PL183148B1 - Zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku do leczenia zależności, nałogu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny oraz zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku do zapobiegania zależności, nałogu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny

Info

Abstract

Description

Claims

PL183148B1

Publication number: PL183148B1
Application number: PL96321630A
Authority: PL
Inventors: Nava Zisapel
Original assignee: Neurim Pharma 1991
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-29
Publication date: 2002-05-31
Also published as: IS1980B; LU90118B1; CZ240597A3; MD1716C2; AU4457496A; DK89697A; BG101803A; AU695366B2; DK176081B1; CN1083263C; SI9620022A; BR9607169A; TR199700723T1; MD1716B2; NO973531L; AT408188B; BG62876B1; PL321630A1; NO973531D0; SK103097A3

1. Zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku do leczenia zaleznosci, nalogu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny, przeznaczonego do podawania pacjentowi dziennej dawki benzodiazepiny w zakresie od 0,01 do 100 mg. 7. Zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku do zapobiegania zaleznosci, nalo- gu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny, przeznaczonego do podawania pacjentowi dziennej dawki benzodiazepiny w zakresie od 0,01 do ponizej 10 mg. PL PL PL PL PL PL PL PL

Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku do leczenia zależności, nałogu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny, przeznaczonego do podawania pacjentowi dziennej dawki benzodiazepiny w zakresie od 0,01 do 100 mg.

Jest to w szczególności zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku mającego postać przystosowaną do przedłużonego uwalniania i zawierającą w dawce jednostkowej nie więcej niz 5 mg melatoniny, zwłaszcza w zakresie 0,01-5 mg melatoniny.

Jest to w szczególności zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku mającego postać przystosowaną do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub transdermalnego i zawierającą co najmniej jeden rozcieńczalnik, nośnik lub środek pomocniczy, i korzystnie mającego dodatkowo co najmniej jedną z następujących cech:

183 148 (i) lek ma postać jednostki dawkowania, przy czym każda jednostka dawkowania zawiera ilość melatoniny w zakresie 0,0025-100 mg w przypadku gdy lek nie ma postaci o przedłużonym działaniu i w zakresie 0,0025- 5 mg, kiedy lek ma postać o przedłużonym działaniu;

(ii) kiedy lek ma postać o przedłużonym działaniu, jest to postać o kontrolowanym uwalnianiu, z której melatonina jest uwalniana z określoną kontrolowaną szybkością, (iii) lek zawiera co najmniej jeden modyfikator receptora melatoniny i/lub modyfikator profilu melatoniny.

W szczególnym wykonaniu zastosowanie dotyczy wytwarzania leku, który zawiera dodatkowo co najmniej jeden lek benzodiazepinowy, korzystnie wybrany z alprazolamu, chlordiazepoksydu, klorazepatu, diazepamu, flunitrazepamu, flurazepamu, halazepamu, lorazepamu, oksazepamu, prazepamu, temazepamu i triazolamu.

W alternatywnej odmianie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku do zapobiegania zależności, nałogu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny, przeznaczonego do podawania pacjentowi dziennej dawki benzodiazepiny w zakresie od 0,01 do poniżej 10 mg.

Przy stosowaniu wynalazku do leczenia pacjenta, który ma objawy uzależnienia, tolerancji lub nałogu związanego z lekami benzodiazepinowymi, podawanie leku benzodiazepinowego pacjentowi kontynuuje się, co najmniej początkowo, a melatoninę podaje się pacjentowi jednocześnie w ilości, która jest skuteczna do uśmierzenia co najmniej jednego z takich objawów.

W szczególnej postaci takiego leczenia zarówno lek benzodiazepinowy jak i melatonina mogą być w postaci przystosowanej do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub transdermalnego, która zawiera co najmniej jeden rozcieńczalnik, nośnik lub adiuwant. Alternatywnie, lek benzodiazepinowy i melatonina mogą być podawane sformułowane w ten sposób, albo oddzielnie, albo połączone w pojedynczy preparat farmaceutyczny, zawierający zarówno lek diazepinowy jak i melatoninę.

W odniesieniu do podawania melatoniny, czy to podawanej oddzielnie, czy to razem z jednym lub więcej niz jednym lekiem benzodiazepinowym, podawanie może być prowadzone przy dawce dziennej, która na przykład leży w zakresie 0,01-100 mg; może być ona podawana w postaci preparatu o kontrolowanym uwalnianiu. Dla ilustracji można podawać w nocy 1-2 mg melatoniny w postaci preparatu o kontrolowanym uwalnianiu. Melatonina może być podawana razem z modyfikatorem receptora melatoniny lub z modyfikatorem profilu melatoniny. Przykładami modyfikatorów receptora melatoniny są leki benzodiazepinowe o krótkotrwałym działaniu, takie jak oksazepam; przykładami modyfikatorów profilu melatoniny są benzodiazepiny, beta-blokery i inhibitory wychwytu serotoniny. Oprócz takich modyfikatorów profilu melatoniny lub zamiast nich można modyfikować profil melatoniny przez poddanie pacjenta działaniu światła, przed, po lub podczas podawania melatoniny.

Wymienione tu leki benzodiazepinowe mogą powodować powstawanie objawów uzależnienia, tolerancji i/lub nałogu. Nieograniczająco, jako taki lek lub leki można wymienić jeden lub więcej niz jeden z takich leków jak na przykład alprazolam, chlordiazepoksyd, klorazepat, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam, prazepam, temazepam i triazolam, wskazane powyżej.

