ES2329809T3 - Uso de composiciones muy concentradas de acidos grasos n-3 seleccionados para el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central. - Google Patents
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Abstract
Uso de una composición que comprende, a concentraciones expresadas como porcentajes en peso del peso total de ácidos grasos de la composición: (a) más de 34% de éster etílico de DHA y más de 40% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 85% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA, o (b) más de 30% de éster etílico de DHA y más de 44% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 80% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA y siendo mayor que 3% el porcentaje de ésteres etílicos de otros ácidos n-3 (C20, C21, C22), o (c) más de 34% de éster etílico de DHA y más de 40% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 80% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA y siendo mayor que 90% el porcentaje total de ésteres etílicos de ácidos n-3, o (d) más de 80% de éster etílico de DHA y menos de 15% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 85% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA, para la preparación de un fármaco para la prevención y/o tratamiento de trastornos psiquiátricos del sistema nervioso central (SNC) seleccionados de esquizofrenia, síndrome maníaco-depresivo, depresión mayor y enfermedad de Alzheimer.
Description
Uso de composiciones muy concentradas de ácidos
grasos n-3 seleccionados para el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central.
La invención se refiere al uso de composiciones
muy concentradas de ácidos grasos n-3 seleccionados,
para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
(SNC). En particular, la invención se refiere al uso de una
composición que comprende ácido docosahexaenoico (DHA, C22:6
n-3) mezclado con ácido eicosapentaenoico (EPA,
C20:5 n-3), estando ambos ácidos en forma de sus
ésteres etílicos a concentraciones altas, para la preparación de un
fármaco para la prevención y/o tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, ambos de importancia psiquiátrica y de tipo
neurológico.
La expresión "trastornos del sistema nervioso
central" significa comúnmente el grupo de síntomas convulsivos
incluidos usualmente en los denominados síndromes epilépticos, así
como los trastornos psiquiátricos más graves representados por las
diversas formas de esquizofrenia, por los síndromes
maníacos-depresivos, por la depresión grave y por
la enfermedad de Alzheimer y las formas relacionadas de
demencia.
El término "epilepsia" se refiere a
trastornos de la función cerebral caracterizados por la recurrencia
periódica e imprevisible de crisis. Estas crisis están constituidas
por alteraciones transitorias de la conducta causadas por la
activación desordenada, síncrona y rítmica de poblaciones de
neuronas cerebrales, no inducida por provocación evidente.
Se cree que estas crisis surgen de trastornos de
la corteza cerebral, sin que estén implicadas otras estructuras del
SNC, y sus manifestaciones de la conducta vienen determinadas por
las funciones desempeñadas por el sitio implicado de la corteza.
Por ejemplo, una crisis que surge de la corteza motora será inducida
por sacudidas clónicas de los músculos controlados por esta misma
región de la corteza. Las crisis epilépticas se definen como
parciales cuando se inician localmente en un sitio de la corteza, o
generalizadas cuando implican a los dos hemisferios. Una crisis
parcial se define como simple si está asociada con la conservación
de la consciencia o compleja en el caso opuesto, frecuentemente
debido a daño en el lóbulo temporal. Una crisis epiléptica
generalizada típica incluye ausencia y convulsiones
tónicas-clónicas.
La esquizofrenia está causada por un
desequilibrio químico en el cerebro, inducido a su vez por causas
desencadenantes de origen genético o medioambiental (enfermedades
autoinmunes, infecciones durante el desarrollo, traumas
psicológicos, etc.) que implican, entre otros efectos, una
producción excesiva de dopamina. Hay varias categorías de
esquizofrenia: esquizofrenia paranoide, catatónica, desorganizada e
indiferenciada.
Los pacientes empiezan a manifestar una gran
variedad de síntomas que, en cualquier caso, se pueden revelar en
dos formas típicas: síntomas negativos (como ausencia, apatía,
depresión, bloqueo de las emociones) y síntomas positivos (como
alucinaciones, mala interpretación de la realidad y de percepciones,
pensamiento y lenguaje desordenados). La aparición de la enfermedad
es rápida pero su diagnóstico es complejo y puede necesitar bastante
tiempo.
