DK176081B1 - Anvendelse af melatonin til behandling af patienter, der lider af medikamentafhængighed - Google Patents

Description

DK 176081 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår til anvendelse af melatonin ved fremstillingen af et medikament til behandling eller til forebyggelse af symptomer pi afhængighed af, tolerance for eller sygelig afhængighed af benzodiazepin-medikamenter og til behandling af multimedikamentnarkomaner.

5

Afhængighed af benzodiazepiner udvikles ofte hos folk med søvnløshed, som anvender dem til induktion af søvn, og hos multimedikamentnarkomaner, som ved afvænningen fra narkotika bliver forfaldne til benzodiazepiner til at lette angst og kramper. Desuden kan kronisk benzodiazepinadministration (hvor benzodiazepi-10 nerne normalt har lange halveringstider) inducere tolerance, udtrykt ved en ineffektiv stigning i dosis ved en ukendt mekanisme. Endvidere fører tilbageslags- eller "ophørs”-fænomener, som ofte følger brat ophør af disse medikamenter, som det er observeret både i dyr og mennesker, til sygelig afhængighed (Greenblatt, DJ., og Shader, R.I., Drug Metab. Rev., 1978, 8: 13-28). I 1990 US National Household 15 Survey of the Use of Psychotherapeutic Medications lod ca. 8% af de medicinske brugere af hypnotika en foreskreven dosis stige på eget initiativ, hvilket er en stigning på 25% i sammenligning med en tidligere rapport i 1979. Når der tages hensyn til, at oversigten viste, at 2,6% af befolkningen i USA tog benzodiazepin-hyp-notika (i sammenligning med 2,4% i 1979), kan antallet af individer alene i USA, 20 som udvikler tolerance og afhængighed, estimeres at være 560.000. Disse størrelser omfatter ikke stofbrug uden for medicinske eller sociale normer og misbrug af flere medikamenter. Ingen metode til hurtigt ophør efterfulgt af en effektiv alternativ behandling er endnu blevet rapporteret hos patienter, som udviklede afhængighed af benzodiazepin-hypnotika, og dette problem er en stor hindring ved reha-25 biliteringen og helbredelsen af narkomaner.

Det er velkendt, at melatonin, et indolafledt hormon, der produceres om natten af pinealkirtlen, spiller en dominerende rolle ved formidling af den cirkadiske søvn-vågencyklus og ved reguleringen af søvn. Der er også nogle tegn på, at melatonin 30 kan forøge effektiviteten af benzodiazepin, se fx. Cardinali, D.P. et al, Adv.

Biochem. Psychopharm., 1986, 42: 155-164; Acuna Castroviejo, D., et al, J. Pineal Res., 1986, 3: 101-102; og Niles, L.P. et al, J. Neural Transm. 70: 117-124.

Melatonin kan endvidere forøge diazepams anxiolytiske virkninger hos mus (Guardiola-Lemaitre, B. et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 41, 405-4080).

35 På den anden side er det blevet foreslået, at benzodiazepiner i nogle arter, herunder mennesker, kunne forstærke GABA-induceret inhibering af melatonin-syntese og -udskillelse (McIntyre, I.M. et al, Biol. Psychiat., 1988, 24: 105-108), og at nat- DK 176081 B1 2 lig forøgelse af plasma-melatonin kunne undertrykkes af benzodiazepiner i mennesker, hvilket fører til uorden i den daglige melatoninrytme (Kabuto, M. et al, En-docr. Japon., 1986, 33, 405-414). Det er endvidere blevet observeret, at kronisk behandling med oxazepam modificerede de daglige variationer i melatoninrecepto-5 rernes tæthed om natten i rottehjernen, og at denne effekt ikke kunne observeres i pinealektomerede dyr (Anis, Y. et al, J. Neural Transm., 1992, 89: 155-166).

Det har overraskende nok vist sig i forbindelse med den foreliggende opfindelse, at administration af melatonin samtidig med benzodiazepin-medikamenter potentielt 10 kan (1) afvænne en patient fra afhængighed af, sygelig afhængighed af eller tolerance for sådanne medikamenter, og (2) i tilfælde af en patient, som er blevet diagnosticeret som havende behov for et benzodiazepin-medikament (hvor sådanne uønskede symptomer ikke endnu er indtrådt), forebygge optræden af sådanne symptomer.

15

BESKRIVELSE AF KENDT TEKNIK

EP-A-513702 beskriver anvendelsen af melatonin og visse derivater deraf i terapi af søvnlidelse og i praeanestetisk medicinsk behandling, eventuelt i nærværelse af 20 en benzodiazepin. Dette dokument angiver, at benzodiazepinen derved kan administreres i en forholdsvis lavere dosis, og således undgås virkninger (ændring af søvnrytme, tilbageslagsvirkning og udvikling af tolerance), som siges at være relateret til administration af benzodiazepiner i højere doser eller over forlængede tidsrum. Dette dokument antyder ikke, at doser af melatonin eller derivaterne på 25 mindre end 10 mg kunne anvendes til det angivne formål, og det antyder heller ikke, at melatonin kunne være nyttig, når en patient allerede er blevet afhængig af, tolerant overfor eller sygelig afhængig af et benzodiazepin-medikament.

