ES2200184T3 - Isobutilgaba y sus derivados usados para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Isobutilgaba y sus derivados usados para el tratamiento del dolor.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE USO DE CIERTOS ANALOGOS DEL ACIDO GLUTAMICO Y DEL ACIDO GA - AMINOBUTIRICO EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR.
Description
Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento
del dolor.
La presente invención se refiere al uso de
análogos de ácido glutámico y ácido ganmaaminobutírico (GABA) en la
terapia del dolor, como compuestos que presentan acción analgésica/
antihiperalgésica. Las ventajas del uso de los compuestos incluyen
el descubrimiento de que el uso repetido no conduce a tolerancia ni
tampoco hay una tolerancia cruzada entre morfina y los
compuestos.
Los compuestos de la invención se conocen como
agentes útiles en terapias anticonvulsivas para trastornos del
sistema nervioso central tales como epilepsia, corea de Huntington,
isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, y
espasticidad. También se ha sugerido que los compuestos se pueden
utilizar como antidepresivos, ansiolíticos y antisicóticos. Véase
el documento WO 92/09560 (Unites States Con Nº de Serie 618.692
presentado el 27 de Noviembre de 1990) y el documento WP 93/23383
(United States Con Nº de Serie 886.080, presentado el 20 de Mayo de
1992).
La presente invención es un método para usar un
compuesto de Fórmula I, indicada a continuación, en el tratamiento
del dolor, especialmente para el tratamiento de trastornos de dolor
crónico. Tales trastornos incluyen, pero no están limitados a: dolor
inflamatorio, dolor post-operatorio, dolor
osteoartrítico asociado con cáncer metastático, neuralgia
trigeminal, neuralgia aguda herpética y postherpética, neuropatía
diabética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia
occipital, distrofia simpática refleja, fibromialgia, gota, dolor
del miembro fantasma, dolor de quemadura y otros síndromes de dolor
neurálgico, neuropático e idiopático.
Dicho compuesto son los de fórmula I
IH_{2}N
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}H
\melm{\delm{\para}{R _{1} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}CH_{2}COOH
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en la
que:
R_{1} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a
6 átomos de carbono, fenilo, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono;
R_{2} es un hidrógeno o metilo; y
R_{3} es un hidrógeno, metilo, o carboxilo.
En la invención se incluyen los diastereómeros y
enantiómeros de los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que R_{3} y
R_{2} son hidrógeno, y R_{1} es
-(CH_{2})_{0-2}-iC_{4}H_{9}
como un isómero (R), (S) o (R,S).
Los compuestos más preferidos de la invención son
el ácido
(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
y el ácido
3-aminometil-5-metil-hexanoico.
Los compuestos en ensayo fueron administrados por
vía subcutánea 1 hora antes de una inyección intraplantar de 50
\muL de formalina. Se registró el tiempo empleado de
lamido/mordido de la pata inyectada durante las fases temprana y
tardía. Los resultados se muestran como la media \pmEEM de 6 a 8
animales por grupo. *P<0,05 y **P<0,01 significativamente
diferentes de los controles tratados con el vehiculizante (ANOVA
seguido por la prueba t de Dunnett).
Se midieron los umbrales nociceptivos de presión
en la rata usando el ensayo de presión de la pata. Las mediciones
de la Línea Base (BL) se tomaron antes de que se administrara a los
animales 100 \muL de carragenina al 2% mediante inyección
intraplantar. Los resultados se muestran como la media (\pmEEM) de
8 animales por grupo. Se administró por vía subcutánea gabapentina
(GP), CI-1008, o morfina (MOR; 3mg/kg), 3,5 horas
después de la carragenina. *P<0,05 y **P<0,01
significativamente diferentes del grupo control con vehiculizante
al mismo punto de tiempo (ANOVA seguido de la prueba t de
Dunnett).
Se midieron los umbrales nociceptivos térmicos en
la rata usando el aparato de Hargreaves. Se tomaron las mediciones
de la Línea Base (BL) antes de administrar a los animales 100 \muL
de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar. Los resultados
se muestran como la media (\pmEEM) de 8 animales por grupo. Se
administró por vía subcutánea Gabapentina (GP) o
CI-1008, 2,5 horas después de la carragenina.
