JP2810725B2

JP2810725B2 - アルツハイマー病、関連痴呆症及びてんかんを治療するための組成物

Info

Publication number: JP2810725B2
Application number: JP1278812A
Authority: JP
Inventors: イェフダシュロモ
Original assignee: バーイランユニバーシティ
Priority date: 1988-10-27
Filing date: 1989-10-27
Publication date: 1998-10-15
Anticipated expiration: 2013-10-15
Also published as: AU620929B2; EP0366480A3; HK1007110A1; DE68917678T2; DE68917678D1; AU4380589A; EP0366480A2; JPH02237919A; ATE110268T1; EP0366480B1

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の分野及び背景〕本発明は、アルゼイマー病、関連する痴呆症及びてん
かんを治療するための、２種の特別な不飽和脂肪酸を含
む組成物に関連する。

多くの日時継続日本特許出願第62−296251（他の国々
における対応する特許出願）において、特定の％範囲内
でのリノレン酸及びリノール酸（生理学的に加水分解で
き且つ薬理学的に許容できるその誘導体を含む）の物質
の組成物、同じ％範囲内でリノレン酸及びリノール酸を
それぞれ含む医薬製剤及び栄養組成物、及び記憶増強、
無痛覚症、睡眠調整及び老化症状の抑制から選択された
少なくとも１種の生理学的効果を誘発するために哺乳類
を処理するための方法が中でも開示されている。

前記同時継続出願（この開示は引用により本明細書に
組込まれる）においては、実験の詳細が記録され、ここ
で、それは、特定の％範囲内での上記カルボン酸の混合
物が記憶の改良、苦痛閾値の増強及び健康なラットにお
ける睡眠調整効果をもたらしたことを示された。２種の
酸の類似する混合物は、また老化又は鉄欠失により記憶
欠損を有するラットにおける記憶改善を示すように思わ
れた。さらに、その酸の混合物の投与後、多くの老人患
者がある程度、改善された徴候が現われた。前記から、
いずれか特定の疾病の徴候が、前記酸混合物の投与によ
り緩和されるであろう証拠が存在したように思える。

アルゼイマータイプの老人痴呆症（より通常には、
“アルゼイマー病”）は、最っとも広範な神経精神病で
あり、そして人々の一般的な老化に伴ってますます増加
している。しかしながら、この時期が一般的に理解され
る場合、初老の人々に限定されない。発明者の最良の知
識によれば、このタイプの痴呆症又は関連する痴呆症の
ための満足する治療法は、まだ開発されていない。

アルゼイマー病及び関連する痴呆症の治療方法を提供
することが本発明の目的であり、そしてこれはそれらの
少なくともある症状を緩和する。

用語“てんかん”とは、異常運動、知覚、自律神経性
又は精神性現象の転移性エピソードにより特徴づけられ
る中枢神経系疾患を示し、そして脳造影における異常且
つ過度の放出物にほとんど常に関連する。最っとも既知
の有用な抗てんかん剤は、バルビツレート又は構造的に
それに関連する物質であり、又はベンゾジアゼピン、ジ
ベンゾアゼピン又は脂質又はリン及び／又は窒素を含む
脂肪様化合物である。バルプロン酸（Pr₂CHCOOH）及び
その誘導体もまた、この観点で有用である。しかしなが
ら、本発明者の知識によれば、単にC,H及びＯを含む多
不飽和枝なし長鎖カルボン酸を、抗てんかん化合物とし
て使用することがこれまで提案されていない。

てんかんの治療方法を提供することが、本発明のもう
１つの目的であり、この方法はそれらの少なくともある
症状を緩和する。本発明の他の目的は、次の記載から明
らかになるであろう。

〔発明の要約〕

本発明の特定の目的は、アルゼイマー病、関連する痴
呆症及びてんかんを有するヒト又はてんかんにかかりや
すいヒトに症状緩和量の物質の組成物を投与することに
よって前記疾病を治療するための方法により構成され、
ここで前記物質の組成物は、（ａ）遊離酸として計算さ
れるリノレン酸及びその誘導体から成る群から選択され
た化合物約13.0〜約27.5重量％及び（ｂ）遊離酸として
計算されるリノール酸及びその誘導体から成る群から選
択された化合物約87.0〜約72.5重量％から成り、ここで
前記リノレン酸及びリノール酸の両誘導体は生理学的に
加水分解可能であり、そして薬理学的に許容できる。