W jednej z alternatywnych postaci stosowania wynalazku do leczenia wyżej wymienionych objawów początkowo kontynuuje się podawanie leku(ów) benzodiazepinowego(ych), jednocześnie z melatoniną w dawce dziennej zasadniczo takiej samej jak dawka otrzymywana przez pacjenta przed rozpoczęciem leczenia melatoniną. W innej alternatywnej postaci stosowania wynalazku do leczenia takich objawów lek(i) benzodiazepinowy(e) podaje się pacjentowi jednocześnie z melatoniną w stopniowo zmniejszającej się dawce dziennej w porównaniu z dawką przyjmowaną przez pacjenta przed rozpoczęciem leczenia melatoniną. W tej postaci podawanie stopniowo zmniejszającej się dawki dziennej podawania może być kontynuowane, na przykład do uzyskania ustalonej, ustabilizowanej dawki, albo alternatywnie, na przykład aż do zmniejszenia dawki leku benzodiazepinewego do zera.

Przy stosowaniu wynalazku w celach zapobiegawczych, to jest w leczeniu pacjenta, u którego zdiagnozowano klinicznie stan podatny na uśmierzenie przez podawanie leku ben

183 148 zodiazepinowego, jednocześnie zapobiegając wystąpieniu u pacjenta objawów uzależnienia, tolerancji lub nałogu związanego z lekami benzodiazepinowymi, lek benzodiazepinowy podaje się w ilości skutecznej do uśmierzenia tego stanu, jednocześnie podając pacjentowi melatoninę w ilości skutecznej do zapobieżenia co najmniej jednemu z takich objawów. Opisane powyżej różne postaci mające zastosowanie do leczenia pacjenta mającego wymienione objaw(y) stosują się odpowiednio do celów zapobiegania, poza tymi przypadkami, gdy nie będą one stosowalne z powodów oczywistych samo przez się dla specjalisty, na przykład w przypadku gdy leczenie lekiem benzodiazepinowym jest celowe, tak ze oczywiście ilość podawanego leku benzodiazepinowego, jakkolwiek być może zmniejszona w konkretnym przypadku przez lekarza, nie będzie zmniejszona do zera.

Jednakże w zakres zapobiegawczego stosowania wynalazku wchodzi nie tylko podawanie, jednocześnie z melatoniną leku(ów) benzodiazepinowego(ych) w typowej dawce dziennej w celu uzyskania konkretnego celu, ale alternatywnie podobnie podawanie takich leków w dawce dziennej niższej od dawki zwykle podawanej pacjentom w celu uśmierzenia tego stanu.

Wynalazek obejmuje także zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku, który zawiera co najmniej jeden lek benzodiazepinowy i melatoninę. Ponieważ leki benzodiazepinowe są zwykle podawane 1-4 razy dziennie, dawka dzienna 0,01-100 mg melatoniny, podawana typowo w nocy, w tym samym preparacie co benzodiazepina(y) lub nawet podawana oddzielnie od benzodiazepin może być przykładowo uzyskana przez podawanie benzodiazepin w następujący sposób:

Dni	dawka jednostkowa benzodiazepin w zakresie
1	0,01-100 mg
2	0,05-50 mg
3	0,033-33,3 mg
4	0,025-25 mg

Zatem gdy preparat farmaceutyczny ma postać jednostki dawkowania, każda jednostka dawkowania jest korzystnie podawana w nocy i korzystnie zawiera melatoninę w ilości w zakresie 0,0025-100 mg.

Poniższa tabela podaje ilości leków benzodiazepinowych stosowanych w leczeniu wymienionych stanów u dorosłych. Dalsze informacje, na przykład co do przeciwwskazań, okresu półtrwanią postaci dawkowania i odpowiednich dawek dla dzieci lub niemowląt, można znaleźć w publikacji Goodman & Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, wyd. 7, 1985 (Mac Milian Publishing Co.), rozdziały dotyczące stosowania benzodiazepin (na przykład strony 352, 437).

T abela

Benzodiazepina	Zawartość w doustnej jednostce dawkowania mg (x na dzień)	Zwykła dzienna dawka*
Uspokajająca	Nasenna	Anksjolityczna
1	2	3	4
Alprazolam			0,75-1,5
Chlordiazepoksyd	10-100(1-3)	50-100	15-40
Klorazepat	3,75-15 (2-4)	15-30	30
Diazepam	5-10(3-4)	5-10	4-40

183 148 7 c d. tabeli

1	2	3	4
Flurazepam		15-30
Halazepam			60-160
Lorazepam		2-4	2-6
Oksazepam	15-30(3-4)	15-30	30-60
Prazepam			20-40
Temazepam		15-30
Triazolam		0,25-0,5

*mg, generalnie podzielona na 2-4 dawki jednostkowe; dalsze informacje, w tym dawki pozajelitowe, patrz Goodman & Gilman, loc cit.

Preparaty oraz profile uwalniania form do stosowania zgodnie z wynalazkiem lub jego zastosowaniami zilustrowano poniżej.

(a) W sztancy cylindrycznej o średnicy 7 mm pod naciskiem 2540 kg (2,5 tony) sprasowano, po wymieszaniu na sucho, sproszkowane materiały, mianowicie 2 mg/tabletkę melatoniny (Biosynth Co., Szwajcaria) i nośnik z żywicy akrylowej (Rohm Pharma), którym był Eudragit® RS 100 (preparat SR-Ms) lub Eudragit® RSPO (preparat SR-Mf), poza innymi materiałami jak wskazano:

preparat SR-Ms: Eudragit® RS 100 48,8%, laktoza 50%, melatonina 1,2%;

preparat SR-Mf: Eudragit® RSPO 36,3%, laktoza 16,7%, wodorofosforan wapnia 41,4%, talk 1,3%, stearynian magnezu 4%, melatonina 1,3%. SR-Ms i SR-Mf są preparatami o przedłużonym działaniu.

