CZ240597A3 - Použití melatoninu pro výrobu léčiva pro léčbu pacientů závislých na lécích - Google Patents
Použití melatoninu pro výrobu léčiva pro léčbu pacientů závislých na lécích Download PDFInfo
- Publication number
- CZ240597A3 CZ240597A3 CZ972405A CZ240597A CZ240597A3 CZ 240597 A3 CZ240597 A3 CZ 240597A3 CZ 972405 A CZ972405 A CZ 972405A CZ 240597 A CZ240597 A CZ 240597A CZ 240597 A3 CZ240597 A3 CZ 240597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- melatonin
- benzodiazepine
- benzodiazepine drug
- treatment
- medicament
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká použití melatoninu pro výrobu léčiva pro léčbu nebo pro zabránění vzniku příznaků psychické a fyzické závislosti nebo tolerance k benzodiazepinovým lékům, pro léčbu multidrogové závislosti a pro výrobu farmaceutického přípravku, který lze použít pro takové typy léčby.
Dosavadní stav techniky
Závislost na benzodiazepinech často vzniká u osob trpících nespavosti, kteří tyto léky používají pro vyvolání spánku, a u osob trpících multidrogovou závislostí, které se v průběhu odvykání narkotikům stávají závislými na benzodiazepinových lécích, které používají pro zmírnění úzkostných stavů a křečí. Navíc chronické podávání benzodiazepinu (kdy benzodiazepiny mají obvykle dlouhý poločas) může vyvolat pomocí neznámého mechanismu toleranci, vyjádřenou neúčinným zvýšením dávkováni. Jevy, které jsou často bezprostřední reakcí na rychlé zastaveni přísunu těchto léků, jak bylo pozorováno u lidí i zvířat, vedou k fyzické závislosti (Greenblatt, D.J. and Shader, R.I. Drug Metab. Rev.,
1978, 8: 13-28). Ve zprávě US National Household Survey of the Use of Psychotherapeutic Medication z roku 1990 se udává, že přibližně 8 % pacientů, kteří používali hypnotika, si zvyšovalo předepsanou dávku podle svého vlastního rozhodnutí, což představuje vzrůst o 25 % ve srovnání s předchozí zprávou z roku
1979. Vezmeme-li v úvahu, že průzkum zjistil, že 2,6 % populace • ·· ·
v USA užívá benzodiazepinová hypnotika (v porovnání s 2,4 % v roce 1979), činí počet jedinců jen v USA, u nichž se vyvine tolerance a psychická závislost na léku, asi 560 000. Tyto hodnoty nezahrnují a Sociální normy, a nebyla u pacientů, případy, kdy je lék používán mimo lékařské rovněž případy multidrogové závislosti. Dosud u kterých se vyvinula psychická závislost na benzodiazepinových hypnoticích, publikována metoda rychlého odvykání na lék, která by byla následována účinnou alternativní léčbou, a tento problém je velkou překážkou při rehabilitaci a léčbě pacientů závislých na užívání narkotik.
Je dobře známo, že melatonin, který je hormonem jehož struktura je odvozena od indolu a který je produkován v noci epifýzou, hraje zásadní roli ve zprostředkování cirkadiánního cyklu spánek-bdělý stav a v regulaci spánku. Existují rovněž určité důkazy, že melatonin je schopen zvýšit účinnost benzodiazepinu (viz např. Cardinali, D.P. et al., Adv. Biochem. Psýchopharm., 1986, 42: 155-164; Acuna Castroviejo, D. et al.,J. Pineal Res., 1986, 3: 101-102; a Niles, L.P. et al., J. Neural Transm. 70: 117-124). Melatonin může rovněž zvyšovat anxiolytické účinky diazepamu u myší (Guardiola-Lemaitre, B. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 41: 405-408). Na druhé straně však se předpokládá, že benzodiazepiny by u některých druhů včetně člověka mohly zesilovat inhibici syntézy a sekrece melatoninu vyvolávanou GABA (Mclntyre, I.M. et al., Biol. Psychiat., 1988, 24: 105-108) a že noční zvýšení plasmatického melatoninu by mohlo být u lidí suprimováno benzodiazepiny, a tím vést k porušení diurnálního melatoninového rytmu (Kabuto, M. et al., Endocr. Japon., 1986, 33: 405-414). Kromě toho bylo pozorováno, že chronická léčba oxazepamem modifikovala diurnální variace v hustotě melatoninovych receptorů během noci v mozku potkanů, a že tento účinek nebyl pozorován u zvířat, u nichž byla epifýza odstraněna (Anis, Υ» et al., J. Neural Transm., 1992, 89: 155-166).
Ve spojitosti s tímto vynálezem se překvapivě zjistilo, že podávání melatoninu současně s benzodiazepinovými léky může potencionálně (1) vést pacienta k odvyknutí od fyzické a psychické závislosti a tolerance k těmto lékům a (2) v případe pacienta, u něhož bylo diagnostikován stav vyžadující podávání benzodiazepinového léku (u něhož se tyto nežádoucí symptomy předtím nevyskytly), došlo k zabránění vzniku těchto příznaků.
i
3A
99
9 9 9
99
9 9
9999 • 9 9
9 9 ·
9 9
9999 99
9» 999 9
9 9 9 9
999 99 99 9
Uznání citovaných priorit
EP-A-513702 popisuje použití melatoninu a určitých jeho derivátů v terapii spánkových poruch a v premedikaci k anestézii, výhodně v přítomnosti benzodiazepinu. Tento dokument uvádí, že benzodiazepin tak lze podávat v relativně nízkých dávkách a tím se lze vyhnout účinkům (změny spánkových rytmů, reakce na podání, vznik tolerance), které mají vztah k podávání benzodiazepinů ve vysokých dávkách nebo po dlouhou dobu. Tento dokument neuvádí, že dávky melatoninu nebo jeho derivátů nižší než 10 mg lze použít k uvedenému účelu, ani neuvádí, že melatonin je užitečný, jestliže se pacient již stal psychicky a fyzicky závislý nebo tolerantní k benzodiazepinovému léku.
