CN1083263C - 褪黑激素在治疗药物成瘾之患者中的应用 - Google Patents

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Abstract

使用褪黑激素制备用以治疗多重药物成瘾者，或具有已对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾之征状的患者，或治疗已经临床诊断为具有易于通过给药苯并二氮类药物以减缓痛苦之病况的患者，同时预防患者发生对该苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾征状的医药品。本发明进一步涉及用于上述目的的药物组合物，其包含至少一种稀释剂，载体或佐剂以及作为活性成分的苯并二氮类药物和褪黑激素。

Description

褪黑激素在治疗药物成瘾之患者中的应用
本发明涉及褪黑激素在制备用以治疗或预防对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾的征状，以及治疗多重药物成瘾之药品中的应用，还涉及用于此类治疗的药物组合物。
依赖苯并二氮通常发生于使用它们来诱发睡眠的失眠症患者，及于安眠药戒除过程中变得对苯并二氮类上瘾以缓和焦虑与惊厥的患者中。然而，习惯性服用苯并二氮类药物(而苯并二氮类药物通常具有长半衰期价值)可能因未知的机制诱发耐受性，其表现为剂量的无效增加。而且，于动物与人类中均观察到，常在猝然停止此等药物后发生的反弹或“戒除”现象会导致上瘾(Greenblatt，D.J.及Shader，R.I.，DrugMetab.Rev.，1978，8：13-28)。于1990年美国使用精神治疗医药的家族调查中，大约8％安眠药使用者自行增加其预先的剂量，其较先前于1979年的报告增加25％。斟酌该调查发现，2.6％美国人民服用苯并二氮类安眠药(比较于1979年为2 4％)，而估计美国中发生耐受性与依赖性的人数仅为560,000。此等数值不包括于医药或社会正常规范外的物质使用以及多重药物滥用。尚未报导于发生对苯并二氮安眠药依赖的病患中，在有效改变治疗后有快速戒除的方法，而且此问题在麻醉药物成瘾者的复健与复原上也是一大障碍。
已知褪黑激素(为一种于夜晚时由松果腺产生的吲哚衍生的激素)在参与周期性睡眠-唤醒循环中及调节睡眠方面扮演主要的角色。亦有某些证据显示褪黑激素可增加苯并二氮的功效，参见，例如，Cardinali，D.P.等人，Adv.Biochem.Psychopharm，1986，42：155-164；Acuna Castroviejo，D.等人，J.PinealRes.，1986，3：101-102；及Niles，L.P.等人，J.Neural Transm.70：117-124。另外，褪黑激素于老鼠中可增加苯甲二氮类药物的解焦虑功效(Guardiola-Lemaitre，B.等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1992，41，405-4080)。另一方面，已有人提出苯并二氮类药物(于某些种类，包括人类中)可增强对由GABA-诱发的褪黑激素合成与分泌之抑制作用(McIntyre，I.M等人，Biol.Psychiat.，1988，24：105-108)，以及于人类中血浆褪黑激素的夜间增加会受苯并二氮压制，而因此扰乱白天的褪黑激素周期性(Kabuto，M.等人，Endocr.Japon.，1986，33，405-414)。然而，已经观察得到，长期地以去甲羟基安定治疗，会改变兔脑中夜晚褪黑激素受体密度的日间变化，而此作用未在切除松果腺的动物中观察到(Anis，Y.等人，J.Neural Transm.，1992，89：155-166)。
本发明已令人惊异地发现褪黑激素同时与苯并二氮类药物一起服用可潜在地(1)使病患摆脱对此等药物的依赖、成瘾或耐受性，及(2)对于已经诊断为需要苯并二氮类药物的患者(而此等不希望的征状尚未发生)，预防此等征状的发生。现有技术的描述
