JPH02237919A - アルツハイマー病、関連痴呆症及びてんかんを治療するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野及び背景〕 本発明は、アルゼイマー病、関連する痴呆症及び゛てん
かんを治療するための、２種の特別な不飽和脂肪酸を含
む組成物に関連する。

多くの日時継続日本特許出願第６２−２９６２５１　（
他の国々における対応する特許出願）において、特定の
％範囲内でのリノレン酸及びリノール酸（生理学的に加
水分解でき且つ薬理学的に許容できるその誘導体を含む
）の物質の組成物、同じ％範囲内でリノレン酸及びリノ
ール酸をそれぞれ含む医薬製剤及び栄養組成物、及び記
憶増強、無痛覚症、睡眠調整及び老化症状の抑制から選
択された少なくとも１種の生理学的効果を誘発するため
に補乳類を処理するための方法が中でも開示されている
。

前記同時継続出願（この開示は引用により本明細書に組
込まれる）においては、実験の詳細が記録され、ここで
、それは、特定の％範囲内での」二記カルボン酸の混合
物が記憶の改良、苦痛悶値の増強及び健康なラットにお
ける睡眠調整効果をもたらしたことを示された。２種の
酸の類似する混合物は、また老化又は鉄欠失により記憶
欠損を有するラットにおける記憶改善を示すように思わ
れた。さらに、その酸の混合物の投与後、多くの老人患
者がある程度、改善された徴候が現われた。

前記から、いずれか特定の疾病の徴候が、前記酸混合物
の投与により緩和されるであろう証拠が存在し７たよう
に思える。

アルゼイマータイブの老人痴呆症（より通常には、゜″
アルゼイマー病゛）は、最っとも広範な神経精神病であ
り、そして人々の一般的な老化に伴ってますます増加し
ている。しかしながら、この時期が一般的に理解される
場合、初老の人々に限定されない。発明者の最良の知識
によれば、このタイプの痴呆症又は関連する痴呆症のた
めの満足する治療法は、まだ開発されていない。

アルゼイマー病及び関連する痴呆症の治療方法を提供す
ることが本発明の目的であり、そしてこれはそれらの少
なくともある症状を緩和する。

用語″てんかん′゛とは、異常運動、知覚、自律神経性
又は精神性現象の転移性エピソードにより特徴づけられ
る中枢神経系疾患を示し、そして脳造影における異常且
つ過度の放出物にほとんど常に関係する。最っとも既知
の有用な抗てんかん剤は、ハルビツレート又は構造的に
それに関連する物質であり、又はペンゾジアゼピン、ジ
ベンゾアゼピン又は脂質又はリン及び／又は窒素を含む
脂質様化合物である。バルプロン酸（ＰｒｚＣＨＣＯＯ
Ｈ）　及びその誘導体もまた、この観点で有用である。

しかしながら、本発明者の知識によれば、単にＣ，Ｈ及
び０を含む多不飽和技なし長鎖カルボン酸を、抗てんか
ん化合物として使用することがこれまで提案されていな
い。

てんかんの治療方法を提供することが、本発明のもう１
つの目的であり、この方法はそれらの少なくともある症
状を緩和する。本発明の他の目的は、次の記載から明ら
かになるであろう。

〔発明の要約〕

本発明の特定の目的は、アルゼイマー病、関連する痴呆
症及びてんかんを有するヒト又はてんかんにかかりやす
いヒトに症状緩和量の物質の組成物を投与することによ
って前記疾病を治療するための方法により構成され、こ
こで前記物質の組成物は、（ａ）遊離酸として計算され
るリノレン酸及びその誘導体から成る群から選択された
化合物約１３．０〜約２７．５重量％及び（ｂ）遊離酸
として計算されるリノール酸及びその誘導体から成る群
から選択された化合物約８７．０〜約７２．５重量％か
ら成り、ここで前記リノレン酸及びリノール酸の両誘導
体は生理学的に加水分解可能であり、そして薬理学的に
許容できる。

本発明のもう１つの特定の目的は、希釈剤、キャリヤー
及びアジュバントから選択された少なくとも１種の医薬
的に許容できる物質と共に、前記のような割合で成分（
ａ）及び（ｂ）を含んで成る医薬製剤を利用する方法に
より構成され、但し、前記油状キャリヤー又は希釈剤は
、０８〜１８の飽和脂肪酸、オレイン酸及びこれらの酸
の誘導体がら成る群から少なくとも１種の部材を含んで
成る。

