ES2326355A1 - Acido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacetico. - Google Patents
Acido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacetico. Download PDFInfo
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Abstract
Ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético. La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético, derivados del mismo o sus sales farmacéuticamente aceptables; y a sus aplicaciones para el tratamiento de afecciones o patologías ligadas al Sistema Nervioso Central (SNC). Así, el compuesto de la invención puede utilizarse, por ejemplo, como agente anticonvulsivante, antimigrañosos, antimaníaco o para el tratamiento de dolores neuropáticos.
Description
Ácido
1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético.
La presente invención se refiere a un método de
síntesis del ácido
1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético,
derivados del mismo o sus sales farmacéuticamente aceptables; y a
sus aplicaciones para el tratamiento de afecciones o patologías
ligadas al Sistema Nervioso Central (SNC). Así, el compuesto de la
invención puede utilizarse, por ejemplo, como agente
anticonvulsivante, antimigrañoso, antimaníaco o para el tratamiento
de dolores neuropáticos.
El ácido
di-n-propilacético (ácido valproico)
y el ácido 1-(aminometil)-ciclohexilacético
(gabapentina) son dos principios activos conocidos en el estado de
la técnica por sus aplicaciones en el tratamiento de trastornos del
SNC.
La gabapentina fue sintetizada inicialmente para
mimetizar la estructura química del neurotransmisor ácido
gamma-aminobutírico o GABA, pero no se cree que
actúe en los mismos receptores cerebrales. Su mecanismo de acción
exacto es desconocido, pero se piensa que su acción terapéutica en
el dolor neuropático implica los canales iónicos de calcio
dependientes de voltaje. Es un medicamento que originalmente fue
desarrollado para el tratamiento de epilepsia y, actualmente, está
siendo ampliamente utilizado para aliviar el dolor, especialmente
el dolor de origen neuropático.
La gabapentina fue originalmente aprobada en
EEUU por la FDA en 1994 como medicación adyuvante para controlar
ataques epilépticos parciales (siendo eficaz cuando se añadía a
otros medicamentos contra los ataques). En el 2002 se añadió una
aprobación para el tratamiento de la neuralgia postherpética (dolor
neuropático que sigue al herpes, otras neuropatías dolorosas y
dolores nerviosos) [2]. Aunque no está indicado, es decir, aprobado
por la FDA, se ha visto la efectividad de la gabapentina en la
prevención de las migrañas frecuentes [3], dolor neuropático [4] y
el nistagmo [5].
La gabapentina también ha sido usada en el
tratamiento del trastorno bipolar (trastorno maníaco depresivo; una
enfermedad que causa episodios de depresión, manías y otros estados
de ánimo anormales). No obstante, este uso "no indicado" esta
siendo cada vez más controvertido [6]. Existen algunas afirmaciones
sobre la actuación de la gabapentina como eutimizante y tiene la
ventaja de tener menos efectos laterales que medicaciones contra el
trastorno bipolar más convencionales como el litio y el valproato.
Algunos estudios de espectro limitado y no controlados hechos en los
años 1990, la mayoría de ellos patrocinados por el fabricante de
gabapentina, sugerían que el tratamiento con este fármaco del
trastorno bipolar sería prometedor [6]. De cualquier modo,
recientemente, varios estudios controlados doble ciego han
encontrado que la gabapentina no fue más efectiva (incluso en un
estudio, fue menos efectiva) que un placebo [7]. A pesar de la
evidencia científica de que la gabapentina no es óptima en el
tratamiento del trastorno bipolar, muchos psiquiatras continúan
prescribiéndola para este propósito.
La gabapentina tiene una utilidad limitada en el
tratamiento de la ansiedad en afecciones como la fobia social y el
trastorno obsesivo-compulsivo, en la depresión
resistente a tratamientos y para el insomnio [8] [9]. La gabapentina
podría ser eficaz reduciendo el dolor y la espasticidad en la
esclerosis múltiple [6].
También se ha visto que ayuda a los pacientes
con dolor crónico postoperatorio (habitualmente provocado por
nervios que han sido dañados accidentalmente en una operación, y
cuando se regeneran, se reconectan incorrectamente). En este caso se
incluye una sensación de hormigueo cerca o alrededor del área donde
se llevó a cabo la operación, dolores agudos e intensos, dolores
severos tras mucho movimiento, un dolor moderado constante que dura
todo el día y una sensación general de debilidad. Estos síntomas
pueden aparecer muchos meses después de una operación y por tanto
la patología puede avanzar sin ser descubierta.