Typową formę dawkowania (RM) sporządzono podobnie jak preparat SR-Mf, ale stosując laktozę zamiast Eudragitu® jako nośnik.

(b) Potencjalny profil uwalniania tabletek otrzymanych w sposób opisany w paragrafie (a) badano najpierw poprzez pomiar rozpuszczania z niej melatoniny in vitro w wodzie destylowanej w 37°C. Wyniki w Tabeli A przedstawiają % zawartości melatoniny (wartość średnia z 6 tabletek), która rozpuściła się w podanych przedziałach czasowych.

Tabela A

(c) Profil in vivo tabletek SR-Mf sporządzonych w sposób opisany w paragrafie (a) badano przez podawanie doustne dwukrotnie zdrowym mężczyznom (wiek 36 lat) o godzinie 10 rano, to jest wtedy gdy poziomy krążącej melatoniny są niewykrywalne. Ilość melatoniny uwalnianej in vivo oznaczano przez pomiar radioimmunologiczny jej głównego metabolitu, 6-siarczanoksymelatoniny, w moczu. Ilość 6-siarczanoksymelatoniny w moczu blisko odzwierciedla poziom hormonu we krwi. Wyniki w Tabeli 6 przedstawiają ilość melatoniny wyrazonąjako % całkowitej ilości melatoniny podanej (wartość średnia dla 2 tabletek).

183 148

Tabela 6

Uwalnianie melatoniny z SR-Mf in vivo

Czas (godziny)	1	2	4	6	8	10
% uwolniony w przedziale czasowym	10,7	25,7	40, 6	14,0	7,0	1.9
Uwalnianie kumulatywne %	10,7	36,4	77,0	91,0	98,0	99,9

Zauważono, ze uwalnianie melatoniny in vitro, zilustrowane w Tabeli A, dostarcza jedynie przybliżonej wskazówki co do profilu uwalniania in vivo, z powodu znanego zjawiska absorpcji związku czynnego przez tkanki we wczesnych stadiach uwalniania.

Ilość melatoniny w preparatach o przedłużonym uwalnianiu może być zmieniona, na przykład do 0,5,1 lub 5 mg/tabletkę, bez zmiany wzorca uwalniania stwierdzonego dla tabletek zawierających 2 mg/tabletkę melatoniny.

W takim zakresie w jakim w stanie techniki znane są analogi melatoniny, które imitują znacząco funkcję melatoniny, analogi takie należy uważać za oczywiste chemiczne ekwiwalenty melatoniny w kontekście niniejszego wynalazku.

Zgodnie z wynalazkiem powyższe preparaty mogą zawierać jedną lub więcej benzodiazepin w ilościach opisanych powyżej.

Wynalazek zostanie opisany za pomocą poniższych przykładów.

Przykład 1

Zbadano wzajemny wpływ przewlekłego podawania benzodiazepin i melatoniny na mózgowe receptory benzodiazepin i melatoniny oraz na zdolność melatoniny do odwracania tych efektów. Szczury samce przetrzymywano w 24°±C w schemacie dobowym 14 godzin światła: 10 godzin ciemności (zimne, białe światło fluorescencyjne, włączane o 5:00). Paszę i wodę pitną dostarczano ad libitum. Zwierzęta (w wieku 2 miesięcy) podzielono na 4 grupy, po 5 zwierząt w każdej. Zwierzętom z jednej grupy (CON) wstrzykiwano dziennie i.p. o 16:00 wehikulum (200 μΐ solanki). Zwierzętom w drugiej grupie (VAL) wstrzykiwano dziennie i.p. o 16:00 diazepam (1 mg w 200 μΐ wehikulum; Roche). Zwierzętom w trzeciej grupie (MEL) wstrzykiwano dziennie o 16:00 wehikulum; woda do picia dla tej grupy zawierała melatoninę (4 mg rozpuszczone w 100 μΐ etanolu i rozcieńczone do 1 litra). Zwierzętom w czwartej grupie (VAL/MEL) wstrzykiwano dziennie i.p. o 16:00 diazepam (1 mg w 200 μΐ wehikulum); woda do picia dla tej grupy zawierała melatoninę (4 mg rozpuszczone w 100 μΐ etanolu i rozcieńczone do 1 litra). Po 21 dniach próbę zakończono i zwierzęta zwazono. Stwierdzono, ze średnie wartości ciężaru ciała dla grupy VAL (274 ± 20 g) i grupy VAL/MEL (239 ± 30 g) były nieco niższe niż w grupie CON (292 ± 30 g) lub w grupie MEL (285 ± 30 g).