Sin embargo, los fármacos antiguos, fármacos
neurolépticos típicos, esencialmente agentes bloqueantes de la
dopamina cerebral, son poco selectivos y llevan asociados efectos
secundarios graves sobre funciones relacionadas con la dopamina,
incluidos efectos extrapiramidales graves, como movimientos
inusuales e involuntarios del cuerpo (disquinesias, disquinesias
tardías), agitación (acatisia), espasmos musculares (distonía), así
como deterioro cognitivo, reducción de la libido, etc. Además,
estos fármacos, aunque moderadamente eficaces para tratar síntomas
positivos, son totalmente ineficaces sobre síntomas negativos, como
la depresión y apatía.
Los fármacos más recientes, denominados fármacos
atípicos, tienen un espectro de acción más amplio y menos efectos
secundarios, como los derivados de movimientos involuntarios, pero
no están al alcance de países en desarrollo debido a su elevado
coste y no están del todo exentos de otros efectos, incluso muy
peligrosos (prolongación del intervalo QTC en el
electrocardiograma, aumento de peso, síntomas diabéticos).
Los síndromes de trastornos bipolares
(trastornos maníaco-depresivos) y depresión unipolar
grave (depresión mayor) constituyen los trastornos más graves del
humor o afecto. Incluyen usualmente funcionamiento autónomo
desordenado (esto es, ritmos alterados de la actividad, sueño y
apetito) y de la conducta, así como anormalidades persistentes del
humor y riesgo mayor de autodestrucción o suicidio.
La enfermedad de Alzheimer, como otras
enfermedades degenerativas del SNC, inducidas todas por una pérdida
progresiva de neuronas de regiones específicas del cerebro, se
caracteriza por atrofia notable de la corteza cerebral y pérdida de
neuronas corticales, subcorticales y del hipocampo. También se ha
evidenciado una reducción paralela de neurotransmisores, en
particular de acetilcolina, lo cual ha dado origen a la hipótesis
colinérgica de la enfermedad y a unos pocos fármacos de eficacia
limitada.
La enfermedad produce un deterioro progresivo de
las capacidades cognitivas, típico (aunque no exclusivo) de las
personas mayores. La enfermedad aparece primero como deterioro de la
memoria de hechos recientes pero, cuando la enfermedad progresa, se
deterioran capacidades cognitivas adicionales, como la capacidad de
calcular, realizar movimientos visuales-espaciales
y usar objetos comunes (apraxia ideomotora), y la propia enfermedad
se revela en diversas formas de demencia. Más tarde, se produce la
muerte por una complicación de inmovilidad, como neumonía.
En todas las patologías mencionadas, no hay
tratamientos farmacológicos y clínicos válidos capaces de modificar
el progreso de la enfermedad. En todos los casos, sólo se adoptan
tratamientos sintomáticos capaces sólo de aliviar la sintomatología
y, si están dotados de alguna eficacia, sólo eficaces en un número
muy limitado de pacientes: por ejemplo, los tratamientos estándar
de la depresión permiten obtener hasta un máximo de 50% de
reducción en la escala de evaluación en dos tercios de los
pacientes, aunque se obtienen mejorías de la esquizofrenia del
orden de 20-30%, y tratamientos de la enfermedad de
Alzheimer han resultado ser sólo paliativos ineficaces. Actualmente
son bien conocidos algunos efectos terapéuticos de los ácidos grasos
poliinsaturados n-3. Por ejemplo, las patentes IT
1.235.879, US 5.502.077 y US 5.656.667 describen su efecto sobre
múltiples factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, como
la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e hipertensión.
La patente
EP-A-0409903 describe la preparación
de mezclas muy concentradas de EPA y DHA o de sus ésteres, útiles
en el tratamiento de la hiperlipemia, trombosis, infarto de
miocardio, hiperagregación de plaquetas y patologías vasculares
relacionadas, así como de inflamaciones agudas y crónicas, síndromes
autoinmunes y en la prevención de tumores. El DHA, que está
contenido a concentraciones altas en la retina, también es activo
sobre la función de la vista, ceroidosis y sobre procesos de
aprendizaje y envejecimiento.
