FI119586B - Melatoniinin käyttö lääkeriippuvuudesta kärsivien potilaiden hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi - Google Patents

Description

Melatoniinin käyttö lääkeriippuvuudesta kärsivien potilaiden hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee melatoniinin käyttöä lääkkeen 5 valmistamiseen bents odia tsepiinilaakeriippuvuus-, -toleranssi-tai -addiktio-oireiden hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi ja mo-nilääkeaddiktiopotilaiden hoitamiseksi ja farmaseuttista formulaa käytettäväksi mainitunlaisissa hoidoissa.

Bentsodiatsepiiniriippuvuus kehittyy usein unetto-10 muudesta kärsiville, jotka käyttävät näitä lääkeaineita nukah-taakseen, ja monilääkeaddiktiopotilaille, joista huumevieroi-tusprosessin aikana tulee riippuvaisia ahdistuneisuuden ja kouristusten helpottamiseen käytetyistä bentsodiatsepiineista. Lisäksi pitkäaikainen bentsodiatsepiinien anto (jolloin bent-15 sodiatsepiineilla on tavallisesti pitkä puoliintumisaika) voi aiheuttaa tuntemattoman mekanismin kautta toleranssia, joka ilmenee annostuksen tehottomana kasvuna. Lisäksi rebound-eli "vieroitus"-ilmiöt, joita on usein seurauksena näiden lääkkeiden käytön äkillisestä lopettamisesta ja joita havai-20 taan sekä eläimissä että ihmisissä, johtavat riippuvuuteen . . [D. J. Greenblatt, ja R. I. Shader, Drug Metab. Rev. 8 • · · *;·/ (1978) 13 - 28] . USA:ssa vuonna 1990 tehdyn tutkimuksen mu- ’·1·1 kaan (1990 US National Household Survey of the Use of * 1 Psychotherapeutic Medications) noin 8 % hypnootteja lääkin- • · · : V 25 nälliseen tarkoitukseen käyttävistä suurensi määrättyä an-·· • 1·· nosta omin päin, mikä on 25 % suurempi osuus aiempaan vuon- na 1979 ilmestyneeseen raporttiin verrattuna. Kun otetaan huo-mioon, että tässä tutkimuksessa havaittiin, että 2,6 % yh-dysvaltalaisista käytti bentsodiatsepiinihypnootteja (2,4 % • · .···. 30 vuonna 1979), voidaan arvioida, että pelkästään Yhdysvallois- • · ]·] sa on 560 000 henkilöä, joille kehittyy toleranssi ja riip- *···1 puvuus. Näihin arvoihin eivät sisälly lääketieteellisten ja *·1’1 sosiaalisten normien ulkopuolella oleva aineiden käyttö • · • · · • · · • · · • · · • ·· • · 2 eikä useiden lääkkeiden samanaikainen väärinkäyttö. Vielä ei ole kuvattu menetelmää, jossa nopeaa vieroitusta seu-raisi tehokas vaihtoehtohoito, sellaisten potilaiden hoitamiseksi, joille on kehittynyt bentsodiatsepiinihypnoot-5 tiriippuvuus, ja tämä on suuri este narkoottisista aineista riippuvaisten kuntoutukselle ja paranemiselle.

On hyvin tunnettua, että melatoniinilla, indolijoh-doshormonilla, jota käpylisäke tuottaa yöllä, on tärkeä osa vuorokautisessa uni-valvesyklissä ja unen säätelyssä. 10 On myös olemassa joitakin todisteita siitä, että melatoniini voi suurentaa bentsodiatsepiinien tehoa [katso esimerkiksi D. P. Cardinali et ai., Adn. Biochem. Psycho-pharm. 42 (1986) 155 - 164; D. Acuna Castriviejo et ai., J. Pineal. Res. 3 (1986) 101 - 102; L. P. Niles et ai., J. 15 Neural Transm. 70, 117 - 124]. Melatoniini pystyy myös tehostamaan diatsepaamin anksiolyyttisiä vaikutuksia hiirissä [B. Guardiola-Lemaitre et ai., Pharmacol. Biochem. Behav. 41 (1992) 405 - 4080]. Toisaalta on ehdotettu, että bentsodiatsepiinit voisivat joissakin lajeissa, ihminen 20 mukaan luettuna, vahvistaa GABA-indusoitua melatoniinisyn-teesin ja -erityksen inhibitiota [I. M. McIntyre et ai., • · · :·: · Biol. Psychiat. 24 (1988) 105 - 108] ja että enantiomeerit • · *.·.* voisivat heikentää ihmisissä öistä plasman melatoniinita- *·“♦ son nousua ja johtaa siten vuorokautisen mekatoniinirytmin • · · j 25 häiriintymiseen [M. Kabuto et ai., Endocr. Japon. 33 (1986) 405 - 414] . Lisäksi on havaittu, että pitkäaikainen ;*·*; oksatsepaamihoito muuttaa melatoonireseptorien tiheyden • vuorokausivaihtelua yöaikaan rotan aivoissa ja ettei tätä ;·. vaikutusta havaita eläimissä, joilta oli poistettu käpy- • · · *... 30 lisäke [Y. Anis et ai., J. Neural Transm. 89 (1992) 155 - • · · • * * 166] .

• · · V * Tämän keksinnön yhteydessä on yllättävästi havait- • · · : : tu, että melatoniinin anto samanaikaisesti bentsodiatse- • · · ,···. piinilääkeaineiden kanssa voi mahdollisesti (1) vieroittaa • · .VI 35 potilaan mainitunlaisille lääkeaineille kehittyneestä • · • · 3 riippuvuudesta, addiktiosta tai toleranssista ja (2) bent-sodiatsepiinilääkeainetta tarvitsevaksi diagnosoidun potilaan ollessa kyseessä (kun mainitunlaisia epätoivottavia oireita ei vielä ole ilmennyt) ehkäistä mainitunlaisten 5 oireiden ilmaantumisen.

Viitteet tekniikan tasoa kuvaavaan kirjallisuuteen EP-hakemusjulkaisussa 513 702 kuvataan melatoniinin ja sen tiettyjen johdosten käyttöä unihäiriöiden hoidossa ja anestesian esilääkityksessä, mahdollisesti bentsodiat-10 sepiinin läsnä ollessa. Tässä julkaisussa sanotaan, että bentsodiatsepiinia voidaan siten antaa suhteellisesti pienempänä annoksena ja välttää siten vaikutukset (unirytmin muuttuminen, vieroitusilmiöt ja toleranssin kehittyminen) , joita sanotaan liittyvän suurten bentsodiatsepiiniannosten 15 pitkäaikaiseen antoon. Tässä dokumentissa ei viitata sii hen, että mainittuun tarkoitukseen voitaisiin käyttää pienempiä melatoniinin tai sen johdosten annoksia kuin 10 mg, eikä siihen, että melatoniini saattaisi olla käyttökelpoista, kun potilaalle on jo kehittynyt bentsodiatsepiini-20 lääkeriippuvuus, -toleranssi tai -addiktio.

