PT1706106E - Utilização de composições altamente concentradas de ácidos gordos n-3 seleccionados para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central - Google Patents

Description

ΡΕ1706106 1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ALTAMENTE CONCENTRADAS DE ÁCIDOS GORDOS N-3 SELECCIONADOS PARA O TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL" O invento refere-se à utilização de composições altamente concentradas de ácidos gordos n-3 seleccionados para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central. Em particular, o invento refere-se à utilização de uma composição compreendendo ácido docosa-hexanóico (DHA, C22:6 n-3) ou DHA e, mistura com ácido eicosapentanóico EPA (EPA, C20:5 n-3) estando ambos os ácidos sob a forma dos seus ésteres etilicos, em alta concentração, para a preparação de um fármaco para a prevenção e/ou tratamento de perturbações do sistema nervoso central (CNS), ambos de relevância psiquiátrica e do tipo neurológico. A expressão "perturbações do sistema nervoso central" pretende, correntemente, indicar o conjunto de sintomas convulsivos usualmente incluídos nos assim designados síndromas epiléticos, assim como a maior parte dos problemas psiquiátricos graves, representados pelas várias formas de esquizofrenia, através dos síndromas maníaco-depressivos, através da depressão grave e pela doença de Alzheimer e formas relacionadas de demência. 2 ΡΕ1706106 0 termo epilepsia refere-se a perturbações da função cerebral caracterizadas por uma ocorrência periódica e imprevisível de ataques epilépticos. Tais ataques epilépticos são constituídos por alterações transientes de comportamento provocadas pela activação síncrona e rítmica de populações neuronais do cérebro, não induzidas por provocação evidente.

Pensa-se que estes ataques epilépticos surgem a partir de perturbações do córtex cerebral, não envolvendo outras estruturas do CNS e as suas manifestações comporta-mentais são determinadas pelas funções servidas pelo local cortical envolvido. Por exemplo, um ataque epiléptico que se inicia a partir do córtex motor induzirá tremores clonais dos músculos do corpo controlados por esta mesma região do córtex. Os ataques epilépticos são definidos como parciais, quando começam focalmente num local cortical, ou ataques generalizados, quando envolvem ambos os hemisférios. Um ataque parcial é definido como simples se associado à preservação da consciência ou complexo no caso oposto, frequentemente devido a danos no lóbulo temporal. Um ataque epiléptico generalizado típico inclui a ausência de consciência e convulsões tónico-clonais. A esquizofrenia é provocada por um desiquilíbrio químico no cérebro induzido, por sua vez, ao despoletar causas de origem genética ou ambiental (doenças autoimunes, infecções durante o crescimento, trauma psicológico, etc.), envolvendo, entre outros, efeitos de sobre-produção de 3 ΡΕ1706106 dopamina. Há várias categorias da doença: esquizofrenia paranoica, catatónica, desorganizada, indiferenciada.

Os doentes começar por ter um grande variedade de sintomas que, de qualquer modo, se podem revelar por si próprios em duas formas típicas: sintomas negativos, tais como recolhimento, apatia, depressão, emoções entorpecidas e sintomas positivos, tais como alucinações, não compreender ou ter percepção da realidade, pensamento e fala desordenados. 0 surgimento da doença acontece cedo, mas o diagnóstico é complexo e pode demorar muito tempo.

Os fármacos mais antigos, fármacos neurolépticos típicos, essencialmente agentes de bloqueamento da dopamina cerebral, são contudo fracamente selectivos e associados a fortes efeitos secundários em funções relacionadas com a dopamina, incluindo efeitos extrapiramidais graves, tais como os movimentos do corpo não usuais e involuntários (disquinésias, disquinésias tardias), inquietação (acaté-sia), espasmos musculares (distonia), assim como dificuldades de cognição, libido reduzida, etc; além disso, estes fármacos embora moderadamente eficazes no tratamento de sintomas positivos, têm bastante insucesso com os sintomas negativos, como a depressão e a apatia.

Os fármacos mais recentes, designados fármacos atípicos, possuem um espectro de acção mais largo e menos efeitos secundários, tais como o surgimento de movimentos involuntários, mas estão indisponíveis em países subdesen- 4 ΡΕ1706106 volvidos devido ao seu custo elevado e, de qualquer modo, não estão livres de efeitos secundários, mesmo com risco elevado (prolongamento do intervalo de QTC do ECG, aumento de peso, sintomas diabéticos).