本発明のもう１つの特定の目的は、希釈剤、キャリヤ
ー及びアジュバントから選択された少なくとも１種の医
薬的に許容できる物質と共に、前記のような割合で成分
（ａ）及び（ｂ）を含んで成る医薬製剤を利用する方法
により構成され、但し、前記油状キャリヤー又は希釈剤
は、Ｃ_８〜18の飽和脂肪酸、オレイン酸及びこれらの酸
の誘導体から成る群から少なくとも１種の部材を含んで
成る。

もう１つの態様において、ヒトによる消費のために適
合された前記方法に栄養組成物を利用することであり、
ここで（ｉ）経口摂取できる希釈剤又はキャリヤー（但
し、Ｃ_８〜18の飽和脂肪酸、オレイン酸及びこれらの酸
の誘導体から成る群の少なくとも１種の部材を含んで成
る）、（ii）リノレン酸及び生理学的に劣化せず且つ加
水分解できるその誘導体から選択される少なくとも１種
の化合物及び（iii）リノール酸及び生理学的に劣化せ
ず且つ加水分解できるその誘導体から選択された少なく
とも１種の化合物の存在により特徴づけられ、ここで成
分（ii）及び（iii）の混合物の重量％として計算され
る成分（ii）の割合は、約13.0〜約27.5重量％であり、
個々の（ii）及び（iii）は遊離酸として計算される。
従って、本発明は、前記治療方法に使用するために物質
の組成物、医薬製剤及び栄養組成物を提供する。

本明細書及び請求の範囲に使用される“てんかんの治
療方法”、“症状の緩和”、及び類似する表現のような
用語は、てんかん発生率及び／又は強さを減じるために
効果的であるようないづれかの治療を包含する。さら
に、アルゼイマー病、関連する痴呆症及びてんかんの治
療方法は、予防方法を包含し、この場合、疾病の症状は
不在である。

〔発明の特定の記載〕

本発明の方法に有用な物質の組成物は、好ましくは、
成分（ａ）約15.0〜24.5重量％及び成分（ｂ）約85.0〜
約75.5重量％から成る。

本発明の特定の態様によれば、アルゼイマー病、関連
する痴呆症及びてんかんを治療するためには、成分
（ａ）約16.7〜約22.2重量％及び成分（ｂ）約83.3〜約
77.8重量％から成る物質の組成物、及びより特定には、
成分（ａ）約19.0重量％及び成分（ｂ）約81.0重量％か
ら成る物質の組成物を使用することが好都合であること
が見出された。

これらの好ましい重量％割合はまた、本発明の栄養組
成物における、リノレン酸及び生理学的に劣化せず且つ
加水分解可能なその誘導体から選択された少なくとも１
種の化合物及びリノール酸及び生理学的に劣化せず且つ
加水分解可能なその誘導体（遊離酸から計算される）か
ら選択された少なくとも１種の化合物の間の関連に適用
できる。

上記に言及されたように、リノレン酸及びリノール酸
の組合せは、アルゼイマー病、関連する痴呆症及びてん
かんを治療するための方法に有効である活性成分自体で
あると思われるので、それらの酸の代わりに、生理学的
に加水分解可能であり（対応する酸に対して）且つ薬理
学的に許容できるこれらの酸の誘導体を本発明の組成物
に使用することができる。そのような誘導体は、たとえ
ばそれぞれの酸の塩、エステル及びアミドから選択され
得る。