EP-A-518468 popisuje farmaceutické přípravky s regulovaným uvolňováním léku, které, stručně řečeno, uvolňují melatonin podle profilu, který simuluje profil v plasmě člověka, který má normální endogenní melatoninový profil. Prostředky, které výhodně obsahují modifikátor melatoninového receptorového profilu, jako například oxazepam, jsou výhodné pro léčbu stavů majících vztah k melatoninové deficienci nebo poruchám jako jsou syndrom náhlé dětské smrti (sudden infant death syndrome) a migréna. Tento dokument neuvádí používání melatoninu k zabránění vzniku závislosti na benzodiazepinech nebo k její léčbě.
DIALOG Filé Supplier PHIND.AN 00302794, 13-03-92 uvádí, že indol-3-pyruvát (IPA) prodlužuje čas spánku u lidí trpících nespavostí, např. při odvykání na benzodiazepin, a že účinek IPA na spánek je hlavně zprostředkován zvýšeným obratem melatoninu v epifýze. Tento dokument neuvádí používání melatoninu pro
3B
99 · • ♦ 9 9 9 9 • 99 9 • 9 9 9 9
9 9 9
9999 99 999
9 9 9 9
9 9 9 9
99 9999
9 9 9
99 9
9999 zabránění vzniku závislosti na benzodiazepiny nebo pro léčbu této závislosti ·· ·· • · · · • · « • ·· ·· · · • * · ·· ···· • · · ···· ·* • · · ··· ·· • · · • · · • · ·· ·
Podstata vynálezu
Popis vynálezu
Tento vynález zahrnuje používání melatoninu pro výrobu léčiva pro léčbu závislosti na benzodiazepiny u multidrogově závislých pacientů nebo pro léčbu pacientů, kteří projevují příznaky tolerance nebo psychické a fyzické závislosti na benzodiazepinovém léku, nebo pro léčbu pacientů, u kterých byl diagnostikován citlivost k zmírnění příznaků vyvolaná klinický stav zlepšující se podáváním benzodiazepinového léku, kvůli současné prevenci výskytu příznaků tolerance nebo psychické a fyzické závislosti na uvedeném benzodiazepinovém léku, kdy uvedené léčivo obsahuje alespoň množství 10 melatoninu účinné pro každou uvedenou léčbu a uvedené množství je upraveno pro denní podávanou dávku v rozmezí 0.01 až 100 mg za předpokladu, že jestliže uvedené léčivo je použito pro léčbu pacienta u něhož byl diagnostikován klinický stav zlepšující se podáním benzodiazepinového léku, pak uvedené léčivo je farmaceutický přípravek se stálým uvolňováním, obsahujícím ne více než 5 mg melatoninu.
Uvedené léčivo je farmaceutický přípravek upravený pro perorální, rektální, parenterální nebo transdermálni podávání, který obsahuje alespoň jeden diluent, nosič nebo adjuvant, a lze jej dále charakterizovat jednou z následujících vlastností: (i) je v podobě jednotkové dávky a každá jednotková dávka obsahuje množství melatoninu v rozmezí 0,0025 až 100 mg; (ii) je v podobě přípravku, který umožňuje regulované uvolňování aktivní látky, kde melatonin je přednostně uvolňován předem stanovenou regulovanou rychlostí; (iii) obsahuje rovněž alespoň jeden modifikátor melatoninového receptoru a/nebo modifikátor melatoninového profilu . Léčivo a farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu rovněž obsahují alespoň jeden benzodiazepinový lék ze skupiny Alprazolam, Chlordiazepóxide, Clorazepate, Diažepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam nebo Triazolam. Přípravek, který obsahuje alespoň jeden benzodiazepamový lék lze rovněž charakterizovat dále jedním nebo několika charakteristickými vlastnostmi (i), (ii) a (iii), tak jak jsou popsány výše.
Při použití tohoto vynálezu k léčbě multidrogové závislosti ·· · · · · ···· ···· ·· · • · · · · · · · · £Z ······ ·· ··· · M ······ ·· ······ ····· ·· · nebo k léčbě pacientů, kteří projevují příznaky psychické a fyzické závislosti nebo tolerance k benzodiazepinovému léku, je v podávání benzodiazepinového léku pacientům pokračováno, alespoň v počátečním stadiu, a současně je podáván melatonin v množství, které účinně snižuje alespoň jeden z těchto příznaků.
Ve zvláštním provedení této léčby, jeden z benzodiazepinových léků nebo melatonin mohou být v podobě farmaceutického přípravku upraveného pro perorální, rektální, parenterální nebo transdermální podáváni, a tento přípravek obsahuje alespoň jeden diluent, nosič nebo adjuvant. Jinou možností je, že benzodiazepinový lék a melatonin lze podávat v této podobě buď odděleně nebo v kombinaci jako jeden farmaceutický přípravek obsahující diazepinový lék a melatonin.
Co se týká podávání melatoninu, at je podáván odděleně nebo dohromady s jedním nebo několika benzodiazepinovými léky, lze jej podávat v podobě denních dávek například v rozsahu 0,01-100 mg.
Lze jej podávat v podobě přípravku s regulovaným uvolňováním aktivní složky. Například 1 až 2 mg melatoninu v podobě přípravku s regulovaným uvolňováním aktivní složky lze podávat večer. Melatonin lze podávat dohromady s modifikátorem melaninových receptorů nebo modifikátorem melatoninového profilu . Příkladem modifikátorů melatoninových receptorů jsou benzodiazepiny s krátkou dobou účinku, jako například Oxazepam; příkladem modifikátorů melatoninového profilu jsou benzodiazepiny, beta-blokátory a inhibitory zpětného příjmu serotoninu (serotonin uptake). Místo použití takového modifikátorů profilu nebo v případě, je-li tento modifikátor profilu použit, lze melatoninový profil modifikovat tím, že na pacienta působíme světlem před, po anebo během podávání melatoninu.
Benzodiazepinové léky o nichž se zde hovoří mohou vyvolávat příznaky psychické a fyzické závislosti a tolerance. Aniž bychom kladli důraz na tyto obecné vlastnosti, tento lék nebo léky jsou jedním nebo několika léky z následující skupiny zahrnující Alprazolam, Chlordiazepoxide, Clorazepate, Diazepam, Flumitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam a Triazolam, tak jak je ukázáno výše.