EP-hakemusjulkaisussa 518 468 kuvataan farmaseutti- • · :.· · siä kontrolloidusti vapauttavia formuloita, jotka lyhyesti • · : esitettynä vapauttavat melatoniinia noudattamalla profii- ·:··; lia, joka simuloi pitoisuuskäyrää sellaisen ihmisen plas- 25 massa, jolla on normaali engoneeninen melatoniiniprof iili.

• · Nämä formulat, jotka sisältävät mahdollisesti melatoniini- • · · .·;·. reseptoriprofiilia muuntavaa ainetta, kuten oksatsepaamia, • 1 « ovat käyttökelpoisia melatoniinivajaukseen tai -häiriöön .. liittyvien tilojen, kuten kätkytkuolemaoireyhtymän ja mig- • · 2 3 30 reenin, hoitamiseksi. Tässä dokumentissa ei ehdoteta mela- • · · 2 • · · 3 1 toniinin käyttöä bentsodiatsepiiniaddiktion ehkäisyyn tai :1·1: hoitoon.

;···. Julkaisussa DIALOG File Supplier PHIND.AN 003 02794, • · · 13-03-92 raportoidaan, että indoli-3-palorypälehappo (IPA) • · ]···1 35 pidentää unettomuudesta kärsivien nukkumisaikaa esimerkik- • · · • · • · 4 si bentsodiatsepiinivieroituksen yhteydessä ja IPA:n vaikutukselle uneen on pääasiallisena välittäjänä käpylisäkkeen lisääntynyt melatoniinituotanto. Tässäkään dokumentissa ei ehdoteta melatoniinin käyttöä bentsodiatsepiini-5 addiktion ehkäisemiseen tai hoitoon.

Keksinnön kuvaus Tämä keksintö koskee siten melatoniinin käyttöä lääkkeen valmistamiseen monilääkeaddiktin tai sellaisen potilaan bentsodiatsepiiniaddiktion hoitamiseksi, jolla on 10 bentsodiatsepiinilääkeriippuvuus-, -toleranssi- tai addik- tio-oireita, tai sellaisen potilaan hoitamiseksi, jolla on kliinisesti diagnosoitu tila, jota voidaan lievittää antamalla bentsodiatsepiinilääkeainetta, estäen samalla potilaassa riippuvuus-, toleranssi- tai addiktio-oireiden ke-15 hittyminen mainitun bentsodiatsepiinilääkeaineen suhteen, joka mainittu lääke sisältää vähintään vaikuttavan melato-niinimäärän kunkin mainitun hoidon ollessa kyseessä, joka mainittu määrä on sopeutettu alueella 0,01 - 100 mg olevaan vuorokausiannokseen sillä edellytyksellä, että maini-20 tun lääkkeen ollessa tarkoitettu sellaisen potilaan hoitoon, jolla on kliinisesti diagnosoitu tila, jota voidaan jj’: lievittää antamalla bentsodiatsepiinilääkeainetta, mainit- tu lääke on pitkitetysti vapauttava farmaseuttinen formu- • · la, joka sisältää korkeintaan 5 mg melatoniinia.

25 Mainittu lääke voi olla oraaliseen, rektaaliseen, • · ··/ parenteraaliseen tai transdermaaliseen antoon soveltuva • · · *... farmaseuttinen formula, joka sisältää vähintään yhtä lai- • · · * mennus-, kantaja- tai apuainetta ja jota voidaan lisäksi karakterisoida vähintään yhdellä seuraavista piirteistä: • · : ** 30 (i) se on yksikköannosmuodossa, jolloin kukin yksikköannos • · · ·.· · käsittää alueella 0,0025 - 100 mg olevan määrän melatonii- nia; (ii) se on kontrolloidusti vapauttavan formulan muo- .···. dossa, josta melatoniini vapautuu edullisesti ennalta mää- • · rätyllä kontrolloidulla nopeudella; (iii) se käsittää myös • · 35 vähintään yhtä melatoniinireseptoreja ja/tai melatoniini- *♦ ♦ • ♦ · • · • · 5 profiilia muuntavaa ainetta. Lääke voi myös käsittää, ja keksinnön mukainen farmaseuttinen formula käsittää, vähintään yhtä bentsodiatsepiinilääkeainetta, kuten vähintään yhtä alpratsolaamin, klooridiatsepoksidin, kloratsepaatin, 5 diatsepaamin, flunitratsepaamin, fluratsepaamin, halatse-paamin, loratsepaamin, oksatsepaamin, pratsepaamin, temat-sepaamin ja triatsolaamin joukosta. Formulaa, joka käsittää vähintään yhtä bentsodiatsepiinilääkeainetta, voidaan lisäksi karakterisoida yhdellä tai useammalla edellä kuva-10 tuista piirteistä i, i ja iii.

Sovellettaessa tätä keksintöä monilääkeaddiktin tai sellaisen potilaan hoitoon, jolla on bentsodiatsepiinilää-keriippuvuus-, -toleranssi- tai addiktio-oireita, jatketaan bentsodiatsepiinilääkeaineen antoa potilaalle ainakin 15 aluksi ja annetaan potilaalle samanaikaisesti melatoniinia määrä, joka vaikuttaa vähintään yhtä mainitunlaista oiretta lievittävästi.

Mainitunlaisen hoidon yhdessä erityissuoritusmuo-dossa voivat bentsodiatsepiinilääkeaine ja melatoniini 20 kumpi tahansa olla oraaliseen, rektaaliseen, parenteraali-seen tai transdermaaliseen antoon soveltuvan farmaseutti- • · : sen formulan muodossa, joka sisältää vähintään yhtä lai- mennus-, kantaja- tai apuainetta. Vaihtoehtoisesti voidaan • · ·;··| bentsodiatsepiinilääkeaine ja melatoniini kumpikin antaa 2 5 siten formuloituna joko erikseen tai yhdistettynä yhteen • · ;·. farmaseuttiseen formulaan, joka sisältää sekä bentsodiat- • · · *... sepiinilääkeainetta että melatoniinia.

• · · • · · * Melatoniinia voidaan antaa, erikseen tai yhdessä yhden tai useamman bentsodiatsepiinilääkeaineen kanssa, • · : ** 30 esimerkiksi alueella 0,01 - 100 mg olevana vuorokausian- • · · *.· · noksena; se voidaan antaa kontrolloidusti vapauttavan for- mulan muodossa. Valaiseva esimerkkinä mainittakoon, että • · · ' .···. voidaan antaa illalla 1 - 2 mg melatoniinia kontrolloidus- • · • ti vapauttavan formulan muodossa. Melatoniini voidaan an- • · *...* 35 taa yhdessä melatoniinireseptoria ja/tai melatoniinipro- • · · • · · • · • · 6 fiilia muuntavan aineen kanssa. Esimerkkejä melatoniinire-septoria muuntavista aineista ovat lyhytvaikutteiset bent-sodiatsepiinit, kuten oksatsepaami; esimerkkejä melatonii-niprofiilia muuntavista aineista ovat bentsodiatsepiinit, 5 beetasalpaajat, ja serotoniinin soluunoton inhiboijät. Mainitunlaisen profiilia muuntavan aineen sijasta tai lisäksi melatoniiniprofiilia voidaan muuntaa saattamalla potilas valon vaikutuksen alaiseksi ennen melatoniinin antoa tai sen aikana tai jälkeen.