*P<0,05 y **P<0,01 significativamente diferentes del grupo
control con vehiculizante al mismo punto de tiempo (ANOVA seguido de
la prueba t de Dunnett).
Se administró Gabapentina o
S-(+)-3-isobutilgaba 1 hora antes de
la intervención quirúrgica. La morfina se administró 0,5 horas antes
de la intervención quirúrgica. Se determinaron los estados latentes
térmicos de retraimiento de pata (PWL) tanto para las patas
ipsilaterales como para las contralaterales usando el ensayo plantar
de rata. Para mayor claridad, no se muestran los datos de pata
contralateral de animales tratados con el fármaco. Se tomaron las
mediciones de la Línea Base (BL) antes de la intervención quirúrgica
y el PWL se valoró de nuevo a las 2, 24, 48, y 72 horas
post-intervención quirúrgica. Los resultados se
expresan como la media de los PWL(s) de 8 a 10 animales por
grupo (las barras verticales representan \pmEEM). *P<0,05
**P<0,01 significativamente diferentes (ANOVA seguida de la
prueba t de Dunnett),comparando la pata ipsilateral de los grupos
tratados con el fármaco con la pata ipsilateral del grupo tratado
con el vehiculizante a cada punto de tiempo. En la figura, -
\medbullet - es vehiculizante contralateral, - O - es
vehiculizante ipsilateral, - - es 1 mg/kg de morfina, - - es 3, y
- - es 6 para morfina en 4a. En 4b, - - es 3, - - es 10, y - -
es 30 para gabapentina. En 4c, - - es 3 mg/kg, - - es 10, y - -
es 30 para S-(+)-isobutilgaba.
Se administró Gabapentina o
S-(+)-3-isobutilgaba 1 hora antes de
la intervención quirúrgica. La morfina se administró 0,5 horas antes
de la intervención quirúrgica. Se determinaron los umbrales de
retraimiento de pata a los filamentos de von Frey tanto para pata
ipsilateral como para pata contralateral. Para mayor claridad, no se
muestran los datos de la pata contralateral para animales tratados
con la droga. Se tomaron las mediciones de la Línea Base (BL) antes
de la intervención quirúrgica, y se valoraron de nuevo los umbrales
de retraimiento a las 3, 25, 49, y 73 horas
post-intervención quirúrgica. Los resultados se
expresan como la fuerza media (g) requerida para provocar una
retraimiento de pata en 8 a 10 animales por grupo (las barras
verticales representan el primer y tercer cuartiles). *P<0,05
significativamente diferente (prueba t de Mann Whitney) comparando
la pata ipsilateral de los grupos tratados con el fármaco con la
pata ipsilateral del grupo tratado con vehiculizante a cada punto de
tiempo. En la figura 5, - \medbullet - es vehiculizante
contralateral, -O- es vehiculizante ipsilateral. Para la morfina
(5a), - - es 1 mg/kg, - - es 3, y - - es 16.
En 5b para gabapentina y
S-(+)-3-isobutilgaba, - - es 3
mg/kg, - - es 10, y - - es 30.
Se administró
S-(+)-3-Isobutilgaba
(S-(+)-IBG) 1 hora después de la intervención
quirúrgica. Los estados latentes térmicos de retraimiento de pata,
que se determinaron usando el ensayo plantar de rata, y los umbrales
de retraimiento de pata a los filamentos de von Frey, se
determinaron en grupos separados de animales tanto para las patas
ipsilaterales como para las contralaterales. Para mayor claridad,
solamente se muestran los datos de la pata ipsilateral. Se tomaron
las mediciones de la Línea Base (BL) antes de la intervención
quirúrgica y se valoraron de nuevo los umbrales de retraimiento
hasta las 6 horas post-intervención quirúrgica. Para
la hiperalgesia térmica, los resultados se expresan como la media de
PWL(s) de 6 animales por grupo (las barras verticales
representan \pmEEM), *P<0,05 **P<0,01 significativamente
diferentes (prueba t impar), comparando la pata ipsilateral del
grupo tratado con el fármaco con la pata ipsilateral del grupo
tratado con vehiculizante (Veh - O -) a cada punto de tiempo. Para
la alodinia táctil los resultados se expresan como la fuerza media
(g) requerida para provocar un retraimiento de pata en 6 animales
por grupo (las barras verticales representan el primer y tercer
cuartiles). *P<0,05 significativamente diferente (prueba t de
Mann Whitney), comparando la pata ipsilateral del grupo tratado con
el fármaco con la pata ipsilateral del grupo tratado con
vehiculizante a cada punto de tiempo. - \medbullet - es
S-(+)-IBG a 30 mg/kg.