Następnego dnia między godziną 18 a 19 zwierzęta zdekapitowano (w tym czasie gęstość 2-¹²⁵I-jodomelatoniny w moście rdzeniowym powinna być maksymalna); ich mózgi natychmiast usunięto i sporządzono surowe peletki synaptosomalne oraz zmierzono zawartość receptorów melatoniny w sposób opisany w artykule Laudon M. i Zisapel N. w FEBS Lett., 1986, 197: 9-12. Receptory benzodiazepin oszacowano przez pomiar wiązania H-flunitrazepamu (³H-FNZ) i ³H-RO 15-1788 w sposób opisany przez Z. Amiri i współpr. w Brain Res., 1991, 553: 155-158. Parametry wiązania wyliczono zdanych równowagi wiązania. Wartości Bmax reprezentują specyficzne wiązanie 2-^I25I-jodomelatoniny, ³H-FNZ lub H-RO 15-1788 przy nasyceniu, a wartości Kd są pozornymi stałymi dysocjacji. Parametry wiązania różnych grup porównano za pomocą analizy wariancji testem Studenta-Newmana-Keula dla porównań wielokrotnych. Różnice uznawano za istotne jeśli p < 0,05. Codzienne iniekcje diazepamu (1 mg i p. o 16 00) samcom szczurów przez 3 tygodnie spowodowały znaczne zmniejszenie gęstości miejsc wiązących 2-¹²³I-jodomelatoniny w moście rdzeniowym (Tabela 1), natomiast nie miało istotnego wpływu na wiązanie benzodiazepin (Tabela 2). Jeśli receptory melatoniny mają związek z kontrolą cyklu sen-przebudzenie, to wyniki sugerują, ze przewlekłe podawanie benzodiazepin skutkuje osłabieniem mechanizmów melatoninowych i powiązanych czynności fizjologicznych.

183 148

Melatonina, podawana doustnie z wodą do picia przez 3 tygodnie, znacznie zwiększyła wiązanie ³H-RO 15-1788 w moście rdzeniowym (Tabele 2 i 3), natomiast nie miała wpływu na wiązanie 2-^l25I-jodomelatoniny. Wzrost gęstości miejsc wiązania benzodiazepiny i pozornej Kd w moście rdzeniowym, indukowany przez podawanie melatoniny jest zgodny z nasileniem obserwowanym poprzednio w korze mózgowej szczurów. Wykazano, że wzrost ten następuje za pośrednictwem peptydów opioidowych (Gomar, M. D. i współpr., Neuroendocrinology 1993, 4:987-990). Fakt, że wzrost ten utrzymuje się nawet u zwierząt traktowanych diazepamem może wykluczyć kompetycję między melatoniną a benzodiazepinami przy benzodiazepinowych miejscach wiążących.

Codzienne podawanie diazepamu razem z melatoniną zwiększa wiązanie ³H-RO 15-1788 w moście rdzeniowym i odwraca indukowaną przez diazepam supresję wiązania 2- i-jodomelatoniny w tym obszarze (Tabele 1 i 2). Wyniki te są nieoczekiwane, ponieważ, jak wykazano poprzednio (Anis Y. i współpr., w: Melatonin binding sites in the hamster brain: impact of melatonin. Molec. Celi Endocrinol., 1989, 67: 121-128; Oaknin-Bendahan, S. i współpr., J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 1992, 3: 253-268) i potwierdzono w niniejszych badaniach, podawanie melatoniny poprzez ranne lub wieczorne iniekcje albo doustnie w wodzie pitnej, nie ma wpływu na gęstość ani na dzienne zmiany miejsc wiążących melatoniny w większości miejsc mózgu, w tym w moście rdzeniowym. Ponadto, wycięcie szyszynki nie znosi dziennych wahań w miejscach wiążących 2-¹²⁵I-jodomelatoninę, chociaż wpływa na ich pozycję fazową (Oaknin-Bendahan i współpr., 1992, ibid). Zatem zmiany gęstości miejsc wiążących melatoninę mogą nie być związane z autoregulacją receptora przez melatoninę.

W korze mózgowej melatonina nieco zmniejszyła wiązanie ³H-RO 15-1788 i ³H-FNZ. Podawanie diazepamu nie wpływa w sposób znaczący na wiązanie ³H-RO 15-1788 i ³H-FNZ, ale zapobiega spadkowi przebiegającemu za pośrednictwem melatoniny (Tabele 2 i 3). Wyniki te sugerują po pierwsze, że wpływy melatoniny na miejsca wiążące benzodiazepiny są umiejscowione a nie polegają na ogólnym tłumieniu lub ułatwieniu wiązania, a po drugie ze terapia zastępcza melatoniną może przeciwdziałać niektórym szkodliwym skutkom przewlekłego leczenia benzodiazepinami.

Tabela 1 przedstawia parametry równowagi miejsc wiązania 2-¹²⁵I-jodomelatoniny w preparatach synaptosomalnych z mostu rdzeniowego szczurów traktowanych i nietraktowanych diazepamem i/lub melatoniną podając wartości średniej i odchylenia standartowego dla Kd (w nm) i Bmax (w pmol/mg białka). Wartości oznaczone tą samą literą w Tabeli 1 nie różnią się znacząco (kody mające te same oznaczenia są także stosowane w Tabelach 2 i 3 poniżej).

Tabela 1

Grupa	Kd ± sd	Bmax ± sd
CON	0,87 ± 0,2 a	7,9 ± 1,0 a
MEL	1,16 ±0,3 a	7,7 ± 1,0 a
VAL	0,98 ±0,21 a	5,1 ± 0,5 b
VAL/MEL	2,27 ± 0,75 b	12,5 ± 2,0 c

Tabela 2 przedstawia parametry równowagi wiązania miejsc wiążących ³H-RO 15-1788 w preparatach synaptosomalnych z mostu rdzeniowego szczurów traktowanych i nietraktowanych diazepamem ί/lub melatoniną, podając wartości średniej i odchylenia standartowego dla Kd (w nm) i Bmax (w pmol/mg białka).