EP-A-513702描述了在苯并二氮类药物存在时褪黑激素及其衍生物在治疗睡眠紊乱以及预麻醉(pre-anaesthetic)医疗中的应用。该文献阐述到，苯并二氮类药物由此可以相对低的剂量给药，而且这可避免高剂量或长时间服用苯并二氮类药物产生的一些作用(睡眠节奏的变化，回弹作用以及耐受性的发展)。该文献并未暗示在用于所述目的时褪黑激素或其衍生物的剂量可以低于10mg，而且也未暗示到褪黑激素在患者已经对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性或成瘾时仍是有用的。
EP-A-518468描述了一种药物控释组合物，简单地讲，该组合物根据模拟具有内源性褪黑激素轮廓之人类的血浆中的轮廓来释放褪黑激素。该组合物可包括褪黑激素受体轮廓调节剂如去甲羟基安定，而且可用于治疗与褪黑激素缺乏或异常有关的病症，如婴儿的猝死症和偏头痛。该文献没有暗示褪黑激素在防止或治疗对苯并二氮类药物成瘾中的应用。
DIALOG File Supplier PHIND.AN 00302794，13-03-92报道吲哚-3-丙酮酸(IPA)在戒除苯并二氮类药物时可增加失眠患者的睡眠时间，而且IPA对睡眠的作用主要是通过增加松果腺中的褪黑激素的量来达到的。该文献没有暗示褪黑激素在防止或治疗对苯并二氮类药物成瘾中的应用。
发明的叙述
因此本发明于一方面提供，褪黑激素在制备用以治疗多重药物成瘾，或具有已对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾征状的患者，或治疗已经临床诊断为具有易于通过给药苯并二氮类药物以减缓痛苦之病况的患者，同时预防患者发生对该苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾之征状的医药品中的用途。
另一方面，本发明提供一种用于治疗多重药物成瘾，或具有已对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾之征状的患者，或治疗已经临床诊断为具有易于通过给药苯并二氮类药物以减缓痛苦之病况的患者，同时预防患者发生对该苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾之征状的药物组合物，其包含至少一种稀释剂、载体或佐剂以及作为活性成份的苯并二氮类药物和褪黑激素。
该医药品可为适于经口服、直肠、非经肠道或透皮给药的药物组合物，且其包含至少一种稀释剂、载体或佐剂，且又可以下列性质为特征：(I)其为单位剂量形式，各单位剂量包含范围介于0.0025-100mg的褪黑激素；(II)其为控释组合物的形式，其中褪黑激素较佳地以预定受控的速率释出；(III)其亦包含至少一种褪黑激素受体调节剂和/或褪黑激素作用轮廓调节剂。该医药品亦可包含，且根据本发明的药物组合物包含，至少一种苯并二氮类药物，如至少一种三唑安定、利眠宁、氯氮、安定、氟硝安定、氟胺安定、三氟甲安定、氯羟去甲安定、去甲羟基安定、环丙安定、羟基安定、三唑苯并二氮。包含至少一种苯并二氮类药物的组合物亦可进一步以一或多项如上述的性质(I)、(II)及(III)作为特征。
在将本发明应用于治疗多重药物成瘾或具有已对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性或上瘾之征状的患者方面，向患者持续给药苯并二氮类药物(至少于开始时)且同时向患者给予有效减缓至少一项此类征状的褪黑激素。
在此项治疗的特别具体实施例中，苯并二氮类药物或褪黑激素可以适于口服、直肠、非经肠道或透皮给药的药物组合物形式存在，且包含至少一种稀释剂、载体或佐剂。另外，因此调配成的苯并二氮类药物与褪黑激素可各别给药，或组合成包括苯并二氮类药物及褪黑激素的单一药物组合物。
关于褪黑激素的给药，不论各别给药或与一或多种苯并二氮类药物共同给药，给药有效量可为介于(例如)0.01～100mg范围的每日剂量率；其可以控释组合物的形式给药。举例说明，1-2mg以控释组合物形式的褪黑激素可于晚间给药。褪黑激素可与褪黑激素受体调节剂或褪黑激素作用轮廓调节剂共同给药。褪黑激素受体调节剂的实例为短程作用的苯并二氮类药物如去甲羟基安定；褪黑激素作用轮廓调节剂的实例为苯并二氮类药物，β-阻断剂及血清素吸收抑制剂。除使用此等作用轮廓调节剂的外，褪黑激素的作用轮廓可藉使患者于褪黑激素给药的前，的后或期间接受光照作用。
本文所指的苯并二氮类药物可能引发依赖性、耐受性及/或上瘾征状的危险。无对此概论具任何偏见，此类药物可为如上所述的三唑安定、利眠宁、氯氮、安定、氟硝安定、氟胺安定、三氟甲安定、氯羟去甲安定、去甲羟基安定、环丙安定、羟基安定、三唑苯并二氮中的一种或多种。