もう１つの態様において、ヒトによる消費のために適合
され前記方法に栄養組成物を利用することであり、ここ
で（ｉ）経口摂取できる希釈剤又はキャリヤー（但し、
Ｃ，〜１ｌｌの飽和脂肪酸、オレイン酸及びこれらの酸
の誘導体がら成る群の少なくとも１種の部材を含んで成
る）、（ｉｉ）リノレン酸及び生理学的に劣化せず且つ
加水分解できるその誘導体から選択される少なくとも１
種の化合物及び（ｉｊ）リノール酸及び生理学的に劣化
せず且つ加水分解できるその誘導体から選択された少な
くとも１種の化合物の存在により特徴づけられ、ここで
成分（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の混合物の重量％として計
算される成分（ｉｉ）の割合は、約１３．０〜約２７．
５重量％であり、個々の（　ｉｉ　）及び（ｉｉｉ）は
遊離酸として計算される。従って、本発明は、前記治療
方法に使用するために物質の組成物、医薬製剤及び栄養
組成物を提供する。

本明細書及び請求の範囲に使用される“てんかんの治療
方法”、“症状の緩和“、及び類似する表現のような用
語は、てんかん発生率及び／又は強さを減じるために効
果的であるようないづれがの治療を包含する。さらに、
アルゼイマー病、関連する痴呆症及びてんかんの治療方
法は、予防方法を包含し、この場合、疾病の症状は不在
である。

（発明の特定の記載〕 本発明の方法に有用な物質の組成物は、好ましくは、成
分（ａ）約１５．０〜約２４．５重量％及び成分（ｂ）
約８５．０〜約７５．５重量％から成る。

本発明の特定の態様によれば、アルゼイマー病、関連す
る痴呆症及びてんかんを治療するためには、成分（ａ）
約１６．７〜約２２．２重量％及び成分（ｂ）約８３．
３〜約７７．８重量％から成る物質の絹成物、及びより
特定には、成分（ａ）約１．９．Ｏｍ量％及び成分（ｂ
）約８１．０重堅％から成る物質の組成物を使用するこ
とが好都合であることが見出された６これらの好ましい
重量％割合はまた、本発明の栄養組成物における、リノ
レン酸及び生理学的に劣化せず且・つ加水分解可能なそ
の誘導体から選択された少なくとも１種の化合物及びリ
ノール酸及び生理学的に劣化せず且つ加水分解可能なそ
の誘導体（遊離酸から計算される）から選択された少な
くとも１種の化合物の間の関係に適用できる。

」二記に言及されたように、リノレン酸及びリノール酸
の組合せは、アルゼイマー病、関連する痴呆症及びてん
かんを治療するための方法に有効である活性成分自体で
あると思われるので、それらの酸の代わりに、生理学的
に加水分解可能であり（対応する酸に対して）且つ薬理
学的に訂容できるこれらの酸の誘導体を本発明の組成物
に使用することができる。そのよ・うな誘導体は、たと
えばそれぞれの酸の塩、Ｊステル及びアミドから選択さ
れ得る。

適切な塩の中で、置換された千八一及びジ置換アミン及
び環にＮ　Ｈ基を含む類供する飽和複素環式化合物との
塩としてのアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム及びマグネシウム塩が、問題のアミン類及びその
類似体が生理学的に許容されるかぎり、言及され得る。

適切なエステルとして、たとえばエチル及びグリセリル
エステルが言及され得る。酸のアミド、たとえば置換さ
れたモノー及びジ置換アミン及び環にＮ　Ｈ基を含む類
似する飽和複累環式化合物との酸のアミミドがまた、問
題のアミン及び類似体が生理学的に許容されるかぎり、
利用され得る。後者の規定が，必要であろう（アミン塩
、アミド及びそれらの複素環式類似体の場合）８なぜな
らば、そのような誘導体（；ｉ：、所望する酸及び出発
アミン又は複素環式化合物に身体中で代謝するであろう
からである。もちろん、対応ずる酸への生理学的加水分
解性及び薬理学的許容性の必要条件を包台ずるために、
特定の塩、エスデル又はアミドをいかｔこ選択ずるかぱ
、当業者に明らかであろう。

本発明に使用される医薬製剤は、経［］、非経Ｕ】又は
腸内投与のために適合され得、そしてそれは投薬単位の
形で存在することができる。希釈剤、キャリヤー及びア
ジュバンｌ・は、医薬製剤及び家畜病治療製剤に通常使
用ざれるものである。