10 Tässä mainitut bentsodiatsepiinilääkeaineet voivat aiheuttaa riippuvuus-, toleranssi- ja/tai addiktio-oirei-ta. Ilman ennakkoasennetta tähän yleisluonteiseen lausuntoon mainitunlaisiin lääkeaineisiin voi kuulua yksi tai useampi esimerkiksi edellä mainittujen alpratsolaamin, 15 klooridiatsepoksidin, kloratsepaatin, diatsepaamin, fluni-tratsepaamin, fluratsepaamin, halatsepaamin, loratsepaa-min, oksatsepaamin, pratsepaamin, tematsepaamin ja triat-solaamin joukosta.

Yhdessä vaihtoehtoisessa suoritusmuodossa keksinnön 20 soveltamiseksi edellä mainittujen oireiden hoitoon jatketaan aluksi yhden tai useamman bentsodiatsepiinilääkeai- • · •J j neen antoa potilaalle samanaikaisesti melatoniinin kanssa suunnilleen samana vuorokausiannoksena, kuin potilas on • · ♦;··· saanut ennen melatoniinihoidon aloittamista. Yhdessä toi- 25 sessa vaihtoehtoisessa suoritusmuodossa keksinnön sovelta- • · • 1 :·. miseksi mainitunlaisten oireiden hoitoon yhtä tai useampaa • · ♦ bentsodiatsepiinilääkeainetta annetaan potilaalle samanai- • · ♦ kaisesti melatoniinin kanssa koko ajan pienenevänä vuorokausiannoksena siihen nähden, mitä potilas sai ennen mela- • · : 2 30 toniinihoidon aloittamista. Tässä suoritusmuodossa koko ··· *.1 1 ajan pienenevien vuorokausiannosten antoa voidaan jatkaa ·”1· esimerkiksi siihen asti, että on saavutettu ennalta mää- • · · ' rätty pysyvä annostus, tai esimerkiksi siihen asti, että • · · annettava bentsodiatsepiinilääkeainemäärä on nolla.

• · • · • · · · · • · · • · 2 • · 7

Sovellettaessa keksintöä ehkäisytarkoituksiin, ts. hoidettaessa potilasta, jolla on kliinisesti diagnosoitu tila, jota voidaan lievittää antamalla bentsodiatsepiini-lääkeainetta, estäen samalla potilaassa riippuvuus-, tole-5 ranssi- tai addiktio-oireiden kehittyminen mainitun bent-sodiatsepiinilääkeaineen suhteen annetaan mainittua tilaa lievittävästi vaikuttava määrä bentsodiatsepiinilääkeai-netta antaen potilaalle samanaikaisesti vaikuttava määrä melatoniinia vähintään yhden mainitunlaisen oireen ehkäi-10 semiseksi. Erilaiset suoritusmuodot, joiden on edellä kuvattu olevan sovellettavissa sellaisen poitilaan hoitoon, jolla on yksi tai useampi mainittu oire, ovat vastaavasti sovellettavissa myös ehkäisytarkoituksiin, elleivät ne ole soveltumattomia ammattimiehelle itsestään selvistä syistä, 15 esimerkiksi siksi, että bentsodiatsepiinihoito on suotavaa, niin että vaikka annettavaa bentsodiatsepiinimäärää pienennettäisiin kussakin erityistapauksessa lääkärin määrittelemällä tavalla, sitä ei pienennetä nollaan.

Tämän keksinnön mukaisen ehkäisykäytön piiriin ei 20 kuitenkaan kuulu pelkästään yhden tai useamman bentsodiat-sepiinilääkeaineen anto samanaikaisesti melatoniinin kans- • · ·.: 1 sa tavanomaisena vuorokausiannoksena jonkin määrätyn tar- • · ϊ koituksen saavuttamiseksi vaan vaihtoehtoisesti myös yhden ·;··; tai useamman manitunlaisen lääkeaineen antaminen samalla ·2.1. 25 tavalla vuorokausiannoksena, joka on pienempi kuin poti- • · ;·. laalle mainitun tilan lievittämiseksi perinteisesti annet- • · · tava annettava.

• · ·

Kuten edellä mainittiin, keksintö koskee myös far- .. maseuttista formulaa, joka sisältää vähintään yhtä bentso- • · • ’2 30 diatsepiinilääkeainetta ja melatoniinia. Koska bentsodiat- • · · '·1 ‘ sepiinilääkeaineita annetaan tavallisesti 1-4 kertaa :2·1: vuorokaudessa, vuorokausiannos 0,01 - 10 mg melatoniinia, .3. joka annetaan tyypillisesti illalla, saavutetaan samassa • · · formulassa yhden tai useamman bentsodiatsepiinin kanssa, • · • · • · · · · • · · 2 • · 3 • · 8 tai vaikka annettuna erikseen, esimerkiksi antamalla bent-sodiatsepiineja seuraavasti: Päivät Bentsodiatsepiiniyksikköannos 5 - 1 0,01 - 100 mg 2 0,05 - 50 mg 3 0,033 - 33,3 mg 4 0,025 - 25 mg 10

Keksinnön mukaisen farmaseuttisen formulan ollessa yksikköannosmuodossa, kukin yksikköannos annetaan sitten edullisesti illalla ja se käsittää edullisesti alueella 0,0025 - 100 mg olevan määrän melatoniinia.

15 Seuraavassa talukossa esitetään bentsodiatsepiini- lääkeainemäärät, joita käytetään mainittujen tilojen hoitoon aikuisissa. Lisätietojen saamiseksi esimerkiksi varauksista, puoliintumisajasta, antomuodoista ja lapsille tai vauvoille sopivista annostuksista katso Coodman & 20 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. p., MacMillan Publishing Co., bentsodiatsepiinien käyttöä kos- : :1: kevät luvut (esimerkiksi sivut 352 ja 437) .

• ·· · • · • t · • · · • · • · ·· · • · · • · • · • · • » • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · · · • · · • · • · 9

Bentsodiatsepiini Oraalisen yksikköannoksen Tavallinen sisältö, mg oraalinen (kertaa vuorokaudessa) vuorokausiannos

Sedatiivinen Hypnoottinen Anksiolyyttinen 5 -

Alpratsolaami 0,75 - 1,5

Klooridiatsepoksidi 10 - 100 (1-3) 50 - 100 15 - 40

Kloratsepaatti 3,75 - 15 (2-4) 15 - 30 30

Diatsepaami 5-10 (3-4) 5-10 4-40 10 Fluratsepaami 15-30

Halatsepaami 60 - 160

Loratsepaami 2-4 2-6

Oksatsepaami 15 - 30 (3-4) 15 - 30 30 - 60

Pratsepaami 20 - 40 15 Tematsepaami 13-30

Triatsolaami 0,25 - 0,5 *mg; jaettuna yleensä 2-4 yksikköannokseksi; tarkemmat tiedot, mukaan luettuina parenteraaliset annostukset, katso Goodman & Gilman, loc. cit.

20

Seuraavassa kuvataan tämän keksinnön mukaiseen j käyttöön tai sen sovelluksiin tarkoitettujen formuloiden valmistusta ja vapautusprofiilia.