于另一应用本发明治疗上述征状的具体实施例中，最初将苯并二氮类药物持续(与褪黑激素同时)以实质上与先前建议的用褪黑激素治疗患者所接受相同的每日剂量给药予患者。于另一应用本发明治疗此等征状的具体实施例中，将苯并二氮类药物与褪黑激素同时)以相较于先前建议的用褪黑激素治疗患者所接受的每日剂量逐渐减少的剂量给药予患者。在此具体实施例中，该逐渐减少的每日给药率可持续(例如)至达到预定的稳定给药率，或也可(例如)至苯并二氮类药物的给药量为零为止。
于应用本发明在预防目的的方面，即用以治疗已经临床诊断为具有易于通过给药苯并二氮类药物以减缓痛苦之病况的患者，同时预防患者发生对该苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾之征状时，将苯并二氮类药物以有效减缓该病况的量给药，同时将有效预防至少一项此类征状之量的褪黑激素施予患者。上述各项可应用于治疗具有所指征状的患者的具体实施例，亦可对应地应用于预防目的，除非本领域技术人员有自明其不适用的理由，例如，于此以苯并二氮类药物治疗为迫切需要的例子中，明显地所施用的苯并二氮类药物的量将不会减至零，而其于任何特定情况中均由医师决定减低。
然而，不仅在同时与褪黑激素使用时以常规的每日剂量率给药苯并二氮类药物来达到特定目的，而且另外同样地以少于常规每日剂量的量施用此类药物给患者以减缓该病况，均在本发明预防性应用的范围中。
如上所指，本发明亦延伸至包括至少一种苯并二氮类药物及褪黑激素的药物组合物。因为苯并二氮类药物通常每日给药1-4次，所以每日率为0.01-100mg的褪黑激素(代表性地于夜晚施用)，在与苯并二氮类药物相同的组合物中，或各别给药时，是按如下给药苯并二氮类药物来达到的：
日数    苯并二氮的单位剂量范围
1         0.01-100   mg
2         0.05-50    mg
3         0.033-33.3 mg
4         0.025-25   mg
因此，当本发明的药物组合物为单位剂量形式时，各剂量单位较佳地是于夜晚给药，且较佳地包含含量范围为0.0025-100mg的褪黑激素。
下表给出用以治疗成人中上述病况的苯并二氮类药物量。对于进一步资料，例如限制条件、半衰期、适于孩童或婴儿的给药形式与剂量，参见Goodman & Gilman”s“治疗药理学基础”(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第7版，1985(MacMillan出版公司)，关于使用苯并二氮的章节(例如第352，437页)。苯并二氮    单位口服剂量值    一般每日口服剂量”※”
            mg(×每天)          ，解焦虑
        镇静量      安眠量三唑安定                            0.75-1.5利眠宁    10-100(1-3)   50-100      15-40氯氮    3.75-15(2-4)  15-30         30安定          5-10(3-4)     5-10      4-40氟胺安定                    15-30三氟甲安定                            60-160氯羟去甲安定                2-4       2-6去甲羟基安定  15-30(3-4)    15-30     30-60环丙安定                              20-40羟基安定                    15-30三唑苯二氮                0.25-0.5※mg，通常分成2-4单位剂量；对于进一步资料(包括非经肠道剂量率)参见上述所引述的Goodman & Gilman。
根据本发明的组合物的制备及释放剖面图或其应用举例说明如下。(a)将粉末状物质，即2mg/片剂褪黑激素(Biosynth公司，瑞士)与丙烯酸树脂载体(Rohm Pharma)，其为EudragitRS100(配方SR-Ms)或EudragitRSPO(配方SR-Mf)，此外如下所示的其他组成：配方SR-Ms：EudragitRS100 48.8％，乳糖50％，褪黑激素1.2％；配方SR-Mf：EudragitRSPO 35.3％；乳糖16.7％，磷酸氢钙41.4％，滑石1.3％，硬脂酸镁4％，褪黑激素1.3％，干燥混合后，于7毫米圆柱形穿孔器于2.5吨下压缩。SR-Ms与SR-Mf为持续释出配方。
