ES2245377T3 - Uso de derivados de amidas de acido valproico y amidas de acido 2-valproenico para el tratamiento o prevencion del dolor y/o trastornos de dolor de cabeza. - Google Patents

Uso de derivados de amidas de acido valproico y amidas de acido 2-valproenico para el tratamiento o prevencion del dolor y/o trastornos de dolor de cabeza.

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ES2245377T3 ES01968030T ES01968030T ES2245377T3 ES 2245377 T3 ES2245377 T3 ES 2245377T3 ES 01968030 T ES01968030 T ES 01968030T ES 01968030 T ES01968030 T ES 01968030T ES 2245377 T3 ES2245377 T3 ES 2245377T3
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Abstract

El uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura: en las que R1, R2, R3, y R4 son independientemente iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, un grupo aralquilo, o un grupo arilo, y n es un número entero que es mayor o igual que 0 y menor o igual que 3, para la fabricación del un medicamento para tratar a un sujeto que padece dolor o para prevenir el dolor en un sujeto predispuesto a padecer dolor, en el que el compuesto se va a administrar periódicamente al sujeto en una dosis terapéutica o profilácticamente efectiva.

Description

Uso de derivados de amidas de ácido valproico y amidas de ácido 2-valproénico para el tratamiento o prevención del dolor y/o trastornos de dolor de cabeza.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU: No. 60/225.973, presentada el 17 de agosto de 2000 y de la solicitud provisional de EE.UU. No. 60/225.977, presentada el 17 de agosto de 2000.
A lo largo de esta solicitud, se referencian varias referencias por medio de citas cortas entre paréntesis. Las citas completas de estas referencias se pueden encontrar al final de la memoria descriptiva, precediendo inmediatamente a las reivindicaciones.
Se describe un uso de derivados de amidas de ácido valproico y de amidas de ácido 2-valproénico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor y/o trastornos de dolor de cabeza, tales como migrañas.
Se considera que el dolor juega un papel fisiológico básico en la detección y localización del daño tisular o de procesos fisiológicos potencialmente dañinos. El dolor ha sido clasificado ampliamente como somático, cuando se puede encontrar una explicación fisiológica, o psicogénico, cuando no se conoce la explicación fisiológica (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy).
Un ejemplo de un dolor somático es un dolor neuropático. Generalmente, el dolor neuropático se describe como un dolor que es el resultado de una disfunción en el sistema nervioso central o periférico (Tremont-Lukats, I. et al.; Woolf, C. and Mannion, R.)
El dolor puede ser tanto crónico como agudo, y puede ser también evocado por estímulos nocivos, denominado también hiperalgesia, o por estímulos no nocivos denominado alodinia (Attal, N.). La alodinia e hiperalgesia pueden tener causas mecánicas (dinámicas o estáticas), o una causa térmica. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen: todas las neuropatías periféricas dolorosas y específicamente la neuropatía periférica diabética; neuralgia postherpética; y neuralgia trigeminal. La neuralgia trigeminal, por ejemplo, es el síndrome neurálgico más común en las personas mayores. El fármaco inicial de elección es carbamazepina. Para otros tipos de dolor, tales como la neuralgia postherpética y la neuropatía diabética dolorosa, la amitriptilina es el más comúnmente usado. Otros tipos de dolor somático que pueden tener componentes neuropáticos incluyen el dolor de cáncer, dolor postoperatorio, dolor lumbar bajo, síndrome de dolor regional complejo, dolor fantasma, dolor del HIV, dolor artrítico (osteoartritis y atritis reumatoide) y migrañas.
El dolor también puede ser un síntoma de trastornos de dolor de cabeza. Las migrañas constituyen una de las cuatro categorías principales de dolores de cabeza primarios (International Headache Society; Silberstein, S.D. et al.). Los otros tres tipos de dolores de cabeza primarios son de tipo tensional, en racimo y de tipo diverso (International Headache Society, Silberstein, S.D: et al.). Un punto de vista actual es que hay un espectro continuo de severidad del dolor de cabeza que varía desde dolores de cabeza tensionales suaves hasta migrañas severas. Otros consideran que los dolores de cabeza tensionales y las migrañas son entidades distintas.