適切な塩の中で、置換されたモノー及びジ置換アミン
及び環にNH基を含む類似する飽和複素環式化合物との塩
としてのアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム及びマグネシウム塩が、問題のアミン類及びその類
似体が生理学的に許容されるかぎり、言及され得る。適
切なエステルとして、たとえばエチル及びグリセリルエ
ステルが言及され得る。酸のアミド、たとえば置換され
たモノー及びジ置換アミン及び環にNH基を含む類似する
飽和複素環式化合物との酸のアミドがまた、問題のアミ
ン及び類自体が生理学的に許容されるかぎり、利用され
得る。後者の規定が、必要であろう（アミン塩、アミド
及びそれらの複素環式類似体の場合）。なぜならば、そ
のような誘導体は、所望する酸及び出発アミン又は複素
環式化合物に身体中で代謝するであろうからである。も
ちろん、対応する酸への生理学的加水分解性及び薬理学
的許容性の必要条件を包含するために、特定の塩、エス
テル又はアンミドをいかに選択するかは、当業者に明ら
かであろう。

本発明に使用される医薬製剤は、経口、非経口又は腸
内投与のために適合され得、そしてそれは投薬単位の形
で存在することができる。希釈剤、キャリヤー及びアジ
ュバントは、医薬製剤及び家畜病治療製剤に通常使用さ
れるものである。

経口投与のためには、医薬製剤は、たとえば錠剤、カ
プセル、エマルジョン、溶液、シロップ又は懸濁液とし
て使用され得る。非経口投与のためには、その製剤は、
アンプルとして又は水性又は油状ビークル中、懸濁液、
溶液又はエンマルジョンとして使用され得る。製剤を懸
濁し、安定化し、そして／又は分散するための必要性
は、製剤、すなわち特定の態様に使用されるビークル中
に使用されるリノレン酸及びリノール酸又はそれらの誘
導体の溶解性の事実を考慮に入れることであろう。従っ
て、たとえば、酸自体が使用される場合、これらは、比
較的低い水溶解性及び一般的に比較的高い油溶解性を有
する事実を考慮に入れる必要があろう。製剤は、さら
に、たとえば生理学的に相溶性の保存剤及び酸化防止剤
を含むことができる。

医薬製剤はまた、従来の坐剤基材、たとえばココアバ
ター又は他のグリセリドと共に使用され得る。医薬業界
で良く知られているように、製剤はまた、前もって選択
された時間にわたって、身体中でゆっくりと成分（ａ）
及び（ｂ）を開放するであろうデポット形で利用され得
る。

本発明で使用され得る栄養組成物は、必要な成分とし
て、経口摂取できる希釈剤又はキャリヤー（例外が本明
細書に示されている）を含み；これは、たとえば糖基材
の糖菓、製造された穀物食、くだもの又は植物製品、飲
料水又は飲料水濃縮物又はいづれかの不活性希釈剤、キ
ャリヤー又は医薬業界において既知の賦形剤から選択さ
れた物質を含んで成る。前で定義された成分（ii）及び
（iii）は、当業界において既知であり、そして実施さ
れているいづれかの形で栄養組成物に使用され得る。従
って、栄養組成物は、たとえば糖基材の糖菓、たとえば
キャンディ又はチョコレート、朝食用セリオ、果物又は
植物性ピューレ又は飲料水、他の飲料水（炭酸水基材の
ものも含む）、又は飲料水濃縮物（一般的に、たとえば
粉末、顆粒、フレーク又は結晶の形でこれらを含み、そ
してこれらは熱又は冷水及び／又はミルクと共に混合さ
れる）の形を取ることができる。栄養組成物はまた、一
般的に、錠剤、カプセル、溶液、濃縮物、シロップ、懸
濁液、ゲル又は分散液の形で存在することもできる。栄
養組成物が分散液又は懸濁液の形を取る場合、通常、栄
養及び医薬業界において良く知られているように、許容
できる（すなわち、非毒性であり、そして適切である）
分散剤又は懸濁剤を使用することが必要であろう。これ
らの組成物がカプセルの形で使用される場合、ゼラチン
又は他の既知の適切な摂取可能物質が封入のために使用
され得ることは明らかであろう。