経口投与のためには、医薬製剤は、たとえば錠剤、カプ
セル、エマルジョン、溶液、シロップ又は懸濁液として
使用され得る。非経口投与のためには、その製剤は、ア
ンプルとして又は水性又は油状ビークル中、懸濁液、溶
液又はエマルジョンどして使用され得る。製剤を懸濁し
、安定化し，そして／又は分散するための必要性は、製
剤、すなわち特定の態様に使用されるビークル中に使用
されるリノレン酸及びリノール酸又はそれらの誘導体の
溶解性の事実を考慮に入れることであろ・う。

従って、たとえば、酸自体が使用される場合、これらは
、比較的低い水溶解性及び−ＩＩＩＱ的に比較的高い油
溶解性を有する事実を考慮に入れる必要があろう。製剤
は、さらに、たとえば生理学的に相溶性の保存剤及び酸
化防止剤を含むことができる。

医蘂製剤はまた、従来の坐削基十オ、たとえばココアバ
ター又は他のグリセリドと共に使用され得る。医薬業弄
で良く知られているように、調剤はまた、前もって選択
された時間にわたって、身体中でゆっくりと成分（ａ）
及び（ｂ）を開放するであろうデポッｌ・形で利用され
得る。

本発明で使用され得る栄養組成物は、必要な成分として
、経口摂取できる希釈剤又はキャリャ（例外が本明細書
に示されている）を含み；これは、たとえば糖基材の糖
菓、製造された升物食、くだもの又は植物製品、飲料水
又は飲料水濃縮物又はいづれかの不活性希釈剤、キャリ
ヤー又は医薬業Ｗにおいて既知の賦形剤から選択された
物質を含んで成る。前で定義された成分（　ｉｉ　）及
び（市）は、当業界Ｃこおいて既知であり、そして実施
されているいづれかの形で栄養組成物に使用され得る。

従って、栄養組成物は、たとえば糖基材の糖菓、たとえ
ばキャンディ又はチョコレート、朝食用セリオ、果物又
は植物性ピューレ又は飲料水、他の飲料水（炭酸水基材
のものも含む）、又は飲料水濃縮物（一般的に、たとえ
ば粉末、顆粒、フレーク又は結晶の形でこれらを含み、
そしてこれは熱又は冷水及び／又はミルクと共に混合さ
れる）の形を取ることができる。栄養組成物はまた、一
般的に、錠剤、カプセル、溶液、濃縮物、シロップ、懸
濁液、ゲル又は分散液の形で存在することもできる。栄
養組成物が分散液又は懸濁液の形を取る場合、通常、栄
養及び医薬業界において良く知られているように、許容
できる（すなわち、非毒性であり、そして適切である）
分散剤又は懸濁剤を使用することが必要であろう。これ
らの組成物がカプセルの形で使用される場合、ゼラチン
又は他の既知の適切な摂取可能物質が封入のために使用
され得ることは明らかであろう。

本発明はさらに、既知のビタミンのいづれかをも含む栄
養組成物の利用を包含する。従って、たとえば、そのよ
うな組成物（水性懸濁液の形で存在することができるが
、但し、必要ではない）は、チアミン、リポフラビン、
ナイアシン、ピリドギシン、パントテン酸、ビオチン、
葉酸、コバラミン及びアスコルビン酸から選択された少
なくとも１種の水溶性ビタミンを含んで成る。他方又は
さらに、そのような組成物は、レチノール、カルシフェ
ロール、トコフエロール及びメナジオンから選択された
少なくとも１種の油溶性ビタミンを含むことができる。

本発明の栄養組成物はまた、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、リン、マグネシウム、塩素及び硫黄から選択
された少なくとも１種の元素及びさらに又は他方、鉄、
銅、ヨウ素、マンガン、コバルト、亜鉛、モリブデン、
弗素、セレン及びクロムを組合された形で含むことがで
きる。これらの組成物はまた、他の天然又は合成酸化防
止剤も含むこができる。

本発明の栄養組成物はまた、他の不飽和脂肪酸、たとえ
ば身体中でプロスタグランジンに代謝されることが知ら
れているもの、たとえばジホモーγ−リノレン酸、アラ
キドン酸及びエイコサベンタン酸、及び生理学的に相溶
することかできるそれらの誘導体、たとえばそのような
酸の塩、エステル及びアミドを含むことができる。