Os síndromas das perturbações bipolares (doença maniaco-depressiva) e depressão unipolar grave (deepressão grave) constituem as perturbações mais graves do humor ou dos sentimentos. Estes incluem usualmente perturbações do funcionamento autonômico (i.e. ritmos de actividade, sono e apetite alterados) e do comportamento, assim como alterações persistentes do humor e aumento do risco de autodestruição ou de suicidio. A doença de Alzheimer, tal como outras doenças degenerativas do CNS, induzidas todas por perdas progressivas de neurónios de regiões especificas do cérebro, é caracterizada por uma assinalável atrofia do córtex cerebral e perda de neurónios corticais, sub-corticais e do hipocampo; uma redução paralela de neurotransmissores foi também evidenciada, em particular de acetilcolina que deu origem à hipótese colinérgica de doença e conduziu aos poucos fármacos com alguma eficácia limitada. A doença produz uma perda progressiva das capacidades cognitivas, que é típica - mas não exclusiva - dos sujeitos com mais idade. A doença aparece primeiro como problemas da memória a curto prazo, mas à medida que a condição progride capacidades cognitivas adicionais são 5 ΡΕ1706106 prejudicadas, tais como a capacidade de calcular, exercitar capacidades visuais-espaciais e utilização de objectos comuns (apraxia ideo-motora) e a doença revela-se sob várias formas de demência. A seguir a morte ocorre frequentemente como uma complicação da imobilidade, tal como devido a pneumonia.

Para todas as patologias mencionadas, não existem tratamentos farmacológicos e clínicos válidos capazes de modificar a progressão da doença. Em todos os casos são apenas adoptados tratamentos sintomáticos, apenas capazes de aliviar a sintomatologia e, se dotados de alguma eficácia, apenas eficazes num número muito limitado de doentes: por exemplo, os tratamentos correntes na depressão permitem obter até um máximo de 50% de redução da contagem da escala de avaliação em dois terços dos doentes, enquanto que melhorias na esquizofrenia são obtidas na ordem de 20-30% e os tratamentos na doença de Alzheimer resultam em ser apenas paliativos ineficazes. Alguns efeitos terapêuticos dos ácidos gordos poli -insaturados n-3 são já bem conhecidos. Por exemplo, os documentos IT 1.235.879, US 5.502.077 e US 5.656.667 descrevem o seu efeito sobre factores de riscos múltiplos para doenças cardiovasculares, tais como a hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e hipertensão. O documento EP-A-0409903 descreve a preparação de misturas com alta concentração de EPA e DHA ou dos seus ésteres, úteis no tratamento da hiperlipemia, trombose, 6 ΡΕ1706106 enfarte do miocárdio, hiperagregação das plaquetas e patologias vasculares relacionadas, assim como inflamações agudas ou crónicas, síndromas autoimunes e na prevenção de tumores. 0 DHA que se encontra em alta concentração na retina é também activo na funcionalidade da visão, na ceroidosee nos processos de aprendizagem e de envelhecimento . 0 documento WO 00/48592 descreve a utilização de misturas de ésteres etílicos de EPA e DHA para a prevenção secundária da "morte súbita" em doentes que já sofreram enfarte do miocárdio.

Também resulta da literatura científica que os ácidos poli-insaturados n-3, particularmente o DHA, estão contidos em alta concentração no córtex cerebral (muito menos na matéria branca), de acordo com 0'brien J S e Sampson E L, J. Lipid Res. 6, 545, 1965, na retina (Anderson R E, exp. Eye Res. 10, 339, 1970), nos testículos e no esperma (Poulos A et al., Comp. Biochem. Physiol. 46B, 541, 1975) de todos os mamíferos, incluindo os seres humanos. O DHA é, por isso, um dos componentes mais abundantes dos lípidos estruturais do cérebro, em que a sua presença pode derivar apenas de ingestão directa ou por síntese a partir de um precursor na dieta, i.e. o ácido alfa-linolénico (ALA).