EP-A-518468 beskriver farmaceutiske formuleringer med styret frigørelse, hvilke 30 formuleringer kort sagt frigør melatonin ifølge en profil, som efterligner profilen i plasma hos et menneske med en normal endogen melatoninprofil. Formuleringerne, som eventuelt indeholder et middel til modificering af melatoninrecep-torprofil såsom oxazepam, er nyttige til behandling af tilstande, som er relaterede til melatoninmangel eller -forvrængning, såsom pludselig spædbørnsdødsyndrom 35 og migræne. Dette dokument foreslår ikke anvendelse af melatonin til forebyggelse eller behandling af afhængighed af benzodiazepiner.

3 DK 176081 B1 DIALOG File Supplier PHIND.AN 00302794, 13-03-92 rapporterer, at indol-3-py-rodruesyre (IPA) øger sovetid hos mennesker med søvnløshed, fx ved benzodiaze-pinophør, og at virkningen af IPA på søvn hovedsageligt reguleres af øget melato-ninomsætning i pinealkirtlen. Dette dokument foreslår ikke anvendelse af melato-5 nin til forebyggelse eller behandling af sygelig afhængighed af benzodiazepiner.

BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN

Den foreliggende opfindelse angår således anvendelse af melatonin ved fremstillin-10 gen af et medikament til behandling af afhængighed hos en multimedikament-af-hængig person eller en patient, som har symptomer på at være blevet afhængig af, tolerant over for eller sygeligt afhængig af et benzodiazepin-medikament, eller til behandling af en patient, som klinisk er blevet diagnosticeret som havende en tilstand, der kunne lettes ved administration af et benzodiazepin-medikament, me-15 dens på samme tid forebygges forekomsten hos patienten af symptomer på afhængighed af, tolerance for eller sygelig afhængighed af det nævnte benzodiazepin-medikament, hvor medikamentet indeholder i det mindste en mængde melatonin, som er effektiv for en hvilken som helst af de nævnte behandlinger, idet mængden er tilpasset til en daglig administrationsmængde indenfor området på 20 0,01-100 mg, forudsat, at denne anvendelse udelukker anvendelse ved fremstillingen af et medikament indeholdende 10-100 mg melatonin til behandling af en patient, som er blevet klinisk diagnosticeret som havende en tilstand, der kunne lettes ved administration af et benzodiazepin-medikament, medens på samme tid forebygges forekomsten hos denne patient af symptomer på afhængighed af, to-25 lerance for eller sygelig afhængighed af benzodiazepin-medikamentet.

Opfindelsen angår især anvendelsen af melatonin til fremstilling af et medikament til behandling af afhængighed af benzodiazepiner hos en multimedikamentafhæn-gig person eller en patient, som har symptomer på afhængighed af, tolerance for 30 eller sygelig afhængighed af et benzodiazepin-medikament, navnlig til fremstilling af et medikament med reguleret frigørelse til behandling af en patient, som er blevet klinisk diagnosticeret som havende en tilstand, der kan lettes ved administration af et benzodiaxepin-medikament, medens på samme tid forebygges forekomsten hos denne patient af symptomer på afhængighed af, tolerance for eller sygelig 35 afhængighed af benzodiazepin-medikamentet.

4 DK 176081 B1

Dette medikament kan være et farmaceutisk præparat tilpasset til oral, rektal, parenteral eller transdermal administration, og som omfatter mindst ét fortyndingsmiddel, bærestof eller mindst én adjuvans, og det kan yderligere karakteriseres ved mindst ét af følgende træk; (i) det er i enhedsdosisform, hvor hver enhedsdo-5 sis omfatter en melatoninmængde, som ligger inden for området pi 0,0025-100 mg; (ii) det er i form af et præparat med reguleret frigørelse, hvor melatoninen fortrinsvis frigøres med en i forvejen reguleret hastighed; (iii) det omfatter også mindst én melatoninreceptormodifikator og/eller melatoninprofil-modifikator. Medikamentet kan også omfatte, og det farmaceutiske præparat ifølge io opfindelsen omfatter, mindst ét benzodiazepin-medikament, fx mindst ét valgt blandt Alprazolam, Chlordiazepoxide, Clorazepate, Diazepam, Flunitrazepam,

Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam og Triazolam. Det præparat, som omfatter mindst ét benzodiazepin-medikament, kan også karak-teriseres yderligere ved ét eller flere af de ovenfor beskrevne træk (i), 15 (ii) og (iii).

Det foretrækkes især, at medikamentet er en tablet med forsinket frigørelse, som indeholder mindst 0,0025 mg og ikke mere end 5 mg melatonin.

20 Ved anvendelse af den foreliggende opfindelse til behandling af en multimedika-ment-afhængig person eller en patient, som har symptomer på at være blevet afhængig af, tolerant for eller sygeligt afhængig af et benzodiazepin-medikament, fortsættes administration af et benzodiazepin-medikament til patienten, i det mindste i starten, og melatonin administreres samtidig til patienten i en mængde, som 25 er virksom til at lette mindst ét af sådanne symptomer.

I en særlig udførelsesform af sådan behandling kan enten ét at benzodiazepin-me-dikamentet og melatoninen anvendes i form af et farmaceutisk præparat, der er tilpasset til oral, rektal, parenteral eller transdermal administration, og som om-30 fatter mindst ét fortyndingsmiddel, bærestof eller mindst én adjuvans. Alternativt kan benzodiazepin-medikament og melatonin administreres hver for sig formuleret på den måde, enten separat eller kombineret i et enkelt farmaceutisk præparat, der omfatter både benzodiazepin-medikament og melatonin.