Tabela 2

Grupa	Kd±sd	Bmax ± s d
1	2	3
CON	2,3 ± 0,4 a	310±22 a

183 148 c d tabeli 2

1	2	3
MEL	2,8 ± 0,2 a	476 ± 26 b
VAL	2,5 ± 0,4 a	295 ±34 a
VAL/MEL	2, 6 ±0,5 a	375 ± 87 d

♦ 3

Tabela 3 przedstawia wpływ diazepamu lub melatoniny na wiązanie H-FNZ i H-RO 15-1788 w błonach kory mózgowej szczura, podając wartości średniej i odchylenia standartowego dla Kd (w nm) i Bmax (w μmol/mg białka).

Tabela 3

Grupa	³h-fnz	³H-RO 15-1788
CON	935 ±31 a	1354 ±48 a
MEL	765 ± 78 b	1060± 26b
VAL	870 ± 22 a	1264 ±99 a·
YAL/MEL	980±16 a	1362±155 a

Przykład 2

Przykład ten ilustruje nieoczekiwane działanie melatoniny, ułatwiające bardzo szybkie odejście od tolerancji na lek benzodiazepinowy. 43-letnia kobieta, zamęzna i mająca 2 dzieci, cierpiała przez ostatnie 10 lat na bezsenność spowodowaną trudnościami z zasypianiem, której towarzyszyły częste i ciężkie ataki migreny. Dokładne zbadanie neurologiczne było negatywne. Wykluczono także problemy psychiatryczne i inne problemy organiczne. Przez te lata leczono ją benzodiazepinami, antydepresantami trój cyklicznymi i lekami neuroleptycznymi, jak również metodami biologicznego sprzężenia zwrotnego i relaksacyjnymi, bez wyraźnej poprawy. W ciągu ostatniego roku przyjmowała każdej nocy 4-8 mg lorazepamu.

Dokładne badanie psychologiczne w laboratorium snu Uniwersytetu w Tel-Avivie nie ujawniło jakiejkolwiek istotnej patologii. Jakość snu oceniano za pomocą aktygrafu, automatycznie monitorującego cykl sen-przebudzenie za pomocą małego urządzenia przymocowanego do przegubu dłoni. Wykres sporządzany przez 3 kolejne dni wykazał zaburzenie wzorca snu; zmniejszoną efektywność, długi okres utajenia i wielokrotne epizody przebudzeń Mocz pobierano co 3 godziny (przez 36 godzin) i oznaczano główny metabolit melatoniny: 6-siarczanoksymelatoninę, jako wskaźnik dziennej sekrecji melatoniny w osoczu. Wyniki wykazały, że poziomy sekrecji 6-siarczanoksymelatoniny są niższe niż dla osób o zbliżonym wieku i brak jest typowego rytmu dobowego (Tabela 4).

Rozpoczęto podawanie doustne preparatu melatoniny o kontrolowanym uwalnianiu w postaci tabletek zawierających 1 mg melatoniny (Neurim Pharmaceuticals, Izrael) w celu skorygowania niedoboru i zaburzeń rytmu melatoniny. Podawano jedną tabletkę dziennie o godzinie 8:30 rano. Poproszono pacjentkę o stopniowe zmniejszanie liczby tabletek benzodiazepiny przyjmowanych co noc. Nieoczekiwanie, w ciągu 2 dni pacjentka zaprzestała w ogóle stosowania benzodiazepinowych leków nasennych, ponieważ jej bezsenność znacznie się poprawiła. Ponadto, stopniowo ustąpiły bóle głowy. Aktygrafia powtórzona po trwającym 3 tygodnie leczeniu wykazała znaczne polepszenie wzorca snu.

Leczenie zakończono i w dwa tygodnie później ponownie zbierano mocz co 3 godziny (przez 36 godzin) i analizowano na zawartość 6-siarczanoksymelatoniny. Wyniki (Tabela 4) wskazują na wzrost ilości oraz na wyraźny nocny pik poziomu 6-siarczanoksymelatoniny w moczu. Badania powtórzone po 5 miesiącach potwierdziły, że pacjentka nadal ma dobry

183 148 sen i prawie nie cierpi z powodu bóli głowy. Po 6 miesiącach bez leczenia jakość snu zaczęła się pogarszać i terapię melatoninowąpowtórzono.

Ten opis przypadku wskazuje na potencjalny przełom w leczeniu pacjentów, których jakość życia uległa pogorszeniu z powodu nałogu stosowania benzodiazepinowych leków nasennych. Podawanie egzogennej melatoniny może ponadto służyć jako środek szybkiego i bezobjawowego odstawienia benzodiazepin u pacjentów z objawami tolerancji.

Tabela 4

Poziom 6-siarczanoksymelatoniny w moczu pacjentów uzależnionych od benzodiazepin przed i po terapii melatoniną (pg/godzinę).

Czas	Przed terapią	Po terapii
15:00	0,3	0,11
18:00	0,16	0,45
21:00	0,18	0,11
24.00	0,13	1,24
3:00	0,23	0,74
6 00	0,23	0,36
9.00	0,22	0,21
12:00	0,13	0,01
15:00	0,22	0,04

Przykład 3

Przykład ten ilustruje wpływ długoterminowego podawania melatoniny w leczeniu bezsenności u pacjentów uzależnionych od leków benzodiazepinowych.

Dwoje ochotników, Y.L., 80-letniego mężczyznę, i E.L., 73-letnią kobietę, cierpiało od wielu lat na bezsenność i/lub częste przebudzenia w nocy, z towarzyszącymi im trudnościami z ponownym zaśnięciem. U obojga na podstawie pomiarów poziomu metabolitu 6-siarczanoksymelatoniny w moczu stwierdzono niską sekrecję melatoniny. Oboje pacjentów przyjmowało codziennie przed udaniem się na spoczynek 1 -2 mg flunitrazepamu.

