JP2002535355A - 精神・神経障害のための高純度エチルｅｐａおよびｅｐａ誘導体 - Google Patents

精神・神経障害のための高純度エチルｅｐａおよびｅｐａ誘導体

Info

Publication number
JP2002535355A
JP2002535355A JP2000595665A JP2000595665A JP2002535355A JP 2002535355 A JP2002535355 A JP 2002535355A JP 2000595665 A JP2000595665 A JP 2000595665A JP 2000595665 A JP2000595665 A JP 2000595665A JP 2002535355 A JP2002535355 A JP 2002535355A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
epa
disease
disorder
drug
disorders
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000595665A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4959055B2 (ja
Inventor
マルコルム ピート
クリスナラオ シタムラオ ヴァッダヂ
Original Assignee
ラクスデイル リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ラクスデイル リミテッド filed Critical ラクスデイル リミテッド
Publication of JP2002535355A publication Critical patent/JP2002535355A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4959055B2 publication Critical patent/JP4959055B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 適当に吸収可能な形のＥＰＡを含む精神または中枢神経障害患の治療のための薬剤であって、製剤中に存在する全脂肪酸のうち、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％がＥＰＡであり、５％未満、好ましくは３％未満がドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。この製剤は、精神または中枢神経障害を治療するための従来の薬の効果を高めるため、またはそれらの薬の副作用を軽減するために、それらの薬と並行投与してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】
過去２０年間に多くの新薬が発見されたが、精神疾患の治療は依然として比較的
不充分なままである。ほとんどの精神障害では、薬物治療によって全ての患者を
完治させることはできない。このことは、精神分裂病(schizophrenia)、分裂情
動性(schizoaffective)および分裂病型(schzotypal)障害、双極性障害（躁鬱病
）、一極性鬱病、痴呆症、パニック発作、不安、睡眠障害、注意、機能亢進およ
び行為(conduct)障害、自閉症、人格障害、および他のすべての精神医学の対象
となる状態について言える。例えば、鬱病では、患者の約３分の２は標準薬によ
って鬱病標準得点が５０％低下する：その他の患者は反応しない。精神分裂病で
は、平均改善率は２０−３０％程度である(S Leucht et al, Schizophrenia Res
earch 1999;35:51-68)。ただし、個々の患者はこれよりもかなり改善する。 アルツハイマー病および他の痴呆症、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中
などの発作、癲癇およびハンチントン病などの他の神経疾患についても同じこと
が言える。しかも、多くの患者は現在行われている治療に反応しないか、または
限られた程度でしか反応しない。これらのどの状態においても、現在の薬は症状
を確実に完治させることはない。そのため、新しい治療、特に新しい作用メカニ
ズムを持つ治療が強く求められている。 ＷＯ９８／１６２１６は、精神分裂病、鬱病、痴呆症の治療において、特定の
脂肪酸、すなわちエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とその誘導体の有用性に着目
している。ＥＰＡは、必須脂肪酸であるα−リノレン酸から一連の３つの反応（
図１）により誘導できる高度不飽和脂肪酸である。ＥＰＡは、２０個の炭素原子
と５つの二重結合（すべてシス形）を含む脂肪酸である。二重結合は５、８、１
１、１４及び１７位にある。したがって正式な化学名はオールシス（またはオー
ルｚ）５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸（アイコサペンタエン
酸とも言う）である。常に使用される略語はＥＰＡである。ＥＰＡは高度不飽和
脂肪酸の１つで、そのうちの主なものを図２に示す。α−リノレン酸をＥＰＡに
変換する反応は人の体内では遅く、摂取されたα−リノレン酸の非常に僅かな部
分しかＥＰＡに変換されない。また、ＥＰＡは海洋微生物中に見つかっており、
食物連鎖により油の多い魚や海洋哺乳類から取られた天然海産油の３〜３０％を
構成する。ＥＰＡは多くの異なる化学構造に結合する。リン脂質、トリ−、ジ−
およびモノグリセリド、アミド、多数の異なるタイプのエステル、塩および他の
化合物の形で見出すことができる。いずれの場合においても、通常ＥＰＡの分子
部分が複雑な分子から分かれ、再び他の複雑な分子に結合することができる遊離
酸の形になる。 ＷＯ９８／１６２１６に記載されているように、ＥＰＡを多く含む油が精神分
裂病の治療に効果があり、近い関係にある脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（Ｄ
ＨＡ）を多く含む油は効果がないことが偶然に発見された。ＤＨＡは人の脳内に
多量に見つかるが、ＥＰＡはごく微量しか見つからない。したがって、ＤＨＡは
効果があり、ＥＰＡは効果がないと予測されていた。ところが、実際にはその逆
であったのである。ＷＯ９８／１６２１６は、精神障害の治療のためのＥＰＡお
よびその誘導体の使用を開示している。
【０００２】
【発明の開示】
本発明は、適当に吸収可能な形のＥＰＡを含む薬剤であって、製剤中に存在す
る全ての脂肪酸のうち、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％がＥＰ
Ａの形態であり、５％未満、好ましくは３％未満がドコサヘキサエン酸の形態で
あることを特徴とする薬剤を提供する。このような薬剤は、末梢血管の疾患およ
び高トリグリセリド血症を除く、あらゆる疾患の治療に用いることができる。
【０００３】 好ましくは、存在する他の脂肪酸のなかで、ＡＡまたはＤＰＡ−ｎ−３が、そ
れぞれ５％未満、好ましくは３％未満である。好ましくは、同じことがＥＰＡと
競合する可能性のある他のどの脂肪酸に対してもあてはまる。
【０００４】 ＤＨＡ、ＡＡおよび／またはＤＰＡ−ｎ−３の総含有量は、存在する脂肪酸全
体の１０％未満、好ましくは５％未満である。 ＥＰＡは、エチル−ＥＰＡ、リチウム−ＥＰＡ、モノ−、ジ−またはトリグリ
セリドＥＰＡまたはＥＰＡの他のエステルまたは塩、またはＥＰＡの遊離酸の形
であってもよい。また、ＥＰＡは２-置換された誘導体、または、ＥＰＡの酸化
速度を低下させるが、それ以外は精神・脳疾患に対する生物学的作用を本質的に
変えない他の誘導体の形でもよい(N. Willumsen et al, Biophysica Acta, 1998
, 1369:193-203)。 このような薬剤は、精神分裂病、分裂情動性障害または分裂病型障害；鬱病また
は躁鬱病（双極性障害）；不安またはパニック障害または対人恐怖症(social ph
obia)、睡眠障害または注意力欠如、行為障害、機能亢進または人格障害；アル
ツハイマー病、血管性痴呆または他の痴呆−多発脳塞性痴呆を含む、レーヴィ体
病およびプリオン疾患に原因があるとされる疾患；パーキンソン病、または他の
運動系障害；多発性硬化症；脳卒中(stroke)；癲癇；ハンチントン病またはすべ
ての他の神経変性障害を含む、精神または中枢神経系障害の治療に使用できる。
【０００５】 さらに、本発明は、主として神経伝達物質の代謝またはレセプターに作用する
薬が、本発明の第１の視点に係る薬剤と同時に投与するために調製された、精神
・神経疾患に使用される調合物、および主として神経伝達物質の代謝またはレセ
プターに作用する薬とともに本発明の第１の視点に係る製剤を含む医薬調合物を
提供する。従来の薬は従来の投薬量で投与され、本発明の第１の視点に係るＥＰ
Ａの調合物は別に投与される。従来の薬は組み合わせ調合物中に本発明の第１の
視点のＥＰＡ製剤と組み合わせてもよいし、この２つを別々の調合物として１つ
の包みで与えてもよい。 本発明のＥＰＡを含む製剤は、精神または中枢神経系障害の治療に効果のある
ことが知られている薬とともに、その薬の有効性を高めるため、または副作用を
軽減するために投与することができる。 本発明の第１の視点のＥＰＡ製剤と同時に投与するのに適した薬は、クロザピ
ン；クロルプロマジン、ハロペリドール、リスペリドン、オランザピン、セルチ
ンドール、ジプラジドン、ゾテピンまたはアミスルピリドを含む、定型または非
定型抗精神病薬のいずれか１つである。他は後述する。
【０００６】 さらに、本発明は、精神または神経障害の治療に用いられる薬の副作用を、そ
の薬と本発明の第１の視点に係る製剤の投与により、治療または防止する方法を
提供する。 精神障害の治療には、純粋な、またはほぼ純粋なＥＰＡおよびＥＰＡの誘導体を
使用することが重要である。ＤＨＡや関連する脂肪酸が有効ではないだけでなく
、実際にはＥＰＡおよびその誘導体の有効性を減じる可能性があるということは
驚くべきことである。
【０００７】 リン脂質は神経細胞膜の主要な構成要素である。神経細胞では、Ｓｎ２として
知られるリン脂質の中央の炭素原子は、通常はＤＨＡ、アラキドン酸（ＡＡ）、
時にはＥＰＡなどの高度不飽和脂肪酸（ＨＵＦＡ）に結合している。ＨＵＦＡ類
は、１８−２６個の炭素原子と、３つまたはそれ以上の二重結合を含む脂肪酸で
ある。神経細胞が例えばドーパミンあるいはセロトニンにより活性化されたとき
は、ホスホリパーゼＡ2（ＰＬＡ2）として知られる酵素群の活性が頻繁に高まる
。ＰＬＡ2はＳｎ２の位置からＨＵＦＡを切り離し、ＨＵＦＡの遊離分子とリゾ
リン脂質（ＬｙＰＬ）（Ｓｎ２の位置に結合する脂肪酸がないリン脂質）（図３
）として知られる分子を与える。これらの分子はともに高活性の細胞シグナリン
グ因子であり、多数の異なるやり方で細胞の機能を変化させることができる。さ
らに、ＨＵＦＡは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ヒドロキシ酸および
全ての神経の機能を制御する短命の分子に変えられ得る。例えば、アラキドン酸
から誘導されるこれらの分子の１つであるロイコトリエンＣ４は、正常な神経細
胞の成長と発生のために無条件に必要であるとみられている(E Mayatepekおよび
B Flock, Leukotriene C4-synthesis deficiency: a new inborn error of meta
bolism linked to a fatal developmental syndrome Lancet 1998;352:1514-7)
。 細胞の機能が正常であるならば、この活性化は一時的であって、遊離ＨＵＦＡ
およびＬｙＰＬを取り除くことによって終了されなければならない。そうでなけ
れば、ＬｙＰＬは破壊作用を持ち得るため、膜の損傷が生じる可能性がある。さ
らに、ＨＵＦＡは容易に酸化されて、重大な損傷を与え得る高活性の遊離基にな
る。このような膜の損傷が、アルツハイマー病および他の痴呆、パーキンソン病
、脳卒中、ハンチントン病、あらゆるタイプの虚血損傷、多発性硬化症を含む、
多くの神経変性障害に対する基礎病理学の出発点であるというコンセンサスが得
られつつある。さまざまな開始原因因子は共通の経路により損傷を引き起こす可
能性がある。リン脂質のＬｙＰＬへの分解と遊離ＨＵＦＡは癲癇においても重要
であろう。 ＨＵＦＡやＬｙＰＬを含む信号伝達過程は、多くの場合、２段階の反応により終
了する。まず、ＨＵＦＡは脂肪酸補酵素Ａリガーゼ（ＦＡＣＬ）として知られて
いる１群の酵素により補酵素Ａに結合される。これらの酵素はアシルＣｏＡ合成
酵素としても知られている。このＨＵＦＡ−補酵素Ａ誘導体は、次に、アシルＣ
ｏＡ：リゾリン脂質アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＬＡＴ）として知られる１
群の酵素によりＬｙＰＬに結合される。この過程で補酵素Ａが遊離される (A Ya
mashita et al, Acyltransferases and transacylases involved in fatty acid
remodeling of phospholipids and metabolism of bioactive lipids in mamma
lian cells. J Biochem 122: 1-16, 1997)。この一連の過程は、このように神経
細胞からＨＵＦＡおよびＬｙＰＬを取り除き、信号伝達に関係するイベントを終
了させ、そのニューロンを次の刺激に対して準備させる（図３）。 現在では、３つの主要な精神病において、ホスホリパーゼ酵素群のうちの１つ
または複数、特にＰＬＡ2群の１つまたは複数の活性が高まっていることを示す
多くの証拠がある。これらの３つの疾患とは、精神分裂病、双極性障害、大鬱病
である。これらの疾患はしばしば同一の家系に見つかり、症状に重なり合う部分
がある。少なくともそれらの生化学的な根元の１部は３つの疾患全てに共通して
おり、ＰＬＡ2の異常がその共通の要因をなしている可能性があると考えられて