本発明は、次の非制限例により例示されるであろう。

旦よ：アルゼイマー病患者に対する試験■Ａ１４選沢− アルゼイマー病を、１９８０年３月出版の第３版である
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　＆　Ｓｔａｔｏｓｔｉｃａｌ　
Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｉｓｔｓ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎに従っ
て定義した。包含のための基準は次のものである：空聞
及び時間での見当識障害の訴え、認識の欠乏及び旧ｎｉ
−Ｍｅｎｔａｌ試験での低い得点。その研究からの徘除
のための基準は次のものである：多梗塞形成痴呆症、抑
うつ性又は後抑うつ性痴呆症、後外傷性痴呆症、後精神
病性痴呆庁、既知の内分泌腺障害、水頭症、ひじょうに
攻撃的な患者、毎日一定の助けを必要とするひじょうに
苛酷な状態。

痘果二評議Ω犬汝少蓋準 監視者は、５点の基準で１２分野の行動における患者の
状態の苛酷性を評価するために質問された。

５の基準は苛酷な問題を示し、１の基率は何の問題も示
さない。１２分野は、次の通りであった：１．空間見当
識：患者は、方向の怒覚を混乱しないで及び失わないで
単独で戻る方法を見出すことができるか？ ２．　家族及び医者等との強力のレベル。

３．患者の一般的な気分、特に攻撃的であるかどうか。

４．　患者の食欲、食物への注意、食事の時間、食物へ
の興味９ ５．順序正しく所有物を保持する患者の能力及び患者の
生命を組織化するための患者の能力。

６．短期間の記憶一最近の出来事の回想能力。

７．　長期間の記憶一遠い過去の出来事の回想能力。

８．睡眠習慣及び睡眠障害。

９，　日中、患者が機敏であるかどうか：機敏性の期間
及び注意の時間。

１０．患者が聴覚又は視覚性幻覚を有するか：もし、有
する場合、どの日の時間でかー？１１．患者は明確な会
話及び考えで自己表現できるか？ １２．排尿の自制。

力一抜 本発明の処理（又はブラセーボ）を、５０〜７３才の年
齢の１００人の患者（７９人の男性及び２１人の女性：
１００人のうち２４人は入院された）に対して行なった
．７１人の患者は、少なくとも４年、これまでアルゼイ
マー病を有するものとして明確に診断された；過去にお
いて、彼らは、ハイダージン（ｈｙｄｅｒｇ　ｉｎ）、
種々のコリン作用性薬物、ビラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔ
ａｍ）又は／及びレシチンにより処理されていた。本発
明の処理は６０人の患者に対して行なわれ、そのうち４
０人はプラセーボを受けた。次の表は患者のサンプルを
要約する。

ＭＦ　　　　　　ＭＦ 患者は、薬剤又はブラセーボのいづれかを朝及び夕方に
１　ｍｆｌ、週間にわたって経口投与された：この薬剤
（冷たく保存され又は冷蔵庫に保存された）は、１　ｎ
ｉｌ当たりｌ：４．２５の重量比（１９．０５％；８０
．９５％）でのリノレン酸：リノール酸（Ｓｉｇｍａ）
の混合物０．２５ｒｄ．、パラフィン油０．７：３ｄ，
α一トコフエロール（ビタミンＥ，　Ｓｉｇｍａ）及び
フレーバー（アーモンド　エッセンス）数滴を含む。３
週間口の最後の日、それぞれの患者を医学的に再試験し
、ＥＥＧを記録し、そして血液及び尿のサンプルを試験
した。Ｍｉｎｉ　Ｍｅｎｔａｌ試験を行ない、そして監
視者は、上記１２種の質問に基づいて不平の苛酷性を評
価するために再び質問された。

Ｉ１ユ丑 （１）次の表は、Ｍｉｎｉ　Ｍｅｎｔａｌ試験における
得点を要約する。数字は、患者の数（ｎ）についての平
均値である。

アルゼイマー鮭処ヱー坦恒一びｎｔａｊｊ人験（７）−
得，ｑλアルゼイマー　出　の （２）次の表は、処置前及び処置後、５点の基準での１
２分野における患者の状態の評価の結果を要約する。少
なくとも１．４単位の変化は、有意であると思われる。

個々の分数は次のことを示ず：改善された患者の数 苛酷な問題を有する患者の数。

（３）一般的な生理学的効果 ３週間の処置期間の後、主要副作用は見出されなかった
＝１人の患者は、激しい胃の不調及び下痢を伴った。体
温及び血圧（収縮期及び弛緩期）は、この期間の最後で
変化されなかった。生物化学的な血液及び尿の実験試験
は、処置の後、有意な変化を示さなかった。血液中の合
計脂質の上昇は存在しなかった。血液中のコレステロー
ルレベルの減少傾向が存在したが、しかしこれは、必ず
しも統計学的有効性のものではなかった。