Każdy z pacjentów odstawił flunitrazepam przez stopniowe zmniejszanie dawki i jednoczesne doustne przyjmowanie melatoniny (2 mg melatoniny w postaci o kontrolowanym uwalnianiu) w ciągu 2 miesięcy. Po zakończeniu tego okresu każdy z pacjentów kontynuował przyjmowanie melatoniny w tej samej formie i w tej samej dawce przez około dwa lata.

Każdy z pacjentów podawał, zgodnie ze swoimi subiektywnymi odczuciami, ze zasypianie jest dobre a jakość snu znacznie się poprawiła. W szczególności pacjentka E.L. zanotowała polepszenie jakości snu na początku okresu odstawienia, a Y.L. zanotował podobny efekt w około dwa tygodnie po odstawieniu. Każdy z pacjentów opisywał zmniejszenie się zmęczenia odczuwanego w ciągu dnia w ciągu kilku dni po rozpoczęciu okresu odstawiania oraz wskazywał, że melatonina ani nie spowodowała resztkowego zmęczenia porannego ani odczucia kociokwiku. Nie opisano żadnych działań ubocznych u żadnego z pacjentów.

Przykład 4

Przykład ten, zaprojektowany jako randomizowane badania krzyżowe z podwójnie ślepą próbą, ilustruje zdolność terapii zastępczej melatoniną do polepszenia utrzymania snu u starszych pacjentów, przewlekle stosując leki benzodiazepinowe.

Grupa o średnim wieku 78 lat (SD = 9,7) składała się z ośmiu mężczyzn i pięciu kobiet, którzy wszyscy uskarżali się na długotrwałą bezsenność i stosowali w celu wywołania snu różne benzodiazepiny. Przez 15 godzin pobierano mocz co około 4 godziny i oznaczano za pomocą RIA nocne wydzielanie 6-siarczanoksymelatoniny, głównego metabolitu melatoniny. Analiza moczu pacjentów wykazała długie i opóźnione wydzielanie 6-siarczanoksymelatoniny

183 148 (< 14 pg na noc w porównaniu z 25 pg na minutę u młodych dorosłych). Protokół badania składał się z dwóch okresów leczenia po 3 tygodnie każdy i jedno tygodniowego okresu wypłukiwania między dwoma okresami leczenia. Podczas okresów leczenia pacjentom podawano doustnie na dwie godziny przed udaniem się na spoczynek, 2 mg tabletek melatoniny o kontrolowanym uwalnianiu albo placebo. Pięciu pacjentów kontynuowało leczenie melatoniną przez okres dwóch miesięcy po początkowym okresie leczenia.

Sen pacjentów oceniano obiektywnie na końcu każdego z okresów leczenia przez trzy kolejne noce, stosując aktygraf noszony na nadgarstku. Zapisy ruchu analizowano za pomocą algorytmu Neurim, oceniając opóźnienie zasypiania, efektywność snu, łączny czas snu, przebudzenia po uśnięciu i liczbę przebudzeń, jako średnią z trzech nocy dla każdego z pacjentów. Sześć analiz dobranych par metodą analizy rangowej Wilcoxona wykazało statystycznie istotne różnice parametrów snu między rangami okresów leczenia melatoniną i placebo. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5

Wpływ zastąpienia leków benzodiazepinowych melatoniną na parametry snu.

Parametr	po 3 tygodniach leczenia	Po dwóch miesiącach leczenia melatoniną
melatoniną	placebo
efektywność snu	82% (z = -2,82, p = 0,005)	75%	85%
opóźnienie snu	17 minut (z =-2,12, p = 0,03)	39 minut	7 minut
przebudzenie po zaśnięciu	59 minut (z = -2,00, p = 0,04)	76 minut	42 minut
liczba przebudzeń	11 (z = -2,70, p = 0,007)	17	10 minut
łączny czas snu	386 (z = -0,57, p = 0,57)	375	348 minut

Z powyższych rezultatów wynika, że terapia zastępcza melatoniną może poprawić zasypianie i utrzymanie snu u starszych pacjentów stosujących leki benzodiazepinowe, mających niskie wydzielanie melatoniny. Korzyści z leczenia melatoniną wzrastają w czasie, co sugeruje że nastąpiła reorganizacja rytmu dobowego.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Czas (godziny) Melatonina (w %) uwolniona z:

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku do leczenia zależności, nałogu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny, przeznaczonego do podawania pacjentowi dziennej dawki benzodiazepiny w zakresie od 0,01 do 100 mg.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku mającego postać przystosowaną do przedłużonego uwalniania i zawierającą w dawce jednostkowej nie więcej niz 5 mg melatoniny.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, do wytwarzania leku mającego postać przystosowaną do podawania pacjentowi dziennej dawki w zakresie 0.01-5 mg melatoniny.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku mającego postać przystosowaną do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub transdermalnego i zawierającą co najmniej jeden rozcieńczalnik, nośnik lub środek pomocniczy.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, do wytwarzania leku mającego dodatkowo co najmniej jedną z następujących cech:

(i) lek ma postać jednostki dawkowania, przy czym każda jednostka dawkowania zawiera ilość melatoniny w zakresie 0,0025-100 mg w przypadku gdy lek nie ma postaci o przedłużonym działaniu i w zakresie 0,0025-5 mg, kiedy lek ma postać o przedłużonym działaniu;