きた。精神分裂病では、血液中のＰＬＡ2の循環レベルの増大がある。双極性障
害では、確立された主要な治療法であるリチウムがＰＬＡ2の活性を抑制するこ
とが示されている。大鬱病では、ＰＬＡ2の高められた活性とともに起こる炎症
反応の活性化と結びついて、膜からｎ−３系列のＨＵＦＡの減少がある。しかし
、それらの疾患のそれぞれは、１つ以上の生化学的な異常を含んでいる。ＰＬＡ 2 または関係するホスホリパーゼの異常は３つの疾患全てに共通するが、その他
の異常はおそらく各疾患に特有であろう。 精神分裂病では、脂肪酸サイクルに第２の異常があることが最近発見された。
これは、人の脳中の補酵素ＡにＨＵＦＡを結合する酵素であるＦＡＣＬ−４の機
能の不足である（Y Cao et al, Clonig, expression and chromomal localizati
on of human long-chain fatty acids-Coa ligase 4(FACL4) Genomics 1998;49:
327-330）。精神分裂病では、ＨＵＦＡのリン脂質への取り込みの不足があるこ
とが知られているが、正確な酵素は知られていない。しかし、ＦＡＣＬ−４は脳
内で見つかり、ＨＵＦＡに対して特異性があり、無いときは脳の異常と精神分裂
病の患者によく見られる高いアーチ形をした口蓋のような軽い身体的異常の両方
を引き起こす（M Piccini et al, FACL-4, a new gene encoding long-chain ac
yl-Coa synthetase 4, is deleted in a family with Alport Syndrome, ellipt
ocytosis and mental retardationd．Genomics 1998;47:350-358）。この疾患を
引き起こすのは、両方の酵素の異常が併存することにある。
【０００８】 双極性障害と大鬱病における第２またはその他の異常はまだ知られていない。
Ｓｎ３の位置に作用してイノシトールリン酸およびジアシルグリセロールを遊離
させるもう１つのホスホリパーゼＰＬＣは、双極性障害に関係している可能性が
ある。ＬｙＰＬとＨＵＦＡのように、これらの分子はともに細胞の信号伝達に関
係している：ＰＬＣとＰＬＡ2の過剰活性化が、双極性障害に関係しているよう
である。 神経変性状態では、ホスホリパーゼのような膜分解酵素の制御されていない活
性化に、ＨＵＦＡの酸化に関係して増加する遊離基の生成とＬｙＰＬにより引き
起こされる膜の損傷が加わっているようである。このような現象は、過度なホス
ホリパーゼの活性に関連する膜の損傷とともに、アルツハイマー病および他の痴
呆、多発性硬化症、脳卒中および他の虚血または傷害により引き起こされる脳障
害、パーキンソン病、癲癇、およびハンチントン病について多くの研究者により
詳しく述べられている。機能亢進としても知られている注意力欠如障害では、ホ
スホリパーゼにより作用されることができる高度不飽和脂肪酸が血液中に不足し
ている。 これらの状態の全てにおいて、増大したホスホリパーゼの活性と、正常なやり
方で終了されていないかもしれない信号伝達についてのいくつかの証拠がある。
したがって、ホスホリパーゼ、ＦＡＣＬおよびアシルトランスフェラーゼは、薬
が作用するための新しい標的を提供する。したがって、ＥＰＡに富む物質が精神
障害に有益であるという我々の所見は、数通りの説明ができるだろう。
【０００９】 ＥＰＡはホスホリパーゼＡ2を阻害することが知られており（MJ Finnenおよび
CR Lovell, Biochem Soc Transactions, 1991; 19: 915）、最初の活性化過程を
抑えるのを助けるであろう。興味深いことに、この分析系では、関係する脂肪酸
であるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は効果がなかった。 ＥＰＡは、人の脳の酵素ＦＡＣＬ−４に対して並はずれて高い親和性を持つ（
Ｙ Ｃａｏ他、１９９８、上記参照）。通常、ＨＵＦＡに作用する酵素に関して
は、ＥＰＡ、ＤＨＡおよびＡＡのようなＨＵＦＡに対する活性はほぼ同じである
か、またはＤＨＡおよびＡＡがＥＰＡよりも活性が大きいことがよくある。しか
し、ＦＡＣＬ−４に関して言えば、ＡＡに対する活性はＤＨＡに対する活性の２
倍以上であり、またＥＰＡに対する活性はＡＡに対する活性より５０％高い。こ
れは、ＥＰＡが他のＨＵＦＡよりもより容易にサイクルに入り、ＥＰＡ−ＣｏＡ
誘導体を作り、ＬｙＰＬに結合し、それにより遊離ＬｙＰＬの活性を終わらせる
であろうことを意味する。したがって、ＥＰＡは他のＨＵＦＡよりもより効果的
に、活性化が開始された後に活性化を停止させるであろう。 ＥＰＡは、リン脂質のＳｎ２の位置への取り込みに対してＡＡと競合するため
、ＥＰＡはその位置に取り込まれるＡＡの量を低減させるであろう。このことは
、ＡＡのレベルが相対的にまたは絶対的に異常に高い鬱病において特に重要であ
ろう。 ＥＰＡは、プロスタグランジンＩ3（ＰＧＩ3）やプロスタグランジンＥ3（Ｐ
ＧＥ3）のような望ましい化合物に変えられ得るＨＵＦＡの１つである。プロス
タグランジンＩ3やＥ3は、特に神経変性障害および欝病に有効であると思われる
範囲の抗炎症作用および抗血栓作用を有する。ＥＰＡから誘導された化合物は、
ＡＡから誘導された同価の化合物よりも有害である可能性が低いと思われる。し
たがって、ＡＡをＥＰＡで置換することは、損傷の少なくとも１部が、後で前炎
症性化合物に変えられ得るＡＡを解離するホスホリパーゼの過剰活性に起因する
、上述した神経変性障害のすべてにおいて特に有効である。 ＥＰＡの精製は困難で複雑である。なぜなら、その５つの二重結合がすべて炭
素鎖中の正しい位置になければならず、さらにすべてがシス形でなければならな
いからである。ＥＰＡの合成は難しい。自然界では、ＥＰＡはほとんどがトリグ
リセリドやリン脂質の形で他の脂肪酸と混じった状態で見出される。ＥＰＡの精
製の原理は当業者には周知であり、低温結晶化、尿素分画、リチウム結晶化、分
留、高速液体クロマトグラフィー、超臨界二酸化炭素クロマトグラフィー、シリ
カゲルおよび他のカラム充填剤を使ういろいろな他の方式のクロマトグラフィー
を含む。これらの公知の技術は実際に大規模に適用することは困難であった。最
近になって、ようやく純粋なＥＰＡ（９０％より高い純度、好ましくは９５％よ
り高い純度）が精神およびＣＮＳ障害においてテストするために利用できるよう
になった。ある精製工程においては、ＥＰＡを多く含む天然の魚油のトリグリセ
リドが鹸化され、その脂肪酸はエチルエステルの形に変えられる。次に、適当な
留分を集める分子分留によりエチルＥＰＡを多く含む製剤が得られる。次に、こ
の留分は尿素沈殿により８０％を越えるエチルＥＰＡを含む製剤に変換される。
さらに、シリカゲルクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのい
ずれかにより９６％以上の純度の最終的な製剤に調製される。 従来、ＥＰＡおよび関係する脂肪酸の使用に関する研究のほとんどは、ＥＰＡ
がある程度濃縮されているが、かなりの量の他の脂肪酸、特にたいていの天然の
油にＥＰＡと一緒に見出されるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）も含む物質を使用
していた。それらの脂肪酸は、通常はトリグリセリドまたはエチルエステルの形
であったが、遊離酸およびリン脂質の形であることもあった。ドコサペンタエン
酸（ＤＰＡ ｎ−３）もこのような物質のよくある構成要素である。しかし、我
々が明らかにした考え得るＥＰＡの作用メカニズムの新しい理解によって、ＥＰ
Ａの純度が高ければ高いほど活性が良いのではないかという認識に至った。１回
分の投与量は確かに純粋なＥＰＡの適用の重要な１面であるが、これは単に１回
分の投与量の問題ではない。患者、特に精神障害の患者の立場からは、例えば１
ｇのＥＰＡを純度９５％の製剤として与えるほうが、ＥＰＡの総量が同じになる
、例えば５ｇの純度１９％の製剤を与えるよりも良い。患者は、高度に精製され
た化合物で必要とされるより少ない量にずっとよく応じるであろう。 より重要なことは、ＥＰＡに構造が比較的よく似ているが同じ範囲の生物活性
を共有しないＡＡ、ＤＰＡｎ−３、ＤＨＡのような他の脂肪酸は、すべての関係
する酵素の活性部位に結合するためにＥＰＡと競合する。したがって、これらの
他の脂肪酸は、これらの活性部位を占めるためにＥＰＡと競合し、その活性を弱
める。ＥＰＡの製剤は、純度が高ければ高いほど関係する活性結合部位を占める
可能性が高まり、望ましい生物学的効果を与える可能性が増大する。 我々は、３５歳の鬱病の女性患者についての我々の経験によって予期せずに高
純度のＥＰＡの重要性に注意を引きつけられた。この患者は、ハミルトン鬱病評
価基準の点数が１５−２５の範囲の長い鬱病歴を持っていた。伝統的な３環式化
合物やより新しい選択的セロトニン再利用阻害剤を含むいくつかの異なる抗欝剤
を試したが、目覚ましい効果はなかった。鬱病におけるＥＰＡの重要性を証拠づ
けるため、８％のＤＨＡおよび１０％の他の高度不飽和脂肪酸とともに２５％の
ＥＰＡを含むＥＰＡに富む魚油を、４ｇ／日で３ヶ月間この患者に与えた。この
試みの開始時には、この患者は２０−２２の範囲内のハミルトン点数で、終了時
には１６−１８の範囲内の点数であり、小さく、それほど重要でない改善であっ
た。患者はこのＥＰＡに富む油をさらに２ヶ月間与え続けたが、さらなる変化は
みられなかった。その後、ＤＨＡが３％未満の、純度９６％のエチル−ＥＰＡが
使用できるようになり、４ｇ／日の２５％のＥＰＡ製剤のかわりに、１ｇ／日の
９６％の製剤に切り替えるべきであるとの提案があった。我々は、こちらの方が
より便利であろうと考えたが、ＥＰＡの１日の投与量は変わらなかったので臨床
的な改善は何ら期待していなかった。しかし、驚くべきことに、約３−４週間後
、患者は著しい改善を見せ始め、数年間で初めてハミルトン点数が６より下がっ
た。この結果として、またＦＡＣＬ−４およびおそらく他のタンパク質に対する
ＥＰＡの結合に関する証拠について考えた結果として、我々は、最大の臨床効果
を得るにはＥＰＡを高度に精製された形で投与することが、臨床効果のためには
重要であるという結論に達した。驚くべきことに、精製されたＥＰＡの同じ１日
の投与量は、作用の関係する部位への結合についてＥＰＡと競合する可能性のあ
る他の脂肪酸と混合されたときの同じ投与量に比べて、かなり効果が高いように
見える。
【００１０】 この最初の経験は、いろいろな精神障害についての多数の他の症例報告により
、現在では確認されている。行った観察のうちのいくつかの例は下記のものを含
む。 精神分裂病：１０年の病歴を持つ患者が、２４％のＥＰＡと８％のＤＨＡを含
む魚油１６×０．５ｇカプセルを毎日服用することにより、その症状が抑えられ
た。これは、約１．９ｇ／日のＥＰＡと０．６ｇ／日のＤＨＡに相当する。患者
は他の高精神薬は服用していなかた。しかし、患者は毎回たくさんの魚油を服用
することを好まず、服用量を減らそうとした。患者が服用量を減らすと症状がぶ
り返し、治った状態を維持するためには、患者は約２ｇ／日のＥＰＡを服用しな
ければならないと結論付けた。精製されたエチル−ＥＰＡが入手できるようにな
ると、患者には４×０．５ｇカプセルをやはり約２ｇ／日与えた。これによって
患者の症状は非常に良く抑えられた。そのため、患者は服用量を１ｇ／日に落と
した。１．９ｇ／日のＥＰＡと０．６ｇ／日のＤＨＡを与える混合魚油を使って
いた前回の場合とは異なり、エチル−ＥＰＡの投与量を１ｇ／日に減らしても、
症状の再発にはつながらなかった。したがって、純粋な形での１ｇ／日は効きめ
があり、おそらくＤＨＡおよび他の脂肪酸と混ざっているときの１．９ｇ／日の
ＥＰＡよりもより効果があるように思われた。 双極性障害（躁鬱病）：双極性障害は、欝または躁の状態のどちらかが気まぐ
れに起きるか、または欝または躁の状態が交互に起こる状態である。標準治療は
リチウムまたはバルプロエート誘導体、または特に躁状態を抑えるために使用さ
れる抗精神病神経弛緩薬である。標準の抗欝剤はときどき使用されるが、欝状態
を引き起こすかもしれないリスクがあるので、注意して与えられなければならな
い。
【００１１】 混合したＥＰＡとＤＨＡの非常に大量の投与（９−１０ｇ／日）は、双極性障
害患者を管理し、欝を改善し、欝または躁状態のどちらかにぶり返す危険を減ら
すうえで役立つ（A Stoll et al, Omega-3 fatty acids in bipolar disorder.
Archives of General Psychiatry, 1999; 56:407-412）。純粋なエチル−ＥＰＡ
が入手可能になる前に、躁状態を抑えるための間欠的な神経遮断薬とリチウムに
よって状態が部分的にしか抑えられていなかった双極性障害の５人の患者に、１
８％のＥＰＡと１２％のＤＨＡを含む魚油１０−２０ｇ／日を与えた。これは、
一日当たり１．８−３．６ｇのＥＰＡと１．２−２．４ｇのＤＨＡに相当する。
１年間以上の臨床コースを辿ることにより示されているように、この治療を受け
ているときには患者は欝が軽減され、気分が変わりにくかった。しかし、患者は
完全に正常であることからは程遠かった。純粋なエチル−ＥＰＡが入手できるよ
うになったとき、魚油から４個の０．５ｇのソフトゼラチンカブセルの形で投与
量が２ｇ／日の純粋なＥＰＡに切り替えられた。各ケースにおいて、患者の臨床
状態はかなり改善された。患者の鬱病はかなり良くなり、また気分が変わりやす
い傾向が弱まっていた。特に、患者はみな従来の精神分裂病の評価基準では測る
ことが難しかったことが改善されたことに気が付いた。これは内部緊張の感覚す
なわち身体違和感と呼ばれ、鬱病に関係した１つの状態であるが、ときどき脳が
真綿で置き換えられた感覚、理路整然と明瞭に考えることが困難な感覚として表
現される混乱した緊張の状態にまで、抗精神病薬によって悪化させられたり、ま
たは変えられたりすることがある。珍しいことに、患者達はこの身体違和感、緊
張と真綿で考える感覚が大いに軽減されたり、完全に消えたと報告した。患者は
、魚油中のＥＰＡ／ＤＨＡの混合物の形でＥＰＡの大量服用で治療されていたと