35 Med henblik på administrationen af melatoninen, hvad enten den administreres separat fra eller sammen med ét eller flere benzodiazepin-medikamenter, kan administrationen foretages i en daglig dosismængde, som fx ligger inden for området 5 DK 176081 B1 mellem 0,01 og 100 mg; den kan administreres i form af et præparat med reguleret frigørelse. Fx kan 1-2 mg melatonin i form af et præparat med reguleret frigørelse administreres om aftenen. Melatoninen kan administreres sammen med en melatoninreceptormodifikator eller en melatoninprofilmodifikator. Eksempler på 5 melatoninreceptormodifikatorer er kortvarigt virkende benzodiazepiner såsom Oxazepam; eksempler på melatoninprofilmodifikatorer er benzodiazepiner, betablok-kere og serotoninoptagelsesinhibitorer. I stedet for eller i tillæg til anvendelse af en sådan profilmodifikator kan melatoninprofilen modificeres ved at underkaste patienten indvirkningen af lys før, efter eller under administration af melatonin.

10

De benzodiazepin-medikamenter, til hvilke der her refereres, kan give anledning til symptomer på afhængighed, tolerance og/eller sygelig afhængighed. Uden forbehold over for denne generalisering kan et sådant medikament eller sådanne medikamenter være ét eller flere af fx Alprazolam, Chlordiazepoxide, Clorazepate, 15 Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam,

Prazepam, Temazepam og Triazolam, som angivet ovenfor.

I én alternativ udførelsesform for opfindelsen til behandling af de ovennævnte symptomer kan ét eller flere benzodiazepin-medikamenter i starten fortsættes at 20 blive administreret til patienten, samtidig med melatoninen, i en daglig mængde, der i det væsentlige er den samme som den, som patienten fik før behandlingsstarten med melatonin. I en anden alternativ udførelsesform for opfindelsen til behandling af sådanne symptomer administreres ét eller flere benzodiazepin-medikamenter tii patienten samtidig med melatoninen i en progressivt faldende daglig 25 mængde i sammenligning med den, som patienten fik før behandlingsstarten med melatonin. I denne udførelsesform kan den stadigt faldende daglige administrationsmængde fortsættes, fx indtil en i forvejen bestemt stabiliseret administrationsgrad er opnået, eller alternativt fx indtil mængden af administreret benzodiazepin-medikament er nul.

30

Ved udførelse af opfindelsen til forebyggende formål, dvs. ved behandling af en patient, som klinisk er blevet diagnosticeret som havende en tilstand, der kunne lettes ved administration af et benzodiazepin-medikament, medens på samme tid indtræden hos patienten af symptomer på afhængighed af, tolerance for eller sy-35 gelig afhængighed af det nævnte benzodiazepin-medikament forebygges, administreres et benzodiazepin-medikament i en mængde, der er virksom til at lette denne tilstand, medens der samtidig administreres til patienten en melatonin- 6 DK 176081 B1 mængde, som er virksom til at forebygge mindst ét af sådanne symptomer. De forskellige ovenfor beskrevne udførelsesformer til anvendelse til behandling af en patient, som har ét eller flere af de angivne symptomer, kan på tilsvarende måde også anvendes til forebyggelsesformål, med undtagelse af tilfælde, hvor de ikke vil 5 kunne anvendes af årsager, som er selvindlysende for en fagmand, fx i det tilfælde, hvor behandling med et benzodiazepin-medikament er ønskværdig, så at den administrerede mængde benzodiazepin-medikamenter af indlysende grunde ikke vil blive reduceret til nul, medens den muligvis i et bestemt tilfælde vil blive reduceret som bestemt af en læge.

10

Det er inden for omfanget af den forebyggende anvendelse af opfindelsen ikke kun at administrere, samtidig med melatonin, ét eller flere benzodiazepin-medikamenter i den sædvanlige daglige dosismængde til opnåelse af et bestemt formål, men alternativt på lignende måde at administrere sådan ét eller flere medikamenter i en 15 daglig mængde, som er mindre end den, der sædvanligvis administreres til en patient for at lette dennes tilstand.

Som angivet ovenfor omfatter opfindelsen også et farmaceutisk præparat, som omfatter mindst ét benzodiazepin-medikament og melatonin. Da benzodiazepin-20 medikamenter sædvanligvis administreres 1-4 gange dagligt, vil en daglig mængde på 0,01-100 mg melatonin, typisk administreret om aftenen, i samme formulering som ét eller flere af benzodiazepinerne, eller endog hvis administreret adskilt derfra, fx opnås ved at administrere benzodiazepiner på følgende måde: 25 ----------------------------------------------------- enhedsdosis af benzodi- dage azepiner inden for området 1 0,01-100 mg 30 2 0,05-50 mg 3 0,033-33,3 mg 4 0,025-25 mg 35 Når det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen således er i enhedsdosisform, administreres hver dosisenhed fortrinsvis om aftenen og omfatter fortrinsvis en melatoninmængde i området 0,0025-100 mg.

