ES2249905T3 - Tratamiento de colico renal con analogos de gaba. - Google Patents
Tratamiento de colico renal con analogos de gaba.Info
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Abstract
El uso de un análogo de GABA para la preparación de una composición farmacéutica para tratar mamíferos que sufren de dolor asociado con cólico nefrítico. Esta invención hace posible un procedimiento para tratar el cólico nefrítico que comprende administrar una cantidad efectiva de un análogo de GABA a un sujeto que sufra de tal dolor. Una forma de realización de preferencia usa un compuesto aminoácido cíclico de Fórmula I en el que R1 es hidrógeno o alquilo inferior y n es un entero desde 4 hasta 6 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una forma de realización especialmente de preferencia usa un compuesto de la Fórmula I donde R1 es hidrógeno y n es 4, cuyo compuesto es ácido 1-(aminometil)-ciclohexanacético, conocido genéricamente como gabapentina. En otra forma de realización, la invención incluye el uso de un compuesto de fórmula II, para tratar el dolor asociado con el cólico nefrítico. (Fórmula II) en el que R2 es un alquilo lineal o ramificado con desde 1 hasta 6 átomosde carbono, fenilo o cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o metilo; y R4 es hidrógeno, metilo o carboxilo; o un isómero enantiomérico individual del mismo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en forma de dosificación unitaria, para un mamífero que necesite dicho tratamiento.
Description
Tratamiento de cólico renal con análogos de
GABA.
La presente invención se refiere al uso de
análogos del ácido glutámico y ácido
gama-aminobutírico (GABA) para el tratamiento del
dolor asociado con el cólico nefrítico.
Los análogos de GABA son agentes conocidos útiles
en la terapia contra los ataques para afecciones del sistema
nervioso central tal como epilepsia, corea de Huntington, isquemia
cerebral, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía y
espasticidad. También se sugirió que los compuestos pueden ser
usados como antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos. Ver el
Documento WO 92/09560 (Número de Serie de EE.UU. 618.692, presentada
el 27 de noviembre de 1990) y el Documento WP 93/23383 (Número de
Serie de EE.UU. Número 886.080 presentada el 20 de mayo de
1992).
El Documento WO 97/33858 revela que los
compuestos relativos a gabapentina son útiles para el tratamiento de
la epilepsia, ataques de mareos, hipoquinesia, afecciones craneales,
afecciones neurodegenerativas, depresión, ansiedad, pánico, dolor y
afecciones neuropatológicas. El Documento WO 97/33858 no especifica
qué formas de dolor se tratan.
Además, los compuestos de la invención son
conocidos para el tratamiento del dolor neuropático. Por ejemplo,
ver "Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states"
de Rosner H, Rubin L, Kestenbaum A., Clin J Pain, marzo, 1996,
12:1, 56-8; "Gabapentin as a novel treatment for
postherpetic neuralgia". Neurology, abril, 1996, Segal AZ ,
Rordorf G.; "Use of gabapentin in pain management" de Wetzel
CH, Connelly JF. Ann Pharmacother, septiembre, 1997, 31:9,
1082-3; "Postpoliomyelitis pain treated with
gabapentin" [comunicación] de Zapp JJ.. Am Fam Physician, junio,
1996, 53:8, 2442, 2445; "Neurophatic pain in radiation
myelophatic: a case report" de Cheville A. y col.. Program book,
American Pain Society (14th Annual Scientific Meeting). Abstract Nº
95823, pág. A-115; "Gabapentin for idiopathic
trigeminal neuralgia" de Sist T; Filadora V. Neurology, mayo,
1997, 48:5, 1467; "Successful treatment of reflex simpathetic
dystrophy with gabapentin" [comunicación], de Mellick LB; Mellick
GA. Am J Emerg Med, enero, 1995, 13:1, 96. "The use of gabapentin
in the treatment of sympathetic dystrophy and a phobic disorder"
de Mellick GA; Seng MI. Am J Pain Manage 1995;
5:7-9. "Gabapentin in the management of reflex
sympathetic dystrophy" [comunicación] de Mellick GA; Mellicy LB;
Mellick LB. J Pain Syntom Manage, mayo de 1995, 10:4,
265-6. "Reflex sympathetic dystrophy treated with
gabapentin" de Mellick GA; Mellick LB. Arch Phys Med Rehabil,
enero, 1997, 78:1, 98-105 y "Medical and
pharmacologic management of upper extremity neuropathic pain
syndromes" de Mackin GA. J Hand Ther, abril a junio, 1997, 10:2,
96-109.