きには、この効果に気が付かなかった。このように、精製されたＥＰＡは、混合
されたＥＰＡとＤＨＡに比べて、大きく質的に異なる効果を示した。そして、Ｄ
ＨＡは実際にはＥＰＡの治療効果を減じる、高純度のＥＰＡは治療により大きな
効果があるという考えを支持している。 注意力欠如機能亢進障害（ＡＤＨＤ）：ＡＤＨＤおよび密接に関係した注意力
欠如障害や行為障害のような状態は、子供達の中によく見つかる。彼らは、しば
しば行動修正や他の心理学の技術、または食べ物に対する注意深い気配りにより
治療されて治るかも知れない。しかし、たいていの場合には、それらの作用にお
いてアンフェタミンに関係ある興奮剤を使用する逆説的な治療が必要とされる。
メチルフェニダートやデキストロアンフェタミンが最もよく使用される。幼児期
から重いＡＤＨＤに罹っている７歳の少年がおり、両親は苦悩していた。心理学
的な手段や食餌療法は完全に失敗した。少年の症状はメチルフェニダートにより
部分的にしか抑えられていなかった。両親は、興奮剤の長期間の結果について心
配していた。そのため、少年には一日あたり純粋なエチル−ＥＰＡのカプセル２
個が与えられた。最初の２週間はほとんど変化はなかったが、それから行動にか
なりの改善が現れた。少年は、緊張と苛立ちやすさが低下し、機能亢進が軽減さ
れ、よく考えながらの議論により受容的になり、自宅および学校の両方で目覚ま
しく破壊的ではなくなった。メチルフェニダートを止めたときも、少年の行動は
改善されたままだった。 痴呆：７５歳の女性が痴呆になった。おそらくアルツハイマー型であろうが、
関係する心臓血管病のために多発梗塞症が一因になっているかもしれない。しば
しば見られるように、彼女も引きこもりそして鬱病になった。不幸なことに、こ
の状態は理性を失った暴力的な激発によって中断され、それは通常は彼女の家族
に向けられるが、ときには全く知らない人に向けられる。彼女は２つのコリン作
用剤で試された。これらは彼女の認識状態に小さな改善をもたらしたが、鬱状態
、苛立ちやすさおよび怒りに対しては効果がなかった。彼女には、純粋なエチル
−ＥＰＡの０．５ｇのカプセルを朝と夕方にそれぞれ２つずつ与えた。４週間の
内に彼女は著しい改善を見せ、より快活にかつ友好的になり、苛立ちやすさも大
幅に低減した。彼女の家族もまた彼女の認識が改善したと考えていたが、彼女の
改善した気分のためにこれは確信することが困難である。
【００１２】 パニックおよび不安障害は非常によくみられる。これらには、それを急に引き
起こす要因がまったくなしに突然に起こる可能性があるパニック発作が伴うか、
または普通の人々にはそのような反応を引き起こさない温和にストレスがかかっ
た状態が伴うかもしれない。パニック発作の特徴は、重度の不安感、呼吸困難、
発汗、「胃の中に蝶がいる」として知られている腹部の不快感、および脚の虚脱
感である。これらの心理症状の全てが非常に高頻度で伴なうものに、心悸亢進も
あり、これには心臓の動悸の自覚感覚が伴う。不眠症もよくあり、患者はしばし
ば心悸亢進やパニックで夜中に衝動的に目を覚ます。また、患者はしばしば鬱状
態になる。広く行われている治療は、ベンゾジアゼピン、心悸亢進を抑えるため
のベータブロッカー（β遮断剤）および抗欝剤のような抗不安薬を含む。 我々はパニックおよび不安障害を持つ数人の患者を、精製されたエチル−ＥＰＡ
で治療してすばらしい効果を得た。３つの病歴を以下に示す。２９歳の女性が、
頻発しかつ抑えることができないパニック発作と心悸亢進の結果、身体障害者に
なった。ベンゾジアゼピン、ベータブロッカーおよび抗欝剤による治療は、彼女
の症状を抑えるのに部分的にしか効かないことがわかった。彼女は次に投薬量の
１日２ｇのエチル−ＥＰＡを４つの５００ｍｇのカプセルとして与えられた。彼
女の症状は劇的に改善して、3ヶ月後には彼女のパニック発作と心悸亢進はほと
んどなくなり、たった２回の比較的軽い発作があっただけだった。この治療は、
彼女が受けた前のどの治療よりもずっと効果があった。５６歳の女性は人生の大
部分の間、軽い不安およびパニック発作を患っていた。しかし、これらは彼女の
子供達のいろいろな問題と重なって数年間の間にずっと悪化した。抗不安薬と抗
欝剤はあまり効果がなく、彼女の心悸亢進はベータブロッカーの比較的大量投与
によっても抑えられなかった。彼女も４ヶ月間エチル−ＥＰＡを使って治療した
。彼女の不安およびパニック発作はずっと軽度になり、たとえ不安およびパニッ
ク発作が起きたときも、以前には彼女をものすごく不安にした心悸亢進がなくな
った。第３の患者は、２回の離婚を経て現在は長期の関係にある５５歳の主婦で
あった。彼女は毎週数回、ときどきは夜中に、パニック発作におそわれた。そし
ていつでも激しい心悸亢進が伴った。この激しい心悸亢進が、彼女には非常に心
配であった。これらのパニック発作には、欝状態が伴っていた。彼女は、発作を
起こす恐怖のために、外出することを非常に嫌がった。そしてこれが彼女の生活
をひどく破壊していた。やはり、抗欝剤、ベータブロッカーおよび抗不安薬は、
限られた有益な効果しかなかった。彼女もまたエチル−ＥＰＡを使って治療され
、４ヶ月の間に彼女のパニック発作と心悸亢進の劇的な減少を経験した。ときど
き、彼女は心悸亢進の発作がやってくるかもしれないと感じたが、めったにこな
かった。その結果、彼女は強まる自信を感じ、ずっと正常な生活を取り戻すこと
ができた。これらの報告は、精製されたエチル−ＥＰＡがパニック障害の管理に
おいても効果があることを示している。 エチル−ＥＰＡの他の使い方は、電気ショック療法（ＥＣＴ）を使用するとき
に、重い鬱病の管理に対する補助薬としてである。ＥＣＴは、ほとんどの他の治
療が効果がなかったときに使われる。ＥＣＴは麻酔下でショックを加えることを
含み、効果があっても、脳に損傷を与えたり記憶の喪失を引き起こしたりするか
もしれないという心配のために、患者と医師の両方によって、ためらいながら使
用される。５〜２０回の任意の回数またはさらに多数回のショックが、治療のコ
ース中に加えられるかもしれない。有益な効果を生じさせるために必要なショッ
クの回数を制限することができることは、大変望ましいであろう。また、我々は
、少数の患者についてこれが事実であるケースを見出した。
【００１３】 これらの報告は、純粋なエチル−ＥＰＡが広範囲の精神および神経障害におい
て貴重であることを示している。これは、これらの症状では膜の異常およびリン
脂質の異常の両方が関わっていることを反映している。
【００１４】 しかし、Ｅ−ＥＰＡは単独で療法として有用であるだけではない。Ｅ−ＥＰＡ
は、いろいろな精神および神経状態において使用される標準薬と同時投与するこ
とができ、それにより標準治療に対する応答を高めたり、標準治療の副作用の多
くを軽減することができる。本発明は、標準薬とＥ−ＥＰＡの同時投与を含む組
合せ治療を提供する。 我々の関心は、１つの印象的な病歴により、この可能性に引きつけられた。長
い精神分裂病の病歴を持つ一人の中年の男性患者が定型神経弛緩薬に反応しなか
った。定型神経弛緩薬は、ドーパミンＤ2レセプターに対して強い遮断作用を持
つ薬である（B Leonard, Fundamentals of Psychopharmacology, 2nd edition,
Wiley, New York,1997）。精神分裂病のいわゆる「ポジティブ」症状（幻覚、妄
想および思考障害など）に対するそれらの薬の速い効きは、このメカニズムによ
るものであると考えられている。しかし、これらの薬は無快感症、情動欠如、感
情的および社会的引きこもりのような精神分裂病のいわゆる「ネガティブ」症状
に対しては、ほとんど効果がない。また、Ｄ2遮断作用は、これらの薬の多くの
逆効果の原因となる。この逆効果には、錐体外路運動障害、過剰なプロラクチン
の分泌、晩発性運動障害が含まれる。このクラスにおいて広く使用される薬の例
には、クロルプロマジン、チオリダジン、ハロペリドール、ピモザイド、フルペ
ンチクソールおよびスルピリドが含まれる。
【００１５】 これらの薬のいくつかの最大投薬量での治療にもかかわらず、この患者は反応
しなかった。彼はそのためいわゆる非定型神経弛緩薬のうちの第１のもの、クロ
ザピンで試された。これらの非定型薬は、Ｄ2レセプターに対する親和力がずっ
と小さく、そしてしばしば広範囲の他のレセプターへの作用を持つ。これらはＤ 1 、Ｄ3またはＤ4のような他のドーパミンレセプターのうちの１つまたは複数の
遮断を含むことがある。そして、通常は１つまたは複数のクラスのセロトニンレ
セプターの遮断を含む。これらの薬は、多くのプロラクチンの分泌を引き起こさ
ず、錐体外路運動障害をめったに引き起こさない。また、これらの薬はヒスタミ
ンレセプター、グルタメートレセプター、アセチルコリンレセプターを含む他の
レセプターに対する作用を持つことがある。このクラスの薬の中には、クロザピ
ン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラジドン、セルチノドー
ル、そしておそらくゾテピンとアミスルピライドが含まれる。初期開発段階のこ
のタイプの多数の薬があり、すべての薬が定型神経弛緩薬よりもＤ2レセプター
に対する親和性が低いことにより特徴づけられる。 患者はクロザピンで治療され、やがて９００ｍｇ／日の最大投薬量に達した。
この治療はいくらかの改善をもたらしたが、患者は重い疾患のままである。彼は
緊張していて、引きこもっており、疑い深く、奇異な行動を示した。例えば、彼
はテレビのスイッチを入れたとき、どんな音が出るのも拒否した。これは、彼に
話しかける人々についてのパラノイアのためである。彼と一緒にテレビを見よう
としている誰にとっても、これは当然いらいらすることである。彼はオランザピ
ン、クエチアピン、リスペリドンの試みを与えられたが、十分な効果はなかった
。臨床的に彼はクロザピンでもっとも成績が良かったように見えた。それで彼は
何ヶ月間も９００ｍｇ／日で治療された。彼が最も苦しんだクロザピンの主な副
作用は唾液分泌過多だった。 その後、Ｅ−ＥＰＡが２ｇ／日の投薬量でクロザピンに加えて与えられた。Ｅ
ＰＡは精神分裂病に対して効果のある治療であるが、その作用の開始は遅く、か
なりの効果が見られるのは通常治療開始後４−８週間経過してからである（B Pu
ri ea al., Sustained remission of positive and negative symptoms of schi
zophrenia following treatment with eicosapentaenoic acid, archives of Ge
neral Psychiatry 55:188-189, 1998）。しかし、長年の間大変重く病んできた
このクロザピンで治療されていた患者において、数日内にその効果が目に見え始
め、２週間以内に劇的なものとなった。それらの効果には、患者自身と家族や友
人達の両方が気が付いた。特に、欝になっている代わりに彼は陽気になり、緊張
する代わりにくつろぐようになり、引きこもって話すことを拒絶する代わりに社
交的で話好きになった。彼の家族と友人達にとって、最初のそして最も印象的な
効果の１つは、彼が普通の音の大きさのままテレビをつけさせたことだった。こ
の患者を担当していた精神科医は「私は２週間未満で精神分裂病においてこのよ
うな劇的な改善をこれまで見たことを思い出せない」と書いている。このケース
の１つの特に重要な面は、クロザピンで引き起こされる唾液分泌過多がかなり軽
減されたことである。 この患者において、クロザピンおよび他の神経弛緩薬、定型および非定型のど
ちらも明らかに非常に限られた効果しかなかった。他方、Ｅ−ＥＰＡは、もしＥ
−ＥＰＡが単独で投与されていたなら通常は見られない驚くくらい大きく、予想
外に速い効果を示した。これはクロザピンとＥ−ＥＰＡの間の強い有益な相互作
用があること、そして少なくとも患者によってはクロザピンとＥ−ＥＰＡを同時
に投与すべきであるということを示唆している。 なぜＥ−ＥＰＡが、精神分裂病に対してだけでなく他の精神および神経障害に
対しても、従来の向精神薬と連携して加算さらには相乗効果さえ生じさせるのか
については納得できる理由がある。これは精神および神経障害のために使用され
るほとんどの薬が神経伝達物質代謝または神経伝達物質のレセプターに作用して
、ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、グルタメート、アセチルコリン
、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のような神経伝達物質に対して、合成、不活
性化、再利用または反応を調節する。しかし、神経細胞内の多くの現象は、１つ
のレセプターが１つの神経伝達物質または遮断剤により占拠された後に起こる。
レセプターの占拠は、「信号伝達」または「細胞シグナリング」という概括的な
名前の下で進行する細胞機能の多数の変化を引き起こす。この細胞機能の変化に
は、Ｇ蛋白、カルシウムの移動、ナトリウムおよびカリウムの移動、リン脂質お
よびエイコサノイドの代謝、環状ヌクレオチドの変化、遺伝子調節の変化が含ま
れる。これらは信号伝達という概括見出しの下で起こる変化過程のいくつかの例
にすぎない。ドーパミン、セロトニン、アセチルコリンまたはグルタメートレセ
プターの活性化に続くであろうＰＬＡ2の活性化の具体的な例が図３に示されて
いる。 精神および神経障害を引き起こす異常のなかには、神経伝達物質またはレセプ
ターのレベルではなく、レセプターより後の信号伝達レベルのものがあることを
示す証拠が増えつつある。精神障害に関係するこの証拠の多くは、最近出版され
た本に要約されている（Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry, ed.
M Peet, I Gren & DF Horrobin, Marius Press, Carnforth, UK,1999）。もしこ
れが本当なら、神経伝達物質またはレセプターのレベルで作用する、現在使用さ
れているものの大部分のような薬は、限られた効果しか持たないであろう。この
ことは、多数のタイプの精神および神経障害のための薬についてもあてはまる。
それらの大部分の主な作用は神経伝達物質またはレセプターレベルである。神経
伝達物質の代謝または神経伝達物質のレセプターに影響を与える薬により現在治