7 DK 176081 B1

Den nedenstående tabel angiver de mængder af benzodiazepin-medikamenter, der anvendes til behandling af de angivne tilstande hos voksne. Med henblik på yderligere information, fx med henblik på reservationer, halveringstid, administrations-5 former og egnede doser til børn eller småbørn, se Goodman & Gilman’s "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7th Edition, 1985 (MacMillan Publishing Co.), passagerne vedrørende anvendelse af benzodiazepiner (fx s. 352, 437).

10 Benzo- Indhold i oral Sædvanlig diazepin dosisenhed daglig oral mg (x pr. dag) dosis*,

Sedativ Hypnotisk Anxiolytisk 15 Alprazolam 0,75-1,5

Chlordia- zepoxide 10-100 (1-3) 50-100 15-40

Clorazepate 3,75-15 (2-4) 15-30 30

Diazepam 5-10 (3-4) 5-10 4-40 20 Flurazepam 15-30

Halazepam 60-160

Lorazepam 2-4 2-6

Oxazepam 25-30 (3-4) 15-30 30-60

Prazepam 20-40 25 Temazepam 15-30

Triazolam 0,25-0,5 * mg, almindeligvis inddelt i 2-4 dosisenheder; for yderligere information, herunder parenterale doseringsmængder, se Goodman & Gilman, loc cit.

30

Fremstillingen af og frigørelsesprofiler for præparater til anvendelse ifølge opfindelsen eller dens anvendelser er illustreret nedenfor.

(a) I et 7 mm cylindrisk stempel med 2540 kg (2,5 tons) sammenpresses, efter tør 35 blanding af de pulveriserede materialer, 2 mg/tablet melatonin (Biosynth Co.,

Schweiz) og acrylharpiksbærestof (Rohm Pharma), som var Eudragit® RS100 (formulering SR-Ms) eller Eudragit® RSPO (formulering SR-Mf), foruden andre be- 8 DK 176081 B1 standdele som angivet: formulering Sr-Ms: Eudragit® RS100 48,8%, lactose 50%, melatonin 1,2%; formulering Sr-Mf: Eudragit® RSPO 36,3%, lactose 16,7%, cal-ciumhydrogenphosphat 41,4%, talkum 1,3%, magnesiumstearat 4%, melatonin 1,3%. SR-Ms og SR-Mf er præparater med forsinket frigørelse.

5

En sædvanlig dosisform (RM) blev fremstillet på lignende måde som formulering SR-Mf, men under anvendelse af lactose i stedet for Eudragit® som bærestof.

(b) Den potentielle frigørelsesprofil for tabletterne, der blev fremstillet som beskre-10 vet i afsnit (a), blev først undersøgt ved in vitro opløsning af melatonin fra tabletterne i destilleret vand ved 37°C. Resultaterne i tabel A viser den procentdel af melatoninindholdet (gennemsnitsværdi for 6 tabletter), som var opløst til de angivne tidspunkter.

15 Tabel A

Tid (timer) 1 2 4 6 8 10 melatonin (%) 20 frigjort fra: SR-Ms 12 29 62 84 90 100 SR-Mf 32 51 76 88 100 25 RM 93 96 100 (c) In vivo-profilen af SR-Mf-tabletterne, der blev fremstillet som beskrevet i afsnit (a), blev undersøgt ved oral administration to gange til en sund mand (alder 36) 30 kl. 10 om formiddagen, dvs. når cirkulerende melatoninniveauer er upåviselige.

Den mængde melatonin, der frigøres in vivo, blev bestemt ved radioimmunoassay på dens dominerende metabolit, 6-sulfatoxymelatonin, i urinen. Mængden af urinær 6-sulfatoxymelatonin afspejler nøje hormonets blodniveau. Resultaterne i tabel B viser den melatonin, der blev bestemt som en % af den totale mængde 35 administreret melatonin (gennemsnitsværdi af 2 tabletter).

9 DK 176081 B1

Tabel B

In vivo-frigørelse af melatonin fra SR-Mf 5 Tid (timer) 1 2 4 6 8 10 % frigivelse til intervaller 10,7 25,7 40,6 14,0 7,0 1,9 10 kumulativ frigørelse, % 10,7 36,4 77,0 91,0 98,0 99,9

Det bemærkes, at frigørelsen af melatonin in vitro, illustreret i tabel A, giver kun 15 en tilnærmelsesvis indikation af in vivo-frioørelsesprofilen på grund af det kendt fænomen, at den aktive forbindelse absorberes af vævet i de tidligere stadier af frigørelse.

Mængden af melatonin i præparaterne med forsinket frigørelse kan ændres fx til 20 0,5, 1 eller 5 mg/tablet, uden at det påvirker det frigørelsesmønster, der er fundet for de tabletter, der indeholder 2 mg/tablet melatonin.

I den udstrækning, hvor analoge af melatonin, som i det væsentlige imiterer melatonins funktion i menneskelegemet, er kendt inden for området, er det klart, at 25 sådanne analoger skal anses for at være nærliggende kemiske ækvivalenter af melatonin i den foreliggende opfindelses ånd.

Ifølge den foreliggende opfindelse kan én eller flere benzodiazepiner inkorporeres i de ovennævnte præparater i mængder, som er blevet beskrevet ovenfor.