Entre outros, Neuringer M et al., J. Clin. Invest. 73, 272, 1984; Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83, 4021, 7 ΡΕ1706106 1986, sugere que os ácidos gordos n-3 são essenciais para um desenvolvimento pré-natal e pós-natal normal da retina e do cérebro. 0 documento EP-A-0347056 descreve a utilização de ácido gama-linolénico (GLA, C18:3 n-6) e ácidos n-6 superiores e de ácido estearidónico (SA, C18:4 n-3) e ácidos n-3 superiores, para a preparação de um fármaco para o tratamento de disquinésias tardias. 0 documento EP-A-0599576 descreve a utilização de uma combinação de ácido araquidónico (AA, C20:4 n-6) e DHA, ácidos pertencendo, respectivamente, às séries n-6 e n-3, para se obter um fármaco eficaz em relação ao síndroma negativo da esquizofrenia, em sujeitos com baixos níveis dos dois ácidos nas membranas celulares. 0 documento US 6.331.568 descreve um método para tratar a esquizofrenia por administração de EPA ou SA, dois ácidos n-3 e, opcionalmente, ácidos n-6. As composições aqui descritas mostram uma razão de EPA ou SA em relação ao DHA de não menos do que 3:1, 4:1 ou mais. 0 documento WO 00/44361 descreve uma preparação farmacêutica contendo, pelo menos, 90% ou mais de EPA e menos do que 5% de DHA para utilizações semelhantes às dos documentos discutidas atrás.

Os documentos US 5.120.763 e EP 0366480 descrevem ΡΕ1706106 uma composição contendo 13,0-27,5% de ácido linolénico (i.e. ALA, C18:3 n-3) e 87,0-72,5% de ácido linoleico (i.e. LA, Cl8:2 n-6) útil no tratamento da doença de Alzheimer e síndromas relacionados, enquanto o documento US 5.468.776 descreve os mesmos componentes na gama mais limitada de 16,7-22,2% e 83,3-77,8%, respectivamente.

Embora seja sabido até um certo grau que as composições compreendendo combinações peculiares de ácidos gordos n-3 e/ou n-6 podem ter mostrado alguma eficácia em patologias, tais como a esquizofrenia ou a doença de Alzheimer, uma clara indicação sobre a sua actividade contra tais patologias não pode ainda ser obtida a partir da técnica anterior uma vez que a discussão na comunidade cientifica é bastante controversa e está ainda em aberto.

Por exemplo, enquanto Mellor et al., Human Psychopharmacology, 11, 39-46, 1996 descreve a eficácia de alguns ácidos n-3, tais como o DHA, realizando as suas experiências utilizando uma composição compreendendo 18% de EPA e 12% de DHA, no documento 6.331.568 é apontado que uma tal capacidade deve ser negada com base em controlo clínico e por razões bioquímicas.

Verificou-se agora, surpreendentemente, que algumas outras composições peculiares compreendendo ácidos gordos n-3 em concentrações muito elevadas são eficazes para a prevenção e/ou tratamento de várias e graves doenças do sistema nervoso central, quer do tipo neurológico quer 9 ΡΕ1706106 com pertinência psiquiátrica, tal como, por exemplo, epilepsia e esquizofrenia, perturbações maníaco-depressivas e depressão grave, assim como doenças neuronais degenerativas típicas da doença de Alzheimer. 0 invento refere-se à utilização de uma composição compreendendo numa concentração expressa em % em peso do peso total de ácidos gordos na composição: a) éster etílico de DHA >34 e éster etílico de EPA >40, em que os ésteres etílicos de EPA+DHA >85, ou b) éster etílico de DHA >30 e éster etílico de EPA >44, em que os ésteres etílicos de EPA+DHA >80, sendo os ésteres etílicos de outros ácidos n-3 (C20, C21, C22) >3, ou c) éster etílico de DHA >34 e éster etílico de EPA >4 0, em que os ésteres etílicos de EPA+DHA >80, sendo os ésteres etílicos totais dos ácidos n-3 >90, ou d) éster etílico de DHA >80 e éster etílico de EPA <15, em que os ésteres etílicos de EPA+DHA >85. para a preparação de um fármaco para a prevenção e/ou tratamento de perturbações psiquiátricas do sistema nervoso central (CNS) seleccionadas de esquizofrenia, síndroma maníaco-depressivo, depressão grave, e doença de Alzheimer.

Entre as perturbações do CNS que podem ser prevenidas e/ou tratadas de acordo com o invento, existem a 10 ΡΕ1706106 esquizofrenia (mostrando sintomas negativos e/ou positivos e sendo a esquizofrenia paranoica, ou catatónica ou desorganizada), síndroma maníaco-depressivo, depressão grave (incluindo alterações do humor, comportamento e das funções autonômicas relacionadas com a actividade, sono e apetite) e doença de Alzheimer (incluindo as várias formas de demência relacionadas).