La gabapentina se prescribe también a pacientes
que son tratados con compuestos anti-androgénicos
para reducir la incidencia y la intensidad de los sofocos que siguen
al tratamiento [10].
La gabapentina administrada oralmente es una de
las dos medicaciones (la otra es el flumazenilo que se administra
por vía intravenosa) que forman parte del oneroso protocolo de
tratamiento conocido como Prometa para las adicciones al alcohol,
cocaína y metanfetamina. La gabapentina se administra en dosis de
1200 mg tomadas antes de dormir durante 40-60 días.
Aunque la combinación de infusiones de flumazenilo y pastillas de
gabapentina es un tratamiento autorizado, no hay prohibición para
que un facultativo prescriba gabapentina fuera del protocolo
Prometa. Se han publicado casos de adictos a la metanfetamina que
sólo con gabapentina administrada en las dosis y tiempos arriba
indicados han reducido los síntomas de abstinencia y casi
eliminando la ansiedad y el deseo de usar metanfetamina.
Se ha prescrito ocasionalmente la gabapentina
para el tratamiento de acúfenos idiopáticos subjetivos, pero un
ensayo clínico aleatorio controlado doble ciego lo encontró
ineficaz [11].
Los efectos secundarios más comunes de la
gabapentina incluyen vértigos, somnolencia y edema periférico
(hinchazón de extremidades) [12]. Estos efectos se dan
principalmente a dosis elevadas en personas ancianas. También se
observó que los niños de 3 a 12 eran susceptibles de cambios del
estado de ánimo, de leves a moderados, hostilidad, problemas de
concentración e hiperactividad. Se observó un incremento de la
formación de adenocarcinomas en ratas durante los ensayos
preclínicos, aunque la significación clínica de estos resultados
permanece indeterminada. Aunque raramente, se han dado algunos
casos de hepatotoxicidad publicados en la literatura [13]. La
gabapentina debe ser administrada cuidadosamente en pacientes con
deterioro de la función renal debido a su posible acumulación y
toxicidad [14] [15]. La gabapentina está clasificada como un
medicamento de riesgo elevado debido a sus efectos secundarios
[16].
El ácido valproico es un medicamento usado en el
tratamiento de la epilepsia y del trastorno bipolar. Además,
recientemente Harris Gelbard, ha descubierto su eficacia en el
tratamiento de la demencia inducida por VIH. Se convierte así en el
primer fármaco capaz de actuar sobre este tipo de demencia y una
esperanza para los infectados por VIH.
El ácido valproico puede provocar daño grave o
potencialmente mortal en el hígado. El riesgo de desarrollar daño
hepático es mayor en niños de 2 años o menores y en personas que
toman más de un medicamento para prevenir las crisis convulsivas, o
que tienen algunas de las siguientes condiciones: trastorno
convulsivo grave y retardo mental; ciertas enfermedades
hereditarias que impiden que el cuerpo transforme de formal normal
los alimentos en energía; cualquier condición que afecte a la
capacidad de pensar, aprender y entender; o enfermedades del
hígado. Además, el ácido valproico puede provocar daño grave o
potencialmente mortal en el páncreas. Esto puede ocurrir en
cualquier momento durante su tratamiento. Además, este medicamento
puede causar malformaciones congénitas.
El ácido valproico se usa solo o en combinación
con otros medicamentos, en el tratamiento de ciertos tipos de
crisis convulsivas. El ácido valproico también se usa para tratar
las manías (episodios de estado de ánimo frenético o anormalmente
excitado) en personas con trastorno bipolar. También se usa para
prevenir las migrañas, pero no alivia el dolor de cabeza que ya ha
comenzado. El ácido valproico pertenece a una clase de medicamentos
llamados anticonvulsivos.
El ácido valproico también es usado algunas
veces para tratar los arrebatos de agresividad en niños con
trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD, por su
sigla en inglés; más dificultad para concentrarse, controlar sus
acciones y quedarse quietos que otros niños y adolescentes de la
misma edad), corea (grupo de trastornos que afectan la capacidad de
controlar los movimientos del cuerpo), y ciertos trastornos que
afectan el pensamiento, aprendizaje y la comprensión.