療される疾患は、精神分裂病、鬱病、双極性障害、注意力欠如、行為障害および
関連する障害、パーキンソン病、痴呆、不安障害、パニック障害および対人恐怖
障害、および月経前症候群などである。現在の薬は、レセプターより後の信号伝
達レベルで作用する薬とともに、加算または相乗の効果を生じることが期待され
る。なぜなら、その時その薬の組合せはニューロン内の２つの異なるレベルで作
用しているであろうからである。 Ｅ−ＥＰＡの主な作用は、レセプターより後のリン脂質に関係した信号伝達を
調節することである。次に、これらの作用は間接的にプロテインキナーゼ、カル
シウムの移動、環状ヌクレオチドの代謝または遺伝子の発現などの他の過程また
は酵素を調節する。したがって、ＥＰＡとこれらの他のクラスの薬との間には、
強く、潜在的に価値がある相互作用がある。 一人の患者のこの病歴が、思いがけず我々の注意を１つの原則、すなわち、Ｅ
−ＥＰＡまたは他の形の生物的に活性なＥＰＡは、主として神経伝達物質の代謝
または神経伝達物質のレセプターに作用する向精神薬または神経薬と共同投与し
たら効果があるかもしれないという着想に引きつけた。
【００１６】 ＥＰＡとの共同投与が有効かもしれない薬は、定型または非定型な抗精神分裂
病薬、すべてのクラスの抗欝剤、不安またはパニックを抑えるのに使用される薬
、眠りを調節するために使用される薬、およびパーキンソン病または痴呆の処置
に使用される薬などである。これらの薬はすべて神経伝達物質またはそれらのレ
セプターのレベルで作用する。 Ｅ−ＥＰＡが標準薬による治療の効果を高めることができるという原則は、さ
らなる症例により例証され得る。重い鬱病にかかっていた５０歳の男性がいくつ
かの抗鬱剤で治療されたが効果はなかった。やがて、彼はシタロプラムと呼ばれ
る選択的セロトニン再利用阻害剤（ＳＳＲＩ）で治療を受けた。他のＳＳＲＩは
効かなかったが、驚くべきことに、この薬によって欝状態の１部が取り除かれた
。これは数ヶ月の間持続した改善をもたらした。この期間、彼は軽い欝状態が続
いた。シタロプラムに加えて１ｇ／日のエチル−ＥＰＡを与えられた。４週間後
、彼は数年間のうちで初めて気分が晴れやかになるのを経験し、永久に失ったと
思っていた人生に対する興味の多くを取り戻した。もう１つの症例は、精神分裂
による衰弱のため大学を辞めた２１歳の若い女性である。彼女は、彼女の教授の
一人が彼女の大学の学歴を破壊するためにやってくると彼女に言い続ける幻聴を
経験し、彼女の親しい学生の友人たちについても全く信用しなくなり、重い思考
障害であることを示す奇妙な一連の宿題の小論文を書いた。彼女は１０ｍｇ／日
のオランザピンで治療された。この薬は、幻覚を止め、パラノイアと思考障害を
軽減したが、彼女が主張するには、不快になり、ぼうっとして明瞭に考えること
ができなくなった。また、この薬によって彼女は非常に眠くなり、食欲が増進し
て体重が増加した。彼女は２ｇ／日のエチル−ＥＰＡを与えられ、約４週間後に
、より明瞭に考えていること、食欲が低下し体重を減らすことができたことを話
した。彼女は１年後に大学に戻ることができ、ＡからＢ評価の成績をとっている
。 ある４０歳の男性は２５歳のときに精神分裂病にかかった。彼は盛んな幻覚と
パラノイアに悩まされ、ほとんどの交友関係を絶って引きこもり一人で暮らした
。彼はいろいろな薬を試され、それらのいくつかは好ましからざる副作用を生じ
た。やがて、定型神経弛緩薬であるハロペリドールの投与が見いだされた。この
薬によってほとんどの幻覚がなくなり、パラノイアは適度の範囲に閉じこめられ
たが、彼をさらにいっそう引きこもらせたようにも見えた。彼は一人で暮らし、
友人のほとんどと連絡を断ち、一人で街に出てひとり言を言った。彼の精神科医
はエチル−ＥＰＡについて聞き、標準の薬に加えてそれを試すことを決めた。４
ｇ／日による治療で８週間後に彼の外観は一変した。残っていた幻覚は消え、彼
は感情面でずっと温かくなり、より親切になった。さらに、彼は説得されて休暇
を取って家族と旅行に出かけ、そこで楽しみ新しい友人も作った。したがって、
ＥＰＡはハロペリドールによって悪化させられていたように見えた極度の引きこ
もりを逆転させた。 定型神経弛緩薬は、患者によっては晩発性運動障害と呼ばれる悲惨な状態を発
生させる。これは部分的に脳内の不可逆の変化に起因している。なぜなら、薬に
よる治療を止めても、この状態はしばしば軽減しないからである。患者は、抑制
できない痙攣や他の運動を経験する。これらは身体のどの部分にでもあらわれる
が、通常は彼らが特に苦痛を受ける顔面にあらわれる。舌の突き出しや抑制でき
ない運動−を含む顔面の痙攣と動きが起こる。我々がＥＰＡで治療した何人かの
患者は、晩発性運動障害から実質的に解放された。運動は顕著に少なくなり、患
者によっては完全に消えてしまった。
【００１７】 クロザピンは多くの精神科医により特によく効く薬であると思われているが、
さまざまなひどい副作用がある。患者の立場からは、最も煩わしいものの１つが
唾液分泌過多である。これは非常に深刻なものとは思われないかも知れないが、
大量の唾液の絶え間ない流出は、実際には、患者にとってもまた患者に付き添っ
ている人々にとっても非常に大きな悩みである。唾液分泌過多のメカニズムは知
られていない。完全に予想外であったが、唾液分泌過多が１つの大きな問題であ
ったクロザピンで治療された３人の患者に対するエチル−ＥＰＡによる治療は、
精神病の状態を大きく改善しただけでなく、唾液の分泌を正常なレベルにまで劇
的に低下させ、患者と患者の世話をする人々に大きな安心を与えた。 肥満は抗精神病薬のもう１つの共通の副作用である。この観点からは、オラン
ザピンのような新しい薬のなかには、しばしば定型神経弛緩薬よりも副作用がず
っとひどいと思われるものがある。２０代のはじめに精神分裂病により衰弱した
若い女性患者が、定型神経弛緩薬による治療を約１０年間受け、その後の２年間
はオランザピンによる治療を受けた。患者はオランザピンの方を好んだが、オラ
ンザピンによっては患者を引きこもって友人や家族と正常にコミュニケートする
ことができない状態から救えなかった。さらに患者を悲しませたことには、オラ
ンザピンによって患者の体重は１０ｋｇ以上増加した。医師はオランザピンに加
えてエチル−ＥＰＡを試してみることを決めた。患者の引きこもり状態は次の６
ヶ月間で次第に改善し、患者は数年間行っていなかった音楽家としての活動を再
開した。患者の自尊心にとって同様に重要だったのは、最初にオランザピンによ
る治療を始めたときに増加した体重のほとんどが失われていたことだった。 これらの症例の履歴は明瞭に下記のことを証明している。 １．純粋なエチル−ＥＰＡは、精神分裂病、双極性障害、鬱病、注意力欠如、痴
呆に対して、それ自体で強い治療効果を持つ。抗精神病作用のある他の薬と同じ
ように、純粋なエチル−ＥＰＡはほとんどの精神障害および膜の損傷に関係する
神経障害にも有益な効果があるかもしれない。これらは、いろいろなタイプの痴
呆（アルツハイマー病、多発梗塞血管性痴呆、レーヴィ体病を含む）、多発性硬
化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病を含む。 ２．純粋なエチル−ＥＰＡは、広範囲の精神病および神経病の薬の有益な効果を
高める。精神および神経の異常の多くは、ニューロンおよび他の細胞の信号伝達
系の神経伝達物質のレセプターを越えたところにあることが明らかになりつつあ
り、このことは大変よく理解できる。ＥＰＡはこれらの信号伝達系に作用し、Ｅ
ＰＡと他の薬との間の明白な相互作用に対する合理的な説明を与える。 ３．全く予想されていなかったのは、精神病および神経病の薬の有害な作用を減
らすＥＰＡの能力である。このメカニズムは解明されていないが、薬によって引
き起こされる肥満、運動障害、鎮静状態、神経不安、唾液分泌過多に関して注目
されているように、比較的一般的な現象であるように思われる。 エチル−ＥＰＡの効果の症例報告は説得力があるが、その有効性の明白な証拠
は、無作為化された偽薬対照試験から得られたものでなければならない。したが
って、我々は精神分裂病にかかっている３４人の患者に、米国精神医学協会の精
神障害の診断・統計マニュアル（第４判、ＤＳＭ−ＩＶ）に記載された基準に従
って、無作為化された偽薬対照試験を綿密に計画した。これらの患者はみなクロ
ザピン薬で治療されたが、全員が重い精神分裂病の症状のままだった。多くの精
神分裂病の患者と同様に、患者のうちの何人かは欝状態だった。１２週間後、 P
ositive and Negative Symptom Scale for Schizophrenia(PANSS)およびMontgom
ery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)を使い、基線上にあると評価され
た。
【００１８】 インフォ−ムドコンセントを与えた後、全ての患者は二重盲検法に基づいて無
作為に３つのグループ、すなわち、０．５ｇのカプセルで偽薬または一日あたり
１ｇまたは２ｇのエチル−ＥＰＡを与えるグループの１つに入れられた。偽薬と
エチル−ＥＰＡのカプセルは、外観からは互いに区別できなかった。
【００１９】 ４つのグループの基線からのパーセント変化を下記の表に示す。全ての患者が
ある程度改善した。そのため、全ての変化はパーセントで示された改善である。 評価基準 偽 薬 1 g ＥＰＡ 2 ｇＥＰＡ 合計PANSS 5.2% 18.8% 17.1% ポジティブPANSS 9.5% 20.0% 25.0% ネガティブPANSS 11.1% 22.7% 22.7% MADRS 13.3% 35.7% 35.7% 表から明らかなように、すべての評価基準において、ＥＰＡグループは偽薬グ
ループよりもかなり良い効果があった。Ｅ−ＥＰＡ（エチル−ＥＰＡ）は、精神
分裂病の症状、欝病の症状、現用の薬の副作用を軽減する効果があった。ＭＡＤ
ＲＳ基準により示される鬱病とＰＡＮＳＳ基準により示される精神分裂病に対す
る同時効果は特に重要である。したがって、これらの結果は個々の患者について
の報告を確認し、Ｅ−ＥＰＡが強力な治療効果を有することを明確に示している
。 特に注目すべきは、Ｅ−ＥＰＡにより引き起こされた可能性のある副作用の報
告がないこと、そして報告された副作用について偽薬と進行中の治療との間に全
く差がないことである。これは事実上、精神病または神経病において使用されて
いるほとんど全ての薬と劇的な対照をなし、ＥＰＡが重大な副作用を全く持たな
いことを意味する。 ハンチントン病は、多くの点で、脳に影響を与える全ての疾患のなかでは最も
破壊的な疾患である。ハンチントン病は優性に受け継がれる遺伝病であり、通常
３０歳から５０歳の間に発現し、そして通常約１５−２５年間続き、死に至る。
患者の子供たちの半数はこの疾患を発症する（WJ Koroshetz、pp．654-661 in "
Office Practice of Neurology、ed MA Samuels & S Feske、Churchill Livings
tone、New York、1996）。 影響を受けている遺伝子は、染色体４ｐ１６．３上にある huntingtinと呼ば
れるタンパク質のためのものである。この遺伝子は多形トリヌクレオチドＣＡＧ
が反復する領域を含む。正常な個人では、ＣＡＧ反復の数は通常３５未満である
が、ハンチントン病ではＣＡＧ反復の数は３５以上である。反復の数が大きいほ
ど、ハンチントン病がより早く発症する可能性が高い。この反復のために、影響
を受けたニューロン内に凝集体を形成するhuntingtinの過剰発現が起こる。この
凝集体は、膜および細胞骨格と結合し、関係するニューロンの機能不全と結果と
して生じる死を引き起こす。脳のほとんどの部分にも損傷が起こり得るが、基底
ガングリア構造、尾状部および被殻に特にはっきりと見られる。 現在では、いくつかの他の神経病が、他の遺伝子内のトリヌクレオチド反復の
過大な数と関係づけられることが知られている。タンパク質の蓄積とニューロン
の損傷の類似のメカニズムが関与している可能性があるとみられている（ST War
ren, The expanding world of trinucleotide repeats, Science 1996; 271:13
74-1375: P Djion et al, Coden repeats in genes associated with human dis
eases, Proceedings of the National Academy of Science of the USA 1966; 9
3:417-421）。 ハンチントン病に加えて、このようにして引き起こされること
が知られている疾患には、脆弱Ｘ症候群、フリードライヒ運動失調、脊髄性およ
び延髄性筋萎縮、脊髄小脳性運動失調タイプＩ、歯状核−赤核−淡蒼球萎縮、ホ
ーリバー症候群、マシャド−ヨセフ病、および筋強直性ジストロフィーが含まれ
る。 ハンチントン病は、異常に広範囲の症状と徴候を示すことがあり（WJ Koroshe
tz,1996）、精神分裂病、鬱病、不安、過敏性、感情制御の喪失、癲癇、パーキ
ンソン病、痴呆の特徴を示すこともある。ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症
、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の痴呆、小脳変性を含む広範な神
経病における基本的なｅｎｄメカニズムは、膜およびタンパク質に対する酸化に
よる損傷であるということが提案されている（MF Beal, Aging, energy and oxi
dative stress in neurodegenerative diseases, Annals of Neurology 1995; 3
8:357-366）。これらの疾患においては、正常または異常なタンパク質が凝集し
て、内部および外部の膜に損傷を与えるということが主張されている。疾患間の
差異はタンパク質の性質と、最も影響を受けるニューロンの部位に関係するが、
全体のプロセスは類似している。 典型的なハンチントン病患者においては、疾患は軽い協同運動失調、健忘、動
作緩慢、苛立ちを伴う情動障害から始まる。協同運動失調は次に突然の痙攣運動
を伴う明白な神経損傷と、反復される制御できない身悶えと絶え間ない運動、す