• · ....j (a) Puristettiin 7 mm:n lieriömeistillä 2 540 kg:n 25 (2,5 tonnin) paineella jauhettujen materiaalien kuivase- • · ··/ koituksen jälkeen tabletteja, jotka sisälsivät 2 mg/tab- • · · *... letti melatoniinia (Biosynth Co., Sveitsi) ja akryylihart- • · · ' sikantajaa (Rohm Pharma), joka oli EudragitR RS100 (formula SR-Ms) tai EudragitR RSPO (formula SR-Mf, seuraavien muiden • · • · ί ** 3 0 komponenttien ohella: • · · ·.· · formula SR-Ms: 48,8 % Eudragi-tR RS100:aa, 50 % laktoosia ja 1,2 % melatoniinia; • · · ,··*. formula SR-Mf: 36,3 % EudragitR RSPO:ta, 16,7 % laktoosia, • · *·* 41,4 % kalsiumvetyfosfaattia, 1,3 % talkkia, 4 % magne- • · · ^ • · *...· 35 siumstearaattia ja 1,3 % melatoniinia.

·« · i ’.· Sr-Ms ja SR-Mf ovat pitkitetysti vapauttavia formuloita.

10

Tavanomainen antomuoto (RM) valmistettiin samalla tavalla kuin formula SR-Mf, mutta käytettiin kantajana laktoosia EdragitinR sijasta.

(b) Kohdassa a kuvatulla tavalla valmistettujen 5 tablettien potentiaalista vapautusprofiilia tutkittiin ensin liuottamalla niistä melatoniini in vitro tislattuun veteen lämpötilassa 37 °C. Taulukossa A esitettävät tulokset ilmoittavat mainittuina aikaväleinä liuenneen prosenttiosuuden melatoniinisisällöstä (6 tabletin keskiarvo).

10

Taulukko A

Aika (h) 1 2 4 6 8 10

Melatoniinin vapautu-15 tuminen (%) formulasta: SR-Ms 12 29 62 84 90 100 SR-Mf 32 51 76 88 100 RM 93 96 100 20 (c) Kohdassa a kuvatulla tavalla valmistettujen tablettien in vivo -profiilia tutkittiin antamalla niitä • · ίίί kahdesti terveelle miehelle (ikä 36) klo 10, ts. veren ··· · ' :V: melatoniinipitoisuuksien ollessa havitsemisrajan alapuo- • · ·;··· lella. In vivo vapautuneen melatoniinin määrä määritettiin 25 mittaamalla sen päämetaboliitti, 6-sulfatoksimelatoniini • · ;·, virtsasta radioimmuunimäärityksellä. Virtsan 6-sulfatoksi-

• M

melatoniinimäärä heijastaa tarkasti tämän hormonin pitoi- • · · * suutta veressä. Taulukossa A esitettävät tulokset ilmoittavat määritetyn melatoniinimäärän prosentteina annetusta • · • ** 30 kokonaismäärästä (2 tabletin keskiarvo).

• · · • · · • · · ··· • · · • · · • · · • · • · ··· ··· • · • · • · · 1 · · • · · • · • · 11

Taulukko B

Melatoniinin vapautuminen in vivo Sr-Mf;stä Aika (h) 1 2 4 6 8 10 5 Vapautuminen (%) aikaväleillä 10,7 25,7 40,6 14,0 7,0 1,9

Kumulatiivinen vapautuminen (%) 10,7 36,4 77,0 91,0 98,0 99,9 10 Havaitaan, että melatoniinin vapautuminen in vitro, jota valaistaan taulukossa A, osoittaa vain approksimatii-visesti vapautumisprofiilin in vivo sen tunnetun ilmiön vuoksi, että kudokset absorboivat aktiivista yhdistettä vapautumisen varhaisvaiheissa.

15 Melatoniinin määrä pitkitetysti vapauttavissa formuloissa voidaan muuttaa esimerkiksi määriksi 0,5, 1 tai 5 mg/tabletti vaikuttamatta vapautusmalliin, joka on havaittu 2 mg/tabletti melatoniinia sisältävillä tableteilla .

20 Mikäli alalla tunnetaan melatoniinianalogeja, jotka olennaisesti jäljittelevät melatoniinin toimintaa ihmis- • · :.·: elimistössä, ymmärrettäneen, että mainitunlaisten analo- • ♦ gien katsotaan olevan melatoniinin ilmeisiä kemiallisia *:1·: vastineita tässä yhteydessä.

·*·1; 25 Edellä mainittuihin formuloihin voidaan tämän kek- • · j*. sinnön mukaisesti sisällyttää tässä kuvattuja määriä yhtä tai useampaa bentsodiatsepiinia.

• · ·

Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein.

.. Esimerkki 1 • · 30 Tutkittiin bentsodiatsepiinin ja melatoniinin pit- • ♦ · *·1 * käaikaisen annon vastakkaisia vaikutuksia aivojen melato- niini- ja bentsodiatsepiinireseptoreihin ja melatoniinin ;***j kykyä poistaa näitä vaikutuksia. Urosrottia pidettiin päi- ··♦ vittäin 14 tuntia valossa ja 10 tuntia pimeässä (valot • 1 ["·1 35 sytytettiin klo 5.00,- viileä valkoinen fluoresenssivalais- • · · • » • · 12 tus) lämpötilassa 24+2 °C. Ravintoa ja juomavettä annettiin rajoittamattomasti. Eläimet (ikä 2 kuukautta) jaettiin 4 ryhmään, joista kussakin oli 5 eläintä. Yhden ryhmän (CON) eläimiin injektoitiin i.p. päivittäin klo 16.00 5 vehikkeliä (200 μΐ fysiologista suolaliuosta). Toisen ryhmän (VAL) eläimiin injektoitiin i.p. päivittäin klo 16.00 diatsepaamia (1 mg 200 μΐ-.ssa vehikkeliä; Roche). Kolmannen ryhmän (MEL) eläimiin injektoitiin i.p. päivittäin klo 16.00 vehikkeliä; tämän ryhmän juomavesi sisälsi melato-10 niiniä (4 mg liuotettuna 100 μΐ-.aan etanolia ja laimennettuna 1 l:ksi). Neljännen ryhmän (VAL/MEL) eläimiin injektoitiin i.p. päivittäin klo 16.00 diatsepaamia (1 mg 200 μΐ-.ssa vehikkeliä); tämän ryhmän juomavesi sisälsi melatoniinia (4 mg liuotettuna 100 μl:aan etanolia ja lai-15 mennettuna 1 l:ksi). Hoito lopetettiin 21 päivän kuluttua ja eläimet punnittiin. Keskimääräisen painon havaittiin olevan VAL-ryhmässä (274 ± 20 g) ja VAL/MEL-ryhmässä (239 ± 30 g) hieman pienempi kuin CON-ryhmässä (292 ± 30 g) ja MEL-ryhmässä (285 ± 30 g) .