El ácido valproico puede provocar numerosos
efectos secundarios: somnolencia (sueño), mareos, dolor de cabeza,
diarrea, constipación, acidez estomacal, cambios en el apetito,
cambios en el peso, dolor de espalda, agitación, estado de ánimo
variable, pensamientos anormales, pérdida de la memoria, temblor
incontrolable de una parte del cuerpo, pérdida de la coordinación,
movimiento incontrolable en los ojos, visión borrosa, doble pitido
en los oídos, nariz congestionada o secreción nasal, dolor de
garganta o caída del cabello. Además otros efectos secundarios más
graves podrían ser: sangrado o moratones inusuales, pequeñísimas
manchas violetas en la piel, fiebre, ampollas o sarpullidos
(erupciones en la piel), picazón, urticarias, confusión, dificultad
para respirar o tragar, inflamación de los ganglios, debilidad en
las articulaciones o depresión.
En la presente invención sorprendentemente se ha
identificado que la presencia de cantidades equimoleculares de
gabapentina y ácido valproico dio lugar a la síntesis de ácido
1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético
el cual presentó un efecto superior o más efectivo, para las
indicaciones anteriormente mencionadas para la gabapentina y el
ácido valproico, comparado con el conseguido por la gabapentina o
el ácido valproico cuando cada uno de ellos actúa de forma
independiente. Así, la dosis efectiva por tratamiento disminuyó y
con ello se paliaron muchos de los efectos secundarios arriba
mencionados.
La presente invención se refiere a un método de
síntesis del ácido
1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético
(en adelante compuesto de la invención), caracterizado por la
Fórmula general I:
que comprende la reacción de dos
principios activos: gabapentina y ácido
valproico.
La presente invención, en una realización
particular, también se refiere derivados del ácido tales como:
amidas, esteres, ácidos hidroxámicos, hidrazidas, sales
fisiológicamente aceptables o cualquier profármaco derivado de dicha
Fórmula I.
Tal y como se expone en la presente invención
las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que
comprende pero no se limita a: sal sódica, sulfato,
metanosulfonato, hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato,
propionato, butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato,
malato, fumarato, citrato, benzoato, fenilbutirato o valproato.
En la presente invención se define profármaco
como cualquier sustancia farmacológica, derivada de la fórmula I,
que es administrada en su forma inactiva, o significantemente menos
activa, y que, una vez administrada, es metabolizada a una
sustancia farmacológica activa de fórmula I o un derivado de la
misma seleccionado entre: amidas, esteres, ácidos hidroxámicos,
hidrazidas o sales fisiológicamente aceptables.
Los compuestos químicos descritos en la presente
invención pueden utilizarse como principios activos en pacientes
humanos o en animales pudiendo ser preparados en formulaciones y/o
administrados, de acuerdo a los conocimientos existentes en el
estado la técnica del desarrollo galénico, de distintas formas tales
como: por inyección intradérmica o por vía oral mediante cápsulas,
grageas o tabletas, en la forma de las sales citadas.
De igual forma, las formas sólidas se elaboran
en presencia de los excipientes farmacéuticamente aceptables
seleccionados del grupo que comprende pero no se limita a: manitol,
polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, silicagel, talco,
estearato magnésico, óxido de titanio, colorantes y antioxidantes de
calidad USP.
Además la presente invención comprende los usos
y aplicaciones del producto de la invención en el tratamiento de
varias enfermedades cuya etiología se basa en alteraciones del SNC,
o con origen diferente pero que repercutan en dicho Sistema, y que
están reflejadas en el estado de la técnica. Ejemplos de dichas
enfermedades son: dolores neuropáticos, epilepsia, migrañas,
manías, nistagmo, trastorno bipolar leve, ansiedad, fobias,
trastornos obsesivo-compulsivos, depresión,
insomnio, espasticidad, adicciones o acúferos idiopáticos.
Tal y como se explica en los ejemplos de la
invención el método de síntesis del compuesto de la invención
comprende dos pasos, ilustrados en el Esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
- \bullet
- Paso a. Síntesis del cloruro de di-n-propilacetilo (2): A una disolución de 0,674 (4,67 mM) de ácido dipropilacético (ácido valproico) (1) en 25 ml de benceno se añadieron 0.833 g de cloruro de tionilo (7,00 mmoles) y una gota de trietilamina. La mezcla se mantuvo a reflujo durante una hora. El benceno y el exceso de cloruro de tionilo se eliminaron a vacío en un evaporador rotativo y el residuo se volvió a disolver en benceno, se filtró para eliminar la sal de la trietilamina formada, y se llevó de nuevo a sequedad en las mismas condiciones.