La solicitud de patente WO 00/48592 describe el
uso de mezclas de ésteres etílicos de EPA y DHA para la prevención
secundaria de "muerte súbita" en pacientes que ya han padecido
un infarto de miocardio.
También se describe en la bibliografía
científica que los ácidos poliinsaturados n-3,
particularmente el DHA, están contenidos a concentraciones altas en
la corteza cerebral (mucho menos en la sustancia blanca) [J. S.
O'Brien y E. J. Sampson, Lipid Res., 6, 545 (1985)], en la retina
(R. E. Anderson, Exp. Eye Res., 10, 339 (1970)] y en los testículos
y esperma [A. Poulos et al., Comp. Biochem. Physiol., 46B,
541 (1975)] de todos los mamíferos, incluidos los seres humanos.
Por lo tanto, el DHA es uno de los componentes más abundantes de
los lípidos estructurales del cerebro, en el que su presencia puede
derivarse sólo de ingestión directa o por síntesis a partir de un
precursor presente en la dieta, por ejemplo, ácido
\alpha-linolénico (ALA).
Entre otros, M. Neuringer et al. sugieren
que los ácidos grasos n-3 son esenciales para el
desarrollo normal prenatal y posnatal de la retina y cerebro [J.
Clin. Invest., 73, 272 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83,
4.021 (1986)].
La patente
EP-A-0347055 describe el uso del
ácido \gamma-linolénico (GLA, C18:3
n-6) y ácidos superiores n-6, y del
ácido estearidónico (SA, C18:4 n-3) y ácidos
superiores n-3, para la preparación de un fármaco
para el tratamiento de disquinesias tardías.
La patente
EP-A-0599578 describe el uso de una
combinación de ácido araquidónico (AA, C20:4 n-6) y
DHA, ácidos que pertenecen a las series n-6 y
n-3, respectivamente, para obtener un fármaco eficaz
sobre síndromes negativos de la esquizofrenia en pacientes con
niveles bajos de los dos ácidos en las membranas celulares.
La patente
US-A-6.331.568 describe un método
para tratar la esquizofrenia administrando EPA o SA, dos ácidos
n-3, y opcionalmente ácidos n-6. Las
composiciones descritas en esta patente muestran una proporción de
EPA o SA a DHA no menor que 3:1, 4:1 o más.
La solicitud de patente WO 00/44361 describe una
preparación farmacéutica que contiene por lo menos 90% o más de EPA
y menos de 5% de DHA, para usos similares a los descritos en los
documentos antes citados.
Las patentes
US-A-5.120.763 y
EP-A-0366480 describen una
composición que contiene 13,0-27,5% de ácido
linolénico (ALA, C18:3 n-3) y
87,0-72,5% de ácido linoleico (LA, C18:2
n-6), útil en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer y síndromes relacionados, mientras que la patente
US-A-5.468.776 describe los mismos
componentes a un intervalo más limitado de
16,7-22,2% y 83,3-77,8%,
respectivamente.
Aunque se sabe en cierta medida que
composiciones que comprenden combinaciones peculiares de ácidos
grasos n-3 y/o n-6 pueden haber
demostrado eficacia en patologías como la esquizofrenia o la
enfermedad de Alzheimer, todavía no se ha obtenido de la técnica
anterior una indicación clara sobre su actividad frente a dichas
patologías ya que la discusión en la comunidad científica es
totalmente controvertida y está todavía abierta.
Por ejemplo, aunque Mallor et al., Human
Psychopharmacology, 11, 39-46 (1996), han descrito
la eficacia de algunos ácidos n-3, como el DHA,
realizando experimentos usando una composición que comprendía 18% de
EPA y 12% de DHA, en la patente
US-A-6.331.568 se especifica que
dicha capacidad ha de ser rechazada por razones bioquímicas y de
control clínico.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que
otras composiciones particulares que comprenden ácidos grasos
n-3 a concentraciones muy altas son eficaces para la
prevención y/o tratamiento de diversos y graves trastornos del
sistema nervioso central, ambos de tipo neurológico y de importancia
psiquiátrica como, por ejemplo, la epilepsia y esquizofrenia,
trastornos maníaco-depresivos y depresión mayor, así
como los trastornos neuronales degenerativos típicos de la
enfermedad de Alzheimer.