Se considera que las migrañas son un trastorno familiar caracterizado por dolores de cabeza pulsantes periódicos (Principles of Neurology). Las migrañas se encuentran en alrededor del 4% de la población masculina y el 7% de la población femenina. Las migrañas se pueden producir en presencia o ausencia de un aura. Un aura es un complejo de síntomas neurológicos focales que pueden preceder o acompañar a un ataque de migraña (Silberstein, S.D. et al.). Las auras pueden estar caracterizadas por fenómenos visuales, sensoriales o motores, y pueden implicar también trastornos del lenguaje o del tronco cerebral (Silberstein, S.D. et al.)
Una teoría principal con respecto al dolor de migrañas es que procede de una forma de inflamación neurogénica estéril (Moskowitz, M.A: and Cutre, F.M.). La inflamación neurogénica da como resultado el escape de proteínas plasmáticas en la duramadre, que se puede cuantificar midiendo el escape de albúmina radioactiva (Suzzi, M.C. and Moskowitz, M.A.)
Los fármacos usados en el tratamiento de los trastornos de dolor de cabeza tales como las migrañas se originan de un amplio espectro de diferentes categorías de fármacos. Estas incluyen: agonistas de 5-hidroxitriptamina (agonistas de 5-HT_{1}); dihidroergotamina; ergotamina; anti-eméticos; ansiolíticos; fármacos antiinflamatorios no esteroidales; esteroides; principales tranquilizantes; narcóticos; beta-bloqueantes; bloqueantes de los canales de calcio; antidepresivos; y fármacos antiepilépticos. Sin embargo, no todos los fármacos en estas categorías son verdaderamente efectivos. Considerando todos los fármacos que son efectivos, hay todavía una necesidad de fármacos más eficaces, así como tratamientos antimigraña con menos efectos secundarios.
La patente de EE.UU: 5.585.358 describe una serie de derivados de amidas de ácido valproico y amidas de ácido 2-valproénico para el tratamiento de epilepsia y otros trastornos neurológicos. Sin embargo, la patente de EE.UU. No. 5.585.358 no enseña o sugiere el uso de los derivados de amidas de ácido valproico y amidas de ácido 2-valproénico para el tratamiento o prevención del dolor o de los trastornos de dolor de cabeza.
La presente invención proporciona el uso de un derivado de una amida de ácido valproico o una amida de ácido 2-valproénico para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor y/o un trastorno de dolor de cabeza en un sujeto, en la que el derivado de una amida de ácido valproico o la amida de ácido 2-valproénico se va a administrar en una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva.
La Figura 1 presenta los efectos de la administración de VGD (valproilglicinamida o Compuesto 1) frente a MC (metilcelulosa o vehículo) en el modelo de Chung de dolor neuropático.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son independientemente iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-}C_{6} lineal o ramificado, un grupo aralquilo, o un grupo arilo, y n es un número entero que es mayor o igual que 0 y menor o igual que 3, para la fabricación del un medicamento para tratar al sujeto que padece dolor, en el que el compuesto se va a administrar periódicamente al sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son independientemente iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-}C_{6} lineal o ramificado, un grupo aralquilo, o un grupo arilo, y n es un número entero que es mayor o igual que 0 y menor o igual que 3, para la fabricación de un medicamento para prevenir el dolor en un sujeto predispuesto a padecer dolor, en el que el compuesto se va a administrar periódicamente al sujeto en una dosis profilácticamente efectiva
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son independientemente iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-}C_{6} lineal o ramificado, un grupo aralquilo, o un grupo arilo, y n es un número entero que es mayor o igual que 0 y menor o igual que 3, para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece un trastorno de dolor de cabeza, en el que el compuesto se va a administrar periódicamente al sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son independientemente iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-}C_{6} lineal o ramificado, un grupo aralquilo, o un grupo arilo, y n es un número entero que es mayor o igual que 0 y menor o igual que 3, para la fabricación del un medicamento para prevenir un trastorno de dolor de cabeza en un sujeto predispuesto a padecer un trastorno de dolor de cabeza, en el que el compuesto se va a administrar periódicamente al sujeto en una dosis profilácticamente efectiva.
En una realización, el compuesto tiene la siguiente estructura:
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En una realización adicional, el compuesto es N-(2-n-propilpentanoil)-glicinamida y tiene la estructura:
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En otra realización, el compuesto es N-(2-n-propilpent-2-enoil)-glicinamida y tiene la estructura:
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En una realización, el dolor es agudo. En otra realización, el dolor es crónico. En una realización adicional el dolor es dolor somático. En una realización preferida, el dolor es dolor neuropático.