20 Eläimet lopetettiin katkaisemalla niska seuraavana päivänä klo 18.00 - 19.00 (medulla ponsissa vallitsevan ·» ! 2- I-jodimelatoniinipitoisuuden pitäisi olla tähän aikaan • · ·.·.· maksimaalinen) ; niiden aivot poistettiin nopeasti, prepa- roitiin synaptosomiraakapelletit kuvatulla tavalla ja tut- ·· · j 25 kittiin melatoniinireseptorit M. Laudonin ja N. Zisapelin [FEBS Lett. 197 (1986) 9 - 12] kuvaamalla tavalla. Bentso- • diatsepiinireseptorit tutkittiin mättämällä 3H-f lunitratse- * 7 7 paamin ( H-FNZ) ja H-RO 15-1788:n sitoutuminen Z. Amirin :·. et ai. [Brain res. 553 (1991) 155 - 158] kuvaamalla taval- • · · 30 la. Sitoutumisparametrit laskettiin tasapainositoutumistu-*. loksista. Bmax-arvot edustavat 2-125I-jodimelatoniinin spe- V · sifistä siotutumista. 3H-FNZ ja 3H-RO 15-1788 kyllästyspis- • m · : : teessä ja Kd-arvot ovat näennäisiä dissosiaatiovakioita.

*·· .···, Eri ryhmien sitoutumisparametreja verrattiin varianssiana- • · .VI 35 lyysillä, jotka seurasi Studet-Newman-Leulin monivertailu-♦ ♦ ♦ • · ♦ · 13 testi. Eroja pidettiin merkitsevinä, jos p < 0,05. Diatse-paamin päivittäinen injektointi (1 mg i.p. klo 16.00) urosrottiin 3 viikon ajan pienensi huomattavasti 2-125I-jo-dimelatoniinisitoutumiskohtien tiheyttä medulla ponsissa 5 (taulukko 1), kun taas bentsodiatsepiinin sitoutuminen ei muuttunut merkitsevästi (taulukko 2) . Jos melatoniinire-septorit liittyvät uni-valvesyklin säätelyyn, nämä tulokset viittaavat siihen, että bentsodiatsepiinin pitkäaikainen anto johtaa melatoniinivastemekanismien ja niistä seulo rauksena olevien fysiologisten toimintojen heikkenemiseen.

Juomavedessä 3 viikon ajan annettu melatoniini edisti merkitsevästi 3H-RO 15-1788:n sitoutumista medulla ponsissa (taulukot 2 ja 3) , kun taas 2-125I-jodimelatoniinin sitoutuminen ei muuttunut. Melatoniinihoidon aiheuttama 15 bentsodiatsepiinisitoutumiskohtatiheyden ja näennäisen

Kd:n kasvu medulla ponsissa sopii yhteen aiemmin rotan aivokuoressa havaitun kasvun kanssa, ja sen on osoitettu olevan opioidipeptidivälitteistä [M. D. Gomar et ai., Neuroendocrinology 4 (1993) 987 - 990] . Se, että tämä te-20 hostus säilyy jopa diatsepaamilla hoidetuissa eläimissä, voi sulkea pois melatoniinin ja bentsodiatsepiinien väli- • · · : sen kilpailun bentsodiatsepiinisitoutumiskohdissa.

• · • · · *·'.· Sekä diatsepaamin että melatoniinin päivittäinen anto poisti diatsepaamin aiheuttamaa 2-125I-jodimelatoniinin • · · • 25 sitoutumisen suppressiota tällä alueella (taulukot 1 ja 2) . Nämä tulokset ovat yllättäviä, sillä kuten aiemmin on ;*·*: osoitettu [Y. Anis et ai., in melatonin bindig sites in the hamster brain: impact of melatonin, Molec. Cell. Endo- ;·, crinol. 67 (1989) 121 - 128; S. Oaknin-Bendahan et al., J.

• ·· 30 Basic Clin, Physiol. Pharmacol. 3 (1992) 253 - 268] ja • · · myös tämä tutkimus vahvistaa, melatoniinin anto aamu- ja • · · ·.· * iltainjektioina tai oraalisesti juomavedessä ei vaikuta • · · melatoniinisitoutumiskohtien tiheyteen eikä vuorokausvaih- .···. teliin aivojen useimmilla alueilla, mukaan luettuna medul- • · .1]^ 35 la pons. Käpylisäkkeen poisto ei lisäksi kumoa 2-125I-jodi- • · • · 14 melatoniinisitoutumiskohtien vuorokausivaihtelua, vaikka se vaikuttaa niiden vaihetilanteeseen (Oaknin-Bendahan et ai., 1992, ibid). Niinpä muutokset melatoniinisitoutumis-kohtatiheydessä eivät ehkä johdu melatoniinin aikaansaa-5 masta reseptorin itsesäätelystä.

Melatoniini vähensi aivokuoressa hieman 3H-RO 15-1788:n ja 3H-FNZ:n sitoutumista. Diatsepaamihoito ei vaikuttanut merkitsevästi 3H-RO 15-1788:n eikä 3H-FNZ:n sitoutumiseen, mutta esti melatoniinivälitteisen laskun (taulu-10 kot 2 ja 3) . Nämä tulokset viittaavat ensinnäkin siihen, että melatoniinin vaikutukset bentsodiatsepiinisitoutumis-kohtiin ovat paikallisia, sen sijaan että tapahtuisi sitoutumisen yleistä heikentymistä tai helpottumista, ja toiseksi siihen, että melatoniinikorvaushoito voi kumota 15 pitkäaikaisen bentsodiatsepiinihoidon joitakin haittavai kutuksia .

Taulukko 1 esittää 2-125I-jodimelatoniinisitoutumis-kohtien tasapainositoutumisparametreja diatsepaamilla ja/tai melatoniinilla hoidettujen ja hoitamattomien rot-20 tien medulla ponseista valmistettuissa synaptosomiprepa- raateissa Kd:n (nmol/1) ja Bmax:n (μτηοΐ/mg proteiinia) • · · M : keskiarvoina ja SD-arvoina. Taulukossa 1 samalla kirjai- • · mella merkityt arvot eivät eroa merkitsevästi. (Merkityk-sei tään samoja koodeja käytetään myös jäljempänä taulu-25 koissa 2 ja 3.) • · • · • ·

Taulukko 1 • · ·

Ryhmä Kd ± SD Bmax ± SD

• · ' ' 1 .....

• · 30 CON 0,87 ± 0,2 a 7,9 ± 1,0 a • · · *\ 1 MEL 1,16 ± 0,3 a 7,7 ± 1,0 a :T: VAL 0,98 ±0,21 a 5,1 ± 0,5 b VAL/MEL 2,27 ±0,75 b 12,5 + 2,0 c ··· • · · • · • · • · · · · • · · • · • · 15

Taulukossa 2 esitetään 3H-RO 15-1788 -sitoutumiskohtien tasapainositoutumisparametreja diatsepaamilla ja/tai melatoniinilla hoidettujen ja hoitamattomien rottien medulla ponseista valmistettuissa synaptosomipreparaateissa 5 Kd:n (nmol/1) ja Bmax:n (μιηοΐ/mg proteiinia) keskiarvoina ja SD-arvoina.