本発明はさらに、既知のビタミンのいずれかをも含む
栄養組成物の利用を包含する。従って、たとえば、その
ような組成物（水性懸濁液の形で存在することができる
が、但し、必要ではない）は、チアミン、リボフラビ
ン、ナイアシン、ピリドキシン、パントテン酸、ビチオ
ン、葉酸、コバラミン及びアスコルビン酸から選択され
た少なくとも１種の水溶性ビタミンを含んで成る。他方
又はさらに、そのような組成物は、レチノール、カルシ
フェロール、トコフェロール及びメナジオンから選択さ
れた少なくとも１種の油溶性ビタミンを含むことができ
る。本発明の栄養組成物はまた、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、リン、マグネシウム、塩素及び硫黄か
ら選択された少なくとも１種の元素及びさらに又は他
方、鉄、銅、ヨウ素、マンガン、コバルト、亜鉛、モリ
ブデン、弗素、セレン及びクロムを組合された形で含む
ことができる。これらの組成物はまた、他の天然又は合
成酸化防止剤も含むことができる。

本発明の栄養組成物はまた、他の不飽和脂肪酸、たと
えば身体中でプロスタグランジンに代謝されることが知
られているもの、たとえばジホモ−γ−リレノン酸、ア
ラキドン酸及びエイコサペンタン酸、及び生理学的に相
溶することができるそれらの誘導体、たとえばそのよう
な酸の塩、エステル及びアミドを含むことができる。

本発明は、次の非制限例により例示されるであろう。

例1:アルゼイマー病患者に対する試験患者の選択アルゼイマー病を、1980年３月出版の第３版であるDi
agnostic ＆ Statostical Manual of the American Psy
chiatrists Associationに従って定義した。包含のため
の基準は次のものである：空間及び時間での見当識障害
の訴え、認識の欠乏及びMini−Mental試験での低い得
点。その研究からの排除のための基準は次のものであ
る：多梗塞形成痴呆症、抑うつ性又は後抑うつ性痴呆
症、後外傷性痴呆症、後精神病性痴呆症、既知の内分泌
腺障害、水頭症、ひじょうに攻撃的な患者、毎日一定の
助けを必要とするひじょうに苛酷な状態。

結果の評価のための基準監視者は、５点の基準で12分野の行動における患者の
状態の苛酷性を評価するために質問された。５の基準は
苛酷な問題を示し、１の基準は何の問題も示さない。12
分野は、次の通りであった： 1. 空間見当識：患者は、方向の感覚を混乱しないで及
び失わないで単独で戻る方法を見出すことができるか？ 2. 家族及び医者等との強力のレベル。

3. 患者の一般的な気分、特に攻撃的であるかどうか。

4. 患者の食欲、食物への注意、食事の時間、食物への
興味。

5. 順序正しく所有物を保持する患者の能力及び患者の
生命を組織化するための患者の能力。

6. 短期間の記憶−最近の出来事の回想能力。

7. 長期間の記憶−遠い過去の出来事の回想能力。

8. 睡眠習慣及び睡眠障害。

9. 日中、患者が機敏であるかどうか：機敏性の期間又
は注意の時間。

10.患者が聴覚又は視覚性幻覚を有するか：もし、有す
る場合、どの日の時間でか？ 11.患者は明確な会話及び考えで自己表現できるか？ 12.排尿の自制。

方法本発明の処理（又はプラセーボ）を、50〜73才の年齢
の100人の患者（79人の男性及び21人の女性:100人のう
ち24人は入院された）に対して行なった。71人の患者
は、少なくとも４年、これまでアルゼイマー病を有する
ものとして明確に診断された；過去において、彼らは、
ハイダージン（hydergin）、種々のコリン作用性薬物、
ピラセタム（Piracetam）又は／及びレシチンにより処
理されていた。本発明の処理は60人の患者に対して行な
われ、そのうち40人はプラセーボを受けた。次の表は患
者のサンプルを要約する。

患者は、薬剤又はプラセーボのいづれかを朝及び夕方
に1ml、週間にわたって経口投与された：この薬剤（冷
たく保存され又は冷蔵庫に保存された）は、1ml当り1:
4.25の重量比（19.05％:80.95％）でのリノレン酸：リ
ノール酸（Sigma）の混合物0.25ml、パラフィン油0.73m
l、α−トコフェロール（ビタミンＥ、Sigma）及びフレ
ーバー（アーモンドエッセンス）数滴を含む。３週間
目の最後の日、それぞれの患者を医学的に再試験し、EE
Gを記録し、そして血液及び尿のサンプルを試験した。M
ini Mental試験を行ない、そして監視者は、上記12種の
質問に基づいて不平の苛酷性を評価するために再び質問
された。