なわち舞踏病という一般的な名前の下に進むパターンへと進行する。しばしば顕
著な体重の減少があり、これは制御できない運きにより引き起こされる運動に関
係があるかもしれない。患者はやがて歩くことができなくなり、重い記憶喪失を
伴う痴呆になり、２４時間の介護を必要とするようになる。死は、正常に飲み込
むことができないことの結果として食物または液体を肺に吸い込むことに起因す
る肺炎により引き起こされることが多い。 既知の治療法は、実質的な価値はない。異常な運動と精神障害は標準の抗精神
分裂病薬に部分的に反応するかもしれない。それに対して、抗鬱剤、トランキラ
イザー、抗癲癇薬はいくつかの症状を一時的に軽減するのに役立つかもしれない
。どれも容赦のない悪化する方向を止めるものはない。 初期のハンチントン病は精神分裂病のような特徴を示すかもしれないので、ハ
ンチントン病の最終段階にある７人の重度に無能力になった患者に、純度９６％
のエチル−ＥＰＡによる任意抽出の試みを計画した。全員２４時間の介護を必要
とし、重い運動障害があり、苛立ちやすく、部分的に痴呆になっていた。彼らは
二重盲検法に基づいて、６ヶ月間２ｇ／日のエチル−ＥＰＡまたは２ｇ／日の偽
薬を受けるように無作為に分けられた。６ヶ月間で、４人の患者は進行性の悪化
を示したが、３人の患者は疾患のコースを逆に辿り、異常な動きの減少、情動障
害および苛立ちやすさの軽減、記憶および認識機能の増進による改善を示した。
コードが破られたとき、悪化した４人の患者は偽薬で治療され、改善した３人の
患者はエチル−ＥＰＡを服用していたことが判明した。患者のうち、エチル−Ｅ
ＰＡおよび偽薬で治療されたそれぞれ２人ずつについて、研究の開始時と終了時
に磁気共鳴撮影（ＭＲＩ）を使用して脳の劣化を評価した。ＭＲＩによって、側
脳室、すなわち大脳半球内の流体で満たされた空間のサイズの正確な評価が可能
となる。ハンチントン病が進行するにつれて、側脳室が大きくなり、脳の組織が
失われたことを示している。６ヶ月以上偽薬を投与された２人の患者では、予想
どおり側脳室が拡大していた。エチル−ＥＰＡを投与された２人の患者では、側
脳室のサイズが縮小しており、実際に脳組織の消失の逆転があったことをＭＲＩ
は示している。 タンパク質の異常な蓄積により引き起こされ、以前は治療できなかったハンチ
ントン病の最終段階の患者におけるこれらの劇的な結果によって、神経変性障害
におけるエチル−ＥＰＡの価値が実証された。このような障害は、すべて膜の損
傷、酸化ストレス、ホスホリパーゼの活性化に関係している。ＥＰＡは膜を修復
し、ホスホリパーゼを阻害し、酸化に対する防御を高める。したがって、ハンチ
ントン病の結果は、トリヌクレオチドの反復に関係づけられる神経障害、および
異常なタンパク質の蓄積に起因する可能性がある酸化による膜の損傷に関係づけ
られる神経障害への、純粋なエチル−ＥＰＡの使用を支持している。それらの神
経障害には、アルツハイマー病および他の痴呆、レーヴィ体病痴呆、パーキンソ
ン病、癲癇、多発性硬化症、脳卒中、頭部損傷および脳卒中後および術後症候群
、クル病、狂牛病、クロイツフェルト・ヤコブ病、スクレイピーのようなプリオ
ンの蓄積に起因する動物または人の疾患が含まれる。 ごく最近、ハンチントン病がカスパーゼＩと呼ばれる酵素、すなわちインター
ロイキン変換酵素（ＩＣＥ）の活性化に関係づけられることが示された。ＩＣＥ
は広範囲の神経が変性する脳の疾患に関与している。ＩＣＥは、インターロイキ
ン−１−ベータを生成し、インターロイキン−１−ベータは広範囲の前炎症性の
細胞損傷作用を活性化する（VO Ona et al, Inhibition of caspase-I slows di
sease progression in a mouse model of Huntington's disease. Nature 1999
; 399:263-267）。したがって、可能性のあるエチル−ＥＰＡの作用の追加のメ
カニズムはカスパーゼＩの阻害である。 本発明は、エチル−ＥＰＡを非常に効果的であると確認した。しかし、血液中
のＥＰＡのレベルを上げることができる高純度ＥＰＡは、どのような形であれ精
神障害に効果があるということは確実らしい。これらのＥＰＡ化合物はすべて、
純粋な形で調製されれば、精神・神経障害の治療に効果があるであろう。ＥＰＡ
に干渉するかも知れない関係する脂肪酸の存在を絶対最小に保つことが常に重要
であろう。公知ではあるが、以前は精神とＣＮＳ障害に使用するためにはこのよ
うな純粋な形で調製されたり提案されたりしたことがなかったこれら化合物は:
１．エチル−ＥＰＡ：心臓血管障害の治療に使用するために日本で広く使われて
いる。 ２．リチウム−ＥＰＡ：米国特許第５、２５２、３３３号に開示されているが、
当時は精神病で特に価値があるとして他のリチウムＨＵＦＡ誘導体から区別され
ていなかった。この誘導体の価値は、リチウム自体が双極性障害の選択治療であ
り、精神分裂病、分裂情動性障害、鬱病に治療効果があることも知られていると
いう事実にある。最近、ＰＬＡ2の阻害およびＰＬＣイノシトールホスフェート
サイクルの阻害がリチウムの重要な作用であることが証明された。ＥＰＡは関係
する作用があるので、ＥＰＡのリチウム誘導体は特に重要であろう。 ３．トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド：分子中に存在する脂肪酸
の９０％より多く、好ましくは９５％より多くがＥＰＡからなるもの。 ４．体内に脂肪酸を放出できる他のエステルまたは化合物：存在する脂肪酸の９
０％より多く、好ましくは９５％より多くがＥＰＡの形であるもの。 上記の各々において、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡまたは他の競合する脂肪酸は、そ
れぞれ５％未満、好ましくは３％未満でなければならない。これらの競合する脂
肪酸は、合計で１０％未満、好ましくは５％未満でなければならない。
【００２０】 これらの化合物は、９０％、好ましくは９５％以上の純度で、当業者に知られ
ている投入システムにより経口投与することができる。投入システムには、ソフ
トおよびハードゼラチンカプセル；粉末、錠剤またはカプセル形のマイクロカプ
セル；固体化合物であるリチウム−ＥＰＡのためのタブレット；リン脂質または
ガラクトリピドを含む適当な天然または合成乳化剤を用いて作られた乳濁液が含
まれる。また、これらの化合物は非経口的に、直接または各種オイル、乳剤、懸
濁剤に調合して、静脈、腹腔、筋肉または皮下の経路のいずれかを介して投与す
ることもできる。パッチ技術を用いた局所投与、膣または直腸のための形の投与
は本発明の範囲に含まれる。 ＥＰＡ化合物は、患者によっては精神病学または神経学において使用される他
の薬と有利に並行投与することもできる。このような薬には、代表的なものとし
てクロルプロマジン、ハロペリドール、チオキサンチン、スルピリド、ドロペリ
ドール、ペルフェナジン、ロキサピン、チオリダジン、フルフェナジン、ペリシ
アジン、メトトリメプラジンまたはピモザイドのような定型神経弛緩薬；クロザ
ピン；オランザピン、リスペリドン、セルチンドール、ジプラジドン、クエチア
ピン、ゾテピンおよびアミスルピリドを含む非定型神経弛緩薬；３環式および関
係する抗欝剤、ノルアドレナリン再利用阻害剤、セロトニン再利用阻害剤、モノ
アミン酸化酵素阻害剤、および非定型抗欝作用を持つ薬を含む抗欝作用を持つ薬
；睡眠障害、不安障害、パニック障害、対人恐怖症、行為障害、人格障害、およ
び注意力欠如、機能亢進障害のための薬；アルツハイマー病、血管性および多発
梗塞性痴呆、レーヴィ体病、および他の痴呆を含むあらゆる形の痴呆のための薬
；パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン病、および他の神経変性障害を
含むあらゆる形の神経病のための薬が含まれる。 上記のケースの各々において、ＥＰＡ化合物と他の薬は、それぞれの処方で別
々に投与してもよい。それらは別々に包装されていてもよいし、同じパッケージ
に入れられていてもよい。また、１日当たり０．１ｇから１０ｇ、好ましくは１
日当たり０．５ｇから５ｇのＥＰＡの１日の投与量が他の薬の標準の１日の投与
量とともに提供されるように、当業者によく知られている技術を使用してＥＰＡ
と他の薬を一緒に調合してもよい。 単独で投与されるときは、ＥＰＡの有効な１日の投与量は０．０５ｇから５０
ｇ／日、好ましくは１日当たり０．１ｇから１０ｇ／日、さらに好ましくは１日
当たり０．５ｇから５ｇ／日の範囲である。
【００２１】 ＥＰＡと同様に、オメガ−３脂肪酸が、関節、呼吸系、胃腸系、腎臓、皮膚、
生殖系および他のすべての臓器・器官の炎症性の疾患の治療に有益であるかもし
れないことは以前から提案されていた。しかし、ＥＰＡの純度の重要性は以前に
は認識されていなかった。したがって、本発明はこれらの疾患に対しても有益で
あろう。また、本発明はこのような炎症性疾患の治療のための医薬化合物を提供
する。
【００２２】 使用でき得る他のＥＰＡ誘導体は、N Willumsen, I Vaagenes, H Holmsenおよ
ひRK Bergeによって説明されているＥＰＡの２-置換誘導体である（Biochim Bio
phys Acta 1396; 193-203, 1998）。これらは、酸化されにくいのでより長い作
用時間を持つという利点がある。 実施例 調合物 下記の例の各々において、製品の純度は少なくとも９０％、好ましくは９５％
以上である。他の脂肪酸は結合部位への結合においてＥＰＡと競合し、製品の有
効性を低下させるので、これは非常に重要である。特に、ＤＨＡ、ＡＡ、ＤＰＡ
−ｎ−３のような脂肪酸は、それぞれが５％未満、好ましくは３％未満の濃度で
存在する。このような競合する化合物は合計で１０％未満、好ましくは５％未満
でなければならない。また、この純度は毎日消費すべき物質の体積を最小限にし
、指示に従わないことが重大な問題である精神病患者が指示に従うのを容易にす
るための主要因であるうえで有益である。 １．２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇのエチル−ＥＰＡ、トリグリセ
リドＥＰＡ、または他の適当な形のＥＰＡを含むハードまたはソフトゼラチンか
らなるカプセル。 ２．２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇのリチウム−ＥＰＡを含む錠剤
、または同量を含むハードゼラチンカプセル。 ３．リチウム−ＥＰＡ、エチル−ＥＰＡ、トリグリセリドＥＰＡ、または他の適
当な形のＥＰＡが、経口投与のために飲みやすい液体に調製された乳濁液、溶液
または懸濁液。 ４．１００ｍｇから５ｇのＥＰＡ化合物の１つが調合されている座薬または膣座
薬。 ５．１０ｍｇから５００ｇのＥＰＡ化合物の１つを含む静脈注射用の溶液または
乳濁液。 ５−１０ 実施例１―５と同じであるが、ＥＰＡの２-置換誘導体を使用したも
の。 １１−２０ １−１０と同じであるが、ＥＰＡ化合物が精神または神経障害の治
療のために使用される薬の通常の投与量とともに調合されているもの。 ２１−３０ １−１０と同じであるが、ＥＰＡ化合物がクロザピンとともに調合
されているもの。
【図面の簡単な説明】
【図１】 エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）が人体内でアルファリノレン酸から合成され
る経路を示す。
【図２】 構造上ＥＰＡに関係する他の必須脂肪酸を示す。
【図３】 神経細胞内の信号伝達におけるホスホリパーゼＡ2の役割を示す。 ドーパミンを含むいろいろな神経伝達物質がＰＬＡ2を活性化する。これにより
リゾリン脂質とＨＵＦＡが生成され、これらの双方がその細胞を活性化させる。
この活性化は、補酵素ＡをそのＨＵＦＡに結合させる脂肪酸補酵素Ａリガーゼ（
ＦＡＣＬ）、特にＦＡＣＬ−４、そして次にそのＨＵＦＡ−補酵素Ａをリゾリン
脂質に結合させるアシル補酵素Ａトランスフェラーゼ（ＡＣＴ）によって終了す
る。このプロセスにおいて、補酵素Ａが遊離し、安定なリン脂質分子が再形成さ
れて、活性化プロセスが終了する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月１４日（２００１．２．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項４６】 請求項１９に記載の医薬組成物の投与によって、関節、呼
吸系、胃腸系、腎臓、皮膚、生殖系および他のすべての器官の炎症性の疾患を治
療する方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年７月３１日（２００１．７．３１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4515 Ａ６１Ｋ 31/4515 31/4965 31/4965 31/519 31/519 31/5415 31/5415 31/551 31/551 31/5513 31/5513 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 21/00 21/00 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 １０１ 43/00 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BB01 BC07 BC21 BC38 BC56 BC68 BC80 BC89 CB26 GA03 GA07 GA09 GA10 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA03 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA22 ZA36 ZA44 ZB11 4C206 AA01 AA02 DA05 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA03 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA22 ZA36 ZA44 ZB11