30

Opfindelsen vil nu blive illustreret ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 35

De gensidige virkninger af kronisk benzodiazepin- og melatoninadministration på hjernemelatonin- og -benzodiazepinreceptorer og melatonins evne til at omvende 10 DK 176081 B1 disse virkninger blev undersøgt. Hanrotter blev holdt i en daglig rytme på 14 timers lys: 10 timers mørke (lyset tændt 05.00h; kold hvid fluorescerende belysning), ved 24 ± 2°C. Foder og drikkevand blev tilført ad libitum. Dyrene (2 måneder gamle) blev inddelt i 4 grupper, 5 dyr i hver. Dyrene i den ene gruppe (CON) fik dagligt 5 kl. 16.00 interperitonealt injiceret bærestof (200 pi saltvand). Dyrene i den anden gruppe (VAL) fik dagligt kl. 16.00 interperitonealt injiceret diazepam (1 mg i 200 pi bærestof; Roche). Dyrene i den tredje gruppe (MEL) fik dagligt kl. 16.00 injiceret bærestof; drikkevandet til denne gruppe indeholdt melatonin (4 mg opløst i 100 pi ethanol og fortyndet til 1 liter). Dyrene i den fjerde gruppe (VAL/MEL) fik dagligt 10 kl. 16.00 injiceret diazepam (1 mg i 200 pi bærestof); drikkevandet til denne gruppe indeholdt melatonin (4 mg opløst i 100 pi ethanol og fortyndet til 1 liter).

Efter 21 dage blev behandlingen standset, og dyrene blev vejet. Gennem-snits-kropsvægten i VAL-gruppen (274 ± 20 g) og VAlVMEL-gruppen (239 ± 30 g) viste sig at være lidt lavere end gennemsnittet i CON-gruppen (292 ± 30 g) eller 15 MEL-gruppen (285 ± 30 g).

Dyrene blev halshugget mellem kl. 18 og 19 den følgende dag (på dette tidspunkt skulle tætheden af 2-125I-iodmelatonin i medulla-pons være maksimal); deres hjerner blev fjernet hurtigt, og rå synaptosomale pellets blev fremstillet som be-20 skrevet, og melatoninreceptorer blev bedømt som beskrevet af Laudon, M. og

Zisapel, N., FEBS Lett., 1986, 197: 9-12. Benzodiazepinreceptorer blev bedømt ved måling af 3H-flunitrazepam (3H-FNZ) og 3H-RO 15-1788-binding som beskrevet af Amiri, Z. et al, Brain Res., 1991, 553: 155-158. Bindingsparametre blev beregnet ud fra ligevægtsbindingsdata. Bmax-værdier repræsenterer den specifikke binding 25 af 2-125I-iodmelatonin, 3H-FNZ eller 3H-RO 15-1788 ved mætning, og Kd-værdier er de tilsyneladende dissociationskonstanter. Bindingsparametre for de forskellige grupper blev sammenlignet ved variansanalyse efterfulgt af Student-Newman-Keul's test for multiple sammenligninger. Forskelle blev bedømt som værende signifikante, hvis P<0,05. Daglige injektioner af diazepam (1 mg interperitonealt 30 kl. 16.00) til hanrotter i 3 uger reducerede densiteten af 2-125I-iodmelatonin- bindingssteder i medulla-pons betydeligt (tabel 1), hvorimod benzodiazepinbinding ikke var signifikant påvirket (tabel 2). Hvis melatoninreceptorer er relaterede til reguleringen af søvn-vigencyklussen, tyder resultaterne på, at kronisk benzodia-zepinadministration resulterer i nedsætning af melatonin-responsmekanismer og 35 deraf følgende fysiologiske aktiviteter.

11 DK 176081 B1

Melatonin giver efter oral administration via drikkevandet i 3 uger signifikant forhøjet 3H-RO 15-1788-binding i medulla- pons (tabel 2, 3), hvorimod 2-125I-iodme-latoninbinding ikke blev påvirket. Forøgelsen i benzodiazepinbindingsstedstæthed og tilsyneladende Kd i medulla-pons, som blev induceret af melatoninbehandlin-5 gen, er sammenlignelig med den forøgelse, der tidligere blev observeret i rotte-cortex, og vist at blive medieret af opioidpeptider (Gomar, M.D. et al, Neuroen-docrinology 1993, 4:987-990). Det faktum, at denne forøgelse vedvarer, selv hos diazepambehandlede dyr, kan udelukke konkurrence mellem melatonin og benzo-diazepiner på benzodiazepinbindingsstederne.

10

Daglig administration af både diazepam og melatonin forøgede 3H-RO 15-1788-bin-ding i medulla-pons og modvirkede den diazepam-inducerede undertrykkelse af 2-125I-iodmelatonin-binding i dette område (tabel 1,2). Disse resultater er overraskende, da, som tidligere vist (Anis, Y. et al, in melatonin binding sites in the ham-15 ster brain: impact of melatonin. Molec. Cell. Endocrinol., 1989, 67: 121-128;

Oaknin-Bendahan, S. et al, J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 1992, 3: 253-268) og også konfirmeret i den foreliggende undersøgelse, administration af melatonin ved injektioner morgen eller aften eller oralt via drikkevandet ikke påvirker densiteten eller daglige variationer i melatoninbindingssteder i de fleste hjerneområder, her-20 under medulla-pons. Desuden ophæver pinealektomi ikke de daglige variationer i 2-125I-iodmelatoninbindingssteder, selv om den påvirker deres fasestilling (Oaknin-Bendahan et al., 1992, ibid). Således kan det være, at ændringer i melatoninbindingssteders densiteter ikke skyldes autoregulering af receptoren af melatonin.