V jednom z alternativních provedení, kdy je vynález použit k léčbě výše uvedených příznaků, benzodiazepinový lék nebo benzodiazepinové léky jsou v počátku neustále podávány pacientům společně s melatoninem v denní dávce, která je v podstatě shodná s dávkou, kterou pacienti dostávali před zahájením léčby melatoninem. V dalším alternativním provedení, kdy je vynález použit k léčbě takových příznaků, benzodiazepinový lék nebo benzodiazepinové léky jsou podávány pacientům společně s melatoninem v neustále se snižujících denních dávkách v porovnáni s těmi, které pacienti dostávali před zahájením léčby melatoninem. V tomto provedení lze v podávání stále se snižujících denních dávek pokračovat, například, do doby, kdy je dosaženo předem stanovené stabilizované rychlosti podávání, nebo alternativně, například, do doby, kdy množství podávaného benzodiazepinového léku dosáhne nulového hodnoty.
Jestliže je vynález používán pro prevenci, tj. jestliže léčíme pacienta, u něhož byla klinicky diagnostikován stav, kdy lze navodit zlepšení příznaků podáváním benzodiazepinového léku a současně chceme zabránit u tohoto pacienta vzniku příznaků fyzické a psychické závisloti na uvedeném benzodiazepinovém léku nebo tolerance k němu, je benzodiazepinový lék podáván v množství, které zmirní uvedené příznaky, a současně je
99 9 99 ···* 9999 99
9 · 999 99 9 ·· ·· · 9 99 9999
9 9 999 99 •999 99 999 99 99 9 pacientovi podáváno množství melatoninu, které zabrání vzniku alespoň jednoho z těchto příznaků. Různá provedení, která jsou popsána výše jako použitelná pro léčbu pacienta, který trpí uvedeným příznakem nebo příznaky, jsou rovněž odpovídajícím způsobem použitelná k preventivním účelům, vyjma případu, kdy je nelze použít z důvodů zřejmých odborníkům, například, jestliže léčba benzodiazepinovým lékem je vyžadována situací (desideratum), takže zjevně množství podávaného benzodiazepinu, ačkoli může být sníženo podle návodu lékaře, nebude sníženo na nulu.
Avšak v rámci použití vynálezu za účelem prevence lze nejen podávat benzodiazepinový lék nebo léky spolu s melatoninem ve výši běžných denních dávek, aby bylo dosaženo kýženého účelu, nýbrž rovněž podávat podobně tento lék či léky v denních dávkách menších než ty, které jsou běžně podávány pacientům s cílem zlepšit jejich zdravotní stav.
Jak je uvedeno výše, vynález se rovněž vztahuje na farmaceutický přípravek obsahující alespoň jeden benzodiazepinový lék a melatonin. Poněvadž benzodiazepinové léky jsou obvykle podávány l až 4 x denně, bude denní dávky 0,01 až 100 mg melatoninu, který se podává typicky večer, ve stejném přípravku jako benzodiazepín nebo benzodiazepiny (nebo i v případě, že je melatonin podáván odděleně od benzodiazepinu) dosaženo následujícím podáváním benzodiazepinů:
9999 ·· ·· • · · · • · · · • · · ···· ··
·· ···· • · ·
Dny Jednotkové dávkování benzodiazepinů v rozsahu
0,01-100 mg
0,05- 50 mg
0,033-33.3 mg
0,025-25 mg
Tedy, jestliže je farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu v podobě jednotkové dávky, každá jednotka dávky je výhodně podávána v noci a výhodně obsahuje množství melatoninu v rozsahu 0,0025 až 100 mg.
Následující tabulka udává množství benzodiazepinových léků používaných pro léčbu zdravotního stavu u dospělých pacientů. Další informace, například omezení, poločas, způsoby podávání a vhodné dávkováni pro děti a dospělé pacienty lze získat v knize autorů Goodmana a Gilmana The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. vydání, 1985 (MacMillan Publishing Co.), pasáže vztahující se na užití benzodiazepinů (např. str, 352, 437).
Benzodiazepin
Obsah v jednotlivé perorální dávce mg (x za den) sedativní hypnotická
Obvyklá denní perorální dávka* anxiolytická
Alprazolam 0,75-1,5
Ch1ordiazepoxide | 10-100 (: | 1-3) | 50-100 | 15-40 |
Clorazepate | 3,75-15 | (2-4) | 15-30 | 30 |
Diazepam | 5-10 (3· | -4) | 5—10 | 4-40 |
Flurazepam | 15-30 | |||
Halazepam | 60-160 | |||
Lorazepam | 2-4 | 2-6 | ||
Oxazepam | 15-30 (3· | -4) | 15-30 | 30-60 |
Prazepam | 20-40 | |||
Temazepam | 15-30 | |||
Triazolam | 0,25—0,5 |
* v mg obvykle rozdělené do 2 až 4 jednotlivých dávek, další informace týkající se rovněž rychlosti podávání parenterálně, viz Goodman a Gilman, loc. cit.
·· 99 • · · 9 • 9 · • 99 ·· · 9 • · 9
9999 • 9 9
9« 9 99
9 9
9 4 • 9 9 9
9
Příprava a profil uvolňování u přípravku pro použiti podle tohoto vynálezu nebo jeho způsobů využívání jsou uvedeny níže.
(a) Po smísení práškových součástí za sucha, a to 2-miligramovýeh tablet melatoninu (Biosynth Co., Švýcarsko) a nosiče na bázi akrylové pryskyřice (Rohm Farma), kterým byl buď Eudragit (Ř) RS100 (Přípravek SR-Ms) nebo Eudragit (S) RSPO (Přípravek SR-Mf), byly tyto látky slisovány tlakem 2540 kg (2,5 tuny) ve válcovém děrovacím lisu na tablety, spolu s ostatnímisložkami uvedenými dále: Přípravek SE-Ms: Eudragit®RS100 48,8 %, laktosa 50 %, melatonin 1,2 %; Přípravek SR-Mf: Eudragit © RSPO
36.3 %, laktosa 16,7 %, hydrogenfosfát vápenatý 41,4 %, talek
1.3 %, stearát hořečnatý 4 %, melatonin 1,3 %. SR-Ms a SR-Mf jsou přípravky s trvalým uvolňováním.
Obvyklá dávková forma (RM) byla připravena podobně jako přípravek SR-Mf, ale jako nosiče bylo místo Eudragitu® použito laktosy.