\newpage
La invención se refiere al uso de una
composición que comprende, a concentraciones expresadas como
porcentajes en peso del peso total de ácidos grasos de la
composición:
- (a)
- más de 34% de éster etílico de DHA y más de 40% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 85% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA, o
- (b)
- más de 30% de éster etílico de DHA y más de 44% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 80% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA y siendo mayor que 3% el porcentaje de ésteres etílicos de otros ácidos n-3 (C20, C21, C22), o
- (c)
- más de 34% de éster etílico de DHA y más de 40% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 80% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA y siendo mayor que 90% el porcentaje total de ésteres etílicos de ácidos grasos n-3, o
- (d)
- más de 80% de éster etílico de DHA y menos de 15% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 85% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA,
para la preparación de un fármaco
para la prevención y/o tratamiento de trastornos psiquiátricos del
sistema nervioso central (SNC) seleccionados de esquizofrenia,
síndrome maníaco-depresivo, depresión mayor y
enfermedad de
Alzheimer.
Entre los trastornos del SNC que se pueden
prevenir y/o tratar de acuerdo con la invención, están la
esquizofrenia (que muestra síntomas negativos y positivos y que
puede ser esquizofrenia paranoide, catatónica, desorganizada o
indiferenciada), síndrome maníaco-depresivo,
depresión mayor (incluidos trastornos del humor, conducta y
funciones autónomas relacionadas con la actividad, el sueño y el
apetito) y enfermedad de Alzheimer (incluidas las diversas formas
relacionadas de demencia).
En una realización preferida, el fármaco
adecuado para el uso de la invención comprende esencialmente éster
etílico de DHA y éster etílico de EPA.
También, de acuerdo con otra realización
preferida, la composición también puede comprender por lo menos otro
ácido graso poliinsaturado y/o monoinsaturado y/o saturado
n-3 y/o n-6. En particular, la
composición puede comprender por lo menos otros dos ácidos grasos
poliinsaturados y/o monoinsaturados y/o saturados
n-3 y/o n-6, en cualquier
proporción entre ellos, estando estos otros ácidos grasos
poliinsaturados y/o monoinsaturados y/o saturados
n-3 y/o n-6 a una concentración
igual o menor que 30%.
También pueden ser adecuadas para el uso de la
presente invención las composiciones descritas en la Farmacopea
Europea 2000 (Eu. Ph. 2000) que tienen un contenido no menor que 80%
de la mezcla de los ésteres etílicos de EPA y DHA (no menor que 40
y 34%, respectivamente) y no menor que 90% de total de ésteres
etílicos de ácidos grasos poliinsaturados n-3.
Todas las composiciones antes mencionadas, así
como las preparaciones farmacéuticas que se puedan derivar de
ellas, se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los
expertos en la materia como, por ejemplo, los descritos en las
patentes US 5.130.061, WO 89/11.521, IT 1.235.879, DE 3.739.700 y JP
02/25.447 (y otras).
De ordinario, la composición adecuada para el
uso de la invención se puede obtener mediante procesos de
extracción, concentración y purificación a partir de sustancias
naturales, típicamente aceites de pescados y otras sustancias
marinas, como algas (en el caso de DHA y EPA) o incluso de aceites
vegetales, por ejemplo, aceites de semillas (típicamente en el caso
de ALA), así como por medio de procesos semisintéticos de
transformación, cuando sean necesarios.
Junto con su eficacia al objetivo del uso
farmacéutico y terapéutico de la invención, las composiciones antes
mencionadas muestran una tolerancia clínica muy alta, casi exenta de
efectos secundarios, con exclusión de algún efecto no común sobre
la peristalsis intestinal, y se pueden obtener con costes de
producción bajos a partir de sustancias naturales, lo cual ayuda a
su difusión en países de baja economía potencial, diferentemente de
la baja disponibilidad de otros fármacos totalmente sintéticos.