Ｊ！Ｉ！Ｌ２Ｌ：アルゼイマー病患者に対する追加の試
験５９〜７１才の年齢の範囲の１３人のアルゼイマー病
の外来患者（９人が男性、及び４人が女性）のグループ
を、例１に類似する方法で、同じ経口薬物（ブラセーボ
なしで）により処理した。

益一来 （１）次の表は、Ｍｉｎｉ　Ｍｅｎｔａｌ試験での得点
を要約する。数字は、患者の数（ｎ）についての平均値
である。

アＪレゼイマー　串　の几習 （２）次の表は、処置前及び処置後、５点の基準での１
２分野における患者の状態の評価の結果を要約する。少
な《とも１．４単位の変化は、有意であると思われる。

個々の分数は次のことを示す：改善された患者の数 苛酷な問題を有する患者の数。

アルゼイマー　帛　の での ている。

所望としない副作用は、１３人の患者のグループに観察
されなかった。例２の結果は、本発明の方法が使用され
る場合、例１に見出されるアルゼイマー病患者の状態に
おける著名な改良点と調和し動物モデルに対する試験は
、ヒトにおける可能性ある治療的使用のために可能性あ
る抗てんかん剤の評価を可能にする。そのような試験は
、化学的又は電気的刺激剤の痙彎効果に対しての薬物に
より提供される保護を測定する。これらの試験のために
使用される重要な化学的刺激剤は、大発作を誘発するた
めに実験動物に使用されて来たペンチレンテトラゾール
（ＰＴＺ．Ｍｅｔｒａｚｏｌ−Ｋｎｏｌｌ）である。

貫主主 本発明の組成物（“ＳＲ−３”としてラベルされている
）は、ＩＩｄ当たり１：４の重量比（２０％：８０％）
でのリノレン酸：リノール酸の混合物０．４０ｄ，パラ
フィン油０．５９ｄ及びα一トコフェロール（ビタミン
Ｅ　，　Ｓｉｇｍａ）０．０１ｍを含んで成る本発明の
方法に従って動物モデルに投与した。

第一段階においては、Ｓ　Ｐ．ＤラットにおけるＰＴＺ
誘発性大発作のためのＥＤ，．は、７６．５■／廟であ
ることが見出された。Ｌ　Ｄ　Ｓ。は８１．Ｏｍ．ｇ／
ｋｇに近い。

第二段階においては、８０匹（１５０ｇ）の雄のラット
を、２種のグループに分けた。１つのグループは、毎日
、０．２一の生理食塩水の腹腔内処置を３週間受け（４
０匹のラット）、そし２て他のグループは０．２ｄのＳ
ｌ’ｌ３の腹腔内処置を３週間受けた（４０匹のラッｌ
−）。３週間の処置の役、ラッ１・ぱ、５０ｍｇ／ｋｇ
又は１００ｍｇ／ｋｇのＰＴＺのいづれか１つの投与を
与えられた。ラットは、どのラットが処置されたのかを
知らない２人の観察者によりそれぞれ観察された。ＥＥ
Ｇ記録は行なわれなかった。

次の変数が下記表に記録された： ■．最初の大発作（四肢、体幹及び頭の緊張性一間代性
収縮、口から唾液及び血液の放出）；２．大発作に応答
するラ７｝の数； ３．大発作の平均持続期間（秒）； ４４　　大発作を示さないが、しかし゛乳児痙彎”（前
足の突然の屈曲、身体の前方一、の屈曲又は後足の延長
）を示して、死んだラントの数、その発作はたった数秒
続いたが、しかしそれは数回くり返えされた； ５，ＰＴＺ注射後、１５分で死んだラットの数。

ＰＴＺ−一燻　　てんかんの　　モー゛ルにるＳＲ−３
の　　の　１ 食塩水”　　　５０　　　２８±１２　　８　　６３７
±３１８ＳＲ−　３”　　　　　５０　　　２５２±１
１１２４１食塩水”　　　１００　　　７土３　　１９
　　８９３±１４１！Ｊ−３１　　　１００　　　１．
５４±２５　　　３　　　　２７±６４才個々のグルー
プにお＋３るラン１・の数−２０この結果は、本発明に
従っての前処置は、ＰＴＺｌこより誘発された大発作か
らラノ１・を保護し５たことを明確に示した。１００ｍ
ｇ／ｋｇのＰ　Ｔ　Ｚにより挑戦された、ブラセーボを
受けたラッ１−のほとんどは（１９／２０）、明確な大
発作を示した。発作は、ＰＴＺ注射の後、まもなく始ま
り、そして死ぬまで、絶えまなく約１５分間続いた。こ
れらのラッ１・のずべては、ＰＴＺ注射の後、１５分で
死んだ。対照的に、ＳＲ−３により前処置され、そして
１００ｍｇ／ｋｇのＰＴＺにより挑戦されたラットは、
ひじょうに保護された。このグループの２０匹のラット
のうちたった３匹のラットが大発作を示し、そしてこれ
らの３匹のラットの場合でさえ、発作はたった約２５秒
間続き；発作を示すラット・のうちたった２匹が、ＰＴ
Ｚ注射の後、１５分で死んだ。これらのグループの他の
１２匹のラットは、ＰＴＺ注躬の後、４時間で死んだ。