·· ·· · »· • · · ♦ ·· · « ίο ·· · ······ ···· · « · · »·· φ • · · · · · · · ···· ·· ·»· ·· · (b) Potenciální profil uvolňování účinné látky z tablet připravených podle odstavce (a) byl poprvé studován pomocí rozpouštění z nich získaného melatoninu in vitro v destilované vodě při 37°C. Výsledky v tabulce A ukazují procento obsahu melatoninu (průměrná hodnota ze šesti tablet), který se rozpustil ve stanovených časových intervalech.
·♦ ···♦
Tabulka A
Čas (hodiny) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
Melatonin (%.) uvolněný z: | ||||||
SR-Ms | 12 | 29 | 62 | 84 | 90 | 100 |
SR-Mf | 32 | 51 | 76 | 88 | 100 | |
RM | 93 | 96 | 100 |
(c) In vivo profil SR-Mf tablet připravených podle odstavce (a) byl studován při dvojím perorálnim podání zdravému muži (36 let) v 10.00, to znamená v době, kdy hladina cirkulujícího melatoninu je nedetekovatelná. Množství melatoninu uvolněného in vivo bylo určeno stanovením jeho hlavního metabolitu 6-sulfatoxymelatoninu v moči metodou RIA. Množství 6-sulfatoxymelatoninu v moči úzce koresponduje s hladinou hormonu v krvi. Výsledky v tabulce B ukazují melatonin stanovený jako procento celkového podaného melatoninu (průměrná hodnota ze 2 tablet).
ΦΦ ·Φ φ · φ · • · · • · φ φ • · · φφφφ ΦΦ • ··
ΦΦ φ · φφφ • φ φ φ • · · φφφ ΦΦ ·· ···· • · · φφφ φφφ · • ·
ΦΦ φ
Tabulka Β
Uvolňování melatoninu z SR-Mf in vivo
Čas (hodiny) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
% uvolněné v daných intervalech | 10,7 | 25,7 | 40,6 | 14,0 | 7,0 | 1,9 |
Kumulativní uvolnění % | 10,7 | 36,4 | 77,0 | 91,0 | 98,0 | 99,9 |
Uvolňování melatoninu in vitro zobrazené v tabulce A poskytuje jenom přibližný údaj o profilu uvolňování in vivo z důvodu známého jevu absorbování aktivní látky tkáněmi v časných stadiích uvolňování.
Množství melatoninu v tabletách se stálým uvolňováním lze měnit, např. na 0,5, 1 nebo 5 mg v tabletě bez toho, že by se změnilo schéma uvolňování zjištěné pro tablety obsahující 2 mg melatoninu.
Protože jsou v oboru dobře známy analogy melatoninu, které imitují jeho funkci v lidském těle, lze v této souvislosti uznat, že tyto analogy jsou považovány za Zřejmé chemické ekvivalenty melatoninu.
Ve shodě s tímto vynálezem lze do zmíněných přípravků zařadit ve zde popsaných množstvích jeden nebo více benzodiazepinů.
Vynález je doložen následujícími Příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Byly studovány reciproké účinky chronického podávání benzodiazepinu a melatoninu na benzodiazepinové a melatoninové receptory v mozku a schopnost melatoninu tento účinek zrušit. Potkaní samci byli drženi v denním režimu 14 hodin světla:10 hodin tmy (začátek osvětlení 5.00; studené bílé zářivkové světlo) pri teplote 24 2 C. Přístup k vodě a potravě měli podle libosti. Zvířata (2 měsíce stará) byla rozdělena do 4 skupin po 5 kusech. Zvířatům první skupiny (CON) bylo denně v 16.00 hodin intraperitoneálne (i.p.) injikováno vehikulum (200 1 fyziologického roztoku). Zvířatům ve druhé skupině (VAL) byl denně v 16.00 hodin i.p. injikován diažepam (l mg v 200 1 vehikula; Roche). Zvířatům třetí skupiny (MEL) bylo denně v 16.00 hodin i.p. injikováno vehikulum, přičemž jejich voda k pití obsahovala melatonin (4 1 ethanolu a rozředěného do (VAL/MEL) dostávala denně v 16 200 1 vehikula) a jejich voda rozpuštěné ve 100 1 ethanolu dnech byla léčba ukončena a tělesná hmotnost u skupin VAL byla shledána o něco nižší než mg melatoninu rozpuštěného ve 100 1 litru). Čtvrtá skupina zvířat 00 hodin i.p. diažepam (1 mg ve k pití obsahovala melatonin (4 mg a rozředěné do 1 litru). Po 21 zvířata byla zvážena. Průměrná (274 20 g) a VAL/MEL (239 30 g) skupin CON (292 30 g) nebo MEL (285 30 g).
Zvířata byla dekapitována následující den mezi 18.00 až 19.00 hodin (v tomto čase by hustota 2-12SI-jodomeiatoninu měla být maximální), byly rychle vyjmuty jejich mozky a popsaným • · ·
způsobem připraveny hrubé synaptozomální pellety, ve kterých bylo stanoveno množství melatóninových receptorů způsobem popsaným M. Laudonem a N. Zisapelem (FEBS Lett., 1986, 197; 9-12). Benzodiazepinové receptory byly stanoveny měřením vazby 3H—flunitrazepamu (3H-FNZ) a 3H-RO 15-1788 jak je popsáno Z. Amirim et al. (Brain Res., 1991, 553: 155-158). Vazební parametry byly vypočteny z rovnovážných vazebných hodnot. Hodnoty pro specifickou vazbu 2-32!3I-jodomelatoninu, 3H-FNZ nebo 3H-RO 15-1788 při saturaci a hodnoty představují zdánlivé disociační konstanty. Vazebné parametry jednotlivých skupin byly porovnány pomocí rozptylové analýzy a následného Student-Newman-Keuleho těstu pro mnohočetné srovnání. Rozdíly byly považovány za signifikantní když P 0,05. Denní aplikace diazepamu (1 mg i.p. v 16.00 hod) potkaním samcům po dobu 3 týdnů významně snížila hustotu vazebných míst pro 2-12SI-jodomelatonin v prodloužené míše a pontu (tabulka 1), ale vazba benzodiazepinu nebyla významně ovlivněna (tabulka 2). Při srovnání hustoty melatoninových receptorů s kontrolou týkající se cyklu spánek-bdění vyplývá, že chronické podáváni benzodiazepinu způsobuje oslabení mechanismů odpovídajících na melatonin a následnou fyziologickou aktivitu.