El cólico nefrítico es comúnmente conocido como
piedras en el riñón. El paso de estos fragmentos cristalinos es tan
doloroso que es proverbialmente conocido como el equivalente
masculino de los "dolores de parto". Los pacientes están tan
doloridos, que a menudo corren a la emergencia de un hospital para
su tratamiento. Si bien no es una amenaza para la vida, el dolor es
tan incapacitante que los pacientes son a menudo tratados de
entrada con analgésicos narcóticos.
Los pacientes típicos de cólico nefrítico hacen
una primera visita al hospital y allí se les administra morfina
intramuscular o un equivalente durante 48 horas después del
diagnóstico. Luego, se envía al paciente a su casa con analgésicos
narcóticos orales, y se les practica ESWL (litotripsia) en el curso
de una semana. Comúnmente todos los fragmentos son despedidos en la
casa en el plazo de dos semanas. La intensidad del dolor se coloca
universalmente a la cabeza de todas las escalas de dolor.
De acuerdo con Urinary Calculi: ESWL,
Endourology, and Medical Therapy, de James E. Lingeman, y col.,
1994:51-71, la incidencia de las piedras renales es
de 335.000 pacientes/año (es decir, aquellos que son admitidos en
emergencias debido a cólicos nefríticos). De acuerdo con el Manual
Merck, aproximadamente uno de cada 1000 adultos es hospitalizado
anualmente en los EE.UU. debido a piedras renales (lo que haría un
total de 200.000 por
año).
año).
Alrededor del 80% de los cálculos urinarios o
piedras renales, están compuestos de Ca, principalmente oxalato de
calcio; 5% son de ácido úrico; 2% de cistina y el resto de fosfato
amónico magnésico. Todas estas piedras son cristalinas en su
estructura, a menudo con bordes filosos, agudos parecidos a pequeños
trozos de vidrio roto. Ya sea que pasen a través del uréter intactas
y espontáneamente o en fragmentos tras una litotripsia extracorporal
por onda de choque, el pasaje ureteral se acompaña típicamente con
un extremo dolor. Este dolor se alivia a menudo sólo parcialmente,
aún con el uso de analgésicos narcóticos del tipo de la morfina.
\newpage
Esta invención hace posible un procedimiento para
tratar el cólico nefrítico que comprende administrar una cantidad
efectiva de un análogo de GABA a un sujeto que sufra de tal dolor.
Una forma de realización de preferencia usa un compuesto aminoácido
cíclico de Fórmula I
en el que R_{1} es hidrógeno o
alquilo inferior y n es un entero desde 4 hasta 6 y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo. Una forma de realización
especialmente de preferencia usa un compuesto de la Fórmula I donde
R_{1} es hidrógeno y n es 4, cuyo compuesto es ácido
1-(aminometil)-ciclohexanacético, conocido
genéricamente como
gabapentina.
En otra forma de realización, la invención
incluye el uso de un compuesto de fórmula II, para tratar el dolor
asociado con el cólico nefrítico.
Fórmula
II
H_{2}N
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{4} }}H
---
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}
---
CH_{2}COOH
en el que R_{2} es un alquilo
lineal o ramificado con desde 1 hasta 6 átomos de carbono, fenilo o
cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; R_{3}
es hidrógeno o metilo; y R_{4} es hidrógeno, metilo o carboxilo; o
un isómero enantiomérico individual del mismo; o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, en forma de dosificación unitaria, para
un mamífero que necesite dicho
tratamiento.
Los compuestos de preferencia de la invención son
aquellos en los que R_{4} y R_{3} son hidrógeno y R_{2} es
-(CH_{2})_{0-2}-i
C_{4}H_{9} como un isómero de (R), (S), o (R,S).
Los compuestos de preferencia en la invención de
la Fórmula II son ácido
(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico
y ácido
3-aminometil-5-metil-hexanóico,
conocidos hoy genéricamente como pregabalina.
El uso de esta invención usa cualquier análogo de
GABA. Un análogo de GABA es cualquier compuesto derivado o basado en
el ácido gama-aminobutírico. Los compuestos se
consiguen fácilmente ya sea comercialmente o mediante procedimientos
de síntesis bien conocidos por los especialistas en química
orgánica. Los análogos de GABA de preferencia para ser usados son
los aminoácidos cíclicos de Fórmula I. Estos son descritos en la
Patente de EEUU 4.024.175. Otro uso de preferencia comprende los
análogos de GABA de Fórmula II y éstos están descritos en la Patente
de EEUU 5.563.175.
Todo lo necesario para el uso en la práctica
médica de esta invención es administrar un análogo de GABA en una
cantidad tal que sea efectiva para tratar el dolor asociado con el
cólico nefrítico. Esta cantidad analgésica será, generalmente, desde
1 hasta aproximadamente 300 mg por kilo de peso corporal del sujeto.
Las dosis típicas serán desde 10 hasta aproximadamente 5000 mg por
día para un sujeto adulto de peso normal. Se espera que las dosis
comunes que deban ser administradas para el cólico nefrítico puedan
variar desde 100 mg tres veces por día hasta 600 mg cuatro veces por
día. Pueden administrarse en cápsulas disponibles comercialmente de
100 mg, 300 mg y 400 mg de gabapentina. Las formas alternativas
incluyen líquidos y comprimidos recubiertos por una película.
Si se usa un compuesto de Fórmula II, tal como
pregabalina, el nivel de dosificación es de una sexta parte con
respecto a la gabapentina. El intervalo de dosificación para la
pregabalina es desde aproximadamente 0,15 mg hasta 50 mg por kilo de
peso corporal del sujeto por día. Las dosificaciones típicas para
pregabalina serán desde aproximadamente 1,6 mg hasta aproximadamente
840 mg por día con dosificaciones individuales que varían desde
aproximadamente 0,15 mg hasta aproximadamente 65 mg por dosis.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar sales aceptables farmacéuticamente con bases o ácidos tanto
orgánicos como inorgánicos. Por ejemplo las sales de adición ácidas
de los compuestos básicos se preparan disolviendo la base libre en
una solución acuosa o solución de alcohol acuosa u otros solventes
adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal
mediante la evaporación de la solución. Son ejemplos de sales
farmacológicamente aceptables: clorhidratos, bromhidratos,
hidrosulfatos, etc., así como sales de sodio, potasio y magnesio,
etc.
Los compuestos de Fórmula II pueden contener uno
o varios átomos de carbono asimétricos. La invención incluye los
diastereómeros o enantiómeros individuales y las mezclas de los
mismos. Los diastereómeros individuales o enantiómeros individuales
pueden prepararse o aislarse mediante procedimientos bien conocidos
en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas del compuesto de
la presente invención o sus sales se producen formulando el
compuesto activo en forma unitaria de dosificación con un vehículo
farmacéutico. Algunos ejemplos de las formas unitarias de
dosificación son comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos,
soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas y soluciones
parenterales envasadas en forma individual o conteniendo más
unidades de dosificación y que puedan ser subdivididas en dosis
individuales.
Algunos ejemplos de los vehículos farmacéuticos
adecuados, incluyendo diluyentes farmacéuticos, son cápsulas de
gelatina; azúcares como lactosa o sacarosa; almidones como almidón
de maíz o almidón de patata, derivados de celulosa tales como
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa, y acetato
ftalato de celulosa; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de
magnesio; aceites vegetales como el aceite de maní, aceite de
semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de
maíz y aceite de teobroma; propilenglicol, glicerina; sorbitol;
polietilnglicol; agua; agar; ácido algínico; solución salina
isotónica y soluciones de tampón fosfato; así como otras sustancias
compatibles normalmente usadas en formulaciones farmacéuticas. Las
composiciones de la invención pueden contener también otros
componentes tales como agentes colorantes, agentes saborizantes y/o
conservantes. Estos materiales, si están presentes, usualmente se
usan en cantidades relativamente pequeñas. Las composiciones pueden
también contener, si se desea, otros agentes terapéuticos.
El porcentaje de los ingredientes activos en las
composiciones anteriores puede variarse dentro de límites amplios,
pero para fines prácticos están presentes de preferencia en una
concentración de al menos 10% en una composición sólida y de al
menos 2% en una composición líquida primaria. Las composiciones más
satisfactorias son aquellas en las que está presente una proporción
mucho más alta del ingrediente activo.
Las vías de administración del compuesto en
cuestión o de sus sales son oral o parenteral. Por ejemplo, una
dosificación intravenosa útil está entre 5 y 50 mg y una
dosificación oral útil está entre 20 y 800 mg. La dosificación está
dentro de los límites de la dosificación usada en el tratamiento
del dolor o de acuerdo con las necesidades del paciente, según el
criterio del médico.
Una forma de dosificación unitaria del análogo de
GABA para ser usado en esta invención puede también comprender,
otros compuestos útiles en el tratamiento del dolor. Estos podrían
incluir analgésicos urinarios, fenazopiridina, así como también
analgésicos sistémicos.
Las ventajas del uso de los compuestos de las
Fórmulas I y II, especialmente la gabapentina y la pregabalina, en
la presente invención incluyen la naturaleza relativamente no tóxica
de los compuestos, la facilidad de preparación, el hecho que los
compuestos sean bien tolerados y la facilidad de administración IV
de los fármacos. La Gabapentina tiene pocas interacciones con la
mayoría de las clases de fármacos, dado que no se metaboliza en el
hígado, sino que se excreta del cuerpo sin cambios. Además, los
fármacos no se metabolizan en el cuerpo. Los sujetos tratados con el
procedimiento de la presente invención son mamíferos, incluyendo
seres humanos.
Sin querer estar ligado a ninguna teoría, la
presente invención parece funcionar porque se ha propuesto que los
análogos de GABA funcionan tanto periférica como centralmente para
aliviar el dolor e interactuar con un receptor específico en los
canales de calcio. Esta interacción en el canal de calcio es de
particular interés cuando se considera su potencial función en el
cólico nefrítico, ya que los antagonistas del canal de calcio tal
como nifedipina han demostrado que alivian el dolor y promueven el
paso de los cálculos renales a través de un efecto vasodilatador
sobre el músculo liso del uréter. Esta acción de los análogos de
GABA, específicamente la gabapentina, se confirma en parte por una
baja incidencia de edema y vasodilatación que está documentada. Así,
la gabapentina podría tener un mecanismo doble en el alivio del
cólico nefrítico agudo a través de su interferencia con los canales
del dolor central y periférico además de su potencial para proveer
una relajación del músculos liso del uréter. Basado en este posible
doble mecanismo, la gabapentina provee un alivio superior del dolor
para el cólico nefrítico comparado con los analgésicos
existentes.
Claims (9)
1. El uso de un análogo de GABA para la
preparación de una composición farmacéutica para tratar mamíferos
que sufren de dolor asociado con cólico nefrítico.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el análogo de GABA es el compuesto de acuerdo con la Fórmula
I:
en el que R_{1} es hidrógeno o
alquilo inferior y n es un entero desde 4 hasta 6 y las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que la Fórmula I comprende gabapentina.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, que
comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 400 mg
de Fórmula I.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, que
comprende desde aproximadamente 10 mg hasta 400 mg de
gabapentina.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el análogo de GABA es un compuesto de acuerdo con la Fórmula
II:
(II)H_{2}N
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{4} }}H
---
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}
---
CH_{2}COOHen el que R_{2} es un alquilo
lineal o ramificado con desde 1 hasta 6 átomos de carbono, fenilo o
cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; R_{3}
es hidrógeno o metilo; y R_{4} es hidrógeno, metilo o
carboxilo.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que la Fórmula II comprende pregabalina.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, que
comprende desde aproximadamente 0,15 mg hasta aproximadamente 65 mg
de la Fórmula II.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, que
comprende desde aproximadamente 0,15 mg hasta aproximadamente 65 mg
de pregabalina.
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