結果（１）次の表は、Mini Mental試験における得点を要約
する。数字は、患者の数（ｎ）についての平均値であ
る。

（２）次の表は、処置前多び処置後、５点の基準での12
分野における患者の状態の評価の結果を要約する。少な
くとも1.4単位の変化は、有意であると思われる。個々
の分数は次のことを示す：（３）一般適な生理学的効果３週間の処置期間の後、主要副作用は見出されなかっ
た:1人の患者は、激しい胃の不調及び下痢を伴った。体
温及び血圧（収縮期及び弛緩期）は、この期間の最後で
変化されなかった。生物化学的な血液及び尿の実験試験
は、処置の後、有意な変化を示さなかった。血液中の合
計脂質の上昇は存在しなかった。血液中のコレステロー
ルレベルの減少傾向が存在したが、しかしこれは、必ず
しも統計学的有効性のものではなかった。

例2:アルゼイマー病患者に対する追加の試験 59〜71才の年齢の範囲の13人のアルゼイマー病の外来
患者（９人が男性、及び４人が女性）のグループを、例
１に類似する方法で、同じ経口薬物（プラセーボなし
で）により処理した。

結果（１）次の表は、Mini Mental試験での得点を要約す
る。数字は、患者の数（ｎ）についての平均値である。

（２）次の表は、処置前多び処置後、５点の基準での12
分野における患者の状態の評価の結果を要約する。少な
くとも1.4単位の変化は、有意であると思われる。個々
の分数は次のことを示す：所望としない副作用は、13人の患者のグループに観察
されなかった。例２の結果は、本発明の方法が使用され
る場合、例１に見出されるアルゼイマー病患者の状態に
おける著名な改良点と調和している。

例3:てんかんの動物モデルに対する試験予備注解動物モデルに対する試験は、ヒトにおける可能性ある
治療的使用のための可能性ある抗てんかん剤の評価を可
能にする。そのような試験は、化学的又は電気的刺激剤
の痙攣効果に対しての薬物により提供される保護を測定
する。これらの試験のために使用される重要な化学的刺
激剤は、大発作を誘発するために実験動物に使用されて
来たペンチレンテトラゾール（PTZ,Metrazol−Knoll）
である。

例3a 本発明の組成物（“SR−3"としてラベルされている）
は、1ml当たり1:4の重量比（20％:80％）でのリノレン
酸：リノール酸の混合物0.40ml、パラフィン油0.59ml及
びα−トコフェロール（ビタミンＥ、Sigma）0.01mlを
含んで成る本発明の方法に従って動物モデルに投与し
た。

第一段階においては、SPDラットにおけるPTZ誘発性大
発作のためのED₅₀は、76.5mg/kgであることが見出され
た。LD₅₀は81.0mg/kgに近い。

第二段階においては、80匹（150g）の雄のラットを、
２種のグループに分けた。１つのグループは、毎日、0.
2mlの生理食塩水の腹腔内処置を３週間受け（40匹のラ
ット）、そして他のグループは0.2mlのSR−３の腹腔内
処置を３週間受けた（40匹のラット）。３週間の処置の
後、ラットは、50mg/kg又は100mg/kgのPTZのいずれか１
つの投与を与えられた。ラットは、どのラットが処置さ
れたのかを知らない２人の観察者によりそれぞれ観察さ
れた。EEG記録は行なわれなかった。次の変数が下記表
に記録された： 1. 最初の大発作（四肢、体幹及び頭の緊張性−間代性
収縮、口から唾液及び血液の放出）； 2. 大発作に応答するラットの数； 3. 大発作の平均持続時間（秒）； 4. 大発作を示さないが、しかし“乳児痙攣”（前足の
突然の屈曲、身体の前方への屈曲又は後足の延長）を示
して、死んだラットの数、その発作はたった数秒続いた
が、しかしそれは数回くり返えされた；この結果は、本発明に従っての前処置は、PTZにより
誘発された大発作からラットを保護したことを明確に示
した。100mg/kgのPTZにより挑戦された、プラセーボを
受けたラットのほとんどは（19/20）、明確な大発作を
示した。発作は、PTZ注射の後、まもなく始まり、そし
て死ぬまで、絶えまなく約15分間続いた。これらのラッ
トのすべては、PTZ注射の後、15分で死んだ。対照的
に、SR−３により前処置され、そして100mg/kgのPTZに
より挑戦されたラットは、ひじょうに保護された。この
グループの20匹のラットのうちたった３匹のラットが大
発作を示し、そしてこれらの３匹のラットの場合でさ
え、発作はたった約25秒間続き；発作を示すラットのう
ちたった２匹が、PTZ注射の後、15分で死んだ。これら
のグループの他の12匹のラットは、PTZ注射の後、４時
間で死んだ。

