JPH01197485A - 恐慌状態の予防または断絶のための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は恐怖症（ｐｈｏｂｉａｓ）及び共同社会の結果
（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　５ｏｃｉａｌ　ｃｏｎｓｅｑ
ｕｅｎｃｅｓ）に伴う人間の恐慌状態（ｐａｎｉｃ　５
ｔａｔｅｓ）　、例えば先行不安（ａｎｔｉｃｉｐａｔ
ｏｒｙ　ａｎｘｉｅｔｙ）及び回避行動（ａｖｏｉｄａ
ｎｃｅ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）の予防または断絶におけ
る式０式％ １３ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾＮ
、５−ａ］　ピロｏ　［２，ｌ−ｃ］　　［１゜４１ベ
ンン゛ジアゼピン−１−力ルポン酸し一ブチル［以下、
化合物Ａという１の用途に関する。殊に本発明は不連続
的な純粋に発作に基ずく恐慌状態の予防または断絶にお
ける化合物Ａの用途に関する。

本発明の目的は、恐怖症及び共同社会の結果に伴う恐慌
状態、例えば先行不安及び回避行動の予防または断絶に
おける化合物Ａの用途、恐怖症及び共同社会の結果に伴
う恐慌状態、例えば先行不安及び回避行動の予防または
断絶に対する薬剤の製造並びに恐怖症及び共同社会の結
果に伴う恐慌状態、例えば先行不安及び回避の処置に対
する方法及び薬剤である。

化合物Ａは公知の物質であり、その製造並びに鎮痙及び
不安解消特性（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔ
ｉｅｓ）は例えばヨーロッパ特許第５９，３９１号に記
載されている。

恐慌状態または発作は、体不安等価症、例えば窒息感、
心臓の動悸またはレーシング（ｒａｃ　ｉｎｇ）、失神
発作、目まい感、感覚の知覚損失（知覚異常）、胃痛等
を伴うか、または支配さえする急性不安の手始である。

これらの状態は症状の速かな増大（２，３分以内）及び
比較的短い持続期間（一般に１時間まで）によって特徴
づけられる。恐慌状態は脳における生化学的障害のため
に自然に起こり得るか、或いは恐慌症がある場合には予
期または恐怖刺激の存在によって起こり得る。恐怖刺激
は群集、公共または私的輸送、開放または空の場所また
は室、閉じた室、ただ−人の感じ、公共の状況、等であ
る。恐慌状態と上記のある状況との心理学的組合せによ
り、これらの状況に相対して回避行動を誘導することが
できる。極めて重い場合には、患者は自分の家を出るこ
とができない。

これらの症状は恐慌状態間の間隔でうつ病及び先行不安
を伴う。

種々な治療がすでに試みられており、殊に精神療法（行
動治療、知覚治療）及び薬剤治療が用いられる。恐慌状
態は三環式抗抑うつ病剤（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎ
ｔｓ）　、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ阻害
剤）またはトリアゾロベンゾジアゼピンで薬剤的に処置
される。また普通のベンゾジアゼピンが用いられたが、
しかし、効果のないことがわかった。

上記の薬剤は連続長期間治療において高投薬量で投与さ
れる。三環式抗抑うつ病剤及びＭＡＯ阻害剤の欠点は度
々副作用、遅い活性開始及び処置した患者の乏しい応諾
である。上記のタイプにおいてトリアゾロベンゾジアゼ
ピンの使用の欠点は度々且つ持続する鎮静副作用並びに
頑固な禁断症候群の結果による度々起こる薬剤従属症で
ある。

上記の普通の薬剤療法の重大な欠点は、明白な不等が恐
慌状態の持続期間（週当り平均して２゜３分乃至数時間
）及び高薬剤濃度の持続期間（週当り７日）の間に存在
することである。このことはまた連続する恐慌発作間隔
に副作用をもたらし、そしてトリアゾロベンゾジアゼピ
ンの場合、対応する禁断症問題による追加的に身体の従
属症をもたらす。

