JPWO2005046668A1 - 言語障害予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

イコサペント酸、その塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とし、言語障害に対して著明な効果を示し、有害事象を示さない、有効性、安全性の高い言語障害の予防・治療剤の提供。

Description

本発明は新規な言語障害の予防・治療剤、詳細には、イコサペント酸（以下ＥＰＡと略称する）、その塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする言語障害の予防・治療剤に関する。本発明におけるＥＰＡは、全-シス-5,8,11,14,17-イコサペント酸（all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid）である。

広義の言語障害は人間の意思伝達のための記号情報の取り扱いの障害を意味し、文字言語および話しことばの障害すべてを含む。臨床的には意味内容の伝達障害（例えば失語症）を狭義の言語障害（language disorders）とし、話しことばの音の障害すなわち構音障害（speech disorders）とは区別している。
言語障害の治療方法は、上述の狭義の言語障害と構音障害で具体的な方法は異なるが、どちらも訓練を主体としたリハビリテーション的アプローチを基本とし、有効な治療薬は認められていない。
ＥＰＡは魚油から抽出、精製された多価不飽和脂肪酸であり、血清脂質低下作用、血小板凝集抑制作用等を有することが知られている。本邦においては閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療剤として市販されている。
ＥＰＡが神経成長因子（ＮＧＦ）の産生を増強するとの開示がある（例えば、特許文献１）。当該文献は、マウス結合組織由来細胞において、ＥＰＡがＮＧＦの産生増強作用を有することを開示している。しかしながら、当該文献は、ヒトの高次機能の一つである「言語」の障害に対するＥＰＡの有効性について何ら開示、あるいは示唆するものではない。

ＥＰＡの脳機能改善、学習能力増強、記憶力増強、痴呆の予防および治療を標榜する開示がある（例えば、特許文献２）。当該文献は、ラットの遅延弁別反応試験において、ＥＰＡが正反応率を向上させることについて開示している。しかしながら、当該文献は、ヒトの高次機能の一つである「言語」の障害に対するＥＰＡの有効性について何ら開示、あるいは示唆するものではない。
なお、これら以外にも、ＥＰＡの薬理作用に関する開示は多数認められているが、ＥＰＡが言語障害を改善するという開示、示唆は全くない。

特開平８-１４３４５４号公報 特開平３-５８９２６号公報

そこで、本発明が解決すべき課題は、言語障害に対して現在行われている治療に変わりうる、あるいは、それらと併用することにより、より高い治療効果が得られ、安全性に優れる言語障害予防・治療剤を提供することにある。

本発明者は、言語障害予防・治療剤について鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡが言語障害に対して予防・治療効果を有し、有害事象を示さないという、今までまったく知られていなかった事実を見出し、本発明を完成した。

ＥＰＡを有効成分として含有することを特徴とする本発明の言語障害予防・治療剤は、言語障害に対して著明な効果を示し、有害事象を示さないことから、有効性、安全性の高い言語障害の予防・治療剤となる。

以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の態様は、イコサペント酸、その塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする言語障害の予防・治療剤である。言語障害の予防・治療効果が得られれば全脂肪酸中のＥＰＡ含量比および態様は特に問わないが、全脂肪酸中のＥＰＡ含量比は少なくとも８０質量％以上、好ましくは９０質量％以上、さらに好ましくは９５質量％以上のものが使用でき、９７質量％以上のものがさらに好ましい。ＥＰＡの態様は、ＥＰＡ、ＥＰＡエチルエステル（以下ＥＰＡ-Ｅと略称する）、ＥＰＡナトリウム塩（以下ＥＰＡ-Ｎａと略称する）、ＥＰＡグリセリド（以下ＥＰＡ-Ｇと略称する）が好ましく、とりわけ、ＥＰＡ-Ｅが好ましい。
本発明の別の態様は、イコサペント酸、その塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする言語障害の予防・治療用食品である。

本明細書において、「言語障害」の語は、広義の言語障害を意味し、狭義の言語障害および構音障害を包含する。本発明の言語障害予防・治療剤は、言語障害の基礎疾患、原因疾患、言語障害に付随する疾患等について特に限定しない。痴呆に伴う言語障害は、本発明の言語障害予防・治療剤を適用しうる治療対象の一例である。痴呆には脳血管型痴呆、アルツハイマー型痴呆、混合型痴呆などの類型が知られているが、脳血管型痴呆（例えば、脳梗塞後に発症する痴呆、等）に伴う言語障害が、本発明の言語障害予防・治療剤を適用しうる好適な治療対象の一例である。