常规的剂量形式(RM)类似于配方SR-Mf制备得到，但使用乳糖取代Eudragit作为载体。(b)如(a)段所述制得的片剂的可能释放剖面图首先以活体外于37℃下褪黑激素在蒸馏水中的溶液而来研究，表A的结果列示在设定时间间隔时已溶解的褪黑激素含量％(为6片剂的平均值)。
                表A时间(小时)    1    2     4     6     8     10由下列释出的褪黑激素(％)SR-Ms        12    29    62    84    90    100SR-Mf        32    51    76    88    100RM           93    96    100(c)如(a)段所述制得的SR-Mf片剂的活体内剖面图，是藉于上午10时，即当循环的褪黑激素无法检测时，对健康男子(年纪36岁)口服给药两次而研究得到的。褪黑激素于活体内所释出的量是藉其主要代谢物6-硫酸根氧基褪黑激素于尿液中的放射免疫分析而测定的。尿液中的6-硫酸根氧基褪黑激素含量密切反应该激素的血液浓度。表B的结果列示所测定的褪黑激素对总所施用褪黑激素的％(为2片剂的平均值)。
          表  B褪黑激素从SR-Mf的活体内释出时间(小时)         1     2     4     6     8    10于间隔的％释出    10.7  25.7  40.6  14.0  7.9   1.9累积的释出％      10.7  36.4  77.0  91.0  98.0  99.9
注意，由于活性化合物于释出的早期阶段会被组织吸收的现象，褪黑激素于活体外的释出(表A所说明)仅提供活体内释出剖面图的大约指示。
褪黑激素于持续释出组合物中的含量可改变为(例如)0.5，1或5mg/片剂，而未影响于含有2mg/片剂褪黑激素所发现的释出型式。
于本发明中，作为实质上于人体中仿效褪黑激素作用之已知的褪黑素类似物，将被认为其是褪黑激素的明显化学等同物。
根据本发明，可将一或多种苯二氮类药物以如上所述的量并入上述组合物中。
本发明将以下列实施例举例说明。实施例1
研究习惯性苯并二氮与褪黑激素给药对脑中褪黑激素及苯并二氮受体的交互影响，以及褪黑激素逆转此等影响的能力。将雄性大鼠于24±2℃下维持每日14小时光照：10小时黑暗的时间表(光照：05.00h；冷白色荧光照明)。食物与饮水无限制供应。将动物(2个月大)，分成4组，各含5支动物。其中一组动物(CON)每天于16：00时以i.p.注射载体(200μl食盐水)。第二组动物(VAL)每天于16：00时以i.p.注射安定(1mg存于200μl载体中；Roche)。第三组动物(MEL)每天于16：00时以载体注射；此组的饮水含有褪黑激素(4mg溶解于100μl乙醇中并稀释至1升)。第四组动物(VAL/MEL)每天于16：00时注射安定(1mg存于200μl载体中)；此组的饮水含有褪黑激素(4mg溶解于100μl乙醇中并稀释至1升)。21天后终止处理并将动物称重，发现val(274±20g)与VAL/MEL组(239±30g)的平均体重值较CON(292±30g)或MEL组(285±30g)的值稍低。
将动物于次日的18-19：00时断头(于此时髓质桥中的2-125I-碘褪黑激素浓度应为最大)；迅速将其脑取出并如所述制备粗突触体丸粒，并如Laudon，M.及Zisapel，N.，BEBS Lett.，1986，197：9-12所述分析褪黑激素受体。藉如Amiri，Z.等人，Brain Res.，1991，553：155-158所述测量3H-氟硝安定(3H-FNZ)与3H-RO 15-1788的结合来分析苯并二氮受体。从平衡结合数据计算结合参数。Bmax值代表2-125I-碘褪黑激素，3H-FNZ或3H-RO 15-1788饱和下的专一结合，而Kd值为表现解离常数。通过分析接着作多重比较之Student-Newman-Keul’s测试的方差，比较各组的结合参数。若P＜0.05则认为具显著差异。以安定(1mg i.p于16.00时)注射至雄性大鼠3周，明显减低髓质桥中2-125I-碘褪黑素结合部位的密度(表1)，而苯并二氮的结合未明显受影响(表2)。若褪黑激素受体与睡眠-唤醒循环有关，该等结果暗示习惯性给药苯并二氮类药物导致褪黑激素-反应的机制及后续的生理活性减低。