恐慌状態に対する理想的な環境においては、薬剤の有効
な血漿レベルを恐慌発作開始の初期前兆中に用いるべき
であり、この間よりも長く続けるべきではない。この血
漿レベルの活性は最初から発作の開始を抑制するか、ま
たは顕著に減じるために十分に大きくすべきである。こ
れに対してあらかじめ必要な条件は特異的な抗恐慌活性
、非侵入適用の場合でも極めて速い吸収及び必要な薬剤
の短い放出半減期である。

驚くべきことに、化合物Ａはこれらの特徴を有し、従っ
て恐慌症候群の断続的な純粋に発作に基ずく治療に用い
ることができる。化合物Ａ１ｍｇを錠剤型において経口
的に摂取した後、最大活性物質レベルは４５分後に早く
も到達する。臨床的に関連した効果、即ち、患者によっ
て認められた効果は一般に１０分後に早くも起こる。化
合物Ａのβ−半減期は２時間１５分のみである。

化合物Ａは低投薬量でも特異的な抗恐慌活性を示し、上
記の薬剤による場合のように、長期間にわたり連続的に
摂取する必要がない。

好ましい具体例においては、治療、即ち、患者による薬
剤の摂取を、毎日常用によって調節される普通の連続治
療（例えば薬剤を朝及び／または夕方摂取する）に対比
して、恐慌発作の発生または恐慌発作が起こる前に調節
する。化合物Ａの選んだ投与形態及び投薬量を発作開始
の最初の兆候時に、または通常恐慌状態と関係する恐怖
状態に先がけて摂取する。１時間から数個月までの明確
な間隔は薬剤の２回の相次ぐ摂取間に存在し得る。

この投与方法は、薬剤及び／までのその代謝産物の断続
的血漿レベルによって、即ち、患者が薬剤の直接影響下
にない処置中の工程における規則的及び／までの非規則
的期間によって特徴づけられる。薬剤の間接の心理学的
影響（即ち、恐慌発作を予防または抑制し得る自覚）は
恐慌発作の結果例えば先行不安、抑うつ症、恐怖症及び
恐怖的回避行動、また恐慌状態間の薬剤なしの間隔の減
少または消滅をもたらす。

従ってこの治療の利点は薬剤の経済的な使用であり、こ
の使用は望ましくない副作用がめったに起こらぬために
、可能な限り時たまであるが、しかし、薬剤の持続期間
のレベルに結びついた身体的従属症の発生を主に予防し
、そしてこれによって与えられる薬剤治療の断絶を促進
する。

恐慌状態の予防または断絶に必要な化合物Ａの投薬量は
投与径路、投与形態並びに患者の年令、体重及び一般的
な症状に依存し、勿論、各々特定の場合に個々の必要性
に適合されよう。経口投与の場合、投薬量は恐慌発作当
り０．１乃至２．０ｍｇ間の量である。

化合物Ａを用いる使用例及び恐慌発作の断続的治療の効
果例として、臨床研究の結果を次に示す。

この研究は二重盲検平行群試験（ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉ
ｎｄ。

ｐａｒａｌｌｅｌ　ｇｒｏｕｐ　５ｔｕｄｙ）であり、
恐慌症候群を有する各々１２人の患者を化合物Ａ（活性
物質０゜５ｍｇを含有する錠剤）または対応する偽薬で
処置した。試験過程は次の通りであった：含有及び排除
の判定基準を調べ、そして基礎データを記録した後、次
の恐慌発作に接近または開始時に１錠を飲むように指示
して、患者に各々２０錠を与えた（前に使用した薬剤は
試験開始前に回収しておいた）。処置の十分な成果の場
合には、最初の投薬量を更に１回用い、次いで次の試験
のために、研究者が参考にする。治療の十分な成果の場
合には、第二の恐慌発作の場合における投薬量を２錠に
増加させ、成功した場合、この投与をくり返し行い、そ
して失敗の場合、３錠にふやす。最も適当な投薬量を見
つけるか、または３錠が無効であることがわかったなら
ば直ちに、研究者は第二の研究に対する参考とする。薬
剤の無効な患者は試験から除外した。有効な投薬量が見
出された患者を次の１２回の恐慌状態に用いた。前の処
置の禁断現象が役割を果す場合、主な処置期間の１２回
処置を、それ以上の期間（追加期間）において、更に１
２回の投与に拡げることができる。