本発明に用いられるＥＰＡ、その塩およびエステルは市販品としてＥＰＡ純度９９質量％以上、ＥＰＡ-Ｎａ純度約９９質量％、ＥＰＡ-Ｅ純度９８質量％以上のものを入手することができる。また、魚油やＥＰＡ産生菌およびその培養液を公知の方法、例えば連続式蒸留法、尿素付加法、液体クロマトグラフィー法、超臨界流体クロマトグラフィー法等あるいはこれらの組み合わせで精製して得ることができ、必要によりエステル化処理してエチルエステル等のアルキルエステルやグリセリド等の製薬学上許容し得るエステルとすることができる。また、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基またはベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有機塩基あるいはアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との製薬学上許容し得る塩とすることができる。本発明においてＥＰＡとは、特に断らない限りは、脂肪酸の遊離体のほか上記のような製薬学上許容しうる塩およびエステルも含むものとする。

本発明の言語障害の予防・治療剤が必須成分以外の脂肪酸（ＥＰＡ以外の脂肪酸）混合物を含む場合は、全脂肪酸中のＥＰＡ含量は多いことが望まれ、少なくとも８０質量％以上、好ましくは９０質量％以上、さらに好ましくは９５質量％以上のものが使用でき、９７質量％以上のものがさらに好ましい。他の長鎖脂肪酸は少ないことが好ましく、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、３質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましく、０．５質量％未満がさらに好ましい。

ＥＰＡ以外の脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサモノエン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサモノエン酸、オクタデカテトラエン酸、α-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、ヘキサデカテトラエン酸、ヘキサデカトリエン酸およびヘキサデカジエン酸等の不飽和脂肪酸あるいはベヘン酸、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸およびミリスチン酸等の飽和脂肪酸等が例示される。また、上述の例の脂肪酸は遊離体のほか、それらのナトリウム塩等の無機塩基との塩またはベンジルアミン塩等の有機塩基との塩、さらにはそれらのエチルエステル等のアルキルエステルまたはグリセリド等のエステル体等も含まれる。

また、有効成分としてはＥＰＡ-Ｅ、ＥＰＡ-ＮａあるいはＥＰＡ-Ｇが好ましく、経口投与する場合はＥＰＡ-Ｅがさらに好ましく、注射剤とする場合は、ＥＰＡ-ＮａあるいはＥＰＡ-Ｇが好ましく、ＥＰＡ-Ｎａがさらに好ましい。ＥＰＡ-Ｇとしては、トリイコサペンタエノイルグリセリド（以下ＥＰＡ-ＴＧと略称する）、1,2-ジ（イコサペンタエノイル）グリセリド、1,3-ジ（イコサペンタエノイル）グリセリド、１-イコサペンタエノイルグリセリド、2-イコサペンタエノイルグリセリドあるいはＥＰＡ基以外の水酸基がＥＰＡ以外の中鎖脂肪酸基で置換された混合グリセリド、およびそれらの混合物が含まれる。これらのうち、ＥＰＡ-ＴＧ、ジイコサペンタエノイルグリセリドあるいはジイコサペンタエノイル混合グリセリドが好ましく、ＥＰＡ-ＴＧがさらに好ましい。グリセリドの長鎖脂肪酸残基全量に対するＥＰＡ基の割合は少なくとも８０質量％以上、好ましくは９０質量％以上、さらに好ましくは９５質量％以上であり、９７質量％以上のものがさらに好ましい。

本発明の言語障害の予防・治療剤は、有効成分を化合物（精製の際に不可避的に含まれる他の成分を含む場合もある）単独で投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体の類、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤などと適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。

ＥＰＡは高度に不飽和であるため、上記の製剤は、さらに、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα-トコフェロールを有効量含有させることが望ましい。

製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、軟膏、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤の形で、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、直腸内、膣内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。また、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤での静脈内あるいは動脈内投与が好ましい。なお、高純度ＥＰＡ-Ｅ軟質カプセル剤およびマイクロカプセル剤であるエパデールおよびエパデールＳ（いずれも持田製薬社製）は副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されている。