- \bullet
- Paso b. Síntesis del ácido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético (I): a una disolución de 400 mg (2,34 mmoles) de gabapentina (3) en 10 ml de agua destilada se añadió el cloruro de ácido (2) obtenido en el paso anterior, gota a gota con agitación, y se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se llevó a sequedad y se mantuvo al vacío durante 24 h para eliminar cualquier exceso de ácido dipropilacético (1). El compuesto tiene un P.f. = 92ºC (acetona-metanol). El análisis elemental se corresponde con el teórico: C.- 68,65; H.- 10,51; N.- 4,71. Espectro ^{1}H-RMN (CH_{3}OD): el metileno vecinal al grupo amino de la gabapentina 3,04; 2,50 el metileno del acetato; 2,31 el metino del dipropilacético; a 1,23-1,55 se integra la señal de 18H de 9 metilenos y a 0,95 aparecen los 6H de los dos metilos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La disolución inyectable se preparó mediante la
siguiente fórmula:
- \bullet
- 300 mg de 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético (I).
- \bullet
- 40 mg Hidróxido sódico USP.
- \bullet
- 5 ml Agua destilada apirógena USP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Las cápsulas se prepararon mediante la siguiente
fórmula:
- \bullet
- 300 mg 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético (I).
- \bullet
- 200 mg de excipientes farmacéuticos USP.
La numeración utilizada en los ejemplos
corresponde con la establecida en el Esquema I.
ESQUEMA
I
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Claims (11)
1. Procedimiento de síntesis del ácido
1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético
caracterizado por la Fórmula I:
que comprende los
pasos:
- a)
- Síntesis del cloruro di-n-propilacetilo (2) a partir del ácido valproico (1).
- b)
- Reacción del cloruro de di-n-propilacetilo (2) obtenido en el paso (a) con gabapentina (3).
2. Ácido
1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético
caracterizado por la Fórmula I y derivados del mismo.
3. Ácido, según la reivindicación 2,
caracterizado porque sus derivados se seleccionan del grupo:
amidas, esteres, ácidos hidroxámicos, hidrazidas, sales
farmacéuticamente aceptables o cualquier profármaco.
4. Ácido, según la reivindicación 3,
caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se
selecciona del grupo: sal sódica, sulfato, metanosulfonato,
hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato, propionato, butirato,
palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato, citrato,
benzoato, fenilbutirato o valproato.
5. Uso del ácido
1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacético
de las reivindicaciones 2 a 4 o de sus derivados, para la
elaboración de una composición farmacéutica destinada al
tratamiento de enfermedades cuya etiología está relacionada con
alteraciones del SNC, o con origen diferente pero que repercutan en
dicho Sistema.
6. Uso, según la reivindicación 5,
caracterizado porque la enfermedad se selecciona entre:
dolores neuropáticos, epilepsia, migrañas, manías, nistagmo,
trastorno bipolar leve, ansiedad, fobias, trastornos
obsesivo-compulsivos, depresión, insomnio,
espasticidad, adicciones o acúferos idiopáticos.
7. Composición farmacéutica caracterizada
por comprender el ácido 1-(di-n-
propilacetilaminometil)-ciclohexilacético de las
reivindicaciones 2 a 4, o derivados de dicho ácido junto con al
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizada porque los derivados del
ácido se seleccionan del grupo: amidas, esteres, ácidos
hidroxámicos, hidrazidas, sales farmacéuticamente aceptables o
cualquier profármaco.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, caracterizada porque la sal
farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal sódica,
sulfato, metanosulfonato, hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato,
propionato, butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato,
malato, fumarato, citrato, benzoato, fenilbutirato o valproato.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizada porque el vehículo
farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: manitol,
polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, silicagel, talco,
estearato magnésico, óxido de titanio, colorantes o antioxidantes
de calidad USP.
11. Composición, según las reivindicaciones 7 a
10, caracterizada por ser aplicada de forma inyectable, en
cápsulas, grageas o tabletas, o por cualquier otro medio de los
usuales en clínica.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200800525A ES2326355B1 (es) | 2008-02-25 | 2008-02-25 | Acido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacetico. |
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| ES200800525A ES2326355B1 (es) | 2008-02-25 | 2008-02-25 | Acido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacetico. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2326355A1 true ES2326355A1 (es) | 2009-10-07 |
| ES2326355B1 ES2326355B1 (es) | 2010-08-10 |
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|---|---|---|---|
| ES200800525A Expired - Fee Related ES2326355B1 (es) | 2008-02-25 | 2008-02-25 | Acido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacetico. |
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| Country | Link |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2326355B1 (es) | 2010-08-10 |
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