(ii) kiedy lek ma postać o przedłużonym działaniu, jest to postać o kontrolowanym uwalnianiu, z której melatonina jest uwalniana z określoną kontrolowaną szybkością;

(iii) lek zawiera co najmniej jeden modyfikator receptora melatoniny i/lub modyfikator profilu melatoniny.
6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, do wytwarzania leku, który zawiera dodatkowo co najmniej jeden lek benzodiazepinowy, korzystnie wybrany z alprazolamu, chlordiazepoksydu, klorazepatu, diazepamu, flunitrazepamu, flurazepamu, halazepamu, lorazepamu, oksazepamu, prazepamu, temazepamu i triazolamu.
7. Zastosowanie melatoniny do wytwarzania leku do zapobiegania zależności, nałogu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny, przeznaczonego do podawania pacjentowi dziennej dawki benzodiazepiny w zakresie od 0,01 do poniżej 10 mg.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku mającego postać przystosowaną do przedłużonego uwalniania i zawierającą w dawce jednostkowej nie więcej niż 5 mg melatoniny.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, do wytwarzania leku mającego postać przystosowaną do podawania pacjentowi dziennej dawki w zakresie 0,01-5 mg melatoniny.
10. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku mającego postać przystosowaną do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub transdermalnego i zawierającą co najmniej jeden rozcieńczalnik, nośnik lub środek pomocniczy.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, do wytwarzania leku mającego dodatkowo co najmniej jedną z następujących cech:

(i) lek ma postać jednostki dawkowania, przy czym każda jednostka dawkowania zawiera ilość melatoniny w zakresie 0,0025-10 mg w przypadku gdy lek nie ma postaci o przedłużonym działaniu i w zakresie 0,0025-5 mg, kiedy lek ma postać o przedłużonym działaniu;

(ii) kiedy lek ma postać o przedłużonym działaniu, jest to postać o kontrolowanym uwalnianiu, z której melatonina jest uwalniana z określoną kontrolowaną szybkością;

(iii) lek zawiera co najmniej jeden modyfikator receptora melatoniny i/lub modyfikator profilu melatoniny.

183 148
12. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, do wytwarzania leku, który zawiera dodatkowo co najmniej jeden lek benzodiazepinowy, korzystnie wybrany z alprazolamu, chlordiazepoksydu, kłorazepatu, diazepamu, flunitrazepamu, flurazepamu, halazepamu, lorazepamu, oksazepamu, prazepamu, temazepamu i triazolamu.

* * *

Wynalazek niniejszy dotyczy melatoniny, a w szczególności nowych zastosowań melatoniny do wytwarzania leku do leczenia zależności, nałogu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny oraz do wytwarzania leku do zapobiegania zależności, nałogu stosowania lub tolerancji na benzodiazepiny.

Uzależnienie od benzodiazepin często rozwija się u osób cierpiących na bezsenność, które stosują benzodiazepiny do indukowania snu oraz u osób cierpiących na lekozalezność wielolekową, które w trakcie procesu odstawiania narkotyków uzależniają się od benzodiazepin stosowanych w celu uśmierzenia lęków i drgawek. Ponadto przewlekłe podawanie benzodiazepin (benzodiazepiny zwykle mają długie okresy półtrwania) może indukować tolerancję, objawiającą się jako nieefektywny wzrost dawki, o nieznanym mechanizmie. Ponadto zjawisko nasilania się objawu po zaprzestaniu leczenia lub „wycofania”, które często występuje po nagłym odstawieniu tych leków, obserwowane zarówno u ludzi jak i u zwierząt, prowadzi do nałogu (Greenblatt, D. J. i Shader, R. I., Drug Metab. Rev., 1978, 8: 13-28). W roku 1990 Krajowy Przegląd Stosowania Leków Psychoterapeutycznych przeprowadzony w USA wykazał, ze około 80% osób stosujących leki nasenne przekraczało dawkę przepisaną im przez lekarza, co stanowi wzrost o 25% w porównaniu z poprzednim raportem, pochodzącym z roku 1979. Biorąc pod uwagę, że przegląd wykazał iż 2,6% populacji USA przyjmowało nasenne leki benzodiazepinowe (w porównaniu z 2,4% w roku 1979), liczba osób u których rozwinęła się tolerancja i uzależnienie może być tylko w USA oszacowana na 560000. Wielkości te nie obejmują stosowania substancji poza normami medycznymi i społecznymi i nadużywania narkotyków. Dotychczas nie opisano żadnej metody szybkiego wycofania i późniejszego skutecznego alternatywnego leczenia pacjentów, u których rozwinęło się uzależnienie od benzodiazepinowych leków nasennych, problem ten stanowi wielką przeszkodę w rehabilitacji i powrocie do zdrowia osób uzależnionych nałogowo od leków narkotycznych