El fármaco adecuado para el uso de la invención
puede ser administrado por vía oral, particularmente en forma de
cápsulas de gelatina blanda. No se excluyen otras vías típicas de
administración usuales en la tecnología farmacéutica. La dosis por
unidad incluye usualmente 100-1.000 mg de los ácidos
poliinsaturados n-3 antes especificados y/o
derivados y/o precursores, preferiblemente 300-1.000
mg o mejor 500 mg o más frecuentemente 1.000 mg. La dosis media
total es 0,1-5 g diarios, incluso en administración
intermitente, de acuerdo con la necesidad del paciente y opinión
del médico, preferiblemente 0,3-3 g diarios o
particularmente 1-2 g diarios. Una dosis eficaz
corresponde como media a 2-60 mg/kg.día.
Obviamente, el fármaco adecuado para el uso de
la invención también puede ser administrado en otras formas
apropiadas de administración oral como, por ejemplo, cápsulas o
comprimidos duros resistentes a las grasas, en los que los ácidos
grasos son preabsorbidos en matrices sólidas.
También es posible usar emulsiones oleosas,
jarabes, gotas, granulados en excipientes de dispersión, etc., así
como otras formas capaces de garantizar una absorción sistémica por
medio de otras vías de administración, por ejemplo, emulsiones o
soluciones estériles adecuadas para ser inyectadas por vía
parenteral, como será evidente a los expertos en la técnica.
El fármaco adecuado para el uso de la presente
invención puede ser usado solo, como terapia única, o como fármaco
coadyuvante o auxiliar de por lo menos otro principio activo o
fármaco eficaz para la prevención y/o tratamiento de los trastornos
del SNC, o incluso puede ser usado combinado directamente con el
citado por lo menos otro principio activo o fármaco dotado de una
actividad similar o complementaria o sinérgica a la de uno de los
fármacos antes definidos adecuados para el uso de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos típicos del citado por lo menos otro
principio activo o fármaco con el que se puede combinar o se puede
coadministrar el fármaco adecuado para el uso de la invención son,
sin carácter limitativo:
- -
- en el tratamiento de la esquizofrenia, fármacos del grupo de las fenotiazinas, tioxantenos, dibenzoazepinas, butirofenonas, indolonas, fenil- y difenilpiperidinas, etc. y, entre ellas, agentes neurolépticos típicos, como clorpromazina, tioridazina, haloperidol, sulpirida y pimozida y otros, y agentes antipsicóticos "atípicos", como clozapina, quetiapina, olanzapina, sertindole, risperidona, ziprasidona, emulsulpirida y otros;
- -
- en el tratamiento de la depresión mayor y enfermedad maníaco-depresiva, los fármacos antidepresivos del grupo de inhibidores tricíclicos de la reabsorción de la norepinefrina, como la amitriptilina y otros, del grupo de inhibidores de la reabsorción de la serotonina, como fluoxetina, paroxetina, sertralina y otros, del gupo de inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO), como fenelzina y otros, del grupo de fármacos "atípicos", como bupropion y trazodona; fármacos antimaníacos, como sales de litio; fármacos que actúan sobre trastornos del humor y afecto, como agentes antiansiedad, incluidas benzodiazepinas y los fármacos antidepresivos y antimaníacos antes mencionados, así como fármacos anticonvulsionantes/antiepilépticos, como carbamazepina y valproato;
- -
- en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, entre los pocos fármacos "de propuesta", los precursores de acetilcolina, como colina y fosfatidilcolina, y los inhibidores de enzimas catabólicas (acetilcolinesterasa), como fisostigmina, taorina, donapezilo/rivastigmina y galantamina, así como mamantina, adoptada más recientemente y dotada de un mecanismo diferente de acción.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición adecuada para el uso de la
invención también puede comprender un diluyente farmacéuticamente
aceptable y/o un excipiente y/o un aglutinante y/o un tensioactico,
así como un lubricante, aromatizante, colorante, edulcorante,
estabilizador, etc., como será evidente a los expertos en la
técnica. Entre los agentes estabilizadores, se prefieren
particularmente antioxidantes, particularmente tocoferol (vitamina
E), etc., así como palmitato de ascorbilo, hidroxitolueno,
butilhidroxianisol y otros similares conocidos en la técnica.