La presente invención es un método para usar un
compuesto de la anteriormente indicada Fórmula I como un analgésico
en el tratamiento del dolor tal y como se enumeró anteriormente. Se
incluye especialmente: dolor, tal como dolor inflamatorio, dolor
neuropático, dolor por cáncer, dolor
post-operatorio, y dolor idiopático que es un dolor
de origen desconocido, por ejemplo, el dolor del miembro fantasma.
El dolor neuropático es causado por lesión o infección de los
nervios sensoriales periféricos. Ello incluye, pero no está limitado
a los dolores de traumas de los nervios periféricos, herpes por
infección vírica, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo,
neuroma, amputación de un miembro y vasculitis. El dolor neuropático
también es causado por daños en los nervios por alcoholismo crónico,
infección del virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo,
uremia o por deficiencias en vitaminas. El dolor neuropático
incluye, pero no está limitado, al dolor causado por lesiones en los
nervios tales como, por ejemplo, el dolor que sufren los
diabéticos.
Se sabe que las enfermedades enumeradas
anteriormente son deficientemente tratadas por los analgésicos
comercializados actualmente tales como los narcóticos o los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), debido a la insuficiente
eficacia o a los efectos secundarios.
Los términos usados en la Fórmula I son, por
ejemplo, alquilo que se refiere a metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, isopentilo y neopentilo, así como
también aquellos que se le ocurriría a un experto en la técnica.
El término "cicloalquilo" está referido a
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar sales farmacéuticamente aceptables tanto con ácidos orgánicos
e inorgánicos como con bases. Por ejemplo, se preparan las sales de
adición de ácidos, de los compuestos básicos, bien por disolución de
la base libre en disolución acuosa o en disolución
agua-alcohol o bien en otros disolventes adecuados
que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación
de la disolución. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son
los hidrocloruros, hidrobromuros, hidrosulfatos, etc. así como
también las sales de sodio, potasio, magnesio, etc.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. La invención
incluye a los diastereómeros o enantiómeros individuales, y a las
mezclas de éstos. Los diastereómeros o enantiómeros individuales
pueden prepararse o aislarse por métodos ya bien conocidos en la
técnica.
El método para la formación de los ácidos
3-alquil-4-aminobutanoico
a partir de los ésteres 2-alquenoico se prepara a
partir de los aldehídos comercialmente disponibles y del malonato de
monoetilo por la reacción de Knoevenagel (Kim Y.C., Cocolase G.H.,
J.Med.Chem., 1965:8509), con la excepción del
4,4-dimetil-2-pentanoato
de etilo. Este compuesto se preparó a partir del
2,2-dimetilpropanal y del litioacetato de etilo,
seguido por la deshidratación del
\beta-hidroxiéster con cloruro de fosforilo y
piridina. La adición de Michael de nitrometano a compuestos
\alpha,\beta-insaturados mediado por
1,1,3,3-tetrametilguanidina o
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU) proporcionó 4-nitroésteres con buenos
rendimientos.
Aunque los nitrocompuestos alifáticos normalmente
se reducen bien por hidrogenación catalítica a alta presión por
hidrogenación de transferencia catalizada por metal, o bien por los
métodos recientemente introducidos de hidrogenolisis con formiato de
amonio o borohidruro de sodio y paladio como catalizadores, los
solicitantes han encontrado que los ésteres
4-nitrocarboxílicos pueden reducirse casi
cuantitativamente a los correspondientes ésteres
4-aminocarboxílicos por hidrogenación, usando
paladio al 10% sobre carbono como catalizadores en ácido acético a
temperatura ambiente y a presión atmosférica. Los aminoésteres
producidos se sometieron a hidrólisis ácida para proporcionar los
compuestos inventivos del asunto con buenos rendimientos. Este
procedimiento proporciona acceso a una variedad de ácidos
3-alquil-4-aminobutanoicos,
tal como los enumerados en las Tablas 1 y 2 como ejemplos, y por
eso, es ventajoso en comparación con los métodos usados
previamente.