El trastorno de dolor de cabeza puede ser una migraña.
El trastorno de dolor de cabeza puede ser un dolor de cabeza en racimo.
El trastorno de dolor de cabeza puede ser un dolor de cabeza del tipo tensional.
El trastorno de dolor de cabeza puede ser un dolor de cabeza de tipo diverso.
El sujeto puede ser un ser humano.
En una realización, uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} es un grupo alquilo de C_{1-}C_{6} de cadena lineal. En otra realización, uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} es un grupo alquilo de C_{1- }C_{6} de cadena ramificada. En otra realización más, uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} es un grupo bencilo, alquilbencilo, hidroxibencilo, alcoxicarbonilbencilo, ariloxicarbonilbencilo, carboxibencilo, nitrobencilo, cianobencilo, o halobencilo. En otra realización más, uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} es un grupo fenilo, naftilo, antracenilo, piridinilo, indolilo, furanilo, alquilfenilo, hidroxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, ariloxicarbonilfenilo, nitrofenilo, cianofenilo, halofenilo, mercaptofenilo, o aminofenilo.
La presente invención proporciona también el uso de N-(2-n-propilpentanoil)glicinamida para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece dolor neuropático, en el que el compuesto se va a administrar al sujeto en una dosis de 500 mg seis veces al día.
Además, la presente invención proporciona también el uso de N-(2-n-propilpentanoil)glicinamida para la fabricación de un medicamento para prevenir el dolor neuropático en un sujeto predispuesto a padecer dolor neuropático, en el que el compuesto se va a administrar al sujeto en una dosis de 500 mg seis veces al día.
Algunos de los compuestos usados en esta invención poseen centros quirales. Es una realización adicional de esta invención que estos compuestos pueden comprender enantiómeros D o L sustancialmente puros o sus mezclas racémicas. Se debe entender que los compuestos de esta invención pueden ser de la configuración E-(trans) o Z-(cis), o una de sus mezclas.
En la práctica de la invención, la cantidad del compuesto incorporado en la composición farmacéutica puede variar ampliamente. Los factores considerados cuando se determina la dosis precisa son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales factores incluyen, pero no están limitados a, el sujeto que se está tratando y el vehículo farmacéutico específico, así como la ruta y frecuencia de administración.
Una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto puede comprender de alrededor de 10 a alrededor de 6.000 mg del ingrediente activo. En una reacción, la dosis terapéuticamente efectiva comprende de alrededor de 10 a alrededor de 3.000 mg. En otra realización, la dosis terapéuticamente efectiva comprende de alrededor de10 a alrededor de 2.000 mg. En una realización preferida, la dosis terapéuticamente efectiva comprende de alrededor de 10 a alrededor de 1.000 mg del ingrediente activo. En otra realización, la dosis terapéuticamente efectiva comprende de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg. En una realización adicional, la dosis terapéuticamente efectiva comprende de alrededor de 500 a alrededor de 4.000 mg. En otra realización, la dosis terapéuticamente efectiva comprende de alrededor de 1.000 a alrededor de 3.000 mg. En otra realización más, la dosis terapéuticamente efectiva comprende de alrededor de 2.000 a alrededor de 3.000 mg. En una realización preferida, la dosis terapéuticamente efectiva comprende alrededor de 3.000 mg.
Una dosis profilácticamente efectiva del compuesto puede comprender de alrededor de 10 a alrededor de 6.000 mg del ingrediente activo. En una realización, la dosis profilácticamente efectiva comprende de alrededor de 10 a alrededor de 3.000 mg. En otra realización, la dosis profilácticamente efectiva comprende de alrededor de alrededor de 10 a alrededor de 2.000 mg. En una realización preferida, la dosis profilácticamente efectiva comprende de alrededor de 10 a alrededor de 1.000 mg del ingrediente activo. En otra realización, la dosis profilácticamente efectiva comprende de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg. En una realización adicional, la dosis profilácticamente efectiva comprende de alrededor de 500 a alrededor de 4.000 mg. En otra realización, la dosis profilácticamente efectiva comprende de alrededor de 1.000 a alrededor de 3.000 mg. En otra realización más, la dosis profilácticamente efectiva comprende de alrededor de 2.000 a alrededor de 3.000 mg. En una realización preferida, la dosis profilácticamente efectiva comprende alrededor de 3.000 mg.