本発明の言語障害の予防・治療剤の投与量は対象となる作用を現すのに十分な量とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合はＥＰＡとして３００〜９,０００ｍｇ／日、好ましくは６００〜６,０００ｍｇ／日、さらに好ましくは１,８００〜２,７００ｍｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。また、静脈内あるいは動脈内投与の場合は、ＥＰＡとして１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜５０ｍｇを１回あるいは数回に分けて投与するが、必要に応じて点滴あるいはインフュージョンポンプ等を用いて数時間から数日にかけて持続的に投与することもできる。

本発明の言語障害の予防・治療用食品は、イコサペント酸その塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも1つを有効成分として含有する食品である。本発明に用いられる食品としては、動物性の食品、植物性の食品、各種加工食品、調味料、飲料、酒等の嗜好品などが例示できるが、これらに限定されるものではない。いわゆるサプリメント等の栄養補助食品の形態であってもよい。
本発明の言語障害の予防・治療用食品は、言語障害の治療効果のあるＥＰＡ等を食品中に含み、ＥＰＡ等を摂取し易いという特徴がある。特に言語障害にはまだ至っていないが、加齢、遺伝的原因等で言語障害になる危険の高い対象に予め食品の形でＥＰＡ等を摂取させることができれば、言語障害の発症を遅らせることができると考えられ言語障害の予防効果が高い。

以下に、本発明を詳細に説明するために実施例により効果を具体的に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
（実施例１）
（脳梗塞の病歴を有する言語障害患者におけるＥＰＡ-Ｅの効果）
［対象、既往歴およびＥＰＡ-Ｅ投与前の治療歴等］
脳梗塞の病歴のある８５歳の女性を対象とした。当該患者は、平成１３年１１月に脳梗塞を発症し、平成１４年４月より左片麻痺のリハビリテーション治療を実施していた。同年６月に脳梗塞を再発したため、一ヶ月間の入院加療を実施した。同年８月よりリハビリテーション治療を再開した。ＥＰＡ-Ｅ服用前に服用していた治療薬は、グラマリール（商品名；藤沢薬品工業社製；一般名塩酸チアプリド）、ケタス（商品名；杏林製薬社製；一般名イブジラスト）、パナルジン（商品名；第一製薬社製；一般名塩酸チクロピジン）、ニバジール（商品名；藤沢薬品工業社製；一般名ニルバジピン）、アルタット（商品名；帝国臓器製薬社製；一般名塩酸ロキサチジンアセタート）である。

［ＥＰＡ-Ｅの服用と治療経過］
ＥＰＡ-Ｅ服用前の当該患者は、ほとんど言葉を発することができなかった。平成１４年９月より、当該患者にエパデールＳ６００（商品名；持田製薬社製；一般名イコサペント酸エチル）、１回６００ｍｇ、1日３回（1日用量１８００ｍｇ）の投与を開始した。
同年１０月末頃から、「おはよう」と返答したり、食事中に介護者と簡単な会話ができるようになった。
同年１１月には、ベッドから転落時に「どこも痛くない」と返答したり、夜開眼し、「眠くない」と答えるなどの挙動が認められた。
同年１２月には、「私は〇〇出身だがあなたは？」と話しかけるなど、単語のみならず、複数語からなる複雑な会話も可能となった。また、一日における発語回数も多くなり、発語も明瞭になった。介護に対して、「ありがとう」と発言したり、食事の際に「（ご飯を）もっと下さい」と明瞭に返答するなどが認められた。
平成１５年１月には、発語回数、語彙数がさらに増加した。
同年２月には、発語回数、語彙数、コミュニケーションなど、さらに改善が認められ、同年３月退院し、その後、訪問看護を継続した。

投与開始から６ヶ月経過したが、その間、ＥＰＡ-Ｅに起因すると思われる有害事象は全く認められなかった。
以上から、ＥＰＡは言語障害に対する治療効果を示し、副作用も示さないことから、有効性、安全性の高い言語障害予防・治療剤であると判断された。

Claims (6)

1. イコサペント酸、その塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする言語障害の予防・治療剤。
2. 前記有効成分が脂肪酸混合物中に含有され、イコサペント酸、その塩およびエステルの全脂肪酸中の含量比が８０質量％以上である請求項１に記載の言語障害の予防・治療剤。
3. イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有することを特徴とする請求項１または２のいずれか一項に記載の言語障害の予防・治療剤。
4. 有効成分の1日投与量が１,８００〜２,７００ｍｇであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の言語障害の予防・治療剤。
5. 言語障害が痴呆に伴うものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の言語障害の予防・治療剤。
6. イコサペント酸、その塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする言語障害の予防・治療用食品。