類似するSR−３保護性が、類似する投与量を受けたグ
ループに見出された。生理食塩水を受けたラットにおい
ては、20匹のうち８匹が、約0.5分の潜伏期間を伴っ
て、大発作を示した。その発作の持続期間は、多量のPT
Z投与量を受けるグループにおいてよりも短かかった。S
R−３からのたった１匹のラットが、短い大発作を示し
た。プラセーボを受けたグループにおいては、９匹がPT
Z注射の後、15分で死んだ。SR−３グループにおいて
は、すぐの死は起こらず、そしてこのグループのたった
３匹のラットが４時間後、死んだことが見出され；他の
すべては回復した。

例3b てんかん発作の誘発のために皮質又は扁桃−海馬複合
体中に注射される第一鉄又は第二鉄塩の使用は、良く知
られている。50匹の雄のSPDラットのグループを、それ
らの脳へのカニューレの移植によりこの実験のために用
意した。そのカニューレの先端は扁桃に存在する（Czer
nanskyなど、Life Sciences,1988、32:385〜390ペー
ジ）。次に、25匹のラットは、例3aにおけるようにSR−
３を毎日注射された。他の25匹のラットは、食塩水（0.
9％のNaCl）を毎日注射された。処置の３週間後、すべ
てのラットは、扁桃中のカニューレを通して脳室内に10
0μＭのFeCl₃を受けた。食塩水により処理された25匹の
ラットのうちたった２匹のラットは、てんかん発作を示
さなかったが、SR−３により前処理された25匹のラット
のうち21匹のラットがFeCl₃−誘発性てんかん発作から
保護された。

例3c Craig,C.R.及びColasanti,B.J.,Pharmacol.Biochem.B
ehav.1989、31:867〜70による研究の方法においては、P
TZが発作を誘発するために使用され、そして発作から保
護するためのSR−３の能力が試験された。15.0mg/kgのP
TZを、発作が起こるまで、15分ごとに注射した。この目
的のためには、発作は、少なくとも５秒間続く、前足及
び後足の両足の間代性痙攣の１回のエンピソード、続い
て正しい反射の欠失として定義される。次の表の結果
は、発作を起こす期間の数として示される（平均±S.
D.;ANOVA＝Ｐ＜0.001）。

第１週第２週第３週対照（ｎ＝25） 4.32±1.30 3.72±1.41 3.50±1.80 SR−３（ｎ＝25） 18.64±3.09 19.94±3.21 22.75±3.45 Ｐ＜ 0.001 0.001 0.001 上記結果は、より多くの回数のPRZの注射が対照グル
ープにおけるよりもSR−３グループにおいて発作を引き
起こすために必要とされるかぎり、明確な保護を付与
し、そして１つの週から次の週への習慣は明らかに存在
しなかったことを示す。

例3d このモデルにおいては、55匹の非聴原性ラットを、７
週間にわたってのｐ−クレゾールの長期投与により聴原
性にし（すなわち、それらは、聴覚の刺激に対する発作
に敏感になる）;p−クレゾールの効果は４〜５週間続く
（Yehuda,S.など、Internat.J.Neurosci.1977、７:223
〜６を参照のこと）。次に27匹のラットを、食塩水によ
り処理し、そして28匹のラットをSR−３により処理し、
この後、すべてのラットを、同じ聴覚刺激にゆだね、そ
して４時間、観察した。発作は27匹の対照のラットのう
ち23匹に観察され、そして28匹のSR−３処理されたラッ
トのうち、たった６匹に観察された。