Num forma de concretização preferida o fármaco adequado para utilização do invento compreende essencialmente éster etílico de DHA e éster etílico de EPA.

Ainda, de acordo com outra forma de concretização preferida, a composição pode também compreender, pelo menos, outro ácido gordo poli-insaturado e/ou mono-insatu-rado e/ou saturado n-3 e/ou n-6, em particular, a composição pode compreender, pelo menos, dois outros ácidos gordos poli-insaturados e/ou mono-insaturados e/ou saturados n-3 e/ou n-6, em qualquer razão entre eles; os outros ácidos gordos poli-insaturados e/ou mono-insaturados e/ou saturados n-3 e/ou n-6 estão numa concentração igual ou inferior a 30%.

As composições relatadas na farmacopeia europeia 2000, Eu. Ph. 2000, possuindo um teor de não menos do que 80% da mistura de ésteres metílicos de EPA e DHA (não inferior a 40% e 34%, respectivamente) e não inferior a 90% dos ésteres etílicos totais dos ácidos gordos poli-insaturados n-3, também serão adequadas para utilização no presente invento. 11 ΡΕ1706106

Todas as composições atrás mencionadas, assim como as preparações farmacêuticas que podem ser derivadas destas, podem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, tais como as descritas nas patentes US 5 130 061, WO 89/ 11 521, IT 1 235 879, DE 3 739 700, JP 02/ 25 447 (e outras).

Correntemente, a composição adequada para a utilização do invento pode ser obtida através de processos de extracção, concentração e purificação a partir de fontas naturais, tipicamente a partir de óleos de peixe ou outras fontes marinhas, tais como algas (para o DHA e o EPA) ou mesmo a partir de óleos vegetais, por exemplo, óleos de sementes (tipicamente para o ALA), assim como através de processos de transformação semi-sintéticos, quando requerido .

Em conjunto com a sua eficácia para o objectivo da utilização farmacêutica e terapêutica do invento, as composições anteriores mostram uma tolerância clinica muito elevada, quase isenta de efeitos secindários, com a exclusão de alguns efeitos incomuns no peristaltismo intestinal, e podem ser obtidas com baixos custos de produção a partir de fontes naturais, o que ajuda fortemente à sua difusão em países de baixo potencial económico, ao contrário da fraca disponibilidade de alguns fármacos totalmente sintéticos. O fármaco adequado para a utilização do invento 12 ΡΕ1706106 é, preferencialmente, administrado através da via oral, particularmente na forma de cápsulas de gel moles; além disso, as outras vias de administração típicas, usuais na tecnologia farmacêutica, não são excluídas. A dose por unidade inclui, usualmente 100-1000 mg dos atrás especificados ácidos gordos poli-insaturados n-3 e/ou derivados e/ou precursores, preferencialmente 300-1000 mg ou melhor 500 mg ou mais mais frequentemente 1000 mg. A dose total média é 0,1-5 g por dia, mesmo em administração intermitente, de acordo com as necessidades e o conselho do médico, preferencialmente 0,3-3 g por dia, ou particularmente 1-2 g. Uma dose eficaz média corresponde a 2-60 mg/kg/dia.

Obviamente, o fármaco adequado para a utilização do invento pode ser administrado também sob outras formas adequadas para administração oral, tais como, por exemplo, cápsulas duras à prova de óleos ou comprimidos em que os ácidos gordos são pré-adsorvidos em matrizes sólidas. É também possível utilizar emulsões de óleo, xaropes, gotas, granulados em excipientes de dispersão, etc. assim como outras formas capazes de garantir uma absorção sistémica através de outras vias de administração, por exemplo, emulsões ou soluções estéreis adequadas para injecções parentéricas, tal como será evidente para um especialista na matéria. O fármaco adequado para utilização do presente 13 ΡΕ1706106 invento pode ser utilizado só, tal como em mono-terapia, ou como um fármaco coadjuvante ou auxiliar de outro principio activo ou fármaco eficaz para a prevenção e/ou tratamento das perturbações do CNS, ou pode mesmo ser utilizado em combinação directa, incluindo o referido, pelo menos, outro principio activo ou fármaco dotado de uma actividade semelhante ou complementar ou sinérgica à do fármaco adequado definido atrás para a utilização do invento.