Taulukko 2

Ryhmä Kd + SD Bmax + SD

10 - CON 2,3 ± 0,4 a 310 ± 22 a MEL 2,8 ± 0,2 a 476 ± 26 b VAL 2,5 ± 0,4 a 295 ± 34 a VAL/MEL 2,6 ± 0,5 a 375 ± 87 b 15

Taulukko 3 esittää diatsepaamin tai melatoniinin vaikutusta 3H-FNZ:n ja 3H-RO 15-1788:n sitoutumiseen rotan aivokuoren kalvoihin keskiarvoina ja SD-arvoina (μιηοΐ/mg proteiinia).

20

Taulukko 3 • · : Ryhmä 3H-FNZ 3H-RO 15-1788 • · · ♦ · ♦ ----- • · *:··: CON 935 i 31 a 1354 + 48 a :*·*: 25 MEL 765 ± 78 b 1060 ± 26 b • · VAL 870 ± 22 a 1264 + 99 a VAL/MEL 980 ± 16 a 1362 ± 155 a • · · .. Esimerkki 2 • · • · · *... 30 Tämä esimerkki valaisee melatoniinin yllättävää • ♦ « \ * helpottavaa vaikutusta hyvin nopeaan vieroitukseen bentso- ··· : ί : diatsepiinilääkeainetoleranssista. 43-vuotias nainen, joka :***; oli naimisissa ja 2 lapsen äiti, oli kärsinyt viimeiset 10 • · · vuotta nukahtamisvaikeuksista, joihin liittyi tiheitä ja • · ."* 35 vakavia migeerinkohtauksia. Perusteellisen neurologisen • · · • · • · 16 tutkimuksen tulos oli negatiivinen. Psyykkiset ja muut elimelliset ongelmat oli myös suljettu pois. Häntä oli kaikkien näiden vuosien ajan hoidettu bentsodiatsepiineil-la, trisyklisillä depressiolääkkeillä ja neuroleptisillä 5 lääkkeillä samoin kuin biofeedback- ja rentoutusmenetelmillä ilman näkyvää tulosta. Hän oli viimeksi kuluneen vuoden ajan käyttänyt 4 - 8 mg loratsepaamia joka yö.

Tel Avivin yliopiston unilaboratoriossa tehty perusteellinen psykologinen tutkimus ei paljastanut mitään 10 merkittävää sairautta. Unen laatua tutkittiin aktigrafilia, joka seuraa automaattisesti vuoteessaoloajan uni-val-vemallia ranteeseen kiinnitetyn pienen laitteen kautta. Käyrä rekisteröitiin 3 peräkkäisenä päivänä ja se osoitti nukkumismallin olevan häiriintynyt: heikentynyt teho, pit-15 kä latenssi ja useita heräämisepisodeja. Virtsaa kerättiin 3 tunnin välein (36 tuntia) ja siitä määritettiin melato-niinin päämetaboliitti, 6-sulfatoksimelatoniini, plasman melatoniinin vuorokausierityksen osoittajana. Tulokset osoittivat, että 6-sulfatoksimelatoniinin eritystasot oli-20 vat alhaisempia kuin samanikäisillä yksilöillä ja niistä puuttui tyypillinen vuorokausirytmi (taulukko 4).

• · · : Aloitettiin kontrolloidusti vapauttavan melatonii- • · ·.·.· niformulan anto tabletteina, jotka sisälsivät 1 mg melato- *”*! niiniä (Neurim Pharmaceuticals, Israel) melatoniinirytmin 2 5 puutteellisuuden ja vääristymisen korjaamiseksi. Annettiin yksi tabletti vuorokaudessa klo 20.30. Potilasta pyydet- • tiin vähentämään asteittain joka ilta otettavien bentso- • · · diatsepiinitablettien lukumäärää. Potila lopetti yllättäjä västi 2 päivässä kokonaan bentsodiatsepiinihypnoottien • · · *... 3 0 käytön ja väitti, että hänen unettomuutensa oli parantunut • · · *. huomattavasti. Lisäksi myös hänen päänsärkynsä vähenivät • · · : asteittain. Kolmen viikon hoidon jälkeen uudelleen tehty :***: aktigraf ia osoitti nukkumi small in merkittävää paranemista.

• · ·

Hoito keskeytettiin, kerättiin 2 viikon kuluttua • · .*" 35 uudelleen virtsaa 3 tunnin välein (36 tuntia) ja siitä • · · • · • · 17 määritettiin 6-sulfatoksimelatoniini. Tulokset (taulukko 4) osoittavat virtsan 6-sulfatoksimelatoniinin määrän kasvun ja selvä öisen huipun. Viiden kuukauden seuranta on vahvistanut, että potilaan unen laatu on edelleen ennal-5 laan ja hän kärsii tuskin ollenkaan päänsäryistä. Kun oli kulunut 6 kuukautta hoidotta, unen laatu alkoi heiketä ja melatoniinihoito uusittiin.

Tämä tapausraportti osoittaa potentiaalisesti läpimurtoa monien sellaisten potilaiden tilan helpottamisessa, 10 joiden elämänlaatua bentsodiatsepiinihypnoottiaddiktio on heikentänyt. Ulkopuolisen melatoniinin anto voi lisäksi toimia keinona sellaisten potilaiden vieroittamiseksi nopeasti ja oireettomasti bentsodiatsepiineista, joilla on kehittynyt toleranssi.

15

Taulukko 4

Virtsan 6-sulfatoksimelatoniini bentsodiatsepiinista riippuvaisella potilaalla ennen melatoniinihoitoa ja sen jälkeen (/ig/h) 20 Aika Ennen hoitoa Hoidon jälkeen • · ··· i 15.00 0,3 0,11 • ♦ \V 18.00 0,16 0,45 21.00 0,18 0,11 :*·*: 25 24.00 0,13 1,24 3.00 0,23 0,74 6.00 0,23 0,36 9.00 0,22 0,21 :·. 12.00 0,13 0,01 • ·· 30 15.00 0,22 0,04 • · · • · · ··♦ · Esimerkki 3 ♦ ·· Tämä esimerkki valaisee pitkäaikaisen melatoniinin .···. annon vaikutuksia bentsodiatsepiinilääkeaineriippuvaisten • · 35 potilaiden unettomuuden hoidossa.

• · · • · • ♦ 18

Kaksi vapaaehtoista, Y. L., 80-vuotias mies, ja E. L·., 73-vuotias nainen, oli kumpikin kärsinyt lukuisia vuosia unettomuudesta ja/tai tiheään toistuvista öisistä heräämisistä, joihin liittyi vaikeus nukahtaa uudelleen.

5 Kummallakin havaittiin vähäinen melatoniinin eritys määrittämällä 6-sulfatoksimelatoniinimetaboliitin määrä virtsassa. Kumpikin potilas oli ottanut 1 - 2 mg flunitratse-paamia oraalisesti joka ilta ennen nukkumaanmenoa.

Kumpikin potilas vieroitettiin flunitratsepaamista 10 vähentämällä annosta asteittain ja antamalla samanaikaisesti oraalisesti melatoniinia (2 mg vuorokaudessa kontrolloidusti vapauttavassa muodossa) kahden kuukauden ajan. Tämän jakson loputtua kumpikin potilas on jatkanut melatoniinin nauttimista samassa muodossa ja samalla annostuk-15 sella noin 2 vuoden ajan.