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 適当に吸収可能な形のＥＰＡを含む薬剤であって、製剤中に
    存在するすべての脂肪酸のうちの少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５
    ％がＥＰＡの形であり、５％未満、好ましくは３％未満がドコサヘキサエン酸（
    ＤＨＡ）の形であることを特徴とする薬剤。
  2. 【請求項２】 存在する他の脂肪酸のうち、ＡＡまたはＤＰＡ−ｎ−３が、
    それぞれ５％未満、好ましくは３％未満である、請求項１に記載の薬剤。
  3. 【請求項３】 ＤＨＡ、ＡＡおよび／またはＤＰＡ−ｎ−３の総含有量が、
    存在する全脂肪酸の１０％未満、好ましくは５％未満である、請求項１または２
    に記載の薬剤。
  4. 【請求項４】 ＥＰＡが、エチル−ＥＰＡ、リチウム−ＥＰＡ、モノ−、ジ
    −またはトリグリセリドＥＰＡの形またはＥＰＡの他のエステルまたは塩、ＥＰ
    Ａの遊離酸、または生物により利用でき、体内のＥＰＡレベルを上げる他の適当
    な誘導体の形である、前記請求項のいずれかに記載の薬剤。
  5. 【請求項５】 ＥＰＡが、２-置換誘導体または他の生物活性を低下させる
    ことなく酸化速度を低下させる誘導体の形である、前記請求項のいずれかに記載
    の薬剤。
  6. 【請求項６】 精神または中枢神経系の疾患の治療または予防のための前記
    請求項のいずれかに記載の薬剤。
  7. 【請求項７】 疾患が精神分裂病、分裂情動性障害または分裂病型障害であ
    る、請求項６に記載の薬剤。
  8. 【請求項８】 疾患が鬱病または躁鬱病（双極性障害）である、請求項６に
    記載の薬剤。
  9. 【請求項９】 疾患が不安、パニック障害、または対人恐怖症、睡眠障害、
    または注意力欠如、行為、機能亢進または人格障害である、請求項６に記載の薬
    剤。
  10. 【請求項１０】 疾患がアルツハイマー病または多発梗塞性痴呆、レーヴィ
    体病、およびプリオン疾患に起因する疾患を含む他の痴呆である、請求項６に記
    載の薬剤。
  11. 【請求項１１】 疾患がパーキンソン病または他の運動系の障害である、請
    求項６に記載の薬剤。
  12. 【請求項１２】 疾患が多発性硬化症である、請求項６に記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】 疾患が脳卒中、脳卒中後症候群、または頭部損傷または頭
    部損傷後症候群である、請求項６に記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】 疾患が癲癇である、請求項６に記載の薬剤。
  15. 【請求項１５】 疾患がハンチントン病または他の神経変性障害、特にフリ
    ードライヒ運動失調、筋強直性ジストロフィーおよび脆弱Ｘ症候群を含むトリヌ
    クレオチド反復に起因する障害である、請求項６に記載の薬剤。
  16. 【請求項１６】 主として神経伝達物質の代謝またはレセプターに作用する
    薬が、請求項１ないし５のいずれかに記載の薬剤との並行投与のために調製され
    る、精神または神経障害に使用するための調合物。
  17. 【請求項１７】 主として神経伝達物質の代謝またはレセプターに作用する
    薬とともに、請求項１ないし５のいずれかに記載の薬剤を含むことを特徴とする
    医薬調合物。
  18. 【請求項１８】 薬がクロザピンである、請求項１６または１７に記載の調
    合物。
  19. 【請求項１９】 薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、リスペリドン
    、オランザピン、セルチンドール、ジプラジドン、ゾテピンまたはアミスルピリ
    ドを含む、定型または非定型神経弛緩薬のいずれかである、請求項１６または１
    ７に記載の調合物。
  20. 【請求項２０】 関節、呼吸系、胃腸系、腎臓、皮膚、生殖系および他のす
    べての臓器・器官の炎症性障害の治療のためのものである、請求項１ないし５の
    いずれかに記載の薬剤。
  21. 【請求項２１】 主として神経伝達物質の代謝またはレセプターに作用する
    薬を、請求項１ないし５のいずれかに記載の薬剤とともに使用することを特徴と
    する、精神または神経障害の治療法。
  22. 【請求項２２】治療される疾患が、精神分裂病、分裂情動性障害または分裂
    病型障害である、請求項２１に記載の治療法。
  23. 【請求項２３】 治療される疾患が、鬱病または双極性障害である、請求項
    ２１に記載の治療法。
  24. 【請求項２４】 治療される疾患が、睡眠障害、不安障害、パニック障害、
    対人恐怖症、行為障害、人格障害、および注意および機能亢進障害を含む他の精
    神障害である、請求項２１に記載の治療法。
  25. 【請求項２５】 治療される疾患が、アルツハイマー病、レーヴィ体病、血
    管性痴呆および他の痴呆を含む、いずれかの痴呆である、請求項２１に記載の治
    療法。
  26. 【請求項２６】 治療される疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、多
    発性硬化症、脳卒中、癲癇および他の疾患を含む、いずれかの神経病である、請
    求項２１に記載の治療法。
  27. 【請求項２７】 精神または神経障害の治療に使用される薬と、請求項１な
    いし５のいずれかに記載の薬剤の投与により、精神または神経障害の治療に使用
    される薬の副作用を治療または予防するための方法。
JP2000595665A 1999-01-27 2000-01-21 精神・神経障害のための高純度エチルｅｐａおよびｅｐａ誘導体 Expired - Fee Related JP4959055B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9901809.5 1999-01-27
GBGB9901809.5A GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-01-27 Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
PCT/GB2000/000164 WO2000044361A2 (en) 1999-01-27 2000-01-21 Highly purified ethyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002535355A true JP2002535355A (ja) 2002-10-22
JP4959055B2 JP4959055B2 (ja) 2012-06-20