Melatonin podávaný perorálně v pitné vodě po dobu 3 týdnů významně zvýšil vazbu 3H-RO 15-1788 v prodloužené míše a pontu (tabulky 2 a 3), kdežto vazba 2-12SI-jodomelatoninu nebyla ovlivněna. Zvýšení hustoty benzodiazepinových vazebných míst a zdánlivého v prodloužené míše a pontu vyvolaná melatoninovou léčbou jsou kompatibilní se zvýšením, které bylo předtím pozorováno v mozkové kůře potkana a které je mediováno opioidními peptidy, jak ukázali M.D. Gomar et al. (Neuroendocrinology 1993,
4: 987-990). Fakt, že toto zvýšení přetrvává i u zvířat léčených benzodiazepinem může vyloučit kompetici mezi melatoninem a benzodiazepinem o benzodiazepinová vazebná místa.
Denní podávání diazepamu společně s melatoninem vedlo ke zvýšení vazby 3H-RO 15-1788 v prodloužené míše a pontu, a zabránilo vzniku diazepamem vyvolané suprese vazby 2—12SI—jodomelatoninu v této oblasti (tabulky 1 a 2). Tyto výsledky jsou překvapující, protože jak bylo ukázáno v předchozích studiích (Anis, Y. et al., Melatonin binding sites in the hamster brain: impact of melatonin. Molec. Cell. Endocrinol., 1989, 67: 121-128; Oaknin-Bendahan, S. et al., J. Basic Clin. Physiol. Phytmacol., 1992, 3: 253-268) a potvrzeno v této studii, podávání melatoninu, at v podobě ranní či večerní injekce nebo perorálně v pitné vodě, neovlivňuje hustotu melatoninových vazebných míst nebo její denní kolísání ve většině oblastí mozku včetně prodloužené míchy a pontu- Navíc pinealoktomie (odstranění epifýzy) neodstraňuje denní kolísání u 2-125Ι-jodomelatoninových vazebných míst, i když ovlivňuje jejich fázový stav (Oaknin-Bendahan et al., 1992, tamtéž). Změny v hustotě melatoninových vazebných míst tedy pravděpodobně nejsou důsledkem autoregulace receptoru melatoninem.
V mozkové kůře melatonin mírně snížil vazbu 3H-RO 15-1788 a 3H—FNZ. Léčba diazepamem významně neovlivnila vazbu 3H-RO 15-1788 a 3H-FNZ ale zabránila poklesu způsobenému melatoninem (tabulky 2a 3). Z těchto dat vyplývá: ža prvé, že melatonin má na benzodiazepinová vazebná místa spíše lokalizovaný účinek než účinek obecně suprimující nebo usnadňující vazbu a, za druhé, že náhradní léčba melatoninem neutralizuje některé škodlivé účinky chronické léčby benzodiazepinem.
Tabulka 1 ukazuje rovnovážně vazebné parametry vazebných míst pro 2-xasI-jodomelatonin v synaptozomálních preparátech z oblasti prodloužené míchy a pontu potkanů léčených diazepamem a/nebo melatoninem a u zvířat neléčených, z hlediska průměrných (íSD) hodnot pro (v nM) a (v mol/mg proteinu). Hodnoty označené v tabulce 1 stejným písmenem se významně nelišily. (Kódy značící stejnou významnost jsou rovněž použity v tabulkách 2 a 3 uvedených níže).
Tabulka 1
Skupina | K t SD <a | B i SD Max |
CON | 0,8710,2a | 7,9±l,oa |
MEL | 1,1610,3a | 7,7+ 1,0a |
VAL | 0,9810,21a | 5, HO, 5b |
VAL/MEL | 2,27t0,75b | 12,512,0c |
Tabulka 2 ukazuje rovnovážné vazebné parametry vazebných míst pro 3H-RO 15-1788 v synaptozomálních preparátech z oblasti prodloužené míchy a pontu potkanů léčených diazepamem a/nebo melatoninem a u zvířat neléčených, z hlediska průměrných (tSD) hodnot pro K (v nM) a B (v mol/rag proteinu).
• · ·· · · · • · · · · · · · · · · IQ ··· ·····«
Xo ·· ·· ·· · · ··· · • · · ··· ·· ······ ····< · · ·
Tabulka 2
Skupina | K ÍSD | B ÍSD |
<a | XO.O.X | |
CON | 2,3Í0,4a | 310i22a |
MEL | 2,8+0,2a | 476Í26b |
VAL | 2,5t0,4a | 295+34a |
VAL/MEL | 2,6Í0,5a | 375187b |
Tabulka | 3 ukazuje účinek diazepamu | nebo melatoninu na vazbu |
3H—FNZ a 3H | -RO 15-1788 v membránách | mozkové kúry potkana z |
hlediska průměrných (1SD) hodnot (v mol/mg proteinu).
Tabulka 3
Skupina | 3H-FNZ | 3H-RO 15-1788 |
CON | 935t31a | 1354i48a |
MEL | 765+78b | 1060i26b |
VAL | 870±22a | 1264199a |
VAL/MÉL | 980tl6a | 13621155a |
Příklad 2
Tento příklad ukazuje překvapující účinek melatoninu na usnadnění rychlého ústupu benzodiazepinové lékové tolerance. 43-letá, vdaná pacientka se 2 dětmi měla posledních 10 let potíže při usínání (sleep onset insomnia), které byly doprovázeny častými a těžkými záchvaty migrény. Podrobné neurologické • * ·· ·· ···· • · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·· · vyšetření bylo negativní. Psychiatrické nebo jiné organické potíže byly rovněž vyloučeny. Po celou dobu byla pacientka léčena benzodiazepiny, tricyklickými antidepresivy a neuroleptiky, jakož i metodou biofeedbacku a relaxačními metodami, bez zjevné úlevy.
Poslední rok užívala každou noc 4 až 8 mg Lorazepamu.