類似するＳＲ−３保護性が、類イ以ずる投与量を受けた
グループに見出された。生理食塩水を受けたラントにお
いては、２０匹のうち８匹が、約０．　５分の潜伏期間
を伴って、大発作を示した。その発作の持続期間は、多
量のＰＴＺ投与量を受けるグノレーフ゜においてよりも
短かかっ人：。ＳＲ−３からのたった′１匹のラットが
、短い大発作を示した。

ブラセーボを受けたグループにおいては、，９匹がＰＴ
Ｚ注射の後、１５分で死んだ。ＳＲ−３グループにおい
ては、すぐの死は起こらず、そしてこのグループのたっ
た３匹のラットが４時間後、死んだことが見出され；他
のすべては回復した。

−例メＬ山− てんかん発作の誘発のために皮質又は扁桃−海馬複合体
中に注射される第一銖又は第二鉄塩の使用は、良く知ら
れている。５０匹の誰のＳＰＤラン１へのクＪレーフ゜
を、それらの脳へのカニューレの１多植によりこの実験
のために用意した。そのカニコ、レの先端は扁桃に存在
する（Ｃｚｅｒｎａｎｓｋｙ　ｆｉ考−、Ｌｉｆｅ　Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，　１９８８、３２：　　３８５　〜３
９０ページ）。

次に、２５匹のラ・ント・は、例３ａにおけるようにＳ
Ｒ−３を毎日注射された。他の２５匹のラントは、食塩
水（０．９％のＮａｌ，ｊ’！）を毎日注射された。処
置の３週間後、すべてのラットは、扁桃中のカニｊ−レ
を通して脳室内に１００μ閂のＦｅＣ　（’．　，を受
げた。

食塩水により処理された２５匹のラットのうちたった２
匹のラッｌ・ぱ、てんかん発作を示さなかったが，ＳＲ
−３により前処理された２５匹のラン［のうぢ２１匹の
ラ７＋〜がＦｅＣＬ　　Ｆａ発性てんかん発作から保護
された。

奮１ｉ以 Ｃｒａｉｇ＋Ｃ．Ｒ．及びＣｏｌａｓａｎｔｉ，Ｂ．Ｊ
．，　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａ
ｖ．１９８９、３１：８６７〜７０による研究の方法に
おいては、ＰＴＺが発作を誘発するために使用され、そ
して発作から保護するためのＳＲ−３の能力が試験され
た。１５．０■／ｋｇのＰＴＺを、発作が起こるまで、
１５分ごとに注射した。この目的のためには、発作は、
少なくとも５秒間続く、前足及び後足の両足の間代性痙
彎の１回のエピソード、続いて正しい反射の欠失として
定義される。

次の表の結果は、発作を起こす期間の数として示される
（平均＋Ｓ．Ｄ．　；　　ＡＮＯＶＡ＝Ｐ＜０．００１
）。

対照（ｎ＝２５）　　４．３２±１．３０　　３．７２
±１．４１　　３．５０±１．８０ＳＲ−３（ｎ＝２５
）　１８．６４±３．０９　１９．９４±３．２１　２
２．７５±３．４５Ｐ　＜　　　　　　０．００１　　
　　０．００１　　　　０．００１上記結果は、より多
くの回数のＰＴＺの注射が対照グループにおけるよりも
ＳＲ−３グループにおいて発作を引き起こすために必要
とされるかぎり、明確な保護を付与し、そして１つの週
から次の週への習慣は明らかに存在しなかったことを示
す。