25 I den cerebrale cortex reducerede melatonin 3H-RO 15-1788- og 3-FNZ-binding i ringe udstrækning. Diazepambehandling påvirkede ikke signifikant 3H-RO 15-1788-og 3H-FNZ-binding, men modvirkede den melatoninmedierede nedgang (tabel 2, 3). Disse data tyder for det første på, at virkningerne af melatonin på benzodiaze-30 pinbindingssteder er lokaliserede, frem for generel undertrykkelse eller baning af den indtrædne binding, og for det andet, at melatoninerstatningsterapi kan modvirke nogle skadelige virkninger af kronisk benzodiazepinbehandling.

Tabel 1 viser ligevægtsbindingparametre for 2-125I-iodmelatoninbindingssteder i 35 synaptosomale præparater fra medulla-pons-arealet for diazepam- og/eller mela-toninbehandlede og ubehandlede rotter, udtrykt som middeltal og S.D.-værdier for Kd (i nM) og Bmax (i pmol/mg protein). Værdier angivet ved samme bogstav i ta- 12 DK 176081 B1 bel 1 afviger ikke signifikant fra hinanden (Koder med samme signifikans er også anvendt i tabel 2 og 3 nedenfor).

Tabel 1 5 —.................................-.........................—......................

GRUPPE Kd±sd Bmax±sd CON 0,87±0,2 a 7,9±1,0 a MEL 1,16±0,3 a 7,7±1,0 a 10 VAL 0,98±0,21 a 5,1±0,5 b VAL/MEL 2,27±0,75 b 12,5±2,0 c

Tabel 2 viser ligevægtsbindingsparametre for 3H-RO 15-1788-bindingssteder i sy-15 naptosomale præparater fra medulla-ponsarealet fra diazepam- og/eller melato-ninbehandlede og ubehandlede rotter, udtrykt som middeltal og S.D.-værdier for Kd (i nM) og Bmax (i pmol/mg protein).

Tabel 2 20 -------------------------------------------------------------------------—.........

GRUPPE Kd±sd Bmax±sd CON 2,3±0,4 a 310±22 a MEL 2,8±0,2 a 476±26 b 25 VAL 2,5±0,4 a 295±34 a VAL/MEL 2,6±0,5 a 375±87 b

Tabel 3 viser virkningen af diazepam eller melatonin på 3H-FNZ- og 3H-RO 30 15-1788-binding i rotte-cerebral cortexmembraner, udtrykt som middeltal og S.D.-værdier (i pmol/mg protein).

Tabel 3 13 DK 176081 B1 GRUPPE 3H-FNZ 3H-RO 15-1788 5 CON 935±31 a 1354± 48 a MEL 765±78 b 1060± 26 b VAL 870±22 a 1264± 99 a VAL/MEL 980±16 a 1362±155 a 10 EKSEMPEL 2

Dette eksempel illustrerer den overraskende virkning af melatonin til lettelse af 15 meget hurtig afvænning fra benzodiazepin-medikamenttolerance. En kvinde på 43 ir, gift, med 2 børn, har lidt af indsovnings-søvnløshed i de sidste 10 ir ledsaget af hyppige og svære migræneanfald. En omhyggelig neurologisk under-søgelse var negativ. Psykiatriske eller andre organiske problemer kunne også udelukkes. Igennem disse år var hun blevet behandlet med benzodiazepiner, tricykliske anti-20 depressiva og neuroleptiske medikamenter samt ved biofeedback- og afslapningsmetoder, uden nogen synlig lettelse. I de sidste år havde hun anvendt 4-8 mg Lo-razepam hver aften.

En grundig psykologisk bedømmelse ved søvnlaboratoriet i Tel Aviv University af-25 slørede ikke nogen signifikant patologi. Søvnens kvalitet blev undersøgt ved en ac-tigraf-tracing, som automatisk overvåger søvn-vågenmønstret ved sengetid via en lille anordning forbundet til håndledet. Tracingen blev optegnet i 3 på hinanden følgende dage og viste et forstyrret søvnmønster: reduceret effektivitet, lang søvnla-tens og flere opvågningsepisoder. Urin blev opsamlet hver 3. time (i 36 timer) og 30 analyseret for den overvejende melatoninmetabolit: 6-sulfatoxymelatonin, som er en indikator for den daglige udskillelse af plasma-melatonin. Resultater viste, at 6-sulfatoxymelatonin-udskillelsesniveauer var lavere end for individer med tilsvarende alder og manglede den typiske cirkadiske rytme (tabel 4).

35 Oral administration af et melatoninpræparat med reguleret frigørelse i form af tabletter indeholdende 1 mg melatonin (Neurim Pharmaceuticals, Israel) blev iværksat for at korrigere for fraværet og uregelmæssigheden i melatoninrytmen. Én tablet 14 DK 176081 B1 blev administreret dagligt kl. 20.30. Patienten blev anmodet om gradvist at reducere antallet af de benzodiazepintabletter, som blev indtaget hver aften. Overraskende nok standsede patienten i løbet af 2 dage totalt anvendelsen af benzodia-zepin-hypnotika og påstod, at hendes søvnløshed var betydeligt forbedret. Des-5 uden var hendes hovedpiner også gradvist stilnet af. En gentaget actigraf-tracing efter 3 ugers behandling viste markant forbedring i søvnmønstret.