Como ya se ha ilustrado anteriormente, el
fármaco que comprende la mezcla (a) o (b) o (c) o (d) antes
definida, puede ser administrado como un único fármaco o en forma
de combinación farmacéutica fija con otros fármacos ya conocidos y
usados en las mismas patologías o incluso como sustancias
coadyuvantes de los citados fármacos conocidos, en administraciones
separadas. De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a un
método para la prevención y/o tratamiento de los trastornos del SNC
antes citados en un mamífero que lo necesite, método que comprende
administrar al mamífero una dosis terapéuticamente eficaz,
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2 a
aproximadamente 60 mg por kg de peso corporal y día, de una fármaco
como el descrito anteriormente.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
sin limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla siguiente se ilustran unas pocas
composiciones de la invención. Estas composiciones se pueden
preparar de acuerdo con los métodos descritos en las patentes US
5.130.061 (composiciones A, C, D, E), IT 1.235.879 (composición B),
WO 89/11.521 (composiciones F, H, I) y DE 3.739.700 (composición G)
y, en cualquier caso, se pueden conseguir fácilmente, incluso
usando otros métodos de preparación (patente JP 02/25.447 y varias
otras).
Las cantidades indicadas en la tabla expresan
porcentajes en peso, referidos al peso total de ácidos grasos.
También pueden estar presentes, en cantidades limitadas, otros
ácidos n-3, así como ácidos insaturados de
diferentes longitudes y/o diferentes grados de instauración,
monoinsaturados y saturados n-6. Antioxidante:
\alpha-tocoferol (media: <0,3%; se pueden usar
concentraciones mayores).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon por métodos conocidos en la
técnica las composiciones de la tabla siguiente relativas a cápsulas
de gelatina blanda que contenían 1 g de ésteres etílicos de ácido
graso poliinsaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
3-6
Se ha demostrado la eficacia de las
composiciones antes descritas, adecuadas para el uso de la invención
en la prevención y/o tratamiento de trastornos del SNC, así como la
posibilidad de su uso farmacéutico y clínico, realizando varios
ensayos farmacológicos que permitieron una amplia investigación en
animales pequeños (ratones, ratas) sin las implicaciones éticas
propias de ensayos en seres humanos.
Un primer modelo de experimento evaluó la
protección frente a crisis epilépticas inducidas por aplicación
directa de cloruro de hierro en la corteza cerebral; un segundo
modelo examinó el efecto protector frente a un conocido agente
químico convulsionante (pentilenotetrazol); un tercer modelo
verificó el efecto sobre la inducción de crisis epilépticas
provocadas por administración repetida de dosis menores que las
convulsionantes del mismo agente químico; y un cuarto modelo
experimental evaluó el efecto protector sobre el comportamiento
anómalo inducido, en forma de saltos irregulares, por administración
de dizoclipina, un análogo de la fenciclidina, que se une
igualmente a receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) provocando su hipofunción e induciendo psicosis
esquizofrénica.
En algunos de estos ensayos, se prestó
particular atención a detectar intensificación de la actividad o
aumento de la de otros fármacos conocidos.