Jest dobrze wiadomo, że melatonina, hormon indolowy wytwarzany w nocy przez szyszynkę, odgrywa ważną rolę w dobowym cyklu snu-przebudzenia oraz w regulacji snu. Istnieją także pewne dowody na to, że melatonina może zwiększać skuteczność benzodiazepin [patrz n.p. Cardinali, D. P. i współpr., Adv. Biochem. Psychopharm., 1986, 42:155-164; Acuna Castroviejo, D. i współpr., J. Pineal Res., 1986, 3:101-102; oraz Niles, L.P. i współpr., J. Neural Transm. 70:117-124], Melatonina może także nasilać anksjolityczne działanie diazepamu na myszy (Guardiola-Lemaitre, B. i współpr., Pharmacol. Biochem. Behav„ 1992, 41 (405-408). Z drugiej strony sugerowano, ze benzodiazepiny mogą u niektórych gatunków, w tym ludzi, nasilać indukowane przez GABA hamowanie syntezy i sekrecji melatoniny (Mclntyre, I. M. i współpr., Biol. Psychiat., 1988, 24:105-108) i że nocny wzrost stężenia melatoniny w osoczu u ludzi mógłby być stłumiony przez benzodiazepiny, co prowadziłoby do zaburzeń dziennego rytmu melatoniny (Kabuto, M., i współpr., Endocrin. Japon., 1986, 33, 405-414). Ponadto obserwowano, że przewlekłe leczenie oksazepamem powodowało modyfikacje dziennych zmian gęstości receptorów melatoniny w nocy w mózgu szczura i ze efekt ten nie był obserwowany u zwierząt pozbawionych szyszynki (Anis, Y. i współpr., J. Neural Transm., 1992, 89:155-166).

Nieoczekiwanie stwierdzono, że podawanie melatoniny jednocześnie z lekami benzodiazepinowymi może potencjalnie (1) oderwać pacjenta od uzależnienia, nałogu lub tolerancji na takie leki, i (2) w przypadku pacjenta z diagnozą potwierdzającą konieczność stosowania leku benzodiazepinowego (gdy takie niepożądane objawy jeszcze nie wystąpiły), zapobiec wystąpieniu takich objawów.

183 148

W europejskim opisie zgłoszeniowym nr EP-A-513702 opisano zastosowanie melatoniny i pewnych jej pochodnych w terapii zaburzeń snu oraz w premedykacji anestezjologicznej, ewentualnie w obecności benzodiazepin. W dokumencie tym stwierdza się, ze benzodiazepina może być w ten sposób podawana w relatywnie niższych dawkach, co pozwala uniknąć efektów (zmiana rytmu snu, efektu nasilania się objawu po zaprzestaniu leczenia i rozwinięcia się tolerancji), które uważa się za związane z podawaniem benzodiazepin w wysokich dawkach lub przez przedłużone okresy czasu. Dokument ten zatem dotyczy wyłącznie zapobiegania niepożądanych efektom wysokich dawek benzodiazepin, nie dotycząc wcale problemu leczenia pacjentów wykazujących niepożądane objawy. Dokument ten nie sugeruje aby melatonina mogła być użyteczna gdy pacjent już się uzależnił, już rozwinęła się u niego tolerancja lub nałóg stosowania leku benzodiazepinowego.

Do zapobiegania niepożądanym objawom, w EP513702 stosuje się dawki melatoniny co najmniej 10 mg, korzystnie co najmniej 20 mg. Zapobiegawcze dawki melatoniny < 10 mg nie są przez ten patent rozważane.

Ponadto, w dokumencie tym opisano zmniejszenie dawek benzodiazepiny w celu zapobiegania zależności, przez wspólne podawanie melatoniny. Wynika z tego, ze obniżanie dawek benzodiazepin obniża także (co najmniej) oczekiwanie, ze pacjent nabawi się uzależnienia Jednakże wiadomo było z artykułu Holden, J. D. i współpr.. Farm. Pract. 1994, 11(4). 358-62, ze przeciwnie, nie ma związku między sukcesem odstawienia benzodiazepin a początkowymi przepisywanymi dawkami. Ponadto, było także poprzednio wiadomo, z artykułu Thomas P. i współpr., Epilepsia 1993, 34(2):355-8, że stosowanie leku przeciwdrgawkowego flumazenilu (antagonisty benzodiazepin) przy odstawianiu benzodiazepin do cofania objawów uzależnienia zwiększa aktywność drgawkową (będącą objawem uzależnienia).

Innymi słowy, z EP513702 nie wynika, zwłaszcza w świetle dwóch artykułów omówionych powyżej, ze melatonina mogłaby być zastosowana do wytwarzania leku do leczenia pacjentów z już istniejącym uzależnieniem wyłącznie z tego powodu, iz sugerowano w stanie techniki stosowanie melatoniny do zapobiegania pojawienia się uzależnienia jako skutku stosowania wysokich dawek benzodiazepin.

Opis zgłoszeniowy EP-A-518468 podaje lek benzodiazepinowy oksazepam jako przykład modyfikatora receptora melatoniny, który może być stosowany w połączeniu z melatoniną, ale nie dotyczy on wogóle problemu uzależnienia od benzodiazepin czy tolerancji na benzodiazepiny. W opisie EP-A-518468 opisano preparaty farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, które uwalniają melatoninę zgodnie z profilem, który symuluje profil w osoczu człowieka mającego normalny profil endogennej melatoniny. Preparaty, które ewentualnie zawierają modyfikator profilu receptora melatoniny, taki jak oksazepam, są użyteczne do leczenia zaburzeń związanych z niedoborem melatoniny lub jej zaburzeniami, takimi jak zespół nagłej śmierci noworodków i migrena. Dokument ten nie sugeruje stosowania melatoniny do zapobiegania lub leczenia uzależnienia od benzodiazepin.

Abstrakt nr AN 00302794 z dnia 13.03.92 bazy PHIND z sieci DIALOG opisuje, że kwas indolo-3-pirogronowy (IPA) zwiększa czas snu u osób cierpiących na bezsenność, na przykład w trakcie odstawiania benzodiazepin i ze wpływ IPA na sen jest głównie związany ze zwiększonym obrotem melatoniny w szyszynce. Dokument ten nie sugeruje stosowania melatoniny do zapobiegania lub leczenia nałogu stosowania benzodiazepin.