Behandlingen blev standset, og 2 uger efter blev urin igen opsamlet hver 3. time (i 36 timer) og analyseret for 6-sulfatoxymelatonin. Resultaterne (tabel 4) viste en 10 forøgelse i mængden og en klar spidsværdi om natten af urinær 6-sulfatoxymelatonin. En 5 måneders opfølgning bekræftede, at patienten stadig opretholdt sin søvnkvalitet og næsten ikke led af hovedpiner. Efter 6 måneder uden behandling begyndte søvn kvaliteten at gå ned, og melatoninterapi blev genoptaget.

15 Denne journalrapport viser potentielt et gennembrud i lettelse af mange patienter, hvis livskvalitet har været nedsat ved afhængighed af benzodiazepin-hypnotika. Administration af exogent melatonin kan desuden tjene som et middel til hurtigt og symptomfrit ophør med benzodiazepiner hos tolerante patienter.

20 Tabel 4: Urinær 6-sulfatoxymelatonin hos benzodiazepinafhængig patient før og efter melatoninterapi (pg/time)

Tid før behandling efter behandling 25 .............................—........................-.....—.....-.................

15.00 0,3 0,11 18.00 0,16 0,45 21.00 0,18 0,11 24.00 0,13 1,24 30 3.00 0,23 0,74 6.00 0,23 0,36 9.00 0,22 0,21 12.00 0,13 0,01 15.00 0,22 0,04 35 ...................-----------------------------------------.........................—- EKSEMPEL 3 DK 176081 B1 15

Dette eksempel illustrerer virkningerne af langtidsadministration af melatonin i behandlingen af søvnløshed hos patienter, der er afhængige af et benzodiazepin-me-5 dikament.

To frivillige, Y.L., en 80 år gammel mand, og E.L., en 73 år gammel kvinde, havde i et antal år lidt af søvnløshed og/eller hyppige opvågninger i løbet af natten ledsaget af vanskelighed ved at genoptage søvn derefter. Begge viste sig ved bestem-10 melse af mængden af metabolitten 6-sulfatoxymelatonin i urinen at have lav me-latoninudskillelse. Begge patienter havde taget 1-2 mg flunitrazepam oralt før sengetid hver aften.

Hver patient blev vænnet fra flunitrazepam ved gradvist at reducere dosen og si-15 multant at administrere melatonin oralt (2 mg melatonin dagligt i reguleret frigørelsesform) i løbet af en 2 måneders periode. Efter afslutningen af denne periode fortsatte hver patient med at tage melatonin i samme form og i samme dosismængde over ca. 2 år.

20 Hver patient har subjektivt rapporteret god søvninduktion og en væsentlig forbedring i søvnkvalitet. Specifikt bemærkede patient E.L. en forbedring i søvnkvalitet ved begyndelsen af afvænningsperioden, og Y.L. angav en lignende effekt ca. 2 uger ind i afvænningsperioden. Hver patient rapporterede om reduceret træthed i dagtimerne inden for flere dage efter begyndelsen af afvænningsperioden og 25 indikerede også, at melatoninen hverken havde forårsaget resterende træthed om morgenen eller nogen følelse af ubehagelige eftervirkninger. Ingen bivirkninger blev rapporteret af patienterne.

30 EKSEMPEL 4 I dette eksempel, der blev planlagt som et randomiseret, dobbelt-blindt, crosso-verstudium, illustreres melatoninerstatningsterapis evne til at forbedre vedligeholdelse af søvn hos kroniske benzodiazepin-medikamentbrugende ældre patienter.

35

Gruppen, som havde en gennemsnitsalder på 78 år (SD=9,7), bestod af 8 mænd og 5 kvinder, som alle beklagede sig over lang tids søvnløshed og anvendte for- 16 DK 176081 B1 skellige benzodiazepiner til søvninduktion. Urin blev opsamlet ca. hver 4. time i 15 timer, og den natlige udskillelse af 6-sulfatoxymelatonin, den dominerende urinære metabolit af melatonin, blev analyseret som dobbeltværdier ved RIA. Urinanalyse for disse patienter viste lav og forsinket 6-sulfatoxymelatoninudskillelse 5 (<14 pg pr. nat sammenlignet med 25 pg pr. minut hos unge voksne mennesker). Undersøgelsesprotokollen bestod af to behandlingsperioder på hver tre uger, med én uges udvaskningsinterval mellem to behandlingsperioder. Under behandlingsperioderne fik patienterne oralt administreret enten 2 mg melatonintabletter med reguleret frigørelse eller placebo to timer før sengetid. Fem patienter fortsatte me-10 latoninbehandlingen i en periode på to måneder udover den indledende forsøgsperiode.

Patienters søvn blev objektivt bedømt ved afslutningen af hver behandlingsperiode i tre pi hinanden følgende nætter under anvendelse af en håndledsbåret actigraf.

15 Bevægelsesoptegnelser blev analyseret under anvendelse af Neurim-algoritmen til bestemmelse af søvnlatens, søvneffektivitet, total søvntid, vågenperiode efter søvnindsættelse og antal vågenperioder, som et gennemsnit over tre nætter for hver patient. Seks Wilcoxon-match-pairs, signed-ranks-analyser afslørede statistisk signifikante forskelle i søvnparametre mellem de melatonin- og placebobehandlede 20 perioders rækker. Resultaterne er angivet i tabel 5.