En los experimentos de los ejemplos
3-5 se usaron ratas machos albinas
Sprague-Dawley, de aproximadamente 2 meses de edad
y 200-240 gramos de peso. Se mantuvieron los
animales en jaulas a una temperatura media de aproximadamente 22ºC
y a una humedad relativa media de 40-50%, con ciclos
de luz artificial de 12 horas. En el ejemplo 6 se usaron ratones
machos suizos de 22-30 gramos de peso, mantenidos en
condiciones ambientales similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
(No comprendido por el alcance de las
reivindicaciones)
Se trataron dos grupos de 15 ratas durante 2
semanas, por vía intraperitoneal, con 50 mg/kg de composición B
(ejemplo 1) que contenía más de 80% de ésteres etílicos de EPA y DHA
(grupo 1) y con solución salina (grupo 2, de control),
respectivamente. Al final, todas las ratas recibieron una dosis de 5
microlitros de solución 100 mM de FeCl_{3}, inyectada
directamente por medio de una cánula unilateral izquierda en la zona
anterior de la amígdala. La administración de FeCl_{3} en la
corteza cerebral o en el complejo de
amígdala-hipocampo puede inducir un foco
epiléptico, de acuerdo con L. J. Willmore, Science, 200, 1.501
(1978). Por monitorización directa prolongada se determina el
número de animales protegidos o sometidos a crisis epilépticas
motoras importantes, evidenciadas por contracciones
tónicas-clónicas de los limbos, tronco y cabeza,
carencia de reflejo de enderezamiento y descarga de saliva y sangre
por la boca.
Resultados: animales que respondieron con
crisis:
- 3/15 (grupo 1, animales tratados)
- 14/15 (grupo 2, de control)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
(No comprendido por el alcance de las
reivindicaciones)
En un experimento preliminar se determinó la
dosis eficaz sobre el 50% de ratas de estudio de un conocido agente
epileptógeno (pentilenotetrazol) inyectado por vía intraperitoneal,
obteniéndose un valor de la ED_{50} de aproximadamente
70-75 mg/kg.
Se trataron por vía intraperitoneal cuatro
grupos, cada uno de 10 ratas, diariamente durante 2 semanas, con 50
mg/kg de una composición de ácidos grasos n-3 que
tenía más de 85% de ésteres etílicos de EPA y DHA de acuerdo con el
ejemplo 1 (composición A) (grupo 1), con 5 mg/kg de un conocido
fármaco antiepiléptico representado por clonazepam (grupo 2), con
las mismas dosis combinadas (grupo 3) y con solución salina (grupo
4, de control). Al final, se trataron todos los grupos por vía
intraperitoneal con 100 mg/kg de pentilenotetrazol y se sometieron
los animales a los siguientes exámenes de control:
(1) Duración del período de latencia hasta las
primeras crisis motoras importantes (contracciones
tónicas-clónicas de los limbos, tronco y cabeza;
caída; descarga de saliva y sangre por la boca)
(2) Número de ratas que respondieron con crisis
motoras importantes (o protegidas contra las crisis)
\newpage
(3) Duración media de la crisis motora principal
(MMS)
(4) Número de ratas que presentaron
contracciones clónicas menores (MCC), como flexión súbita de las
patas delanteras o extensión de las patas traseras
(5) Número de ratas que murieron en 20 minutos o
5 horas después de la inyección de pentilenotetrazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos (media \pm desviación
estándar) se indican en la siguiente tabla.
Por los datos se ve que el pretratamiento con la
composición de ésteres etílicos de EPA y DHA puede proteger
significativamente a las ratas (aproximadamente el 90%) de crisis
motoras principales inducidas por administración de
pentilenotetrazol. En los pocos animales no protegidos, la crisis
se retrasa en el tiempo y su duración es notablemente menor.
También se observa una fuerte reducción de la mortalidad durante el
período convulsivo, con protección parcial incluso durante el
período post-ictal. La eficacia de la composición es
por lo menos similar a la de un fármaco de referencia y se potencia
notablemente si se administra combinada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
(No comprendido por el alcance de las
reivindicaciones)
Se trataron por vía intraperitoneal dos grupos,
cada uno de 10 ratas, diariamente durante 2 semanas, con 50 mg/kg
de una composición que comprendía más de 80% de ésteres etílicos de
EPA y DHA, de acuerdo con el ejemplo 1 (composición C) (grupo 1) y
con solución salina (grupo 2, de control). Al final, se administró a
todos los animales a intervalos de 15 minutos una serie de dosis
inferiores a las convulsionantes de pentilenotetrazol (vía
intraperitoneal; 15 mg/kg), determinando así el número de
inyecciones requeridas para producir un ataque de convulsiones
clónicas o tónicas de las patas delanteras y patas traseras, seguido
de pérdida del reflejo de enderezamiento.