La administración del compuesto se puede efectuar una vez al día o hasta 6 veces al día. De este modo, en una realización, la administración del compuesto se puede efectuar dos veces al día. En otra realización, la administración del compuesto se puede efectuar 3 veces al día. En una realización adicional, la administración del compuesto se puede efectuar 4 veces al día. En otra realización más, la administración del compuesto se puede efectuar 5 veces al día. En una realización añadida, la administración del compuesto se puede efectuar 6 veces al día.
La presente invención proporciona el uso de una composición que comprende un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son independientemente iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-}C_{6} lineal o ramificado, un grupo aralquilo, o un grupo arilo, y n es un número entero que es mayor o igual que 0 y menor o igual que 3, para tratar a un sujeto que padece dolor, en el que la composición se va a administrar periódicamente al sujeto en una dosis terapéuticamente efectiva.
Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de una composición que comprende un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son independientemente iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-}C_{6} lineal o ramificado, un grupo aralquilo, o un grupo arilo, y n es un número entero que es mayor o igual que 0 y menor o igual que 3, para prevenir el dolor en un sujeto predispuesto a padecer dolor, en el que la composición se va a administrar periódicamente al sujeto en una dosis profilácticamente efectiva.
La presente invención también proporciona usos de compuestos que contienen un resto de ácido valproico o un resto de ácido 2-valproénico, así como composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
La presente invención proporciona adicionalmente usos de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera de los vehículos estándar farmacéuticamente aceptables, tales como una disolución salina tamponada con fosfato, agua, suspensiones, polvos, emulsiones tales como una emulsión de aceite/agua o una emulsión de triglicérido, varios tipos de agentes de humedecimiento, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos y cápsulas solubles. Un ejemplo de una emulsión de triglicérido aceptable útil para la administración intravenosa e intraperitoneal de los compuestos es la emulsión de triglicérido comercialmente conocida como Intralipid®.
Típicamente, los vehículos farmacéuticamente aceptables contienen excipientes tales como almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico, talco, grasas o aceites vegetales, gomas, glicoles, u otros excipientes conocidos. Estos vehículos pueden incluir también aromas o aditivos de color u otros ingredientes.
En la práctica de la invención, la administración de la composición farmacéutica se puede efectuar por cualquiera de los métodos bien conocidos que incluyen, pero no están limitados a, administración por inhalación, rectal, oral, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, transdérmica, subcutánea, sublingual, nasal, bucal, pulmonar, vaginal o tópica.
La administración tópica se puede efectuar por cualquier método comúnmente conocido por los expertos en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a, la incorporación de la composición farmacéutica en cremas, geles, pomadas, parches transdérmicos u otras formulaciones tópicas y sistemas de suministro.
Cuando el compuesto se introduce oralmente, se puede mezclar con otras formas de alimentos y consumir en forma de sólido, semisólido, suspensión o emulsión. El compuesto se puede administrar en forma de pulverizaciones. En una realización, la composición oral puede estar entéricamente revestida. El uso de revestimientos entéricos es bien conocido en la técnica. Los revestimientos entéricos comúnmente conocidos incluyen Eudragit S y Eudragit L (Lehman, K., 1971; Lehman, K. 1973; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^{nd} ed.).
La invención incluye una composición farmacéutica tal como se describe aquí anteriormente en la que el vehículo es un sólido y la composición es un comprimido. La invención también incluye una composición farmacéutica tal como se describe aquí anteriormente en la que el vehículo es un gel y la composición es un supositorio. La invención incluye adicionalmente una composición farmacéutica como se describe aquí anteriormente en la que el vehículo es un líquido y la composición es una disolución.
I. Síntesis de compuestos Compuesto 1 N-(2-n-propilpentanoil)glicinamida
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El compuesto 1 se preparó como se describe por la patente de EE.UU. 5.585.358.
Compuesto 2 N-(2-n-propilpent-2-enoil)glicinamida
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El compuesto 2 se preparó como se describe por la patente de EE.UU. 5.585.358.
II. Ejemplos experimentales Ejemplo 1
Los efectos anti-dolor de los Compuestos 1 y 2 se evalúan en un modelo para la lesión traumática de los nervios. El modelo específico es el modelo de lesión de constricción de rata, un modelo comúnmente aceptado para la evaluación del potencial de un compuesto para tratar el dolor neuropático crónico. El punto final es si un compuesto puede revertir la alodinia fría en ratas después de un daño neuropático. Se puede usar MC como control.