褪黑激素，藉由饮水口服给药3周，显著增强3H-RO 15-1788于髓质桥中的结合(表2，3)，而2-125I-碘褪黑激素的结合不受影响。由褪黑激素处理所诱发的髓质桥中苯并二氮结合位置密度与表观Kd增加，与先前于大鼠皮质中所观察的增加相符，且显示由类阿片肽类居间参与(Gomar，M.D.等人，神经内分泌学1993，4：987-990)。此增加即使于受安定处理的动物中仍保留的事实，可能排除褪黑激素与苯并二氮于苯并二氮结合位置上的竞争作用。
每日给药安定与褪黑激素，增强3H-RO 15-1788于髓质桥中的结合，并逆转由安定诱发的对2-125I-碘褪黑激素于此区域结合的压制作用(表1，2)。此等结果如先前所示是令人意外的(Anis，Y.等人，于仓鼠脑中的褪黑激素结合位置：褪黑激素的冲击。Molec.Cell.Endocrinol，1989，67：121-128；Oaknin-Bendahhan，S.等人，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，1992，3：253-268)，且亦于本研究中确证，藉由早晨或傍晚注射，或经由饮水口服给药褪黑激素，不会影响褪黑激素于大部份脑区域包括髓质桥)中褪黑激素的密度或日间的变化。然而，松果腺切除术并未废止2-125I-碘褪黑激素结合位置于日间的变化，虽然其影响它们的相位置(Oaknin-Bendahan等人，1992，在同处)。因此，褪黑激素结合位置密度的改变可能不是由于因褪黑激素引起的受体自我调节作用。
于大脑皮质中，褪黑激素稍微减低3H-RO 15-1788与3H-FNZ的结合。以安定处理未显著影响3H-RO 15-1788与3H-FNZ的结合，但防止由褪黑激素参与的减低(表2，3)。此等数据首先暗示，褪黑激素对苯并二氮结合位置的作用为局限性的，而非发生对结合的普遍压制或促进，而第二，褪黑激素取代治疗法可抵制某些慢性苯并二氮治疗所产生的有害作用。
表1以Kd(单位nM)及Bmax(单位μmol/mg蛋白质)的平均与S.D.值等术语，列示在由经安定和/或褪黑激素处理与未经处理的大鼠的髓质桥区域获得的突触体制备物中2-125I-碘褪黑激素结合位置的平衡结合参数。表1中以相同符号指示的值无显著差异。(具有相同意义的符号亦用于表2及表3中，如下。)
          表    1组别        Kd±sd        Bmax±sdCON        0.87±0.2a     7.9±1.0aMEL        1.16±0.3a     7.7±1.0aVAL        0.98±0.21a    5.1±0.5bVAL/MEL    2.27±0.75b    12.5±2.0c
表2以Kd(单位nM)及Bmax(单位μmol/mg蛋白质)的平均与S.D.值等术语，列示在由经安定及/或褪黑激素处理与未经处理的大鼠的髓质桥区域获得的突触体制备物中3H-RO 15-1788结合位置的平均结合参数。
       表    2组别       Kd±sd       Bmax±sdCON        2.3±0.4a    310±22aMEL        2.8±0.2a    476±26aVAL        2.5±0.4a    295±34bVAL/MEL    2.6±0.5b    375±87b
表3以平均与S.D.值的术语(单位μmol/mg蛋白质)列示安定或褪黑激素对3H-FNZ及3H-RO 15-1788于大鼠大脑皮质中的结合的影响。
           表    3组别        3H-FNZ    3H-RO15-1788CON        935±31a    1354±48aMEL        765±78b    1060±26bVAL        870±22a    1264±99aVAL/MEL    980±16a    1362±155a
实施例2