処置中、患者に処置日記帳をもたせる必要がある。これ
に含まれる所見、患者の陳述並びに特別な観察に基すい
て、滴定期間（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ　ｐｈａｓｅ）（研
究２）の終了時、主処置期間の終了時（研究３）及び、
望ましいならば、追加期間（研究４）の終了時で、試験
結果を研究者によって試験デ−夕に加える。次の精神病
学的尺度を試験の全時点で、標準比較研究として書き込
んだ：コビイ（Ｃｏｖｉ）による不安尺度、ラスキン（
Ｒａｓｋｉｎ）による抑うつ症尺度、自己評価不安尺度
（ＳＡＳ）及びズング（Ｚ　ｕｎｇ）による自己評価抑
うつ症尺度（ＳＤＳ）、並びにメルノ（Ｍｅｒｚ）及び
バルマー（Ｂａｌｌｍａｒ）による禁断症候群尺度（Ｗ
ＳＳ）。

次のデータが得られた：各々の場合に、１２人の患者を
化合物Ａまたは偽薬で処置した。化合物Ａで処置した群
においては、平均年令３３±５゜４才を有する７人が男
性及び５人が女性であり、−Ｄ　Ｓ　Ｍ−１１１分類に
よれば−その２人は臨場恐怖症を伴わずに恐慌症候群に
かかっており、そして１０人は臨場恐怖症を伴う恐慌症
候群にかかっていた。また重い抑うつ症の診断が６人の
場合に立証された。偽薬群は平均年令４０±１０．５才
を有する男性６人及び女性６人を含み、その全て１２人
が臨場恐怖症を伴う恐慌症候群の診断を有しているが、
しかし、３人のみが主な抑うつ症の追加診断を示した。

障害の平均持続期間は、化合物Ａで処置した群において
は、９８±８３個月であり、偽薬群においては、１４３
±１４６個月であった。恐慌状態の週頻度は、化合物Ａ
で処置した群においては、５．６±３．２回であり、偽
薬群においては、７゜６回±５．６回であった（この計
算において、平均値及び５倍の標準偏差外にある偽薬群
における落伍者は考慮しなかった）。恐慌発作の平均持
続期間は、化合物Ａで処置した群においては、２７±１
７分間であり、偽薬群においては、２５士１６分間であ
った。

化合物Ａで処置した患者９人及び偽薬処置患者１０人は
、化合物Ａで処置した群における平均予言時間ｌｌ上１
２分及び偽薬群におい′Ｃは１０±７分をもつ発作を予
言することができた。また更にパラメータは対応する初
期値を示した。

合計処置期間の異なる長さのため（化合物Ａで処置した
群における平均持続期間４３±２７日及び偽薬群におい
ては２８±３２日）、そして除外及び落伍者の等しくな
い分布のために、次の結果を軒点ガ酊の静態でボしｆこ
。

上記の比較値リストは、化合物Ａが特異的な抗恐慌活性
を有するのみならず、また連続する恐慌発作間の未処置
間隔における第二の恐慌症候群が偽薬によるよりも顕著
に良好に減少することを示している。