貫主丈 このモデルにおいては、５５匹の非聴原性ラットを、７
週間にわたってのｐ−クレゾールの長期投与により聴原
性にし（すなわち、それらは、聴覚の刺激に対する発作
に敏惑になる）；ｐ−クレゾールの効果は４〜５週間続
＜　（Ｙｅｈｕｄａ，Ｓ．寂煮、Ｔｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ
．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．　１９７７　、７　：　　２２３
〜６を参照のこと）。次に２７匹のラットを、食塩水に
より処理し、そして２８匹のラットをＳＲ−３により処
理し、この後、すべてのラットを、同じ聴覚刺激にゆだ
ね、そして４時間、観察した。発作は２７匹の対照のラ
ットのうち２３匹に観察され、そして２８匹のＳＲ−３
処理されたラットのうち、たった６匹に観察された。

例３におけるすべての結果は、本発明の組成物が、研究
動物がすでに発作傾向にある場合でさえ、発作からの保
護を付与することを指摘する。

±土：　１”　一　　びてん　んに　　る　のは、上記
の本発明者の特許出願に記録される実験に類似する実験
を主に言及する。さらに、本発明はいづれの理論によっ
ても制限されないが、しかしながら、記憶及び学習に対
する、本発明の組合せで特定した脂肪酸及び油以外の脂
肪酸及び天然油の負の効果を示す｛頃向のあるこの例の
実験は、また、アルゼイマー病に対するそのような組合
せの症状緩和性質に関して類似する負の効果を包含する
ように思われる。

拠土ｌ 次の天然油を、ラットに投与した（前記特許出願の例１
を参照のこと）： 一史又：ソ」変」レ０−　一史ｌ四弓ｄ賢厘受０一コー
ン油　　　　　　５３．３　　　　　　　　　１．０亜
麻仁油　　　　　　１４．９　　　　　　　　５３．０
ヤシ油　　　　　　　１０．２ ０．５ ヒマワリ油　　　　　７５．５　　　　　　　　　０．
８ダイズ油　　　　　　５２．４　　　　　　　　　８
．９これらの油は、正常なラットの学習能力に対してい
づれの有益な効果も有さす、又は鉄不足の食物により誘
発される学習欠川も改善しなかった。さらに、これらの
油は、ＰＴＺ−誘発性発作からの保護も付与しなかった
。また、リノレン酸：リノーレ酸の比がＳＲ−３の比と
類似するような割合での亜麻仁油と他の油との混合物は
、学習又はてんかんに対して効果を持たなかった。それ
ぞれのランドに与えられる油の量は、上記のＳＲ−３量
に類似した。

倒』」一 組成物中でリノレン酸：リノール酸の比（遊離酸として
計算される）が１：４の重量比になるようにリノレン酸
がコーン油、オリーブ油又はヒマワリ油に添加される場
合、又はリノール酸が亜麻仁油に添加される場合、その
ような組成物は、学習又はてんかんに対して何の効果も
持たなかった。

また、この割合での遊離リノール酸及びリノレン酸の混
合物がキャリヤーとして遊離バルミチン酸又はステアリ
ン酸と共に混合される場合、そのような組成物は学習又
はてんかんに対して何の効果も持たなかったが、しかし
パルミチン酸又はステアリン酸とオレイン酸との交換は
、決定的ではないが少々の効果を示した。

バルミチン酸、ステアリン酸及び（たぶん）Ｃ，〜．の
飽和脂肪酸並びにオレイン酸及びその誘導体、たとえば
天然油中に存在するものは、キャリヤー又は希釈剤の量
で存在する場合、本発明の組成物の有益な特性に悪影口
を与え、そしてまた、結果的に、天然油は本発明の組成
物のためのキャリヤー又は希釈剤としての使用のために
不適切であることが結論づけられる。当業者は、このよ
うに排除された酸（及びそれらの誘導体）のキャリヤー
量以下の量が、リノレン酸及びリノール酸の本発明の組
合せの好都合な生物学的活性に悪影言を与えるかと・う
かを、過度の実験を行なわないで決定することができる
であろう。これらの少量がそのような活性に悪影響を及
ぼさないことが見出されるかぎり、リノール酸及びリノ
レン酸の本発明の組合せの他に、それらを含む組成物は
、本発明の範囲内に含まれ得る。