此实施例说明褪黑激素于促进自苯并二氮类药物耐受性非常快速戒除方面的惊奇作用。有位年43岁已婚有两小孩的女性，已罹患失眠症10年并具有经常性的严重偏头痛。其完全的神经学评估为负值。精神或其他器官的问题亦被排除。经过这些年她已接受苯并二氮类药物、三环类抗忧郁药与神经松弛剂，以及以生物回馈及舒解方法等的治疗，但无明显改善。最近这年她已每晚服用4-8mg氯羟去甲安定。
一项于特拉维夫(Tel Aviv)大学睡眠实验室的完全精神学评估，未揭示任何明显的病状。睡觉的质量是借助作用力谱追踪来评估的，所述作用力谱追踪通过接至手腕的小型装置自动监测睡觉时的熟睡-苏醒型式。该追踪连续记录3天，并显示扰乱的睡眠型式：效率减低，长的睡眠潜伏及多次唤醒插入。每3小时收集尿液(共36小时)并分析主要的褪黑激素代谢物：6-硫酸根氧基褪黑激素，作为血浆褪黑激素日间分泌作用指标物。结果显示6-硫酸根氧基褪黑激素排泄量较同年龄个人低，并缺乏典型的周期规律(表4)。
开始以口服给药含有1mg褪黑激素(Neurim制药公司，以色列)片剂形式的控释褪黑激素组合物，以校正褪黑激素周期的缺陷与畸变。每日于上午8：30施予一片剂。要求该患者逐渐减少于每晚服用的苯并二氮类药物片数目。意外地，于2天内，该患者完全停止使用苯并二氮类安眠药，并宣称其失眠症已明显改善。此外，其头痛症亦逐渐平息。于3周治疗后重复作用图谱的追踪显示其睡眠型式有显著改善。
停止治疗，并于2周后再度每3小时收集尿液(共36小时)且分析6-硫酸根氧基褪黑激素。结果(表4)指示尿液的6-硫酸根氧基褪黑激素量增加且具有明显的夜间高峰。5个月的后续追踪确定该患者仍维持其睡眠性质并且很少再患头痛。于无治疗6个月后，睡眠性质开始恶化并再予褪黑激素治疗。
此个案报告可能指示一项解除许多其生活性质已受苯并二氮安眠药成瘾而破坏的患者痛苦的突破。给药外源性褪黑激素更可作为快速且无症状地从对苯并二氮类药物具有耐受性之患者戒除的方法。
表4：苯并二氮-依赖性患者中于褪黑激素治疗法的前与的后的尿液中6-硫酸根氧基褪黑激素(μg/小时)时间    治疗前  治疗后15.00    0.3     0.1118.00    0.16    0.4521.00    0.18    0.1124.00    0.13    1.243.00     0.23    0.746.00     0.23    0.369.00     0.22    0.2112.00    0.13    0.0115.00    0.22    0.04
实施例3
此实施例说明长期给药褪黑激素在治疗对苯并二氮药物依赖的患者的失眠症方面的影响。
两名自愿者，Y.L.(80岁男性)与E.L.(73岁女性)已罹患失眠症多年和/或于夜间常觉醒，并且的后很难再入睡。此二者均发现具低褪黑激素分泌(藉由测定尿液中代谢物6-硫酸根氧基褪黑激素的量)。二名患者于每晚就寝前皆口服1-2mg氟硝安定。
每位患者以逐渐减少氟硝安定剂量而将其安排去除。且同时口服给药褪墨激素(每日2mg以控释形式)超过2个月。自从该时期结束后，每位患者持续服用相同形式及相同剂量率的褪黑激素长达约2年。
每位患者均主观地报告有良好的睡眠诱导且于睡眠性质方面有实质的改善。特别地，患者E.L.于安排期间开始时即于睡眠性质方面记录有改善，而Y.L.于进入安排期间约二周时记录有相似的作用。每位患者于开始安排期间后数天内皆报告于白天疲劳减少，且亦指出褪黑激素已使于早晨不残留疲倦，或无任何宿醉感觉。两位患者均未报告有任何副作用。
实施例4
此实施例，设计为随机化、双盲、交叉研究，说明褪黑激素取代治疗法改善习惯性使用苯并二氮类药物的年长患者睡眠持续性的功能。
一组平均年纪为78岁(SD＝9.7)由八名男性与五名女性组成，其皆患有长期失眠症且使用各种苯并二氮类药物来诱发睡眠。于大约每4小时收集尿液共15小时，并以RIA重复分析夜间6-硫酸根氧基褪黑激素主要的褪黑激素尿液代谢物)的排出。此等患者的尿液分析显示低量且延迟的6-硫酸根氧基褪黑激素排出(＜14μg每晚，相较于年轻成人为25μg每分钟)。研究计划包含两次各为三周的治疗时期内，其中在两次治疗期间有一周的洗去间隔。患者于睡前口服给药2mg控释褪黑激素片剂，或安慰剂。五位患者于最初的实验时间以外持续褪黑激素治疗达2个月。
于各治疗时期结束时使用手腕配载的作用图谱客观分析患者的睡眠连续三个夜晚，使用Neurlm演算法分析运动记录以测定睡眠潜伏、睡眠效率、决睡眠时间、睡眠开始后的苏醒与觉醒次数，作为个人三个晚上的平均。六次配对标记排列分析显示于褪黑激素与安慰剂处理时期的排列的间的睡眠参数具有统计上的显著差异。结果列示于表5中。