Resultados
Los compuestos 1 y 2 revierten la alodinia fría en el modelo de daño por constricción crónica del dolor neuropático con valores de ED_{50} de menos de 500 mg/kg. La dosis efectiva está por debajo de la que se ha encontrado previamente que era la mediana de la dosis atáxica (denominada también la dosis neurotóxica mínima). Se puede usar MC como control.
Discusión
Los resultados indican que los compuestos 1 y 2 son efectivos para el tratamiento del dolor. De este modo, las amidas de ácido valproico y las amidas de ácido 2-valproénico descritas son efectivas para el tratamiento o prevención del dolor, incluyendo el dolor neuropático.
Ejemplo 2
El potencial del Compuesto 1 para servir como agente anti-dolor se estudió en la modelo de Chung (Kim, S.H. and Chung, J.M.). Este modelo es conocido como modelo fiable, de predicción del dolor humano. (Kim, S.H. and Chung, J.M.). En este modelo, los nervios raquídeos L5 y L6 de la rata se ligan ajustadamente y se cortan para inducir el dolor neuropático. Se usaron en el estudio ratas macho Sabra que pesaban 250-275 g. Bajo anestesia con xilazina-ketamina, se ligaron ajustadamente y cortaron ambos nervios raquídeos L5 y L6 de un lado de la rata. Se midió el comportamiento del dolor siguiendo el funcionamiento en todos lo grupos usando las latencias de retirada de la pata trasera a la estimulación mecánica con filamentos de von Frey (alodinia táctil). La sensibilidad mecánica del pie se cuantificó por la aparición de la retirada del pie en respuesta a estímulos mecánicos normalmente inocuos. Se usaron ocho diferentes filamentos de von Frey que variaban de 0,6 a 26 g.
Se evaluó la eficacia (efecto antialodínico) del compuesto (300 mg/kg, per os (oral)) en ocho ratas los días 7 y 14 postoperación de una manera cruzada al azar doblemente ciega. El ensayo incluyó la estimación del tiempo del efecto máximo después de la administración del fármaco y la medida de la capacidad del compuesto para disminuir la alodinia táctil.
Resultados
El compuesto revertió la alodinia táctil en el modelo de Chung en comparación con el vehículo (MC-metilcelulosa). Se encontró que el compuesto revertió la alodinia táctil y por lo tanto, la retirada de la pata trasera ocurrió a umbrales más altos. El tiempo de efecto máximo fue 60 minutos. A un nivel estadísticamente significativo, el compuesto previno la alodinia táctil cuando se compara con el vehículo 60 minutos (p=0,0207) y 120 minutos (p=0102) después de la administración de fármaco (test de Mann-Whitney). Los resultados se muestran en la Figura 1.
Discusión
Los resultados demostraron que el Compuesto 1 es efectivo para el tratamiento del dolor. De este modo, las amidas de ácido valproico descritas son efectivas para el tratamiento o prevención del dolor, incluyendo el dolor neuropático.
Ejemplo 3
La evaluación de los efectos anti-dolor de cabeza de los Compuestos 1 y 2 se sigue en el modelo de migraña de Moskowitz (Suzzi, M.C. and Moskowitz, M.A.). En este modelo, la inflamación neurogénica da como resultado el escape de proteínas plasmáticas en la duramadre (extravasación de proteínas plasmáticas), que se puede cuantificar midiendo el escape de albúmina radiactiva (Suzzi, M.C. and Moskowitz, M.A.)
Resultados
Los resultados del experimento empleando los Compuestos 1 y 2 separadamente se muestran en la Tabla 1. Individualmente, los Compuestos 1 y 2 inhiben la extravasación de proteínas plasmáticas comparado con el grupo de control (Tabla 1).
TABLA 1 Inhibición de la extravasación de proteínas plasmáticas por los Compuestos 1 y 2
Control Compuesto 1 Compuesto 2
Porcentaje de extravasación comparado con el control 100 <100 <100
Discusión
El modelo de Moskowitz, que es un modelo bien aceptado de migrañas (Suzzi, M.C. and Moskowitz, M.A.), muestra que los Compuestos 1 y 2 inhiben la extravasación de proteínas plasmáticas. De este modo, las amidas de ácido valproico y las amidas de ácido 2-valproénico descritas son efectivas para el tratamiento o prevención de trastornos de dolor de cabeza, tales como las migrañas.