Podrobné psychologické vyšetření ve Sleep Laboratory univerzity v Tel Avivu neodhalilo žádnou význačnou patologii. Kvalita spánku byla posuzována ze záznamu aktigrafu, který automaticky monitoroval vzorec spánek-bdění v čase určeném pro spánek pomocí malého přístroje upevněného k zápěstí. Záznam byl nahráván po 3 po sobě následující dny a ukázal narušený spánkový vzorec: sníženou účinnost, dlouhou spánkovou latenci a časté epizody probuzení. Každé 3 hodiny (po dobu 36 hodin) byla sbírána moč, ve které byl stanoven hlavní metabolit melatoninu 6-sulfatoxymelatonin jako indikátor denní sekrece plasmatického melatoninu. Výsledek ukázal, že 6-sulfatoxymelatoninové exkreční hladiny byly nižší než u osob stejného věku a postrádaly typický cirkadiánní rytmus (tabulka 4).
Bylo zahájeno perorální podávání melatoninového přípravku s regulovaným uvolňováním ve formě tablet obsahujících 1 mg melatoninu (Neurim Pharmaceuticals, Israel), aby byl korigován nedostatek melatoninu a poruchy jeho rytmu. Každý den v 8.30 hodin byla podána jedna tableta. Pacientka byla požádána, aby postupně zredukovala počet benzodiazepinových tablet, které brala každou noc. Po 2 dnech překvapivě přestala pacientka úplně používat benzodiazepinová hypnotika a tvrdila, že její nespavost se značně zlepšila. Navíc její bolesti hlavy také postupně ustoupily. Opakovaný aktigrafický záznam po 3 týdnech léčby ukázal značné zlepšení spánkového vzorce.
·· ···· ·· 99 9 99 •999 99 9 9 9 9 · • · · ······ • · ·· · · ·« ····
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 9
Léčba byla ukončena a 2 týdny poté byla znovu sbírána každé 3 hodiny moč (po dobu 36 hodin) a stanoven 6-sulfatoxymelatonin. Výsledky ukázaly vzestup celkového množství i nočního vrcholu 6-sulfatoxymelatoninu v moči. Další pětiměsíční sledování potvrdilo, že u pacientky byla stále zachována kvalita spánku a trpěla jen lehkými bolestmi hlavy. Po 6 měsících bez léčby se kvalita spánku začala zhoršovat a znovu se započalo s melatoninovou léčbou.
Tato kasuistika naznačuje značný možný pokrok vedoucí k úlevě u mnoha pacientů, jejichž kvalita života byla zhoršena návykem na benzodiazepinová hypnotika. Podáváni exogenního melatoninu může navíc sloužit jako prostředek pro rychlé a bezpříznakové odvykání od benzodiazepinů u pacientů s toleranci.
44 4 44
4 4 4 4444 44 • •4 444 44 <
* · 4« 44 44 444 4 • 44 444 44
4444 44 444 44 44 4 ·· 4444
Tabulka 4: 6-Sulfatoxymelatonin v moči pacientky se závislostí (dependent) na benzodiazepiny před a po léčbě melatoninem (^g/hod).
Cas
Před léčbou
Po léčbě
15.00 | 0,3 | 0,11 |
18.00 | 0,16 | 0,45 |
21.00 | 0,18 | 0,11 |
24.00 | 0,13 | 1,24 |
3.00 | 0,23 | 0,74 |
6.00 | 0,23 | 0,36 |
9.00 | 0,22 | 0,21 |
12.00 | 0,13 | 0,01 |
15.00 | 0,22 | 0,04 |
Příklad 3
Tento přiklad ukazuje vliv dlouhodobého podávání melatoninu při léčbě nespavosti u pacienta závislého na benzodiazepinovém léku.
Dva dobrovolníci, 80-letý muž Y.L. a 73-letá žena E.L., trpěli léta nespavostí a/nebo častým probouzením v noci a následnou neschopností znovu usnout. U obou byla pomocí stanovení množství metabolitu 6-sulfatoxymelatoninu v moči zjištěna nízká sekrece melatoninu. Oba pacienti užívali každý večer před spaním perorálně 1 až 2 mg flunitrazepamu.
Oba pacienti odvykali flunitrazepamu postupným snižováním dávky a simultánním podáváním melatoninu perorálně (2 mg melatoninu denně v podobě přípravku s regulovaným uvolňováním) po ·· ·· · ΦΦ ·· φφφφ • φ φ φ φφφφ φ φ φ • ΦΦ φφφ φφφ ·· ·♦ ΦΦ ΦΦ φφφφ • ΦΦ φφφ ΦΦ φφφφ ΦΦ φφφ ΦΦ ΦΦ φ dobu 2 měsíců. Od této doby každý pacient užíval dále melatonin v téže formě a se stejným dávkovým intervalem po dobu přibližně 2 let.
Oba pacienti subjektivně popisovali dobrou chut ke spánku a podstatné zlepšení kvality spánku. Pacientka E.L. popisovala zlepšení kvality spánku na počátku odvykaciho období, podobný účinek zaznamenal pacient Y.L. po 2 týdnech odvykání. Oba pacienti popisovali sníženou únavnost ve dne po několika dnech od začátku odvykání a rovněž udávali, že melatonin nepůsobil ani zbytkovou únavu po ránu, ani žádné příznaky kocoviny. Žádný z obou pacientů nepopisoval nežádoucí vedlejší účinky.
Příklad 4
Tento přiklad zamýšlený jako randomizovaná, dvojitá slepá studie ukazuje schopnost náhradní léčby melatoninem zlepšit trvání spánku u starších pacientů, kteří chronicky užívali benzodiazepiny.
Skupinu tvořilo 8 mužů a 5 žen průměrného věku 78t9,7 (SD) let, kteří si všichni stěžovali na dlouhotrvající nespavost a k vyvolání spánku užívali různé benzodiazepiny. Po dobu 15 hodin byla každé 4 hodiny sbírána moč a u všech stejným způsobem pomocí RIA metody stanovena noční exkrece 6—sulfatoxymelatoninu, který je hlavním metabolitem melatoninu v moči. Analýza moči těchto pacientů odhalila nízkou a opožděnou exkreci 6-sulfatoxymelatoninu ( 14 g za noc ve srovnání s 25 g za minutu u mladých dospělých jedinců). Studijní protokol obsahoval 2 třítýdenní období léčby s jedním jednotýdenním přerušením mezi nimi. Po dobu léčebného období byly 2 hodiny před spaním ·· ·* · 99 99 MM • · · · 99 9 · 9 · · • · 9 9 ·· 9 9 999 · • · · 9 9 9 9 9
MM ·· 999 99 9 pacientům podávány perorálně 2 mg melatoninové tablety s regulovaným uvolňováním nebo placebo. Po počátečním experimentálním období pokračovalo 5 pacientů v melatoninové léčbě po dobu dalších 2 měsíců.