表5：以褪黑激素取代苯并二氮类药物对睡眠参数的作用。参数          3周的治疗后    2个月褪黑激素
      褪黑激素            安慰剂    治疗后睡眠         82％              75％      85％效率    (z＝-2.82，p＝0.005)睡眠潜伏    17分钟             39分钟    7分钟
    (z＝-2.12，p＝0.03)睡眠开始后  59分钟             76分钟    42分钟的苏醒   (z＝-2.00，p＝0.04)觉醒次数    11                 17       10
    (z＝-2.70，p＝0.007)总睡眠时间  386分钟            375分钟   348分钟
    (z＝-0.57，p＝0.58)
由上述结果可得到以下结论：褪黑激素取代治疗法可改善具有低内生性褪黑激素的使用苯并二氮药物的年长患者的睡眠引发及持续。褪黑激素治疗的助益随时间而增加，表明已对周期系统进行重新组织。

Claims (9)

1、褪黑激素的应用，其是用于制备治疗在多重药物成瘾中对苯并二氮类药物的成瘾，或具有已对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾之症状的患者，或治疗已经临床诊断为具有易于通过给药苯并二氮类药物以减缓痛苦之病况的患者，同时预防患者发生对该苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾之症状的医药品，其中，所述医药品包含至少对于所述治疗为有效量的褪黑激素，所述量的每日给药率范围为O.01-100mg，其条件是，如果所述医药品是用于治疗已经临床诊断为具有易于通过给药苯并二氮类药物以减缓痛苦之病况的患者，则所述医药品是持续释出的药物组合物，该组合物包含不超过5mg的褪黑激素。
2、根据权利要求1的褪黑激素应用，其是用于制备治疗在多重药物成瘾中对苯并二氮类药物的成瘾性，或者具有已对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性和上瘾之病症的患者的医药品。
3、根据权利要求2的应用，其中，所述医药品是持续释出的医药品，其包含不超过5mg的褪黑激素。
4、根据权利要求1的褪黑激素应用，其是用于制备持续释出的医药品，该医药品用以治疗已经临床诊断为具有易于通过给药苯并二氮类药物以减缓痛苦之病况的患者，同时预防患者发生对该苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾之症状，其中，所述医药品包含至少对于所述治疗为有效量的褪黑激素，所述量的每日给药率范围为0.01-5mg。
5、根据权利要求1-4之一的应用，其中，所述医药品包含适于口服、直肠、非经肠道或透皮给药且包含至少一种稀释剂、载体或佐剂的药物组合物。
6、根据权利要求5的应用，其中，所述药物组合物又以下列至少一项性质为特征：
(i)其为单位剂量形式，如果所述组合物不是持续释出的形式，则各单位剂量包含含量范围介于0.0025-100mg的褪黑激素，如果所述组合物是持续释出的形式，则各单位剂量包含含量范围介于0.0025-5mg的褪黑激素；
(ii)如果所述组合物是持续释出的形式，则其为控释组合物的形式，其中褪黑激素较佳地是以预定控制速率释出；
(iii)其亦包含至少一种褪黑激素受体调节剂和/或褪黑激素作用轮廓调节剂。
7、根据权利要求1-6之一的应用，其中，所述药物组合物包含至少一种苯并二氮类药物，所述苯并二氮药物包含三唑安定、利眠宁、氯氮、安定、氟硝安定、氟胺安定、三氟甲安定、氯羟去甲安定、去甲羟基安定、环丙安定、羟基安定、三唑苯并二氮中的至少一种。
8、根据权利要求1-7之一的应用，其中，所述治疗包括给药苯并二氮类药物的同时给药褪黑激素，所述苯并二氮类药物的每日给药率逐渐减少，直至达到预定的稳定的苯并二氮类药物给药率。
9、根据权利要求1-7之一的应用，其中，所述治疗包括给药苯并二氮类药物的同时给药褪黑激素，所述苯并二氮类药物的每日给药率逐渐减少，直至达到患者完全戒除苯并二氮类药物。
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