Kumpikin potilas on subjektiivisesti kuvannut nukahtamisen tapahtuvan hyvin ja unen laadun parantuneen olennaisesti. Tarkemmin kuvattuna potilas E. L. havaitsi unen laadun paranemisen vieroitusjakson alussa ja Y. L. 20 samanlaisen vaikutuksen vieroitusjakson kestettyä noin 2 . . viikkoa. Kumpikin potilas ilmoitti väsymyksen vähentyneen • · · ··· · päiväaikaan muutamassa päivässä vieroitus jakson alkamisen • · · *·’·’ jälkeen ja mainitsi myös, ettei melatoniini ole aiheutta- ’**’· nut j äännösväsymystä aamulla eikä minkäänlaista krapulan ·· · • V 25 tunnetta. Kumpikaan potilas ei ilmoittanut mitään sivuvai- • · : kutuksia.

:1·1: Esimerkki 4 Tämä esimerkki, satunnaistettu kaksoissokkoristi-tutkimus, valaisee melatoniinikorvaushoidon kykyä parantaa • · · #1..t 30 unen jatkumista kroonisissa bentsodiatsepiinilääkeaineita • · · käyttävissä vanhuspotilaissa.

··· ’.· 1 Ryhmä, jossa keskimääräinen ikä oli 78 (SD = 9,7), • · · :.#,ϊ koostui 8 miehestä ja 5 naisesta, jotka kaikki valittivat .···. pitkäaikaista unettomuutta ja käyttivät erilaisia bentso- • · 35 diatsepiineja nukahtaakseen. Kerättiin virtsaa noin 4 tun- • · • · 19 nin välein 15 tunnin ajan ja määritettiin 6-sulfatoksime-latoniini, melatoniinin päämetaboliitti virtsassa, kahtena rinnakkaiskokeena RIA:lla. Näiden potilaiden virtsan analysointi osoitti vähäistä ja viivästynyttä 6-sulfatoksime-5 latoniinin eritystä (< 14 μg/yö; nuorilla aikuisilla 25 ^g/min). Tutkimusohjelma koostui kahdesta 3 viikon hoitojaksosta; näiden 2 hoitojakson välissä pidettiin viikon puhdistumisjakso. Hoitojaksojen aikana potilaille annettiin oraalisesti joko kontrolloidusti vapauttavia 2 mg:n 10 melatoniinitabletteja tai lumelääkettä 2 tuntia ennen nukkumaanmenoa. Viisi potilasta jatkoi melatoniinihoitoa kahden kuukauden ajan alkukoejakson jälkeen.

Potilaiden uni tutkittiin objektiivisesti kummankin hoitojakson lopussa kolmena peräkkäisenä yönä käyttämällä 15 ranneaktigrafia. Rekisteröidyt liikkeet analysoitiin

Neurin-algoritmilla latenssin, nukkumistehon, kokonaisnuk-kumisajan, nukahtamisen jälkeisen hereilläolon ja heräämisten lukumäärän määrittämiseksi kullakin potilaalla kolmen yön keskiarvona. Kuusi Wilcoxon-analyysiä (sovitetut 20 parit, etumerkillä varustettu järjestys) paljastivat tilastollisesti merkitseviä eroja uniparametreissa melato- • · : niini- ja lumehoitojaksojen välillä. Tulokset esitetään • · • · · taulukossa 5.

• · • · ·· · • · · • · • · • · • · • ·· ··· • · · • · · • · • · • ·· m ··· • · · • · « ··· • · · • · · ··· • · • · ··· ··· • · · • · · 1 · · • · · • · • · 20

Taulukko 5

Bentsodiatsepiinilääkkeiden mela töni inikorvauksen vaikutus uniparametreihin

Parametri 3 viikon hoidon jälkeen 2 kuukauden melato-

Melatoniini Lumelääke niinijatkohoidon jälkeen

Nukkumisteho 82 % 75 % 85 % (2 = -2,82, p - 0,005)

Latenssi 17 min 39 min 7 min (z = -2,12, p = 0,03)

Hereilläolo 59 min 76 min 42 min nukahtamisen jälkeen (z = -2,00, p = 0,04)

Heräämisten 11 17 10 lukumäärä (z = -2,70, p = 0,007)

Kokonaisnukkumisaika 386 min 375 min 348 min (Z = -0,57, p = 0,58)

Edellä esitetyistä tuloksista päätellään, että mela-toniinikorvaushoito voi parantaa nukahtamista ja unen jatkumista bentsodiatsepiinilääkeaineita käyttävillä vanhus-5 potilailla, joiden endogeeninen melatoniinituotanto on vähäistä. Melatoniinihoidon edut lisääntyvät ajan myötä, mikä • · · ··· · viittaa siihen, että on tapahtunut vuorokausirytmin uudel- leenjär j es tyrnistä.

• e e · · • · • · · • · · • · • e ·· e e • e e e • · e • e · • · 1 e • · • · · • · · • · • · · • · • · ··· • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · ·

Claims (9)

1. Melatöniinin käyttö lääkkeen valmistamiseen moni lääkeaddiktin tai sellaisen potilaan bentsodiatsepiiniad-5 diktion hoitamiseksi, jolla on bentsodiatsepiinilääkeriippuvuus-, -toleranssi- tai addiktio-oireita, tai sellaisen potilaan hoitamiseksi, jolla on kliinisesti diagnosoitu tila, jota voidaan lievittää antamalla bentsodiatsepiinilää-keainetta, estäen samalla potilaassa riippuvuus-, tolerans-10 si- tai addiktio-oireiden esiintymisen mainitulle bentso-diatsepiinilääkeaineelle, tunnet tu siitä, että mainittu lääke sisältää vähintään vaikuttavan melatoniinimää-rän kullekin mainitulle hoidolle, joka mainittu määrä on sopeutettu 0,01 - 100 mg suuruiseen vuorokausiannokseen 15 edellyttäen, että suljetaan pois lääkkeen käyttö, joka lääke sisältää 10 - 100 mg melatoniinia, valmistamiseen sel laisen potilaan hoitoon, jolla on kliinisesti diagnosoitu tila, jota voidaan lievittää antamalla bentsodiatsepiini-lääkeainetta, estäen samalla potilaassa riippuvuus-, tole-20 ranssi- tai addiktio-oireiden esiintymisen mainitulle bent- , . sodiatsepiinilääkeaineelie. • · · ··· · 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen melatoniinin kävt- • · 1 • · · *·'·1 to lääkkeen valmistamiseen moni lääkeaddik tin tai sellaisen ’·’1· potilaan bentsodiatsepiiniaddiktion hoitamiseksi, jolla on • · · • V 25 bentsodiatsepiinilääkeriippuvuus-, -toleranssi- tai addik- • · : tio-oireita.