Referencias
Patente de EE.UU. No. 5.585.358, Bialer et al., expedida el 6 de diciembre de 1996.
Attal, N. 1999, Mechanism of action and rationale for use of antiepileptic drugs in: International Congress and Symposium Series 241. The Royal Society of Medicine Press Limited Ed. JM Pellock.
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Kim, S.H. and Chung, J.M., 1992, Pain 50: 355-363.
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Moskowitz, M.A. and Cutrer, F.M., Sumatriptan: a receptor-targeted treatment for migraines. Ann. Rev. Med., 1993: 44: 145-154.
Silberstein, S.D. et al., 1998, Headache in Clinical Practice, Pub. Isis Medical Media, Oxford.
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Claims (28)

1. El uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:
19
20
en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son independientemente iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-}C_{6} lineal o ramificado, un grupo aralquilo, o un grupo arilo, y n es un número entero que es mayor o igual que 0 y menor o igual que 3, para la fabricación del un medicamento para tratar a un sujeto que padece dolor o para prevenir el dolor en un sujeto predispuesto a padecer dolor, en el que el compuesto se va a administrar periódicamente al sujeto en una dosis terapéutica o profilácticamente efectiva.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura:
21
22 
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso de la reivindicación 2, en el que el compuesto es N-(2-n-propilpentanoil)glicinamida.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que la dosis terapéutica o profilácticamente efectiva es 3.000 mg/día y el dolor es dolor neuropático.
5. El uso de la reivindicación 2, en el que el compuesto es N-(2-n-propilenpent-2-enoil)glicinamida.
6. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal.
7. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena ramificada.
8. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo bencilo, alquilbencilo, hidroxibencilo, alcoxicarbonilbencilo, ariloxicarbonilbencilo, carboxibencilo, nitrobencilo, cianobencilo, o halobencilo.
9. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo fenilo, naftilo, antracenilo, piridinilo, indolilo, furanilo, alquilfenilo, hidroxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, ariloxicarbonilfenilo, nitrofenilo, cianofenilo, halofenilo, mercaptofenilo, o aminofenilo.
10. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el dolor es dolor agudo.
11. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el dolor es dolor crónico.
12. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el dolor es dolor somático.
13. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el dolor somático es dolor neuropático.
14. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que sujeto es un ser humano.
15. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que la administración es administración oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutánea, tópica o rectal.
16. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que la administración es por inhalación, administración sublingual, nasal, bucal, pulmonar o vaginal.
17. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que la administración periódica se efectúa diariamente.
18. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que la administración periódica se efectúa menos o igual a seis veces al día.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que la administración periódica se efectúa seis veces al día.
20. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que la dosis terapéutica o profilácticamente efectiva es una cantidad de alrededor de 10 mg a alrededor de 6.000 mg.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que la dosis terapéutica o profilácticamente efectiva es una cantidad de alrededor de 500 mg a alrededor de 4.000 mg.
22. El uso de la reivindicación 20, en el que la dosis terapéutica o profilácticamente efectiva es una cantidad de alrededor de 10 mg a alrededor de 3.000 mg.
23. El uso de la reivindicación 22, en el que la dosis terapéutica o profilácticamente efectiva es alrededor de 3.000 mg.
24. El uso de la reivindicación 22, en el que la dosis terapéutica o profilácticamente efectiva es una cantidad de alrededor de 10 mg a alrededor de 1.000 mg.
25. El uso de la reivindicación 24, en el que la dosis terapéutica o profilácticamente efectiva es una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg.
26. El uso de N-(2-n-propilpentanoil)glicinamida para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece dolor neuropático o para prevenir el dolor neuropático en un sujeto predispuesto a padecer dolor neuropático, en el que el compuesto se va a administrar al sujeto en una dosis de 500 mg seis veces al día.
27. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. El uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:
23
24
en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son independientemente iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-}C_{6} lineal o ramificado, un grupo aralquilo, o un grupo arilo, y n es un número entero que es mayor o igual que 0 y menor o igual que 3, para la fabricación del un medicamento para tratar a un sujeto que padece un trastorno de dolor de cabeza o para prevenir un trastorno de dolor de cabeza en un sujeto predispuesto a padecer un trastorno de dolor de cabeza, en el que el compuesto se va a administrar periódicamente al sujeto en una dosis terapéutica o profilácticamente efectiva.
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