例３におけるすべての結果は、本発明の組成物が、研
究動物がすでに発作傾向にある場合でさえ、発作からの
保護を付与することを指摘する。

例4:学習、記憶及びてんかんに対する他の脂肪酸及び天
然油の効果予備注解：この例における学習及び記憶の引用文は、上
記の本発明者の特許出願に記録される実験に類似する実
験を主に言及する。さらに、本発明はいづれの理論によ
っても制限されないが、しかしながら、記憶及び学習に
対する、本発明の組合せで特定した脂肪酸及び油以外の
脂肪酸及び天然油の負の効果を示す傾向のあるこの例の
実験は、また、アルゼイマー秒に対するそのような組合
せの症状緩和性質に関して類似する負の効果を包含する
ように思われる。

例4a 次の天然油を、ラットに投与した（前記特許出願の例
１を参照のこと）：これらの油は、正常なラットの学習能力に対していず
れの有益な効果を有さず、又は鉄不足の食物により誘発
される学習欠損も改善しなかった。さらに、これらの油
は、PTZ−誘発性発作からの保護も付与しなかった。ま
た、リノレン酸：リノーレ酸の比がSR−３の比と類似す
るような割合での亜麻仁油と他の油との混合物は、学習
又はてんかんに対して効果を持たなかった。それぞれの
ラットに与えられる油の量は、上記のSR−３量に類似し
た。

例4b 組成物中でリノレン酸：リノール酸の比（遊離酸とし
て計算される）が1:4の重量比になるようにリノレン酸
がコーン油、オリーブ油又はヒマワリ油に添加される場
合、又はリノール酸が亜麻仁油に添加される場合、その
ような組成物は、学習又はてんかんに対して何の効果も
持たなかった。また、この割合での遊離リノール酸及び
リノレン酸の混合物がキャリヤーとして遊離パルミチン
酸又はステアリン酸と共に混合される場合、そのような
組成物は学習又はてんかんに対して何の効果も持たなか
ったが、しかしパルミチン酸又はステアリン酸とオレイ
ン酸との交換は、決定的ではないが少々の効果を示し
た。

パルミチン酸、ステアリン酸及び（たぶん）Ｃ_８〜18
の飽和脂肪酸並びにオレイン酸及びその誘導体、たとえ
ば天然油中に存在するものは、キャリヤー又は希釈剤の
量で存在する場合、本発明の組成物の有益な特性に悪影
響を与え、そしてまた、結果的に、天然油は本発明の組
成物のためのキャリヤー又は希釈剤としての使用のため
に不適切であることが結論づけられる。当業者は、この
ように排除された酸（及びそれらの誘導体）のキャリヤ
ー量以下の量が、リノレン酸及びリノール酸の本発明の
組合せの好都合な生物学的活性に悪影響を与えるかどう
かを、過度の実験を行なわないで決定することができる
であろう。これらの少量がそのような活性に悪影響を及
ぼさないことが見出されるかぎり、リノール酸及びリノ
レン酸の本発明の組合せの他に、それらを含む組成物
は、本発明の範囲内に含まれ得る。

前述の発明は、明確に理解するために例示的及び例的
にいくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の
範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。従って、
本発明はそのような態様により限定されるものではな
い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９１８０２ (32)優先日 1989年９月27日 (33)優先権主張国イスラエル（ＩＬ）