前述の発明は、明確に理解するために例示的及び例的に
いくらか詳細に記載されているけれども、、特許請求の
範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。従って、
本発明はそのような態様により限定されるものではない
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アルゼイマー病、関連する痴呆症及びてんかんを有
   するヒト又はてんかんにかかりやすいヒトに症状緩和量
   の薬剤を投与することによって前記疾病を治療するため
   の薬剤であって、（ａ）遊離酸として計算されるリノレ
   ン酸及びその誘導体から成る群から選択された少なくと
   も１種の化合物約１３．０〜約２７．５重量％（前記リ
   ノレン酸の誘導体は生理学的に加水分解可能であり、そ
   して薬理学的に許容できる）及び（ｂ）遊離酸として計
   算されるリノール酸及びその誘導体から成る群から選択
   された少なくとも１種の化合物約８７．０〜約７２．５
   重量％（前記リノール酸誘導体は生理学的に加水分解可
   能であり、そして薬理学的に許容できる）から成る物質
   の組成物の存在を特徴とし、また、Ｃ＿８＿〜＿１＿８
   の飽和脂肪酸、オレイン酸及びこれらの酸の誘導体から
   成る群の少なくとも１種の部材を含んで成る油状キャリ
   ヤー又は希釈剤の不在を特徴とする薬剤。 ２、前記物質の組成物が、成分（ａ）約１５．０〜約２
   ４．５重量％及び成分（ｂ）約８５．０〜約７５．５重
   量％から成る請求項１記載の薬剤。 ３、前記物質の組成物が、成分（ａ）約１６．７〜約２
   ２．２重量％及び成分（ｂ）約８３．３〜約７７．８重
   量％から成る請求項２記載の薬剤。 ４、前記物質の組成物が成分（ａ）約１９．０重量％及
   び成分（ｂ）約８１．０重量％から実質的に成る請求項
   ３記載の薬剤。 ５、前記リノレン酸の誘導体及び前記リノール酸の誘導
   体が、それぞれの酸の塩、エステル及びアミドから成る
   群からそれぞれ選択される請求項１記載の薬剤。 ６、アルゼイマー病、関連する痴呆症及びてんかんを有
   するヒト又はてんかんにかかりやすいヒトに症状緩和量
   の製剤を投与することによって前記疾病を治療するため
   の医薬製剤であって、希釈剤、キャリヤー及びマジュバ
   ント（但し、Ｃ＿８＿〜１＿８の飽和脂肪酸、オレイン
   酸及びこれらの酸の誘導体から成る群の少なくとも１種
   の部材を含んで成る油状キャリヤー又は希釈剤を除く）
   から成る群から選択された少なくとも１種の医薬的に許
   容できる物質と共に、請求項１〜５のいづれか１項に同
   定された成分（ａ）及び（ｂ）（それらの項に示された
   割合で）を含んで成る医薬製剤。 ７、経口、非経口又は腸内投与のために適合される請求
   項６記載の医薬製剤。 ８、投薬単位の形で存在する請求項７記載の医薬製剤。 ９、前もって選択された時間にわたって、体の中で成分
   （ａ）及び（ｂ）をゆっくりと開放するであろうデポッ
   ト形で存在する請求項６記載の医薬製剤。 １０、アルゼイマー病、関連する痴呆症及びてんかんを
   有するヒト又はてんかんにかかりやすいヒトに症状緩和
   量の栄養組成物を投与することによって前記疾病を治療
   するための栄養組成物であって、経口摂取できる希釈剤
   又はキャリヤー（但し、Ｃ＿８〜＿１＿８の飽和脂肪酸
   、オレイン酸及びこれらの酸の誘導体から成る群の少な
   くとも１種の部材を含んで成る油状キャリヤー又は希釈
   剤を除く）と共に、請求項１〜５のいづれか１項に同定
   された成分（ａ）及び（ｂ）（それらの項に示された割
   合で）を含んで成り、そして場合によっては、ナトリウ
   ム、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、塩素
   及び硫黄、鉄、銅元素の組合された形で、水溶性ビタミ
   ン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ピリドキシ
   ン、パントテン酸、ビオチン、葉酸、コバラミン及びア
   スコルビン酸、油溶性ビタミン、レチノール、カルシフ
   ェロール、トコフェロール及びメナジオンから成る群か
   ら選択された少なくとも１種の追加成分を含んで成り、
   ここで前記経口摂取できる希釈剤又はキャリヤーが、糖
   基材の糖菓、製造された穀物食、くだもの又は植物製品
   、飲料水又は飲料水濃縮物、ひき肉製品又はその植物性
   類似物又はいづれかの不活性希釈剤、キャリヤー又は医
   薬業界において既知の賦形剤から成る群から選択された
   物質を含んで成ることを特徴とする栄養組成物。 １１、前記栄養組成物が、粉末、錠剤、カプセル、溶液
   、濃縮物、シロップ、懸濁液、ゲル又は分散液の形で存
   在する請求項１０記載の栄養組成物。 １２、前記栄養組成物が、粉末、錠剤、カプセル、溶液
   、濃縮物、シロップ、懸濁液、ゲル又は分散液の形で存
   在する請求項１１記載の栄養組成物。