Spánek pacientů byl objektivně hodnocen na konci každého léčebného období po 3 po sobě jdoucí noci pomocí aktigrafu upevněného na zápěstí. Pohybový záznam byl posléze analyzován pomocí Neurimového algoritmu, aby bylo možno určit spánkovou latenci, účinnost spánku, celkový čas spánku, probuzení po usnutí a počet probuzení, jako průměrné hodnoty za 3 noci pro každého pacienta. Šest Wilcoxových párových znaménkových testů ukázalo statisticky významné rozdíly ve spánkových parametrech mezi obdobími léčby melatoninem nebo placebem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
·· ·· · φφ ···· ···· φ · · o/i ··· ······
9 9 9 Φ Φ ·· ··· · • · · ΦΦΦ ··
9999 99 999 φφ φφ ·
Tabulka 5: Vliv náhrady benzodiazepinových léků melatoninem na spánkové parametry.
Parametr Po 3 týdnech léčby Po další 2-měsíční léčbě melatoninem melatoninem placebem ·* φφφφ
Účinnost spánku | 82 % (z=-2,82 | 75 % p=0,005) | 85 % |
Spánková latence | 17 minut | 39 minut | 7 minut |
(z=-2,12 | p=0,03) | ||
Probuzení po usnutí | 59 minut | 76 minut | 42 minuty |
(z--2,00 | p—0,04) | ||
Počet probuzení | 11 | 17 | 10 |
(z=—2,70 | p=0,007) | ||
Celkový čas spánku | 386 minut | 375 minut | 348 minut |
(2=-0,57 | p=0,58) | ||
Z výšeuvedených | výsledků | lze uzavřít, | že náhradní léčba |
melatoninem z1epši | počáteční | fázi spánku | a jeho udržení |
u starších pacientů, kteří užívají benzodiazepiny a mají nízký endogenní výdej melatoninu. Výhody melatoninové léčby stoupají s časem, pravděpodobně v důsledku reorganizace cirkadiánního systému.
Průmyslová využitelnost
Vynález se týká použití melatoninu pro výrobu léčiva pro léčbu nebo pro zabránění vzniku příznaků psychické a fyzické závislosti nebo tolerance k benzodiazepinovým lékům, pro léčbu ··
9 9
9 9 • 9 9
9 9
9 9 9 9
9 • 9 9 9 9
9 9 9 9
99 999 9
9 9 9
999 99 9
9999 multidrogové závislosti a pro výrobu farmaceutického přípravku, který lze použít pro takové typy léčby.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití melatoninu pro výrobu léčiva pro léčbu závislosti na benzodiazepinech u multídrogově závislých pacientů nebo pro léčbu pacientů, kteří mají příznaky psychické a fyzické závislosti nebo tolerance k benzodiazepinovému léku nebo pro léčbu pacientů, u nichž byl diagnostikován klinický stav, zlepšující se podáváním benzodiazepinového léčiva, kvůli současné prevenci výskytu příznaků fyzické a psychické závislosti nebo tolerance k uvedenému benzodiazepinovému léku, kde uvedené léčivo obsahuje alespoň takové množství melatoninu, které je účinné pro každou uvedenou léčbu a uvedené množství je upraveno pro denní podávání v dávce 0,01 až 100 mg, za předpokladu, že jestliže je uvedené léčivo určeno pro léčbu pacienta, u něhož byl diagnostikován klinický stav, zlepšující se podáním benzodiazepinového léku, pak je uvedené léčivo farmaceutickým přípravkem s stálým uvolňováním aktivní látky, který obsahuje ne více než 5 mg melatoninu.
- 2. Použití melatoninu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčbu závislosti k benzodiazepinům u multidrogově závislých pacientů nebo u pacientů, kteří mají příznaky psychické a fyzické závislosti nebo tolerance k benzodiazepinovému léku.
- 3. Použití podle nároku 2, kdy uvedené léčivo je léčivo s trvalým uvolňováním aktivní látky, které obsahuje ne více než 5 mg melatoninu.
- 4. Použití melatoninu podle nároku 1 pro výrobu léčiva s trvalým ηuvolňováním aktivní látky pro léčbu pacientů u nichž byl diagnostikován stav, zlepšujíc! se podáváním benzodiazepinového léku, kvůli současné prevenci výskytu příznaků fyzické a psychické závislosti a tolerance k benzodiazepinovému léku, kde uvedené léčivo obsahuje alespoň množství melatoninu dostatečné pro uvedenou léčbu, kdy toto množství je přizpůsobeno denní podávané dávce v rozsahu 0,01 až 5 mg.
- 5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kdy uvedené léčivo obsahuje farmaceutický přípravek přizpůsobený pro perorální, rektální, parenterální nebo transdermální podávání a který obsahuje alespoň jedem diluent, nosič nebo adjuvant.
- 6. Použití podle nároku 5, kdy uvedený farmaceutický přípravek je dále charakterizován alespoň jednou z následujících vlastností:(i) je ve formě jednotkové dávky, kdy každá jednotková dávka obsahuje množství melatoninu v rozmezí 0,0025 až 100 mg, kdy uvedený přípravek není přípravek se stálým uvolňováním aktivní látky, a v rozsahu 0,0025 až 5 mg, kdy uvedený přípravek je přípravkem s stálým uvolňováním aktivní látky;(ii) kdy uvedený přípravek je přípravkem se stálým uvolňováním aktivní látky, tj. přípravek s regulovaným uvolňováním, kde melatonin je uvolňován předem určenou regulovanou rychlosti;(iii) zahrnuje alespoň jeden modifikátor melatoninových receptorů a/nebo modifikátor melatoninového profilu.
- 7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kdy uvedený farmaceutický přípravek obsahuje rovněž alespoň jeden benzodiazepinový lék, výhodně jeden z následující skupiny ΐδ • · · ···· 99 • · · · • · · • · 9 9 preparátů: Alprazolam, Chlordiazepoxide, Clorazepate, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam a Triazolam.