Family

ID=10846603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000595665A Expired - Fee Related JP4959055B2 (ja) 1999-01-27 2000-01-21 精神・神経障害のための高純度エチルｅｐａおよびｅｐａ誘導体

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6384077B1 (ja)
EP (2) EP1148873B1 (ja)
JP (1) JP4959055B2 (ja)
KR (1) KR100760038B1 (ja)
CN (2) CN100423718C (ja)
AT (1) ATE300296T1 (ja)
AU (1) AU3065700A (ja)
BR (1) BR0007743A (ja)
CA (1) CA2360776C (ja)
CZ (1) CZ20012695A3 (ja)
DE (1) DE60021525T2 (ja)
DK (1) DK1148873T3 (ja)
EE (1) EE04629B1 (ja)
ES (1) ES2246825T3 (ja)
GB (1) GB9901809D0 (ja)
HK (1) HK1039564B (ja)
HR (1) HRP20010558A2 (ja)
HU (1) HU226713B1 (ja)
IL (2) IL144502A0 (ja)
IS (1) IS5988A (ja)
MX (1) MXPA01007662A (ja)
MY (1) MY136927A (ja)
NO (1) NO20013546L (ja)
NZ (1) NZ513172A (ja)
PL (1) PL199778B1 (ja)
PT (1) PT1148873E (ja)
RS (1) RS50133B (ja)
RU (1) RU2260423C2 (ja)
SK (1) SK10392001A3 (ja)
TR (2) TR200504156T2 (ja)
TW (1) TWI228041B (ja)
UA (1) UA76405C2 (ja)
WO (1) WO2000044361A2 (ja)
ZA (1) ZA200106105B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005046668A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 言語障害予防・治療剤
JP2008528475A (ja) * 2005-01-24 2008-07-31 プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アクティーゼルスカブ アミロイドーシス関連疾患の治療のための医療品又は食料品の製造における、ｄｈａを含有する脂肪酸組成物の使用
JP2012193211A (ja) * 2005-07-08 2012-10-11 Mochida Pharmaceut Co Ltd 心血管イベント発症予防用組成物
JP2014512351A (ja) * 2011-03-29 2014-05-22 パルパ・メディカル・リミテッド 神経障害の治療用組成物
JP2016501248A (ja) * 2012-12-06 2016-01-18 マティナス バイオファーマ インコーポレイテッド ω３ペンタエン酸組成物および使用方法
JP2017501998A (ja) * 2013-12-05 2017-01-19 エンザイモテック リミティド セリングリセロリン脂質調製物及び発作の治療方法