次の副作用が見出された： 研究の終了時に、はとんとの副作用は弱められたか、ま
たは完全に消失した。

副作用のリストから、偽薬は鎮静及び運動タイプのベン
ゾジアゼピン−特有の小さい副作用を有することが明白
である。しかしながら、全ての化合物Ａは十分な許容性
を有しており、その理由は、観察された副作用が全体に
最少特質（ＣＧＩ）及び短い持続期間（合計平均７．８
±７．６時間または合計処置期間の０．９６±１．０１
％）のみであるためである。

本発明の範囲において、化合物Ａは、好ましくは経口投
与可能な製薬学的調製物の形態で、例えば錠剤、被覆さ
れた錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質゛　ゼラチンカプセル
剤、溶液、乳液または懸濁液の形態で用いられる。錠剤
が好ましい投与形態である。

製薬学的調製物を製造するために、化合物Ａを製薬学的
に不活性な無機または有機担体で処理する。かかる担体
として、錠剤、被覆した錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチン
カプセル剤に対しては、例えばラクトース、トウモロコ
シ殿粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸または
その塩等を用いることができる。硬質ゼラチンに対する
適当な担体は例えば植物油、ロウ、脂肪半固体及び液体
ポリオール等である。溶液及びシロップの製造に適す担
体は例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グ
ルコース等である。

また製薬学的調製物には保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変える
ための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませる
こともできる。

次の実施例は本発明の実際の応用に対して適する投与形
態を説明するものである。しかしながら、該実施例は決
してその範囲を限定するものではない。

実施例 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇラク
トース　　　　　　　　　　１２６．５ｍｇトウモロコ
シ殿粉　　　　　　　　５４．０ｍｇポビドン（Ｐｏｖ
ｉｄｏｎｅ）　Ｋ　３０　　　　８．Ｏｍｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　１．０ｍｇ２００．０ｍｇ 化合物Ａ１ラクトース及びトウモロコシ殿粉を混合し、
ポビドンの水性及び／またはアルコール性溶液で造粒し
た。乾燥し、そして粉砕した顆粒をカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混
合し、次に２００ｍｇの錠剤に圧縮した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、恐怖症及び共同社会の結果に伴う恐慌状態、例えば
   先行不安及び回避行動の予防または断絶における式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物Ａ、（Ｓ）−８−ブロモ−１１，１２，
   １２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ
   −イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
   ４］ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの使
   用。 ２、不連続な純粋に発作に基ずく恐慌状態の予防または
   断絶における特許請求の範囲第１項に定義した化合物Ａ
   の使用。 ３、恐怖症及び共同社会の結果に伴う恐慌状態、例えば
   先行不安及び回避行動の予防または断絶のための薬剤の
   製造における特許請求の範囲第１項に定義した化合物Ａ
   の使用。 ４、不連続な純粋に発作に基ずく恐慌状態の予防または
   断絶のための薬剤の製造における特許請求の範囲第１項
   に定義した化合物Ａの使用。 ５、恐慌症候群を有する患者を特許請求の範囲第１項に
   定義した化合物Ａの有効量で処置することを特徴とする
   恐怖症及び共同社会の結果に伴う恐慌状態、例えば先行
   不安及び回避行動の予防または断絶方法。 ６、恐慌症候群を有する患者を、通常恐慌状態を伴う恐
   怖症状を予想して、または恐慌状態開始の初期前兆時に
   、特許請求の範囲第１項に定義した化合物Ａの有効量で
   処置することを特徴とする不連続な純粋に発作に基ずく
   恐慌状態の予防または断絶方法。 ７、特許請求の範囲第１項に定義した化合物Ａ及び治療
   的に不活性な担体物質を含有する恐怖症及び共同社会の
   結果に伴う恐慌状態、例えば先行不安及び回避行動の予
   防または断絶のための薬剤。 ８、特許請求の範囲第１項に定義した化合物Ａ及び治療
   的に不活性な担体物質を含有する不連続な純粋に発作に
   基ずく恐慌状態の予防または断絶のための薬剤。 ９、本明細書に記載した発明。