- 8. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kdy uvedená léčba zahrnuje podáváni benzodiazepinového léku či léků současně s melatoninem, kdy benzodiazepinový lék nebo léky jsou podávány v denních dávkách, které progresivně klesají, až je dosaženo předem určené, stabilizované rychlosti podávání benzodiazepinového léku nebo léků.
- 9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kdy uvedená léčba zahrnuje podávání benzodiazepinového léku nebo léků současně s melatoninem, kdy benzodiazepinový lék nebo léky jsou podávány v denních dávkách, které progresivně klesají dokud není dosaženo úplného odvyknutí pacienta na benzodiazepinový lék či léky.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/381,535 US6469044B1 (en) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
EP95303853A EP0724878B1 (en) | 1995-02-01 | 1995-06-06 | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ240597A3 true CZ240597A3 (cs) | 1998-01-14 |
CZ291349B6 CZ291349B6 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=26140195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19972405A CZ291349B6 (cs) | 1995-02-01 | 1996-01-29 | Léčivo pro prevenci nebo léčbu závislosti na benzodiazepinech |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4516159B2 (cs) |
CN (1) | CN1083263C (cs) |
AT (1) | AT408188B (cs) |
AU (1) | AU695366B2 (cs) |
BG (1) | BG62876B1 (cs) |
BR (1) | BR9607169A (cs) |
CZ (1) | CZ291349B6 (cs) |
DK (1) | DK176081B1 (cs) |
EE (1) | EE03384B1 (cs) |
FI (1) | FI119586B (cs) |
IS (1) | IS1980B (cs) |
LU (1) | LU90118B1 (cs) |
LV (1) | LV11940B (cs) |
MD (1) | MD1716C2 (cs) |
NO (1) | NO312814B1 (cs) |
NZ (1) | NZ298878A (cs) |
PL (1) | PL183148B1 (cs) |
SI (1) | SI9620022A (cs) |
SK (1) | SK284521B6 (cs) |
TR (1) | TR199700723T1 (cs) |
TW (1) | TW483757B (cs) |
WO (1) | WO1996023496A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0016918A (pt) | 2000-01-05 | 2004-03-23 | Neurim Pharma 1991 | Processo e formulação para o tratamento de resistência a anti-hipertensivos e condições relacionadas |
IL149377A (en) * | 2002-04-28 | 2012-10-31 | Neurim Pharma 1991 | Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds |
US9119846B2 (en) | 2003-04-29 | 2015-09-01 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients |
IL155666A (en) | 2003-04-29 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Insomnia treatment |
CA2861111C (en) | 2012-01-26 | 2021-11-23 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
US11918557B2 (en) | 2012-01-26 | 2024-03-05 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
ES2805376T3 (es) | 2012-12-18 | 2021-02-11 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Tasimelteón para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano |
US11090285B2 (en) | 2013-11-12 | 2021-08-17 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Treatment of circadian rhythm disorders |
US10376487B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-08-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment |
EP3777842A1 (en) * | 2016-10-31 | 2021-02-17 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69229490T2 (de) * | 1991-05-09 | 2000-02-17 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin enthaltende Arzneimittel |
IT1251544B (it) * | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
-
1996
- 1996-01-29 PL PL96321630A patent/PL183148B1/pl unknown
- 1996-01-29 CZ CZ19972405A patent/CZ291349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 MD MD97-0254A patent/MD1716C2/ro not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 NZ NZ298878A patent/NZ298878A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 JP JP52338596A patent/JP4516159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 BR BR9607169A patent/BR9607169A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-29 SI SI9620022A patent/SI9620022A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 TR TR97/00723T patent/TR199700723T1/xx unknown
- 1996-01-29 CN CN96191750A patent/CN1083263C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 AU AU44574/96A patent/AU695366B2/en not_active Expired
- 1996-01-29 AT AT0901396A patent/AT408188B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 WO PCT/IB1996/000082 patent/WO1996023496A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-29 EE EE9700166A patent/EE03384B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 SK SK1030-97A patent/SK284521B6/sk unknown
- 1996-04-12 TW TW085104319A patent/TW483757B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-24 LV LVP-97-144A patent/LV11940B/en unknown
- 1997-07-25 IS IS4532A patent/IS1980B/is unknown
- 1997-07-30 BG BG101803A patent/BG62876B1/bg unknown
- 1997-07-30 DK DK199700896A patent/DK176081B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 FI FI973185A patent/FI119586B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 NO NO19973531A patent/NO312814B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 LU LU90118A patent/LU90118B1/fr active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Asplund | Sleep disorders in the elderly | |
EP0724878B1 (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies | |
McElroy et al. | A 52-week, open-label continuation study of lamotrigine in the treatment of bipolar depression | |
Zisapel | Melatonin and sleep | |
Okos et al. | Weight, lipids, glucose, and behavioral measures with ziprasidone treatment in a population with mental retardation | |
CZ240597A3 (cs) | Použití melatoninu pro výrobu léčiva pro léčbu pacientů závislých na lécích | |
EP2168584B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising the combination of a triazolobenzodiazepine and a selective serotonin reuptake inhibitor | |
EP2138174A1 (en) | Pharmaceutical composition in the form of a sublingual tablet consisting of a non-steroidal anti-inflammatory agent and an opiate analgesic for pain management | |
EA006896B1 (ru) | Применение дезоксипеганина для лечения клинической депрессии | |
CA2211839C (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction | |
AU612140B2 (en) | Prevention or interruption of panic states with an imidazobenzodiazepine | |
Conroy et al. | Sleep and substance use and abuse | |
MXPA97005856A (en) | Use of melatonine in the manufacture of unmedicament to deal with addiction to dro | |
RU2483733C2 (ru) | Лечение нарушений сна | |
Wurtman | Ramelteon: a melatonin receptor agonist | |
Muntingh et al. | ERROR 404-sleep not found | |
Lee-Chiong et al. | Pharmacologic Therapy of Chronic Insomnia in Older Adults | |
Ayd | The future of anxiolytic drug therapy | |
Haino et al. | Replacement Therapy in Older Patients with Sleep Disorders | |
Swieca et al. | AUSTRALASIAN SLEEP ASSOCIATION POSITION STATEMENT AND GUIDELINES, REGARDING THE USE OF SODIUM OXYBATE IN THE TREATMENT OF NARCOLEPSY |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160129 |