2. Användning av melatonin enligt patentkrav 1 vid . . tillverkning av ett läkemedel för behandling av blandmissbru- • · · •**#* kares bensodiazepinberoende eller av patienter med symptom pä • ♦ · *·*·* beroende av, tolerans mot eller missbruk av bensodiazepiner. ' * 3. Användning av melatonin enligt patentkrav 1 vid ·· · • V 25 tillverkning av ett depotpreparat för behandling av en pa~ ·· • *·. tient som kliniskt diagnosticerats ha ett tillständ som kan :T: lindras av administrering av en bensodiazepin, samtidigt som det förhindras att patienten fär symptom pä beroende av tole-rans mot eller missbruk av denna bensodiazepin. • · .···. 30 4. Användning enligt nägot av patentkraven 1-3, • · *·’ kännetecknad av att läkemedlet omfattar en farmaceutisk • · · formulering anpassad för oral, rektal, parenteral eller trans-dermal administrering och innehäller minst ett spädningsmedel en bärare eller ett hjälpämne. • » • m • · · • · · • ·

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen melatoniinin käyt-tö pitkitetysti vapauttavan lääkkeen valmistamiseen sellai-sen potilaan hoitamiseksi, jolla on kliinisesti diagnosoitu • · · .···. 30 tila, jota voidaan lievittää antamalla bentsodiatsepiini- • · ’·’ lääkeainetta, estäen samalla potilaassa riippuvuus-, tole- ··· *...: ranssi- tai addiktio-oireiden esiintyminen mainitulle bent- *·”· sodiatsepiinilääkeaineelie. • · • · · • · · · • · · • · · • ·

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että mainittu lääke käsittää oraaliseen, rektaaliseen, parenteraaliseen tai trans-dermaaliseen antoon soveltuvan farmaseuttisen formulan ja 5 joka käsittää vähintään yhtä laimennus-, kantaja- tai apuainetta.

5. Användning enligt patentkrav 4, känneteck-n a d av att den farmaceutiska formuleringen dessutom känne-tecknas av minst endera av följande egenskaper: (i) det föreligger i separata doser, var och en inne-5 hällande en mängd melatonin som ligger i omrädet 0,0025 - 100 mg, (ii) det är i form av en depotberedning, frän vilken melatonin frisätts med förbestämd kontrollerad hastighet, (iii) det innehäller även minst en melatoninrecep-10 tormodifierare och/eller melatoninprofilmodifierare.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että mainitulle farmaseuttiselle formulalle on lisäksi tunnusmerkillistä vähintään yksi seuraavista 10 piirteistä: (i) se on yksikköannosmuodossa kunkin yksikköannok-sen käsittäessä melatoniinimäärän, joka on alueella 0,0025 - 100 mg; (ii) se on kontrolloidusti vapauttava formula, jol-15 loin melatoniinia vapautuu ennalta määrätyllä kontrolloidulla nopeudella; (iii) se käsittää myös vähintään yhtä melatoniini-reseptoreja ja/tai melatoniiniprofiilia muuntavaa ainetta.

6. Användning enligt nägot av patentkraven 1-5, kännetecknad av att den farmaceutiska formuleringen innehäller minst en bensodiazepin, heist som minst endera av alprazolam, klordiazepoxid, klorazepat, diazepam, flunitraze- 15 pam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, temazepam och triazolam.

6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukai- 2. nen käyttö, tunnettu siitä, että mainittu farmaseutti nen formula käsittää myös vähintään yhtä bentsodiatse- • · jtj · piinilääkeainetta, joka käsittää edullisesti vähintään yh- den alpratsolaamin, klooridiatsepoksidin, kloratsepaatin, • · ·;··· diatsepaamin, f lunitratsepaamin, f luratsepaamin, halatse- 25 paamin, loratsepaamin, oksatsepaamin, pratsepaamin, temat- ;·. sepaamin ja triatsolaamin joukosta. • · ·

7. Användning enligt nägot av patentkraven 1-6, kännetecknad av att det läkemedel som tillverkats med användning av melatonin ges parallellt med bensodiazepinen 20 eller bensodiazepinema, när denna/dessa senare administreras i gradvis minskande daglig dos tills en pä förhand bestämd • · | stabiliserad dos bensodiazepin uppnäs. :V: 8. Användning enligt nägot av patentkraven 1-6, • · ·;··· kännetecknad av att det läkemedel som tillverkats med 25 användning av melatonin ges parallellt med bensodiazepinen • · :·. eller bensodiazepinema, när denna/dessa senare administreras • · · [.•S' i gradvis minskande daglig dos tills patienten helt avgiftats • · « * frän bensodiazepiner.

7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukai- • · · ’ nen käyttö, tunnettu siitä, että mainittu lääke, joka on valmistettu käyttämällä melatoniinia, annetaan rinnak- • · · *·*·’ 30 käin yhden tai useamman bentsodiatsepiinilääkeaineen kans- • · · sa, kun jälkimmäistä annetaan yhä pienempänä vuorokausian-noksena, kunnes on saavutettu ennalta määrätty pysyvä bent- • · .···. sodiatsepiinilääkeaineannostuksen taso. • · • · ·

8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukai- • · · *·* * 35 nen käyttö, tunnettu siitä, että mainittu lääke, joka • · *.**: on valmistettu käyttämällä melatoniinia, annetaan rinnak- käin yhden tai useamman bentsodiatsepiinilääkeaineen kanssa, kun jälkimmäistä annetaan yhä pienempänä vuorokausiannoksena, kunnes on saavutettu potilaan täydellinen vieroitus yhdestä tai useammasta bentsodiatsepiinilääkeaineesta.

9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-8 mu kainen käyttö, tunnettu siitä, että mainittu lääke on pitkitetysti vapauttava tabletti, joka sisältää vähintään 0,0025 mg ja ei enempää kuin 5 mg melatoniinia. • ♦ • · 1 ♦ · ♦ • ♦ 1 · ♦ · • · · ♦ ♦ ♦ • · • · • · » * · · • · • « • · • · • M • « « • · · • ♦ ♦ • · • · · • · » • · • · · • · • · • · · • « • · · • · · ♦ · • Φ » • · ♦ · ··« « ·« • · · ♦ ♦ · « · ♦ ♦ ♦ • · · • · X. Användning av melatonin vid tillverkning av ett läkemedel för behandling av blandmissbrukares bensodiazepin-5 beroende eller av patienter med symptom pä beroende av, tole-rans mot eller missbruk av bensodiazepiner, eller för behandling av en patient so® kliniskt diagnosticerats ha ett tillständ som kan lindras av administrering av en benso-diazepin, samtidigt som ämnet förhindrar att patienten fär 10 symptom pä beroende av, tolerans mot eller missbruk av denna bensodiazepin, kännetecknad av att läkemedlet inne-häller minst en effektiv melat oninmängd, vilken mängd är an-passad tili en 0,1 - 100 mg stor daglig dos, under förut-sättning att användningen vid tillverkning av ett läkemedel 15 innehällande 10 - 100 mg melatonin utsluts för behandling av patienter som kliniskt diagnosticerats ha ett tillständ som kan lindras av administrering av en bensodiazepin, samtidigt som ämnet förhindrar att patienten fär symptom pä beroende av, tolerans mot eller missbruk av denna bensodiazepin.

9. Användning enligt nägot av patentkraven 1-8, • · · ’·1·1 30 kännetecknad av att läkemedlet är en depottablett som • · *..·1 innehäller minst 0,0025 mg och högst 5 mg melatonin. « • · · • · · • · · • · · • · • · • 1 · • · · • · • · ·