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】アルツハイマー病、関連する痴呆症及びて
んかんを有するヒト又はてんかんにかかりやすいヒトに
症状緩和量の薬剤を投与することによって前記疾病を治
療するための薬剤であって、（ａ）遊離酸として計算さ
れるリノレン酸及びその誘導体であって、生理学的に加
水分解可能であり、かつ薬理学的に許容できるものから
成る群から選択された13.0％〜27.5％の少なくとも１種
の化合物及び（ｂ）遊離酸として計算されるリノール酸
及びその誘導体であって、生理学的に加水分解可能であ
り、かつ薬理学的に許容できるものから成る群から選択
された少なくとも１種の化合物87.0〜72.5重量％から成
る物質の組成物の存在を特徴とした、また、Ｃ_８〜18の
飽和脂肪酸、オレイン酸及びこれらの酸の誘導体から成
る群の少なくとも１種の部材を含んで成る油状キャリヤ
ー又は希釈剤の非存在をも特徴とする薬剤。
【請求項２】前記物質の組成物が、成分（ａ）15.0〜2
4.5重量％及び成分（ｂ）85.0〜75.5重量％から成る請
求項１記載の薬剤。
【請求項３】前記物質の組成物が、成分（ａ）16.7〜2
2.2重量％及び成分（ｂ）83.3〜77.8重量％から成る請
求項２記載の薬剤。
【請求項４】前記物質の組成物が成分（ａ）19.0重量％
及び成分（ｂ）81.0重量％から実質的に成る請求項３記
載の薬剤。
【請求項５】前記リノレン酸の誘導体及び前記リノール
酸の誘導体が、それぞれの酸の塩、エステル及びアミド
から成る群からそれぞれ選択される請求項１記載の薬
剤。
【請求項６】アルツマイハー病、関連する痴呆症及びて
んかんを有するヒト又はてんかんにかかりやすいヒトに
症状緩和量の製剤を投与することによって前記疾病を治
療するための医薬製剤であって、Ｃ_８〜18の飽和脂肪
酸、オレイン酸及びこれらの酸の誘導体から成る群の少
なくとも１種の部材を含んで成る油状キャリヤー又は希
釈剤を除く、希釈剤、キャリヤー及びアジュバントから
成る群から選択された少なくとも１種の医薬として許容
できる物質と共に、請求項１〜５のいずれか１項に規定
された成分（ａ）及び（ｂ）を、それらの項に示された
割合で含んで成る医薬製剤。
【請求項７】経口、非経口又は腸内投与のために改作さ
れた請求項６記載の医薬製剤。
【請求項８】投薬単位の形で存在する請求項７記載の医
薬製剤。
【請求項９】前もって選択された時間にわたって、体内
で成分（ａ）及び（ｂ）をゆっくりと放出するであろう
デポット形で存在する請求項６記載の医薬製剤。
【請求項１０】アルツマイハー病、関連する痴呆症及び
てんかんを有するヒト又はてんかんにかかりやすいヒト
に症状緩和量の栄養組成物を投与することによって前記
疾病を治療するための栄養組成物であって、Ｃ_８〜18の
飽和脂肪酸、オレイン酸及びこれらの酸の誘導体から成
る群の少なくとも１種の部材を含んで成る油状キャリヤ
ー又は希釈剤を除く経口摂取できる希釈剤又はキャリヤ
ーと共に、請求項１〜５のいずれか１項に規定された成
分（ａ）及び（ｂ）をそれらの項に示された割合で含
み、そして場合により、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、リン、マグネシウム、塩素及び硫黄、鉄、銅元素
と組み合わされた形で、水溶性ビタミン、すなわち、チ
アミン、リボフラビン、ナイアシン、ピリドキシン、パ
ントテン酸、ビオチン、葉酸、コバラミン及びアスコル
ビン酸、油溶性ビタミン、すなわち、レチノール、カル
シフェロール、トコフェロール及びメナジオンから成る
群から選択された少なくとも１種の追加成分を含み、こ
こで前記経口摂取できる希釈剤又はキャリヤーが、糖基
材の糖菓、製造された穀物食、くだもの又は植物製品、
飲料水又は飲料水濃縮物、ひき肉製品又はその植物性類
似物又はいずれかの不活性希釈剤、キャリヤー又は医薬
業界において既知の賦形剤から成る群から選択された物
質を含んで成ることを特徴とする栄養組成物。
【請求項１１】前記栄養組成物が、粉末、錠剤、カプセ
ル、溶液、濃縮物、シロップ、懸濁液、ゲル又は分散液
の形で存在する請求項10記載の栄養組成物。
【請求項１２】前記栄養組成物が、粉末、錠剤、カプセ
ル、溶液、濃縮物、シロップ、懸濁液、ゲル又は分散液
の形で存在する請求項11記載の栄養組成物。