17 DK 176081 B1

Tabel 5: Virkning på søvnparametre af melatoninerstatning af benzodiazepin-medi-kamenter.

5 Parameter efter 3 ugers behandling efter +to måneders melatoninbehandling melatonin placebo søvn-) 82% 75% 85% 10 effektivitet) (z = -2,82, p = 0,005) søvnlatens 17 min. 39 min. 7 min.

(z = -2,12, p = 0,03) 15 vågen efter) 59 min. 76 min. 42 min.

søvnindtræden) (z = -2,00, p = 0,04) antal vågenperioder 11 17 10 20 (z = -2,70, p = 0,007) total søvntid 386 min. 375 min. 348 min.

(z = -0,57, p = 0,58) 25

Af de ovenstående resultater kan det konkluderes, at melatoninerstatningsterapi kan forbedre indsovning og søvnopretholdelse hos benzodiazepin-medikamentbru-gende ældre patienter med lav endogen melatonin-udskillelse. Fordelene ved melatoninbehandling forøges med tiden, hvilket tyder på, at reorganisation af det cir-30 kadiske system er indtrådt.

Claims (9)

1. Anvendelse af melatonin ved fremstillingen af et medikament til behandling af afhængighed hos en multimedikamentafhængig person eller en patient, som har 5 symptomer på at være blevet afhængig af, tolerant over for eller sygeligt afhængig af et benzodiazepin-medikament, eller til behandling af en patient, som er blevet klinisk diagnosticeret som havende en tilstand, der kunne lettes ved administration af et benzodiazepin-medikament, medens på samme tid forebygges forekomsten hos patienten af symptomer på afhængighed af, tolerance for eller sygelig afhæn-io gighed af det nævnte benzodiazepin-medikament, hvor medikamentet indeholder i det mindste en mængde melatonin, som er effektiv for en hvilken som helst af de nævnte behandlinger, idet mængden er tilpasset til en daglig adminstrations-mængde indenfor området på 0,01-100 mg, forudsat, at denne anvendelse udelukker anvendelse ved fremstillingen af et medikament indeholdende 10-100 mg 15 melatonin til behandling af en patient, som er blevet klinisk diagnosticeret som havende en tilstand, der kunne lettes ved administration af et benzodiazepin-medikament, medens på samme tid forebygges forekomsten hos denne patient af symptomer på afhængighed af, tolerance for eller sygelig afhængighed af benzo-diazepin-medikamentet. 20

2. Anvendelse af melatonin ifølge krav 1 til fremstilling af et medikament til behandling af afhængighed af benzodiazepiner hos en multimedikamentafhængig person eller en patient, som har symptomer på afhængighed af, tolerance for eller sygelig afhængighed af et benzodiazepin-medikament. 25

3. Anvendelse af melatonin ifølge krav 1 til fremstilling af et medikament med reguleret frigørelse til behandling af en patient, som er blevet klinisk diagnosticeret som havende en tilstand, der kan lettes ved administration af et benzodiaxepin-medikament, medens på samme tid forebygges forekomsten hos denne patient af 30 symptomer på afhængighed af, tolerance for eller sygelig afhængighed af benzodi-azepin-medikamentet.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, hvor medikamentet omfatter en farmaceutisk formulering, som er tilpasset til oral, rektal, parenteral eller DK 176081 B1 transdermal administration, og som omfatter mindst ét fortyndingsmiddel eller bærestof eller mindst én adjuvans.

5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor den farmaceutiske formulering yderligere er ken-5 detegnet ved mindst ét af følgende træk: (i) den er i enhedsdosisform, hvor hver enhedsdosis omfatter en melatonin-mængde, som ligger i området på 0,0025-100 mg; 10 (ii), den er en formulering med reguleret frigørelse, hvor melatoninen frigøres ved en forudbestemt reguleret hastighed; (iii) den omfatter også i det mindste én melatoninreceptormodifikator, og/eller melatoninprofilmodifikator. 15

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, hvor den farmaceutiske formulering også omfatter mindst ét benzodiazepin-medikament, hvilket fortrinsvis omfatter mindst ét af Alprazolam, Chlordiazepoxide, Clorazepate, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam,

20 Temazepam og Triazolam.

7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, hvor nævnte medikament der fremstilles ved anvendelse af melatonin skal administreres samtidig med ben-zodiazepin-medikamentet eller -medikamenterne, og hvor benzodiazepin-medi- 25 kamentet eller -medikamenterne administreres i en daglig mængde, som progressivt reduceres, indtil en forudbestemt, stabiliseret administrationsmængde af benzodiazepin-medikament eller -medikamenterne opnås.

8. Anvendelse ifølge hvilket som helst af kravene 1-6, hvor nævnte medikament 30 der fremstilles ved anvendelse af melatonin skal administreres samtidig med ben- zodiazepin-medikamentet eller -medikamenterne, idet benzodiazepin-medika-mentet eller -medikamenterne administreres i en daglig mængde, som progressivt reduceres, indtil komplet ophør med benzodiazepin-medikamentet eller -medikamenterne opnås hos patienten. 35 DK 176081 B1

9. Anvendelse ifølge hvilket som helst af kravene 1-8, hvor nævnte medikament er en tablet med forsinket frigørelse, som indeholder mindst 0,0025 mg og ikke mere end 5 mg melatonin.