Exemplos típicos de um tal pelo menos outro princípio activo ou fármaco com o qual o fármaco adequado para utilização do invento pode ser combinado ou pode ser auxiliar ou coadjuvante por co-administração, são, sem qualquer significado limitativo: - no tratamento da esquizofrenia, fármacos do grupo das fenotiazinas, tioxantenos, dibenzoazepinas, butirofenonas, indolonas, fenil e difenilpiperidinas, etc. entre estes os agentes neurolépticos típicos, tais como a clorpromazina, tioridazina, haloperidol, sulpirida e pimozida e outros, e os agentes antipsicóticos "atípicos", tais como a clozapina, quetiapina, olanzapina, sertindole, risperidona, ziprasidona, amisulpirida e outros; - no tratamento da depressão grave e das doenças maníaco-depressivas, os fármacos anti-depressivos do grupo dos inibidores de reassimilação da norepinefrina tricí-clica, tais como a amitriptilina e outros, do grupo dos inibidores da reassimilação da serotonina, tais como a fluoxetina, paroxetina, sertralina e outros, do grupo dos 14 ΡΕ1706106 inibidores de monoamina oxidase (MAO), tais como a fenelzina e outros, do grupo dos fármacos "atípicos", tais como bupropion e trazodona; os fármacos anti-maníacos, tais como os sais de lítio; os fármacos que actuam sobre as perturbações do humor e sentimentos, tais como os agentes antiansiolíticos, incluindo benzodiazepinas e os fármacos anti-depressivos e antimaníacos mencionados atrás assim como alguns fármacos anticonvulsivos/antiepilépticos, tais como a bamazepina e valproato; - no tratamento da doença de Alzheimer, entre os poucos fármacos "de aproximação", os precursores da acetilcolina, tais como a colina e a fosfatidilcolina e os inibidores do enzima catabólico (acetilcolinesterase, AchE), tal como a fisostigmina, tacrina, donepezil/rivas-tigmina e galantamina, assim como a memantina, mais recentemente adoptados e dotados com um mecanismo diferente de acção. A composição adequada para a utilização do invento pode também compreender um diluente e/ou um veiculo, e/ou um ligante, e/ou um espessante, e/ou um tensioactivo, assim como um lubrificante, um aromatizador, um corante, um adoçante, um estabilizante farmaceuticamente aceitável, e outros do género, tal como será evidente para um especialista na matéria. Entre os agentes estabilizantes os antioxidantes, particularmente o tocoferol (vitamina E) e outros do género, assim como o palmitato de ascorbilo, hidroxitolueno, butil-hidroxianisole e outros do género conhecidos na técnica, são particularmente preferidos. 15 ΡΕ1706106

Tal como já ilustrado atrás, o fármaco compreendendo quer a) ou b) ou c) ou d) tal como definido atrás pode ser administrado de acordo com o invento quer como um fármaco único quer em combinação farmacêutica fixa com outros fármacos conhecidos já conhecidos para serem utilizados nas mesmas patoloqias, ou mesmo como substâncias coadjuvantes dos referidos fármacos conhecidos, sob administração separada. De acordo com outro aspecto, o invento refere-se a um método para a prevenção e/ou o tratamento de perturbações do CNS, tal como ilustrado atrás, num mamífero que disso necessite compreendendo a administração ao mamífero de uma dose terapeuticamente eficaz variando, preferencialmente, de cerca de 2 até cerca de 60 mg/kg do peso corporal do mamífero por dia, de um fármaco tal como descrito atrás.

Os exemplos seguintes ilustram o invento sem o limitar. EXEMPLO 1

Algumas composições do invento são ilustradas na Tabela seguinte e podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos nos documentos US 5130061 (composições A, C, D, E) , IT 1235879 (composição B) , WO 89/11521 (composições F, Η, I) e DE 3739700 (composição G) e estão de qualquer modo facilmente disponíveis mesmo utilizando outros métodos preparativos (JP 02/25447 e vários outros). 16 ΡΕ1706106

As quantidades indicadas na Tabela expressam percentagens em peso em relação ao peso total dos ácidos gordos. Outros ácidos n-3, assim como ácidos insaturados n-6, possuindo um diferente comprimento e/ou grau de insaturação, monoinsaturados e saturados, podem estar presentes em quantidades limitadas. Antioxidante: alfa-tocoferol (média <0,3%; podem ser utilizadas concentrações mesmo muito mais elevadas). A 1) B 1) C 1) D 1) E 1) F 1) G 1) H 2) I 3) EPA >40 >44 >44 >30 <15 >40 >50 DHA >34 >30 >30 >35 >80 >30 >30 EPA+DHA >85 >80 >80 >70 >85 >80 >80 Ésteres 4) >3 Ésteres n-3 totais 5) >90 ALA >70 1) ésteres etilicos; 2) ácidos livres; 3) sais de sódio; 4) ésteres etilicos de outros ácidos n-3 (C20, C21, C22); 5) ésteres etilicos totais de ácidos n-3. EXEMPLO 2

As composições da Tabela seguinte, relativas a cápsulas de gelatina moles contendo 1 g de ésteres etilicos de ácido gordo poli-insaturado, foram preparadas através dos métodos conhecidos na técnica. 17 ΡΕ1706106 A (mg) B (mg) C (mg) EPA 1) 525 >400 D HA 1) 315 >340 EPA+DHA 1) 850 >800 n-3 total 1) >900 d-tocoferol 4 unidades 4 unidades d,1-tocoferol O co Gelatina 246 246 Succinato de gelatina 233 Glicerol 118 118 RIO 2,27 2,27 YIO 1,27 1,27 SHB + SPHB 1,09 + 0,54 1) ésteres etilicos; RIO: óxido de ferro vermelho; YIO: óxido de ferro amarelo; SHB: p-hidroxibenzoato de sódio; SPHB: propil-p-hidroxibenzoato de sódio EXEMPLOS 3-6: actividade farmacológica A eficácia da composição adequada para a utilização do invento na prevenção e/ou tratamento de pertur-ações do CNS, tais como as descritas atrás, assim como a possibilidade da sua utilização farmacêutica e clinica, foi demonstrada seguindo vários testes farmacológicos que permitiram testes abrangentes com animais pequenos (ratinhos, ratazanas), sem as implicações éeticas próprias dos testes com humanos. 18 ΡΕ1706106

Um primeiro modelo da experiência avaliou a protecção contra os ataques epilépticos induzidos por aplicação directa de cloreto de ferro no córtex cerebral; um segundo modelo examinou o efeito protector contra um conhecido agente quimico convulsivo (pentilenotetrazol); um terceiro modelo verificou o efeito na indução dos ataques epilépticos provocados por administração de dose sub-convulsiva do mesmo agente quimico e um quarto modelo experimental avaliou o efeito protector no comportamento anómalo induzido, na forma de saltos irregulares, por administração de dizocilpina, um análogo da fenciclidina que se liga similarmente aos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) provocando a sua hipo-função e induzindo a psicose esquizofreniforme.

Nalguns dos tais testes, tem sido dada particular atenção à detecção de qualquer actividade que reforce ou coadjuve a de outros fármacos conhecidos.

Ratazanas albinas macho da espécie Sprague-Dawley, com cerca de dois meses de idade e 200-240 g de peso, foram utilizadas nas experiências dos Exemplos 3-5. Os animais foram abrigados a uma temperatura média de 22°C e uma humidade relativa média de 40-50%, com ciclos de luz do dia artificiais de 12 horas. No exemplo 6, foram utilizados ratinhos machos da espécie Swiss pesando 22-30 g, abrigados em condições ambientais semelhantes. 19 ΡΕ1706106 EXEMPLO 3 (não englobado no âmbito das reivindicações)

Dois grupos de 15 ratazanas foram tratados durante 2 semanas através de uma via intraperitoneal (i.p.) com 50 mg/kg da composição B (Exemplo 1) contendo >80% de ésteres etílicos de EPA e DHA (grupo 1) com uma solução salina (grupo 2, controlo), respectivamente. No final, todas as ratazanas receberam uma dose de 5 microlitros de uma solução 100 mM de FeCl3, directamente injectada através de uma cânula unilateral esquerda na área da amígdala anterior. A administração do FeCl3 no córtex cerebral ou no complexo amígdala-hipocampo é capaz de induzir um foco epiléptico de acordo com Wilmore L. J., Science, 200, 1501, 1978. Por monitorização directa prolongada, o número de animais protegidos ou sujeitos a ataques epilépticos motores fortes é determinado, evidenciado pelas contracções tónicas-clónicas dos membros, tronco e cabeça, falta de um reflexo de endireitamento, descarga de saliva e sangue da boca.

Rssultados: animais respondendo com ataques: 3/15 (grupo 1, tratado) 14/15 (grupo 2, controlo) EXEMPLO 4 (não englobado no âmbito das reivindicações)

Numa experiência preliminar, foi determinada a 20 ΡΕ1706106 dose eficaz para 50% dos ratinhos sob tensão do estudo de um agente epileptogénico conhecido (pentilenotetrazol) injectado através da via intraperitoneal, obtendo-se um valor de ED50 de aproximadamente 70-75 mg/kg i.p..

Quatro grupos de 10 ratazanas cada foram tratados diariamente durante 2 semanas, através de via i.p., com 50 mg/kg de uma composição de ácidos gordos n-3 possuindo >85% de ésteres etilicos de EPA e DHA de acordo com o exemplo 1, composição A (grupo 1), com 5 mg/kg de um fármaco anti-epiléptico conhecido representado por clonazepam (grupo 2), com as mesmas doses em combinação (grupo 3) e com solução salina (grupo 4, controlo). No final, todos os grupos foram tratados com 100 mg/kg i.p. de pentilenotetrazol e os animais foram sujeitos aos exames de controlo seguintes: 1) duração do periodo de latência dos primeiros ataques motores fortes (contrações tónico-clónicas dos membros, tronco e cabeça; prostação; descarga de saliva e sangue da boca); 2) número de ratazanas que respondeu com ataques motores fortes (ou protegidos do ataque); 3) duração média do ataque motor forte (MMS); 4) número de ratazanas que apresentam contrações clónicas menores (MCC), tais como flexão súbita das patas dianteiras ou extensão das patas traseiras; 5) número de ratazanas que morreram no espaço de 20 minutos ou 5 horas após a injecção de pentilenotetrazol. 21 ΡΕ1706106

Os resultados obtidos (média + desvio padrão) são registados na Tabela seguinte:

Grupos de tratamento Latência aos ataques (s) Duração dos ataques (s) Ratazanas com MVIS (n/tot) Ratazanas com MCC (n/tot) Animais mortos >20' <5h D (n-3) 184+23 22+9 1/10 2/10 1/10 3/10 2) (clonazepam) 203+12 25+6 1/10 3/10 2/10 4/10 3) (n-3+clonazepam) 265+15 15+7 0/10 1/10 0/10 2/10 4) (controlo) 12+4 786+34 9/10 1/100 10/10 0/10 A partir destes dados parece que o pré-tratamento com a composição de ésteres etílicos de EPA e DHA é capaz de proteger significativamente as ratazanas (cerca de 90%) de ataques motores fortes induzidos pela administração do pentilenotetrazol. Nos poucos animais não protegidos, o ataque é, de qualquer modo, atrasado no tempo e a sua duração é assinalavelmente inferior. Também se verifica uma forte redução da mortalidade durante o período convulsivo, com protecção parcial mesmo durante o período pós-ictal. A eficácia da composição é, pelo menos, semelhante à de um fármaco de referência e é assinalavelmente potenciada se administrada em combinação,. EXEMPLO 5 (não englobado no âmbito das reivindicações)

Dois grupos de 10 ratazanas foram cada um 22 ΡΕ1706106 tratados diariamente durante 2 semanas, através de via i.p. com 50 mg/kg de uma composição >80% de ésteres etílicos de EPA e HDA, de acordo com o Exemplo 1, composição C (grupo 1) e com solução salina (grupo 2, controlo). No final todos os animais foram administrados em intervalos de 15 min com uma série de doses sub-convulsivas de pentilenotetrazol (15 mg/kg i.p.), determinando assim o número de injecções requerido para produzir um ataque de convulsões clónicas ou tónico-clónicas das pernas da frente e das pernas traseiras, seguido de perda de reflexo de endireitamento.

Resultados: número de doses sub-convulsivas para indução de ataques epilépticos (média + desvio padrão): 16,35 + 3,20 (grupo 1, tratado) 3,26 + 1,54 (grupo 2, controlo) EXEMPLO 6

Dois grupos de 12 ratinhos cada um foram tratados diariamente durante 2 semanas, através de via i.p. com 50 mg/kg de uma composição >80% de ésteres etílicos de EPA e HDA, de acordo com o Exemplo 1, composição B (grupo 1) e com solução salina (grupo 2, controlo) . No final todos os animais receberam por via i.p. 1 mg/kg de dizocilpina, um análogo de fenciclidina capaz de se ligar aos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), induzindo a sua hipofunção e subsequente psicose esquizofreniforme. O comportamento induzido no ratinho consiste em mostrar saltos irregulares 23 ΡΕ1706106 e intensos (designado por saltitar) e a sua atenuação representa um modelo experimental válido para identificar substâncias capazes de contra-atacar a patofisiologia da esquizofrenia (Deutsch S. I. et al., Neuropsychopharmaco-logy, 15, 37, 1996; ibidem, 15, 329, 1996) . A administração da dizocilpina foi seguida por monitorização durante 30 minutos e durante o periodo do comportamento saltitante, i.e. o número de saltos dos animais tratados e de controlo foi registado através de um equipamento adequado.

Resultados: número de saltos induzidos: 45 + 12 (grupo 1, tratado) 338 + 55 (grupo 2, controlo positivo)

Lisboa, 31 de Agosto de 2009

Claims (14)

1. ΡΕ1706106 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição compreendendo uma concentração expressa em % em peso do peso total de ácidos gordos na composição: a) éster etílico de DHA >34 e éster etílico de EPA >40, em que os ésteres etílicos de EPA+DHA >85, ou b) éster etílico de DHA >30 e éster etílico de EPA >44, em que os ésteres etílicos de EPA+DHA >80, sendo os ésteres etílicos de outros ácidos n-3 (C20, C21, C22) >3, ou c) éster etílico de DHA >34 e éster etílico de EPA >40, em que os ésteres etílicos de EPA+DHA >80, sendo os ésteres etílicos totais dos ácidos n-3 >90, ou d) éster etílico de DHA >80 e éster etílico de EPA <15, em que os ésteres etílicos de EPA+DHA >85. para a preparação de um fármaco para a prevenção e/ou tratamento de perturbações psiquiátricas do sistema nervoso central (CNS) seleccionadas de esquizofrenia, síndroma maníaco-depressivo, depressão grave, e doença de Alzheimer.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a esquizofrenia mostra sintomas negativos e/ou positivos. 2 ΡΕ1706106
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a esquizofrenia é esquizofrenia paranoica, catatónica, desorganizada ou indiferenciada.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o síndroma maniaco-depressivo e a depressão grave incluem alterações do humor, comportamento e funções autonômicas correlacionadas com a actividade, sono e apetite.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a doença de Alzheimer inclui as várias formas relacionadas da demência.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a composição compreende, pelo menos, outro ácido gordo poli-insaturado e/ou mono-insaturado e/ou saturado n-3 e/ou n-6.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação precedente, em que a composição compreende, pelo menos, dois outros ácidos gordos poli-insaturados e/ou mono-insaturados e/ou saturados n-3 e/ou n-6 em qualquer razão entre eles.
8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fármaco é administrado por via oral.
9. 9. Utilização de acordo com qualquer uma das 3 ΡΕ1706106 reivindicações precedentes, em que o fármaco está sob a forma de cápsulas de gelatina mole.
10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fármaco é administrado com uma dose de 0,1-5 g/dia.
11. 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fármaco é administrado com uma dose de 0,3-3 g/dia.
12. 12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fármaco é administrado com uma dose de 1-2 g/dia.
13. 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fármaco é administrado separadamente, como coadjuvante ou um fármaco auxiliar, a partir de, pelo menos, outro fármaco eficaz para a prevenção e/ou tratamento das perturbações psiquiátricas do CNS.
14. 14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fármaco compreende, pelo menos, outro fármaco eficaz para a prevenção e/ou o tratamento de perturbações psiquiátricas do CNS. Lisboa, 31 de Agosto de 2009 1 ΡΕ1706106 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição W© 8344361'A US $3 28783 A EP 0386488A US S46S776 Á US 5330661 A W© 8513524 A DE 1:735700 JP 2325447' A ST 1235S7S US $552077 A US 5656867 Â EPC43S&03A WO D048592 A EPS347G5SA EP 053&576 A US 6331568B Literatura que não é de patentes citada na Descrição « US; Smjísm· Ei, 51. ipiíSsa, ÍêS5::·*$<..·· é; :545; ♦ , An3ers6i* PE, £jw:WQ, Vil10, 33S « PéaSss, A êtaí. Cmp. 8k)stom. Ptymis ms, vsí. 406.54' - MetsA ·.·! Cê:. jSsveaí... 1>3§4. vcl 73.272 V PíW: Naâ. Acad. Si·,:. USA, 1935, vsS 03.. 4021 -* MeSios et aí, ityimt PsytíKpmra-amk^ ?3SS, vol. IS.. 30-45 * «È^etj/Sesese^í.ISMVsat,·^ 1SB1 - Beaís-cto S.f. ei 1&96. «á. 4.5; 37 -V MEmóPSYCMOFmRMACÕWm «4. IS. 329