Resultados: número de dosis inferiores a la
convulsiva para inducir crisis (media \pm desviación
estándar):
- 16,35 \pm 3,20 (grupo 1, animales tratados)
- 3,26 \pm 1,64 (grupo 2, de control)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se trataron por vía intraperitoneal dos grupos,
cada uno de 12 ratones, diariamente durante 2 semanas con 50 mg/kg
de una composición que comprendía más de 80% de ésteres etílicos de
EPA y DHA de acuerdo con el ejemplo 1 (composición B) (grupo 1) y
con solución salina (grupo 2, de control). Al final, todos los
animales recibieron por vía intraperitoneal 1 mg/kg de dizoclipina,
un análogo de la fenciclidina capaz de unirse a receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA), induciendo su hipofunción y posterior psicosis
esquizofrénica. El comportamiento inducido en los ratones consistió
en provocación irregular y saltos intensos repentinos y su
atenuación representa un modelo experimental válido para
identificar sustancias capaces de contrarrestar la patofisiología de
la esquizofrenia [S. I. Deutsch et al.,
Neuropsychopharmacology, 15, 37 (1996); ibidem, 15, 329
(1996)]. La administración de dizoclipina fue seguida de
monitorización durante 30 minutos y, durante este período, se
registró por un equipo adecuado el comportamiento saltarín, esto
es, el número de saltos de los animales tratados y de control.
Resultados: número de saltos inducidos:
- 45 \pm 12 (grupo 1; animales tratados)
- 338 \pm 55 (grupo 2; control positivo)
Claims (14)
1. Uso de una composición que comprende, a
concentraciones expresadas como porcentajes en peso del peso total
de ácidos grasos de la composición:
- (a)
- más de 34% de éster etílico de DHA y más de 40% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 85% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA, o
- (b)
- más de 30% de éster etílico de DHA y más de 44% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 80% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA y siendo mayor que 3% el porcentaje de ésteres etílicos de otros ácidos n-3 (C20, C21, C22), o
- (c)
- más de 34% de éster etílico de DHA y más de 40% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 80% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA y siendo mayor que 90% el porcentaje total de ésteres etílicos de ácidos n-3, o
- (d)
- más de 80% de éster etílico de DHA y menos de 15% de éster etílico de EPA, siendo mayor que 85% el porcentaje de ésteres etílicos de EPA y DHA,
para la preparación de un fármaco
para la prevención y/o tratamiento de trastornos psiquiátricos del
sistema nervioso central (SNC) seleccionados de esquizofrenia,
síndrome maníaco-depresivo, depresión mayor y
enfermedad de
Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la esquizofrenia muestra síntomas negativos y/o positivos.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que la esquizofrenia es esquizofrenia paranoide, catatónica,
desorganizada o indiferenciada.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el síndrome maníaco-depresivo y la depresión
mayor incluyen trastornos del humor, conducta y funciones autónomas
relacionadas con la actividad, el sueño y el apetito.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la enfermedad de Alzheimer incluye las diversas formas
relacionadas de demencia.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición comprende por
lo menos otro ácido graso poliinsaturado y/o monoinsaturado y/o
saturado n-3 y/o n-6.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición comprende por
lo menos otros dos ácidos grasos poliinsaturados y/o
monoinsaturados y/o saturados n-3 y/o
n-6, en cualquier proporción entre ellos.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco se administra por
vía oral.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco está en forma de
cápsulas de gelatina blanda.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco se administra a
dosis de 0,1-5 gramos diarios.
11. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco se administra a
dosis de 0,3-3 gramos diarios.
12. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco se administra a
dosis de 1-2 gramos diarios.
13. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco se administra
por separado, como coadyuvante o fármaco auxiliar, junto con por lo
menos otro fármaco eficaz para la prevención y/o tratamiento de
trastornos psiquiátricos del SNC.
14. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco comprende por lo
menos otro fármaco eficaz para la prevención y/o tratamiento de
trastornos psiquiátricos del SNC.
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