Cuando el material de partida no estaba
disponible comercialmente, la secuencia de síntesis se inició con el
alcohol correspondiente, que se oxidó a aldehído por el método de
Corey, et al., Tetrahedrom. Lett.,
1975:2647-2650.
Los compuestos preparados por los métodos de
síntesis pueden usarse en composiciones farmacéuticas como agentes
en el tratamiento del dolor cuando se usa una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula I, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Los fármacos pueden usarse en un método para el
tratamiento de tales dolencias en mamíferos, incluyendo a los seres
humanos que sufren las mismas, mediante la administración a tales
mamíferos de una cantidad eficaz del compuesto como se describió
anteriormente en forma de dosis únicas.
El compuesto farmacéutico, preparado de acuerdo
con la presente invención, puede prepararse y administrarse en una
amplia variedad de formas de dosificación, bien por vías de
administración oral o parenteral. Por ejemplo, estas composiciones
farmacéuticas se pueden preparar en vehículos estériles
farmacéuticamente aceptables que son sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, saquitos, y supositorios. Otras
preparaciones en forma sólida y líquida podrían ser preparadas de
acuerdo con los métodos conocidos en la técnica y administrados por
vía oral en una formulación apropiada, o por vía parenteral tal como
por inyección intravenosa, intramuscular, o subcutánea, como una
formulación líquida.
La cantidad de compuesto activo en una unidad de
dosis de preparación puede variarse o ajustarse desde 1 mg hasta
aproximadamente 300 mg/kg diarios, basado en un paciente medio de 70
kg. Es preferido un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 50 mg/kg. Sin embargo, la dosificación puede
variar dependiendo del requerimiento del paciente, la gravedad de la
enfermedad que se está tratando, y el compuesto que se está
empleando. La determinación de la dosificación correcta para
situaciones particulares está dentro del conocimiento de la
técnica.
Las ratas macho Sprague-Dawley
(70-90 g) se habituaron a las cámaras de observación
de plexiglás (24 cm x 24 cm x 24 cm) durante al menos 15 minutos
anteriores a la prueba. El lamido y mordido de la pata trasera
inducido por la Formalina se inició mediante una inyección
subcutánea de 50 \muL de una disolución de formalina al 5% (5% de
formaldehído en disolución salina isotónica) en la superficie
plantar de la pata trasera izquierda. Inmediatamente seguido de la
inyección de formalina, se registró el lamido/mordido de la pata
trasera inyectada, cada 5 minutos durante 60 minutos. Los resultados
se expresan como la media combinada del tiempo de lamido/mordido
para la fase temprana (0-10 minutos) y para la fase
tardía (10-45 minutos).
La administración subcutánea de gabapentina
(10-300 mg/kg) o CI-1008
(1-100 mg/kg) 1 hora antes de la de formalina
bloqueó, dependientemente de la dosis, el comportamiento de
lamido/mordido durante la fase tardía de la respuesta a la
formalina, con las dosis eficaces mínimas (MED) de 30 y 10 mg/kg
respectivamente (Figura 1). Sin embargo, ninguno de los compuestos
afectó a la fase temprana a ninguna de las dosis probadas. Una
administración similar del ácido
3-aminometil-5-metil-hexanoico
solamente causó un modesto bloqueo de la fase tardía a 100
mg/kg.
En el día del ensayo, se tomaron de 2 a 3
mediciones de la línea base antes de que se administrara a las ratas
(Sprague-Dawley macho 70-90 g) 100
\muL de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar en la
pata trasera derecha. Se administró a los animales dosis de la droga
del test después de desarrollar el máximo de hiperalgesia. Se usaron
grupos separados de animales para los estudios de hiperalgesia
mecánica y térmica.
Se midieron los umbrales nociceptivos de presión
en el ensayo de presión de la pata de rata usando un analgesímetro
(Ugo Basile). Se fijó un punto de corte de 250 g para impedir
cualquier daño a la pata. La inyección intraplantar de carragenina
causó una reducción en el umbral nociceptivo de presión entre 3 y 5
horas después de la inyección, lo cual indica la inducción de
hiperalgesia. La morfina (3 mg/kg, subcutánea) causó un bloqueo
completo de la hiperalgesia (Figura 2). La Gabapentina
(3-300 mg/kg, por vía subcutánea) y el
CI-1008 (1-100 mg/kg, por vía
subcutánea) antagonizaron dependientemente de la dosis la
hiperalgesia con un MED de 10 y 3 mg/kg respectivamente (Figura
2).
Se obtuvo la Línea Base (PWL) de los estados
latentes de retraimiento de pata para cada rata usando el modelo de
Hargreaves. Se inyectó carragenina como se describió anteriormente.
Se ensayó la hiperalgesia térmica en los animales a las 2 horas
posteriores a la administración de carragenina. Se administró por
vía subcutánea Gabapentina (10-100 mg/kg) o
CI-1008 (1-30 mg/kg) 2,5 horas
después de la carragenina, y se valoraron de nuevo el PWL a las 3 y
4 horas posteriores a la administración de carragenina. La
carragenina provocó una reducción significativa en los estados
latentes de retraimiento de pata a las 2, 3 y 4 horas siguientes a
la inyección, lo cual indica la inducción de hiperalgesia térmica
(Figura 3). La Gabapentina y el CI-1008
antagonizaron dosis dependientemente la hiperalgesia con un MED de
30 y 3 mg/kg (Figura 3).
Estos datos muestran que la gabapentina y el
CI-1008 son eficaces en el tratamiento del dolor
inflamatorio.
El ensayo de Bennett G.J. proporciona un modelo
animal de una mononeuropatía periférica en rata que provoca
trastornos de sensación de dolor como aquellos vistos en el hombre
(Pain, 1988;33:87-107).
El ensayo de Kim S.H., et al., proporciona un
modelo experimental para la neuropatía periférica producida por
ligación del nervio espinal segmentado en rata (Pain,
1990;50:355-363).
Se ha descrito un modelo de dolor
post-operatorio de rata (Brennan et al., 1996). Este
supone una incisión en la piel, la fascia, y el músculo de la zona
plantar de la pata trasera. Esto conduce a una inducción de
hiperalgesia mecánica cuantificable y reproducible que dura varios
días. Se ha sugerido que este modelo manifiesta algunas similitudes
con el estado de dolor post-operatorio humano. En el
presente estudio hemos examinado y comparado las actividades de la
gabapentina y de la
S-(+)-3-isobutilgaba con la morfina
en este modelo de dolor post-operatorio.
En todos los experimentos se usaron ratas
Sprague-Dawley macho (250-300 g),
obtenidas por Bantin y Kingmen (Hull, U.K.). Antes de la
intervención quirúrgica, los animales se guardaron en grupos de 6
bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (encendido a las 07 horas
00 minutos) con comida y agua ad libitum. Posteriormente a la
operación se guardaron, bajo las mismas condiciones, los animales en
parejas sobre lechos "Aqua-sorb" que constan de
láminas de celulosa (Beta Medical and Scientific, Sale, U.K.). Todos
los experimentos se llevaron a cabo mediante un observador ciego a
los tratamientos con el fármaco.
Se anestesió a los animales con isofluorano al 2%
y una mezcla O_{2}/NO_{2} en relación 1,4 que se mantuvo durante
la intervención quirúrgica vía cono nasal. Se preparó la superficie
plantar de la pata trasera derecha con etanol al 50%, y se hizo una
incisión longitudinal de 1 cm a través de la piel y la fascia, que
comenzaba a 0,5 cm del borde del talón y se extendía hacia los dedos
del pie. Se elevó el músculo plantar usando forceps y se le hizo una
incisión longitudinalmente. La herida se cerró usando dos suturas
simples de seda trenzada con una aguja FST-02. La
zona de la herida se cubrió con Terramicina en spray y Auromicina en
polvo. Posteriormente a la operación, ninguno de los animales
manifestó ninguna señal de infección en las heridas que curaron bien
después de 24 horas. Se quitaron las suturas después de 48
horas.
Se valoró la hiperalgesia térmica usando el
ensayo plantar de rata (Ugo Basile, Italia) que sigue un método
modificado de Hargreaves, et al., 1988. Las ratas se habituaron a
los aparatos, los cuales consistían en 3 cajas individuales de
plexiglás en una mesa de cristal elevada. Se situó una fuente móvil
de calor radiante debajo de la mesa y se enfocó hacia la pata
trasera y se registraron los estados latentes de retraimiento de
pata (PWL). Había un punto de corte automático de 22,5 segundos para
prevenir el daño tisular. Se tomaron los PWLs de 2 a 3 veces para
ambas patas traseras de cada animal, cuya media representó la línea
base para las patas traseras derechas e izquierdas. Los aparatos se
calibraron para dar un PWL de aproximadamente 10 segundos. Los
PWL(s) se valoraron de nuevo siguiendo el mismo protocolo
anteriormente indicado a las 2, 24, 48 y 72 horas siguientes a la
operación.
Se midió la alodinia táctil usando los filamentos
de Semmes-Weinstein von Frey (Stoelting, Illinois,
U.S.A.). Se colocaron los animales dentro de jaulas de fondo de
malla de alambre que permiten el acceso a la cara inferior de sus
patas. Los animales se habituaron a este ambiente previamente al
comienzo del experimento. La alodinia táctil se ensayó tocando la
superficie plantar de la pata trasera de los animales con filamentos
de von Frey en orden ascendente de fuerza (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6,
5,5, 8,5, 11,8, 15,1, y 29 g) hasta que se provocó una respuesta en
forma de retraimiento de pata. Se aplicó cada filamento de von Frey
a la pata durante 6 segundos, o hasta que se obtuvo una respuesta.
Una vez que se estableció una respuesta en forma de retraimiento, se
volvió a ensayar la pata, comenzando con el próximo filamento de von
Frey en orden descendente hasta que no se obtuvo respuesta. La
fuerza más alta de 29 g elevó la pata provocando también una
respuesta, esto representó el punto de corte. En cada animal se
ensayaron las dos patas de esta manera. La cantidad más pequeña de
fuerza requerida para provocar una respuesta se registró como el
umbral de retraimiento en gramos. Cuando se administraron los
compuestos antes de la intervención quirúrgica, se usaron los mismos
animales para estudiar los efectos del fármaco sobre la alodinia
táctil y sobre la hiperalgesia térmica, siendo ensayado cada animal
para alodinia táctil 1 hora después que para hiperalgesia térmica.
Se usaron grupos separados de animales para el estudio de la
alodinia táctil y la hiperalgesia térmica cuando se administró la
S-(+)-3-isobutilgaba después de la
intervención quirúrgica.
Los datos obtenidos para la hiperalgesia térmica
se sometieron a una ANOVA unidireccional (análisis de varianza)
seguido de una prueba t de Dunnett. Los resultados obtenidos para la
alodinia táctil con los filamentos de von Frey se sometieron a una
prueba t individual de Mann Whitney.
Una incisión del músculo plantar de la rata
condujo a una inducción de hiperalgesia térmica y de alodinia
táctil. Ambas respuestas nociceptivas llegaron al máximo dentro de
la hora siguiente a la intervención quirúrgica y se mantuvieron
durante 3 días. Durante el periodo experimental, todos los animales
permanecieron con buena salud.
La administración de la dosis individual de
gabapentina 1 hora antes de la intervención quirúrgica
(3-30 mg/kg, por vía subcutánea) bloqueó
dependientemente de la dosis el desarrollo de la hiperalgesia
térmica con una MED de 30 mg/kg (Figura 1b). La dosis más alta de 30
mg/kg de gabapentina impidió la respuesta hiperalgésica durante 24
horas (Figura 1b). Una administración similar de
S-(+)-3-isobutilgaba impidió también
dependientemente de la dosis (3-30 mg/kg, por vía
subcutánea) el desarrollo de la hiperalgesia térmica con una MED de
3 mg/kg (Figura 1c). La dosis de 30 mg/kg de
S-(+)-3-isobutilgaba fue eficaz
hasta 3 días (Figura 1c). La administración de morfina 0,5 horas
antes de la intervención quirúrgica antagonizó dependientemente de
la dosis (1-6 mg/kg, subcutánea) el desarrollo de la
hiperalgesia térmica con una MED de 1 mg/kg (Figura 1a). Este efecto
se mantuvo durante 24 horas (Figura 1a).
El efecto de los fármacos en el desarrollo de la
alodinia táctil se determinó en los mismos animales usados
anteriormente para la hiperalgesia térmica. Se dejó transcurrir una
hora entre los ensayos de hiperalgesia térmica y de alodinia táctil.
La Gabapentina impidió dependientemente de la dosis el desarrollo de
la alodinia táctil con un MED de 10 mg/kg. Las dosis de gabapentina
de 10 y 30 mg/kg fueron eficaces durante 25 y 49 horas
respectivamente (Figura 2b). La
S-(+)-3-isobutilgaba bloqueó
también, dependientemente de la dosis, (3-30 mg/kg)
el desarrollo de la respuesta de alodinia con una MED de 10 mg/kg
(Figura 2c). Este bloqueo de la respuesta nociceptiva se mantuvo
durante 3 días con la dosis de 30 mg/kg de
S-(+)-3-isobutilgaba (Figura 2c.).
Por el contrario, la morfina (1-6 mg/kg) solamente
previno el desarrollo de la alodinia táctil durante 3 horas
post-intervención quirúrgica con la dosis más alta
de 6 mg/kg (Figura 2a).
La alodinia y la hiperalgesia alcanzaron el
máximo en 1 hora en todos los animales y se mantuvieron durante las
siguientes 5 a 6 horas. La administración subcutánea de 30 mg/kg de
S-(+)-3-isobutilgaba 1 hora después
de la intervención quirúrgica bloqueó la permanencia de alodinia
táctil y de hiperalgesia térmica durante 3 a 4 horas. Después de
este tiempo, ambas respuestas nociceptivas volvieron a los niveles
control indicando una desaparición de las acciones antihiperalgésica
y antialodínica (Figura 3).
La gabapentina y la
S-(+)-3-isobutilgaba no afectaban al
PWL en el ensayo de la hiperalgesia térmica ni a los resultados de
alodinia táctil en la pata contralateral hasta la dosis más alta
ensayada en cada uno de los experimentos. Por el contrario, la
morfina (6 mg, por vía subcutánea) incrementó el PWL de la pata
contralateral en el ensayo de hiperalgesia térmica (no se muestran
los datos).
Los resultados presentados aquí muestran que la
incisión del músculo plantar de la rata induce hiperalgesia térmica
y alodinia táctil durante al menos 3 días. Los principales
descubrimientos del presente estudio son que la gabapentina y la
S-(+)-3-isobutilgaba son igualmente
eficaces para bloquear ambas respuesta nociceptivas. Por el
contrario, se encontró que la morfina era más eficaz contra la
hiperalgesia térmica que contra la alodinia táctil. Además, la
S-(+)-3-isobutilgaba bloqueó
completamente la inducción y la permanencia de la alodinia y la
hiperalgesia.
Claims (16)
1. Uso de un compuesto de Fórmula I
IH_{2}N
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}H
\melm{\delm{\para}{R _{1} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}CH_{2}COOH
o una sal, diastereómero o enantiómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
R_{1} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a
6 átomos de carbono, fenilo, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono;
R_{2} es hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, metilo o carboxilo
para la preparación de una composición
farmacéuticamente para el tratamiento del dolor.
2. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
compuesto es un compuesto de Fórmula I, en la que R_{3} y R_{2}
son hidrógeno, y R_{1} es
-(CH_{2})_{0-2}-iC_{4}H_{9}
como un isómero (R), (S), o (R,S).
3. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
compuesto se denomina ácido
(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
y ácido
3-aminometil-5-metil-hexanoico.
4. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor inflamatorio.
5. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor neuropático.
6. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor de cáncer.
7. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor post-operatorio.
8. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor de miembro fantasma.
9. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor de quemadura.
10. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor de gota.
11. Uso, según la reindivicación 1, en el que el
dolor es dolor osteoartrítico.
12. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor de neuralgia trigeminal.
13. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor agudo herpético y postherpético.
14. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor de causalgia.
15. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor idiopático.
16. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
dolor es dolor de fibromialgia.
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