)q-C6-10芳基、-(CH2)q-5-6元杂芳基和-(CH2)q-4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基和-S(O)P-C1-3烷基；q选自0、1、2和3；p选自0、1和2；
优选地，R1选自C1-3烷基、-(CH2)q-C3-6环烷基、-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-5-6元杂芳基和-(CH2)q-4-6元杂环基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、-S(O)P-C1-3烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基；q选自0、1和2；p选自0、1和2；
更优选地，R1选自
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中X选自-NR2-、-O-和-S(O)P-，其中R2选自H和C1-3烷基；优选地，X为-NR2-；更优选地，X为-NH-或-N(CH3)-。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中X为-NR2-，且R1与R2相连，与N一起形成4-8元杂环，所述4-8元杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；优选地，X为-NR2-，且R1与R2相连，与N一起形成下述杂环：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中R3选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基和4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基和4-10元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
优选地，R3选自苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基，所述苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
优选地，R3选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
更优选地，R3选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素和-O-C1-3烷基；
进一步优选地，R3选自
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中R4选自H、F、Cl、Br、-OH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-6烷基，所述C1-6烷基和C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
优选地，R4选自H、F、Cl、Br、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基，所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
还优选地，R4选自H、F、Cl和C1-3烷基，所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
更优选地，R4选自H、Cl和甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中R5选自H、卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-NHC(＝O)NReRf和-NReC(＝O)(C1-3烷基)，所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和3-7元杂环基；
其中Re和Rf各自独立地选自H、C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-10元杂芳基，所述C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-10元杂芳基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-(C1-3烷基)、C3-6环烷基和4-7元杂环基；
Re和Rf可以与相连的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；
当R4和R5在A环相邻位置时，可以相连，与A环的两个原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环，所述碳环或杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中R5选自-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-NHC(＝O)NReRf和-NReC(＝O)(C1-3烷基)，所述C1-3烷基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；其中，Re和Rf各自独立地选自H、C1-3烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环基，所述C1-3烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；
优选地，R5为-C(＝O)NReRf，其中Re和Rf各自独立地选自H、C1-3烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环基，所述C1-3烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；优选地，Re和Rf各自独立地选自H、C1-3烷基和C3-7环烷基，所述C1-3烷基和C3-7环烷基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；更优选地，Re和Rf各自独立地选自H、卤代环丙基和环丙基；
更优选地，R5为-C(＝O)NH-环丙基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中
是
其中R7是H或C3-6环烷基，优选R7是H或环丙基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中Y选自-NR6-、-CRaRb-、-O-、-S-和-S(O)P-，其中Ra、Rb各自独立地选自H和C1-3烷基，或Ra与Rb相连，与其连接的C原子一起形成C3-6环烷基；
优选地，Y选自-NH-、-O-、-S-和-CRaRb-，其中Ra、Rb各自独立地选自H和C1-3烷基，优选Ra、Rb各自为甲基；
更优选地，Y选自-NH-、-O-和-S-；
进一步优选地，Y为-O-。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中n选自0、1、2和3；优选地，n选自0、1和2；更优选地，n选自0和1。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中R6为H。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，所述化合物选自但不限于：
18.制备根据权利要求1-17中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中，R1、R3、R4、R5、A和n如利要求1-17之一所定义，X选自-NH或-O-，PG为氨基保护基，其中所述的氨基保护基选自四氢吡喃基(THP)、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或2-联苯基-2-丙氧羰基，优选为THP；
Q1和Q2为离去基团，典型的离去基团包括但不限于：卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子；或R6S(O)P-基团(其中p为1或2，并且R6表示任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-7元单环杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环芳杂环基，所述任选取代的基团可被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基)，如甲基磺酰基、三氟甲氧基磺酰基、全氟丁氧基磺酰基；
步骤一：化合物I-1与保护基试剂反应得到化合物I-2；
步骤二：化合物I-2与化合物R1XH反应得到化合物I-3；
步骤三：化合物I-3与化合物R3OH反应得到化合物I-4；
步骤四：化合物I-4脱除保护基得到化合物I-5；和
步骤五：化合物I-5与化合物I-6反应得到目标化合物I。
19.药物组合物，其包含权利要求1-17中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
20.制备权利要求19的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-17中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
21.药物制剂，其包含权利要求1-17中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定的同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，或者权利要求19所述的药物组合物。
22.权利要求1-17中任何一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物、权利要求19的药物组合物或权利要求21的药物制剂在制备用于预防或治疗与TTK活性相关的疾病的药物中的用途，优选地所述的与TTK活性相关的疾病包括但不限于肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，特别是癌症，例如黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌、原发性实体肿瘤的继发性部位的转移、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳头状甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌等。
23.权利要求1-17中任何一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物、权利要求19的药物组合物或权利要求21的药物制剂与抗有丝分裂药物的组合在制备用于预防或治疗与TTK活性相关的疾病的药物中的用途，优选地所述的与TTK活性相关的疾病包括但不限于肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，特别是癌症，例如黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌、原发性实体肿瘤的继发性部位的转移、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳头状甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌等。
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