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
EP1189662A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-27 Eli Lilly And Company Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist
US6737078B1 (en) * 1999-11-24 2004-05-18 The Iams Company Process for enhancing canine and feline reproductive performance
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
US20050032897A1 (en) * 2000-11-22 2005-02-10 The Iams Company Process for enhancing canine and feline reproductive performance
NL1019368C2 (nl) * 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
GB0210212D0 (en) * 2002-05-03 2002-06-12 Univ Southampton Effects of dietary N-3 and N-6 pufa intake on atheromatous plaque stability
US8729124B2 (en) 2002-03-05 2014-05-20 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
AU2003229993B2 (en) * 2002-05-03 2008-07-24 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
US7410663B2 (en) * 2002-08-07 2008-08-12 Kao Corporation Oil or fat composition
GB0221480D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Laxdale Ltd Treatment of anorexia nervosa (AN) and bulimia
GB0228079D0 (en) * 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
GB0301701D0 (en) * 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
GB0311081D0 (en) * 2003-05-14 2003-06-18 Btg Internat Limted Treatment of neurodegenerative conditions
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
DE112004001520B4 (de) * 2003-08-18 2008-04-10 Btg International Ltd. Verwendung eines Lipidglyzerids festgelegter Struktur zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der multiplen Sklerose
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
FR2860976B1 (fr) * 2003-10-20 2006-02-10 Ravi Shrivastava Nouvelles compositions synergiques pour ameliorer la biodisponibilite et l'efficacite des acides gras polyinsatures pour le traitement des troubles du fonctionnement cerebral.
US6936598B2 (en) * 2003-11-21 2005-08-30 Hill's Pet Nutrition, Inc. Composition and method
US7754677B2 (en) * 2003-12-05 2010-07-13 Hill's Pet Nutrition, Inc. Composition and method for reducing diarrhea in a mammal
GB2409644B (en) * 2003-12-31 2005-12-21 Igennus Ltd Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof
ITMI20040069A1 (it) * 2004-01-21 2004-04-21 Tiberio Bruzzese Uso di composizioni di acidi grassi n-3 ad elevata concentrazione per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale
CN101027318B (zh) 2004-07-19 2016-05-25 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途
ES2574557T3 (es) * 2004-09-21 2016-06-20 Btg International Limited Miméticos dopaminérgicos
EP1833313A2 (en) * 2004-10-15 2007-09-19 Corporation Limited Photonz Compositions containing high omega-3 and low saturated fatty acid levels
GB0425932D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Btg Int Ltd Structured phospholipids
GB2421909A (en) * 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
US8324276B2 (en) * 2005-01-24 2012-12-04 Pronova Biopharma Norge As Fatty acid composition for treatment of alzheimer's disease and cognitive dysfunction
GB0504333D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Btg Int Ltd Treatment of cytokine dysregulation
GB0504362D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Btg Int Ltd Cytokine modulators
US7550613B2 (en) * 2005-05-04 2009-06-23 Pronova Biopharma Norge As Compounds
CN101213281B (zh) * 2005-05-04 2013-03-13 普罗诺瓦生物医药挪威公司 新的dha衍生物及其作为药物的用途
CA2614473C (en) * 2005-07-08 2016-05-03 Martek Biosciences Corporation Polyunsaturated fatty acids for treatment of dementia and pre-dementia-related conditions
ITMI20051560A1 (it) * 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
ES2277557B1 (es) 2005-12-21 2008-07-01 Proyecto Empresarial Brudy, S.L. Utilizacion de acido docosahexaenoico para el tratamiento del daño celular oxidativo.
MX2008008171A (es) * 2005-12-21 2008-11-12 Brudy Technology S L Uso de dha epa o epa derivado de dha para tratamiento de una patologia asociada al daño celular oxidante.
PL2046312T3 (pl) * 2006-07-14 2021-02-08 Kaydence Pharma As Produkty farmaceutyczne i nutraceutyki zawierające witaminę K2
BRPI0717883A2 (pt) * 2006-11-01 2013-10-29 Pronova Biopharma Norge As Compostos lipídicos, composição contendo os mesmos e uso dos referidos compostos
BRPI0717972A2 (pt) * 2006-11-01 2013-11-12 Pronova Biopharma Norge As Lipídeos de ômega-3 alfa-substituídos que são ativadores ou moduladores do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (ppar)
JP5552313B2 (ja) * 2006-11-01 2014-07-16 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂質化合物
KR101544584B1 (ko) * 2006-11-01 2015-08-13 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 오메가-3 지질 화합물
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
US20090088400A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Puymirat Jack Prostaglandin e2 modulation and uses thereof
WO2009050738A2 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Biocon Limited An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof
WO2009056983A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Pronova Biopharma Norge As New dha derivatives and their use as medicaments
US20090182049A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
EP3187182B1 (en) 2008-09-02 2021-03-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
WO2010027266A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Van De Langenberg, Hendrikus Theodorus Ardina Hubertus Means and methods for counteracting neurological disorders
AU2015203289B2 (en) * 2008-09-09 2017-03-16 Orygen Research Centre Prevention of psychotic disorders and/or treatment of psychotic symptoms
WO2010028419A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Orygen Research Centre Prevention of psychotic disorders and/or treatment of psychotic symptoms
BRPI1007518A2 (pt) 2009-02-10 2018-02-20 Amarin Pharma, Inc. uso de acido etil ester eicopentanoico para tratamento de hipertrigliceridemia
NZ595204A (en) * 2009-03-09 2014-11-28 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
GB0904300D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Amarin Neuroscience Ltd Essential fatty acid compounds
AU2014203034B2 (en) * 2009-04-29 2016-09-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stable pharmaceutical composition and methods of using same
BRPI1011876B1 (pt) * 2009-04-29 2020-03-31 Amarin Pharma, Inc. Composições farmacêuticas estáveis compreendendo etilácido eicosapentaenoico (etil-epa) e uso das mesmas para tratar ou prevenir uma doença relacionada ao cardiovascular
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
DK2443246T3 (en) 2009-06-15 2018-03-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING TRIGLYCERIDES WITHOUT INCREASING LDL-C LEVELS IN AN INDIVIDUAL WITH CURRENT STATE THERAPY
RU2012116079A (ru) 2009-09-23 2013-10-27 АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения
JP2011136948A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Nisshin Oillio Group Ltd うつ病又はうつ状態の予防又は治療用油脂組成物
US20110178105A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
CA3147657C (en) * 2010-03-04 2023-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Ethyl eicosapentaenoate for maintaining ldl control
GB201020133D0 (en) * 2010-11-26 2011-01-12 Royal Holloway & Bedford New College Therapeutic use of compounds
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ727980A (en) * 2010-11-29 2018-08-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
JP2014511406A (ja) * 2011-02-11 2014-05-15 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー エイコサペンタエン酸濃縮物
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US20130131170A1 (en) 2011-11-07 2013-05-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
US9452135B2 (en) 2012-03-20 2016-09-27 Particle Dynamics International, Llc Gelling agent-based dosage form
RU2015102808A (ru) * 2012-06-29 2016-08-20 Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед Способы лечения педиатрического метаболического синдрома
EP4342546A3 (en) 2012-06-29 2024-05-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
EP2900331B1 (en) 2012-09-26 2021-09-01 Feuerstein, Seth, D. Combination methods and compositions including sleep therapeutics for treating mood
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
WO2014134053A1 (en) * 2013-02-26 2014-09-04 Jiva Pharma, Inc. Ascorbate esters of omega-3 fatty acids
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US9428711B2 (en) 2013-05-07 2016-08-30 Groupe Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
EP2883860B1 (fr) * 2013-12-11 2016-08-24 Novasep Process Procédé chromatographique de production d'acides gras polyinsaturés
WO2015104464A1 (fr) 2014-01-07 2015-07-16 Novasep Process Procédé de purification d'acides aminés aromatiques
US9540307B2 (en) 2014-05-08 2017-01-10 Jiva Pharma, Inc. Statins of omega-3 polyunsaturated acids for treating hypercholesterolemia
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
RU2582962C1 (ru) * 2014-12-23 2016-04-27 Ольга Алексеевна Громова Средство для профилактики и лечения нейродегенеративной патологии и сосудистой деменции (варианты)
US10183044B2 (en) 2015-05-15 2019-01-22 P Tech, Llc Systems and methods for thrombosis prevention
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US11065288B2 (en) * 2017-09-29 2021-07-20 Kinjirushi Co., Ltd. Neuron activator
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20190385718A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering triglyceride levels with a concentrated fish oil-based pharmaceutical composition
CN108721269A (zh) * 2018-07-10 2018-11-02 广东海洋大学 一种epa与dha混合剂在防治焦虑和快感缺乏方面的应用
KR20210110890A (ko) 2018-09-24 2021-09-09 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
EP4098649A4 (en) * 2020-01-29 2024-04-17 Universitat de les Illes Balears METABOLITES OF ALPHA-HYDROXYLATED FATTY ACIDS, THEIR MEDICAL USES AND THEIR USE AS BIOMARKERS
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0358926A (ja) * 1989-07-27 1991-03-14 Taiyo Fishery Co Ltd 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤、痴呆治療剤、または脳機能改善効果を有する機能性食品
JPH05504936A (ja) * 1989-03-20 1993-07-29 スコウシャ　ホールディングス　ピーエルシー アイコサペンタエノン酸の悪液質治療への利用
JPH05222392A (ja) * 1991-10-28 1993-08-31 Nippon Suisan Kaisha Ltd 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
WO1997039759A2 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
WO1998016216A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Scotia Holdings Plc Pharmaceutical preparation comprising eicosapentaenoic acid and/or stearidonic acid
WO1999029316A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1021147A (en) * 1972-10-30 1977-11-22 Stephen S. Trond Method for preparing oxysulfide phosphors with large particle size
US4377526A (en) * 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
US4526902A (en) * 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
US4727340A (en) * 1986-04-30 1988-02-23 Tektronix, Inc. Comb generators
US4920098A (en) * 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
DE3719097C1 (de) * 1987-06-06 1988-06-09 Fratzer Uwe Arzneimittel,enthaltend Eicosapentaensaeure und Docosahexaensaeure als ungesaettigte Fettsaeuren sowie Vitamin E
US5198468A (en) * 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US5116871A (en) * 1988-09-13 1992-05-26 Efamol Holdings Plc Fatty acid therapy and compositions for the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) * 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) * 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
US5457130A (en) * 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
CA2043615C (en) * 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) * 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) * 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
DE4133694C2 (de) * 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JPH0649479A (ja) * 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
US5888541A (en) * 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
US5516801A (en) * 1992-08-21 1996-05-14 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment for ectopic calcium deposition
GB9217780D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
GB9300125D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
AU7053494A (en) 1993-06-04 1995-01-03 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9403857D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
US5760081A (en) * 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
AU711482B2 (en) * 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) * 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
MY118354A (en) * 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) * 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
GB9519661D0 (en) * 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
JP3552810B2 (ja) 1995-09-27 2004-08-11 松下電器産業株式会社 部品供給部の部品一括交換方法と装置
US5861399A (en) * 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) * 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
EP1025842B1 (en) * 1997-10-30 2004-07-21 Morishita Jintan Co., Ltd. Double-leyered capsule of unsaturated fatty acid or derivative thereof and process for producing the same
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) * 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
PT1072198E (pt) * 1999-07-28 2008-06-17 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Preparado, especialmente para utilização como medicamento e/ou como suplemento alimentar
WO2001015552A1 (en) 1999-08-30 2001-03-08 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
DK1157692T3 (da) 2000-05-22 2006-02-06 Pro Aparts Investimentos E Con Sammensætning af fedtsyrer indeholdende mindst 80 vægt-% EPA og DHA, derivater deraf og farmaceutisk anvendelse deraf
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
NZ529339A (en) 2001-05-30 2004-08-27 Laxdale Ltd Coenzyme Q and eicosapentaenoic acid (EPA)
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
US20030166614A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
US20070087137A9 (en) * 2003-06-26 2007-04-19 Elwakil Hamdy A Decorative laminated safety glass
JP4398862B2 (ja) * 2002-08-20 2010-01-13 興和株式会社 軟カプセル剤
KR100539027B1 (ko) 2002-10-18 2005-12-26 현대모비스 주식회사 차량의 조향각 검출 장치
AU2003284633B2 (en) * 2002-11-22 2008-07-10 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. External composition containing polyunsaturated fatty acid or its salt or ester
AU2004216856A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
GB2409644B (en) * 2003-12-31 2005-12-21 Igennus Ltd Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof
US20070191467A1 (en) * 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
WO2006062748A2 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) * 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
US7628027B2 (en) 2005-07-19 2009-12-08 Hussmann Corporation Refrigeration system with mechanical subcooling
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
WO2007075841A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Cenestra, Llc Omega 3 fatty acid formulations
CA2571462C (en) * 2006-02-07 2013-08-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing recurrence of stroke
US20090304784A1 (en) * 2006-07-28 2009-12-10 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
BRPI1007518A2 (pt) * 2009-02-10 2018-02-20 Amarin Pharma, Inc. uso de acido etil ester eicopentanoico para tratamento de hipertrigliceridemia
DK2443246T3 (en) * 2009-06-15 2018-03-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING TRIGLYCERIDES WITHOUT INCREASING LDL-C LEVELS IN AN INDIVIDUAL WITH CURRENT STATE THERAPY
AU2013277441B2 (en) * 2012-06-17 2017-07-06 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05504936A (ja) * 1989-03-20 1993-07-29 スコウシャ　ホールディングス　ピーエルシー アイコサペンタエノン酸の悪液質治療への利用
JPH0358926A (ja) * 1989-07-27 1991-03-14 Taiyo Fishery Co Ltd 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤、痴呆治療剤、または脳機能改善効果を有する機能性食品
JPH05222392A (ja) * 1991-10-28 1993-08-31 Nippon Suisan Kaisha Ltd 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
WO1997039759A2 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
WO1998016216A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Scotia Holdings Plc Pharmaceutical preparation comprising eicosapentaenoic acid and/or stearidonic acid
WO1999029316A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K.L. BLACK ET AL., PROSTAGLANDINS, vol. 28, no. 4, JPN6010029101, October 1984 (1984-10-01), pages 545 - 556, ISSN: 0001629400 *
SUSAN L. MCELROY ET AL., JOURNAL OF CLINICAL PSYCHIATRY, vol. 52, no. 10, JPN6010029102, October 1991 (1991-10-01), pages 411 - 414, ISSN: 0001629401 *
YAMAZAKI, K. ET AL., BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, vol. 1128, JPN6010029100, 1992, pages 35 - 43, ISSN: 0001629399 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005046668A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 言語障害予防・治療剤
JPWO2005046668A1 (ja) * 2003-11-14 2007-05-24 持田製薬株式会社 言語障害予防・治療剤
JP2008528475A (ja) * 2005-01-24 2008-07-31 プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アクティーゼルスカブ アミロイドーシス関連疾患の治療のための医療品又は食料品の製造における、ｄｈａを含有する脂肪酸組成物の使用
JP2012193211A (ja) * 2005-07-08 2012-10-11 Mochida Pharmaceut Co Ltd 心血管イベント発症予防用組成物
JP2014512351A (ja) * 2011-03-29 2014-05-22 パルパ・メディカル・リミテッド 神経障害の治療用組成物
JP2016501248A (ja) * 2012-12-06 2016-01-18 マティナス バイオファーマ インコーポレイテッド ω３ペンタエン酸組成物および使用方法
JP2019172697A (ja) * 2012-12-06 2019-10-10 マティナス バイオファーマ インコーポレイテッド ω３ペンタエン酸組成物および使用方法
JP2021120407A (ja) * 2012-12-06 2021-08-19 マティナス バイオファーマ インコーポレイテッド ω３ペンタエン酸組成物および使用方法
JP2017501998A (ja) * 2013-12-05 2017-01-19 エンザイモテック リミティド セリングリセロリン脂質調製物及び発作の治療方法
US10688070B2 (en) 2013-12-05 2020-06-23 Enzymotec Ltd. Serine glycerophospholipid preparation and method for treatment of seizures

Also Published As

Publication number Publication date
US20080200547A1 (en) 2008-08-21
PL199778B1 (pl) 2008-10-31
US20140073692A1 (en) 2014-03-13
EE04629B1 (et) 2006-06-15
AU3065700A (en) 2000-08-18
CA2360776A1 (en) 2000-08-03
PT1148873E (pt) 2005-11-30
EP1417963A1 (en) 2004-05-12
GB9901809D0 (en) 1999-03-17
HK1039564B (zh) 2005-12-09
RU2260423C2 (ru) 2005-09-20
US20120195963A1 (en) 2012-08-02
EE200100387A (et) 2003-02-17
DE60021525D1 (de) 2005-09-01
ZA200106105B (en) 2003-04-30
HRP20010558A2 (en) 2002-08-31
BR0007743A (pt) 2001-11-27
TR200504156T2 (tr) 2006-07-21
IS5988A (is) 2001-06-29
CA2360776C (en) 2009-07-14
YU54201A (sh) 2004-07-15
EP1148873B1 (en) 2005-07-27
ES2246825T3 (es) 2006-03-01
ATE300296T1 (de) 2005-08-15
HU226713B1 (en) 2009-07-28
CN1338929A (zh) 2002-03-06
US20060252833A1 (en) 2006-11-09
NO20013546L (no) 2001-09-25
US20110065793A1 (en) 2011-03-17
CN100423718C (zh) 2008-10-08
NZ513172A (en) 2003-10-31
DK1148873T3 (da) 2005-11-28
TR200102170T2 (tr) 2001-12-21
KR20010108131A (ko) 2001-12-07
US7119118B2 (en) 2006-10-10
MY136927A (en) 2008-11-28
IL144502A (en) 2006-12-31
KR100760038B1 (ko) 2007-10-04
US8188146B2 (en) 2012-05-29
WO2000044361A3 (en) 2000-12-21
US20020077361A1 (en) 2002-06-20
US6689812B2 (en) 2004-02-10
IL144502A0 (en) 2002-05-23
JP4959055B2 (ja) 2012-06-20
US20020183389A1 (en) 2002-12-05
HK1039564A1 (en) 2002-05-03
US6384077B1 (en) 2002-05-07
TWI228041B (en) 2005-02-21
RS50133B (sr) 2009-03-25
EP1148873A2 (en) 2001-10-31
SK10392001A3 (sk) 2002-02-05
HUP0105215A2 (hu) 2002-05-29
US20040162348A1 (en) 2004-08-19
DE60021525T2 (de) 2006-06-01
HUP0105215A3 (en) 2002-09-30
UA76405C2 (en) 2006-08-15
NO20013546D0 (no) 2001-07-17
CN1739496A (zh) 2006-03-01
MXPA01007662A (es) 2003-06-24
CZ20012695A3 (cs) 2002-02-13
US20020193439A1 (en) 2002-12-19
WO2000044361A2 (en) 2000-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4959055B2 (ja) 精神・神経障害のための高純度エチルｅｐａおよびｅｐａ誘導体
JP5087280B2 (ja) 中枢神経系障害の治療のための、選択されたｎ−３系脂肪酸の高度濃縮組成物の使用
KR20040004652A (ko) 조효소 ｑ 및 에이코사펜타에노산（ｅｐａ）
JP2004537514A (ja) 脂肪酸の治療効果の増強作用
AU2006201772B2 (en) Highly purified ethyl EPA and other EPA derivatives for psychiatric and neurological disorders
AU2004235641B2 (en) Highly purified ethyl EPA and other EPA derivatives for psychiatric and neurological disorders
US20070082949A1 (en) Agent for preventing and treating language disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070109

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100615

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100907

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101006

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100922

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110906

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20111201

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111216

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120111

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120221

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120321

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150330

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees