RS50133B - Upotreba preparata koji sadrži epa - Google Patents

Abstract

Upotreba preparata koji sadrži EPA u odgovarajuće usvojivom obliku, gde je od svih masnih kiselina prisutnih u preparatu najmanje 90% u obliku EPA, a gde je manje od 5% u obliku dokozaheksanske kiseline (DHA), za pripremu medikamenta za tretman Hantintonove bolesti ili bilo kog poremećaja koji nastaje kao posledica trinukleotidnih ponovaka, uključujući Fridrihovu ataksiju, miotoničnu distrofiju i sindrom fragilnog X hromozoma. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

UPOTREBA PREPARATA KOJI SADRŽI EPA

I ako su otkriveni mnogi novi iekovi u poslednjih dvadeset godina, psihijatrijske bolesti su još uvek slabo tretirane. Kod većine psihijatrijskih bolesti, tretman lekovima ne tretira uspešno sve pacijente. To važi za shizofreniju, shizoafektivne i shizotipične bolesti, bipolarne bolesti (manijačna-depresija), unipolama depresija, demencije, napadi panike, anksioznost, poremećaji spavanja, pažnja, hiperaktivnost i bolesti upravljanja, autizam, bolesti identiteta i sva druga psihijatrijska stanja. Na primer, kod depresije, standardni Iekovi dostižu 50% redukcije u uobičajenim rezultatima depresije kod oko trećine pacijenata: drugi ne reaguju. Kod shizofrenije, prosečna poboljšanja su u rasponu od samo 20-30% (S Leucht i sar., Shizophrenia research 1999; 35:51-68) i ako pojedini pacijenti mogu reagovati mnogo bolje od toga.

Isto važi za neurološka oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest i druge demancije, Parkinson-ova bolest, multipla skleroza, udar, epilepsija i Huntington-ova bolest. Ponovo, mnogi pacijenti ne odgovaraju na postojeće tretmane, ili odgovaraju samo u ograničenom stepenu. Ni u jednom od tih stanja postojeći Iekovi ne postižu potpuno uklanjanje simptoma. Prema tome, postoji velika potreba za novim tretmanima, posebno onim koji imaju novi mehanizam delovanja.

U PCT prijavi VV098/16216 pažnja je posvećena na vrednost određene masne kiseline, eikosapentaenoične kiseline (EPA), i njenih deirivata, u tretmanu shizofrenije, depresije i demancija. EPA je visoko nezasićena masna kiselina koja se može izvesti od masne kiseline neophodne u ishrani, a-linoleinske kiseline serijom od tri reakcije (slika 1). EPA je masna kiselina koja sadrži 20 atoma ugljenika i 5 dvostrukih veza, sve u cis-konfiguraciji. Dvostruke veze su locirane na 5, 8, 11, 14 i 17 pozicijama i, prema tome, puno hemijsko ime je svi cis (ili svi z) 5, 8, 11, 14, 17-eikosapentaenoična kiselina (ili ponekad ikosapentaenoična kiselina). Skraćenica koja se uvek koristi je EPA. EPA je jedna od visoko nezasićenih masnih kiselina čiji glavni tipovi su prikazani na slici 2. Rekcije koje pretvaraju alfa-linoleničnu kiselinu u EPA su spore kod ljudi i vrlo mali deo a-linolenične kiseline iz ishrane se konvertuje u EPA. EPA je takođe nađena kod morskih mikroorganizama i, preko lanca ishrane, čini između 3% i 30% prirodnih morskih ulja dobijenih iz ribljeg ulja i morskih sisara. EPA je nađena vezana za mnoge različite hemijske strukture. Ona može biti nađena u obliku fosfolipida, tri, di- i monoglicerida, amida, mnogo različitih tipova estara, soli i drugih jedinjenja. U svakom slučaju grupa EPA može biti razdvojena iz složenog molekula da se dobiju slobodne kiseline iz kojih se zatim može ponovo vezati za druge složene molekule.

Kako je to opisano u PCT prijavi WO 98/16216 neočekivano je nađeno da je ulje obogaćeno EPA-om bilo vredno u tretiranju shizofrenije, dok obagaćivanje ulja blisko srodnom masnom kiselinom, dokosaheksanoične kiseline (DHA), nije. To je bilo iznenađujuće zato što je DHA nađena u velikoj količini u ljudskom mozgu dok je EPA nađena samo u tragovima. Prema tome, predviđano je da DHA može biti efektivna ali ne i EPA. U stvari, nađeno je suprotno. VVO 98/16216 otkriva upotrebu EPA i njenih derivata za tretman psihijatrijskih oboljenja.

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku preparaciju koja sadrži EPA u prigodno usvojivom obliku gde od svih masnih kiselina prisutnih u preparaciji najmanje 90%, i preferentno najmanje 95%, je u obliku EPA i gde je manje od 5%, i poželjno manje od 3% u obliku dekosaheksaenoične kiseline. Takve preparacije su za tretman bilo kojih poremećaja sem perifernih vaskulamih bolesti i hiper-trigliceridemija.

Preferentno, među drugim prisutnim masnim kiselinama ima manje od 5%, i poželjno manje od 3%, svake od AA ili DPA-n-3, pojedinačno. Isto se preferentno odnosi na bilo koju masnu kiselinu koja može konkurisati sa EPA.

Poželjno je da agregat DHA, AA i/ili DPA-n-3 sadržaj je manji od 10%, od ukupnih prisutnih masnih kiselina, i poželjno manje od 5%.

EPA može biti u obliku etil-EPA, litijum EPA, mono-, di- ili triglicerid EPA ili bilo koji drugi estar ili so EPA, ili slobodna kisela forma EPA. EPA može takođe biti u obliku 2-substituisanih derivata ili drugih derivata koji usporavaju svoju stopu oksidacije, ali inače ne menjaju svoje biološko delovanje na psihijatrijske ili moždane poremećaje do nekog značajnog stepena (N. VVIlumen i sar., Biochimica Biophvsica Acta, 1998, 1369: 193-203).

Takve farmaceutske preparacije mogu se koristiti za tretman psihijatrijskih poremećaja ili poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući shizofreniju, shizoafektivnu ili shizotipičnu bolest, depresiju ili manijačnu depresiju (bipolarna bolest), anksioznost ili bolest panike ili socijalnu fobiju, ili spavajuća bolest ili nedostatak pažnje, upravljanja, hiperaktivnost i bolesti identiteta, autizam, Alzheimer-ovu bolest, vaskularnu demanciju ili drugu demanciju, uključujući multi-infarktnu demanciju, Lewy-jevu telesnu bolest i bolesti pripisane prionskim poremećajima; Parkinson-ova bolest ili drugi poremećaji motornog sistema; multipla skleroza, udar; epilepsija; Hungtington-va bolest ili bilo koji drugi neuro-degenerativni poremećaj.

Predmetni pronalazak 'dalje obezbeđuje formulacije za upotrebu u psihijatrijskim i neurološkim poremećajima u kojim lek koji primarno deluje na metabolizam neurotransmitera ili receptora je pripremljen za zajedničko davanje sa farmaceutskom preparacijom u skladu sa prvim aspektom pronalaska, kao i farmaceutske formulacije koje sadrže preparaciju u skladu sa prvim aspektom pronalaska zajedno sa lekom koji deluje primarno na metabolizam neurotransmitera ili receptora. Konvencionalni lek može biti dat u konvencionalnoj dozi, i EPA formulacije u skladu sa prvim aspektom pronalaska date su pacijentima odvojeno. Konvencionalni lek može se kombinovati sa EPA preparacijama prvog aspekta pronalaska u kombinovanoj formulaciji, ili drugi može biti obezbeđen u odvojenim pojedinačnim formulacijama ali u kombinovanom pakovanju.

Preparacije koje sadrže EPA predmetnog pronalaska mogu se davati sa bilo kojim poznatim lekom koji ima efekt na tretman psihijatrijskih, i poremećaja centralnog nervnog sistema da se poboljša efikasnost lekova ili redukuju njegovi sporedni efekti.

Pogodni Iekovi za zajedničko davanje sa EPA preparatima prvog aspekta pronalaska su klozapin; i bilo koji iz klase tipičnih ili atipičnih neuroleptika, uključujući hlorpromazin, haloperidol, risperidon, olanzapin, sertindol, ziprasidon, . zotepin ili amisulpirid. Drugi su pomenuti niže.

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje metod za tretiranje ili sprečavanje sporednih efekata iekova koji se upotrebljavaju u tretiranju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja putem davanja leka i farmaceutskih preparacija u skladu sa prvim aspektom predmetnog pronalaska.

U tretmanu psihijatrijskih bolesti važno je da se koriste čista ili gotovo čista EPA i derivati EPA-e. Iznenađujući zaključak je da DHA i srodne masne kiseline mogu biti ne samo neefektivne nego mogu i stvarno redukovati efikasnost EPA i njenih derivata.

Fosfolipidi su glavne komponente membrana nervnih ćelija. U nervnim ćelijama srednji atom ugljenika iz fosfolipida, poznat kao Sn2, obično je pričvršćen za visoko nezasićene masnu kiselinu (HUFA) kao što je DHA, arahidonična kiselina (AA), i ponekad EPA. HUF-ovi su masne kiseline koje sadrže 18-26 atoma ugljenika i tri ili više dvostrukih veza. Kada se nervne ćelije aktiviraju, na primer dopaminom ili serotoninom, aktivnost grupe enzima kolektivno poznatih kao fosfolipazeA2(PLA2) je frekventno povećana. PLA2oslobađa HUFA iz Sn2 pozicije, dajući slobodne molekule HUFA i molekul koji je poznat kao lizofosfolipid (LyPL) (fosfolipid bez masne kiseline pričvršćene na Sn2 poziciju) (slika 3). Oba molekula mogu biti sami po sebi visoko aktivni agensi ćelijske signalizacije, i mogu promeniti funkciju ćeiije na različit broj načina. U dodatku, HUFA može biti konvertovana u prostaglandine, leukotriene, hidroksi kiseline i veliki raspon kratko-živećih molekula koji regulišu neuronsku funkciju. Na primer, jedan od tih molekula izveden iz arahidonične kiseline, leukotrien C4, izgleda da je apsolutno potreban za normalan rast i razviće nervne ćelije (E Mavatepek i B Flock, Deficijencija sinteze leukotriena C4: nova urođena greška metabolizma vezana za fatalni razvojni sindrom. Lancet 1998; 352: 1514-7).

Ako funkcija ćelije treba da bude normalna, važno je da ta aktivacija mora biti privremena i mora biti prekinuta uklanjanjem slobodnih HUFA i LyPL. Inače može nastati oštećenje membrane zato sto LyPL može biti destruktivan. Dalje slobodna HUFA se lako oksidiše u visoko aktivne slobodne radikale koji mogu napraviti veliku štetu. Pojavio se konsenzus da je takvo oštećenje membrane fundamentalna patološka osnova za mnoge neurodegenerativne bolesti, uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge demancije, Parkinson-ovu bolest, udar, Huntington-ovu bolest, sve tipove ishemijskih oštećena i multiplu sklerozu. Na isti način šteta može biti uzrokovana rasponom faktora inicijalnih uzročnika. Razlaganje fosfolipida do LyPL-ova i slobodnih HUFA-ova može takođe biti važno u epilepsiji.

Procesi transdukcije signala koji uključuju HUFA-ove i LyPL-ove se prekidaju u većini slučajeva reakcijom u dve sekvence. Prvo, HUFA je vezana za koenzim A, grupom enzima poznatih kao koenzim A ligaze masne kiseline (FACL-ovi). Ti enzimi su takođe poznati kao acil-CoA sintetaze. Derivat HUFA-koenzima A se zatim vezuje za LyPL grupom enzima poznatih kao acil CaA: lizofosfolipid aciltransferaze (ACLAT-ovi) koji oslobađaju koenzim A u procesu (A Yamashita i sar., Aciltransferaze i transacilaze uključene u remodeliranje masne kiseline fosfolipida i metabolizam bioaktivnih lipida u ćelijama sisara. J Bichem 122: 1-16,1997). Ta sekvenca tako uklanja iz nervne ćelije HUFA-ove i LyPL-ove i i dovodi do kraja događaja vezanih sa transdukcijom signala, pripremajući tako neuron za sledeći stimulus (slika 3).

Sad postoji znatna količina dokaza koji pokazuju da kod tri glavne psihotične mentalne bolesti postoji povećana aktivnost jedne ili više fosfolipaznih grupa enzima i posebno u jednoj ili više PLA2grupa. Te tri bolesti su shizofrenija, bipolarne bolesti i glavna depresija: tri bolesti se često nalaze zajedno u istim porodicama i često imaju preklapajuće raspone simptoma. Dugo se smatralo da je najmanje deo njihove bihemijske osnove zajednički za sva tri oboljenja i moguće je da abnormalnost PLASčini taj zajednički faktor. Kod shizofrenije, postoje povećani cirkulišući nivoi PLA2u krvi. Kod bipolarnih bolesti pokazano je da, litijum, koji je glavni ustanovljeni tretman, inhibira aktivnosti PLA2. Kod major depresije, postoji osiromašenje HUFA-ovaiz n-3 serije membrana, vezano sa aktivacijom inflamatornih odgovora koji se dešavaju sa povećanom aktivnošću PLA2. Međutim, svaka od tih bolesti uključuje više od jedne biohemijske abnormalnosti: dok PLA2ili srodne abnormalnosti fosfolipaze mogu biti zajedničke kod sve tri, druge abnormalnosti su verovatno specifične za svaku bolest.

Kod shizofrenije, nedavno je otkriveno da postoji druga abnormalnost u ciklusu masne kiseline. To je deficit u funkciji FACL-4, enzima koji vezuje HUFA-ove za koenzim A u mozgu ljudi (Y Cao i sar., Kloniranje, ekspresija i hromozomalna lokacija humane dugo-lančane ligaze 4 masne kiseline-CoA (FACL4) Genomics 1998; 49; 327-330). Poznato je da postoji defekt u inkorporaciji HUFA-ova u fosfolipide u shizofreniji ali određeni enzim nije poznat. Međutim, FACL-4 nađen u mozgu je specifičan za HUFA-ove i kada je odsutan produkuje abnormalnosti mozga i takođe minorne fizičke abnormalnosti kao što je visoko zasvođeno nepce što je tipično za pacijente sa shizofrenijom (M Piccini i sar., FACL-4, novi gen koji enkodira dugo-lančanu acil-CoA sintetazu 4, je deleciran u porodici sa Alport sindromom, eliptocitozisom i mentalnom retardacijom. Genomics 1998; 47:350-358). Bolest produkuje kombinovano prisustvo obe enzimske abnormalnosti.

Druga ili druge abnormalnosti u bipolarnom oboljenju i major depresiji nisu do sada poznate. Druga fosfolipaza, PLC, koja deluje na Sn3 poziciji da oslobodi inozitol fosfate i diacilglicerol može biti uključena u bipolarnu bolest. Oba molekula, kao LyPL i HUFA-ovi, su uključeni u ćelijsko signaliranje: verovatno je da je prekomerno aktiviranje i PLC i PLA2 vezano sa bipolarnom bolesti.

U neurodegenerativnim uslovima izgleda da postoji nekontrolisano aktiviranje enzima koji degenerišu membranu kao što su fosfolipaze, povezano sa povećanim formiranjem slobodnih radikala vezanih sa oksidacijom HUFA-ova i oštećenja membrane produkovanih sa LyPL. Ovaj tip fenomena, sa oštećenjem membrane vezanim sa viškom fosfolipidne aktivnosti, dobro je opisan od strane mnogih istraživača kod Alzheimer-ove bolesti i drugih demancia, kod muitiple skleroze, kod udara i drugih bolesti mozga uzrokovanih ishemijom ili povredom, u Parkinson-ovoj bolesti, kod epilepsije i u Huntington-ove bolesti. U bolesti deficita pažnje, takođe poznatoj kao hiperaktivnost, postoje deficiti u krvi visoko nezasićenih masnih kiselina koji mogu biti uzrokovani fosfolipazama.

Prema tome, u svim tim situacijama postoji neki od dokaza o povećanoj aktivnosti fosfolipaze aktivnosti trasdukcionog signala koja se ne može prekinuti na normalan način. Prema tome fosfolipaze, FACL-ovi i acil-transferaze predstavljaju nove mete za delovanje Iekova. Naša zapažanja da su EPA-obogaćeni materijali blagotvorni u psihijatrijskim bolestima može, prema tome, biti objašnjeno na nekoliko načina: Poznato je da EPA inhibira fosfolipazu A2(MJ Finnen & CR Lovell, Biochem Soc Transactions, 1991;19:915) i to će pomoći da se reguliše inicijalni proces aktivacije. Interesantno je da u oglednom sistemu srodna masna kiselina, dokosaheksaenoična kiselina (DHA), nema efekta.

EPA ima neuobičajeno visok afinitet za enzim mozga čoveka FACL-4 (Y. Cao i sar., 1998 vidi gore). Obično sa enzimima koji deluju na HUFA-ove, aktivnosti sa HUFA-ovima kao što su EPA, DHA i AA su slične, ili vrlo često su DHA i AA aktivnije od EPA. Međutim, sa FACL-4 aktivnost AA bila je više nego dvostruko veća kao i za DHA, dok je ona za EPA bila 50% veća nego za AA (Y Cao i sar., 1998). To znači da će EPA mnogo spremnije ući u ciklus od drugih HUFA-ova, formirajući EPA-CoA derivat, vezivanje za LyPL i slično prekida aktivnost slobodnog LyPL Prema tome EPA će, mnogo efikasnije od drugih HUFA-ova, zaustaviti reakciju kada je već počela.

Pošto će EPA biti u konkurenciji sa AA za inkorporiranje u Sn2 poziciju fosfolipida, EPA će takođe redukovati količinu AA inkorporiranog na tu poziciju. Izgleda da je to posebno važno kod depresije, gde su nivoi AA relativno ili apsolutno abnormalno visoki.

EPA sama po sebi je HUFA koja može biti konvertovana u željena jedinjenja kao što su prostaglandin l3(PGI3) i prostaglandin E3(PGE3) koji imaju raspon anti-infalamataornog i antitrombičnog delovanja koje može biti posebno korisno kod neurodegenerativnih bolesti i kod depresije. Jedinjenja izvedena iz EPA izgleda da su manje potencijalno štetna od ekvivalentnih jedinjenja izvedenih iz AA. Zamena AA sa EPA je prema tome verovatno posebno vredna u svim ovde opisanim neurodegenerativnim bolestima, gde se najmanje jedan deo štete može pripisati previše aktivnim fosfolipazama koje oslobađaju AA koji zatim može biti konvertovan u pro-inflamatorna jedinjenja.

Prečišćavanje EPA je teško i složeno. Zato što njenih pet dvostrukih veza moraju sve biti na pravim pozicijama u lancu uglenika i svi moraju biti u cis konfiguraciji, EPA se teško sintetizuje. U prirodi EPA se gotovo uvek nalazi pomešana sa drugim masnim kiselinama u obliku triglicerida i fosfolipida. Principi prečišćavanja EPA dobro su poznati onima sa iskustvom u praksi i uključuju kristalizaciju na niskoj temperaturi, frakcionisanje ureom, kristalizaciju litijumom, frakcionu destilaciju, tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, superkritičnu ugljendioksidnu hromatografiju i druge različite forme hromatografije sa upotrebom silica gelova i drugih kolonskih pakovanja. U praksi primena tih poznatih tehnika bila je teška na veliko i tek nedavno je čista EPA (više od 90% čista i preferentno više nego 95% čista) postala dostupna za testiranje u psihijatrijskih i poremećaja CNS-a. U jednoj verziji procesa prečišćavanja, prirodni trigliceridi ribljeg ulja bogati u EPA su saponifikovani i masne kiseline su konvertovane -u formu etil estra. Preparacija obogaćena sa etil EPA je zatim pripremljena putem molekularne destilacije sa kolekcijom odgovarajuće frakcije. Ta frakcija je zatim konvertovana u preparaciju kontaktirajući preko 80% etil EPA taloženjem ureom. Konačna preparacija, više od 96% čiste etil EPA, je zatim postignuta bilo hromatografijom na silica gelu ili tečnom hromatografijom na visokom pritisku. Konvencionalno, većina studija o upotrebi EPA i srodnih masnih kiselina, koristila je materijale delimično obogaćene u EPA, ali takođe sadržeći značajne količine drugih masnih kiselina, posebno dokosaheksaenoične kiseline (DHA) koja je nađena uporedo sa EPA u većini prirodnih ulja. Masne kiseline obično su bile u formi triglicerida ili etil estra i povremeno u formi slobodne kiseline i fosfolipida. Dokosapentaenoična kiselina (DPA n-3) je takođe česta komponenta takvih materijala. Novo shvatanje mogućih mehanizama delovanja EPA koja su razvijena su, međutim, dovela do shvatanja da što je čistija EPA veća je verovatnoća da će biti aktivnosti. To nije samo pitanje doze, i ako je to ustvari vredan aspekt primene čiste EPA. Sa stanovišta pacijenta, posebno mentalno oštećenog pacijenta, očigledno je da je bolje da se da, recimo, 1g EPA kao 95% čista preparacija nego, recimo, 5g 19% čiste preparacije obezbeđujući istu ukupnu količinu EPA. Mnogo je manja verovatnoća da se će se pacijent žaliti sa nižim potrebnim količinama visoko prečišćenog jedinjenja.

Još važnije, druge masne kiseline kao što su AA, DPAn-3 i DHA, koje su relativno slične strukture sa EPA, ali ne dele isti spektar biološke aktivnosti, u konkurenciji su sa EPA za vezivanje na aktivna mesta svih relevantnih enzima. Tako će te druge masne kiseline konkurisati sa EPA za zauzimanje tih aktivnih mesta i redukovati njenu aktivnost. Što je čistija preparacija EPA verovatnije je da će ona zauzeti relevantna aktivna mesta vezivanja i verovatnije je da će biti u stanju da ima željene, biološke efekte.

Naša pažnja je neočekivano usmerena na važnost visoko prečišćene EPA na osnovu našeg iskustva sa pacijentom, ženom u depresiji starosti 35 godina. Ona je imala dugačku istoriju depresije sa rezultatima po Hamilton-ovoj skali rangiranja depresije u rasponu od 15 do 25. Ispitivanja nekoliko različitih antidepresiva, uključujući tradicionalna triciklična jedinjenja i nove selektivne serotoninske inhibitore ponovnog uzimanja, nisu imala efekte. Zbog dokaza o značaju EPA u depresiji njoj su data tri mesećna trijala od 4g/danu EPA obogaćenog ribljeg ulja koje je sadržalo 25% EPA, zajedno sa 8% DHA i 10% drugih visoko nezasićenih masnih kiselina. Na početku ovog trijala ona je imala Hamilton-ov rezultat od 20-22 raspona a na kraju rezultat u rasponu od 16-18, malo ali ne mnogo važno poboljšanje. Ona je produžila sa EPA-obogaćenim uljem daljih dva meseca bez dodatne promene. 96% čista preparacija etil-EPA postala mi je zatim dostupna sa manje od 3% DHA i bilo je sugerisano da se žena prebaci sa uzimanja 4g/danu 25% EPA preparacije na 1 g/dan 96% preparacije. Očekivali smo da će to biti mnogo prigodnije ali nismo očekivali kliničko poboljšanje zato što je dnevna doza EPA ostala nepromenjena. Međutim, na iznenađenje, nakon 3-4 nedelje ona je počela da oseća veliko poboljšanje sa Hamilton-ovim rezultatima koji su pali ispod 6 prvi put u toku nekoliko godina. Kao rezultat toga i razmišljanja o dokazima koji povezuju vezivanje EPA za FACL-4 i verovatno za druge proteine, došli smo do zaključka da je to bilo važno za kliničku efikasnost za davanje EPA u visoko prečišćenom obliku za maksimalnu kliničku efikasnost. Na iznenađenje, iste dnevne doze EPA u prečišćenom obliku izgledale su zanačajno efektivnije. nego doze pomešane sa drugim masnim kiselinama koje mogu konkurisati sa EPA za vezivanje za relevantna mesta delovanja.

To početno iskustvo je sada potvrđeno mnogim drugim izveštajima o slučajevima kod raznih psihijatrijskih bolesti. Neki primeri napravljenih zapažanja uključuju sledeće: Shizofrenija: Pacijent sa deset-godišnjom istorijom bio je dobro kontrolisan uzimanjem 16 x 0.5 g kapsula dnevno ribljeg ulja koje je sadržalo 24% EPA i 8% DHA. To je obezbedilo oko 1.9 g/dan EPA i 0.6 g/dan DHA. On nije uzimao druge antipsihotične lekove. Međutim, on nije voleo da uzima visoke doze ribljeg ulja i pokušao je da redukuje dozu. Međutim, kada je to uradio simptomi su se vratili i zaključeno je da on mora da uzima 2g/dan EPA da bi bio dobro. Kada je prešišćena etil-EPA postala dostupna, on je prebačen na kapsule od 4 x 0.5g, koje su takođe obezbeđivale oko 2g/dan. To je kontrolisalo njegove simptome vrlo dobro. Prema tome on je napustio dozu od 1 g/dan. Za razliku od prethodne situacije sa mešanim ribljim uljem koje je obezbeđivalo 1.9g/dan EPA i 0.6g/dan DHA, redukovanje doze etil-EPA na 1 g/dan nije dovelo do povratka simptoma. Prema tome, 1 g/dan u čistoj formi pokazala se efektivnom i moguće još efektivnijom od 1.9 g po danu EPA kada je pomešana sa DHA i drugim masnim kiselinama.

Bipolarna bolest: Bipolarna bolest je stanje u kojem je ili depresivno ili manično stanje epizodično, ili u kojem se srnenjuju depresivno i manično stanje. Standardni tretmani su derivati litijuma ili valproata ili antipsihotični i neuroleptični Iekovi koji su posebno korišćeni da se kontrolišu manična stanja. Standardni antidepresanti su ponekad korišćeni ali se oni moraju primenjivati pažljivo zato što postoji rizik da mogu učestvovati u maničnom stanju.

Objavljeno je da su vrlo visoke doze (9-10 g/dan) mešane EPA i DHA od koristi u održavanju bipolarnih pacijenata, popravljanju depresije i redukovanju rizika zapadanja u bilo depresivnu, bilo maničnu epizodu (A Stoil i sar., Omega-3 masne kiseline u bipolarnim oboljenjima. Archives of General Psvchiatrv, 1999: 56: 407-412). Pre nego što je bila dostupna čista etil-EPA, petorici pacijenata sa bipolarnim poremećajem, čije stanje je bilo samo delimično kontrolisano sa litijumom sa intermitentnim neurolepticima da se kontrolišu manične epizode, dato je 10-20 g/dan ribljeg ulja koje je sadržalo 18% EPA i 12% DHA. To je obezbedilo 1.8 - 3.6 g EPA i 1.2 - 2.4 g DHA po danu. U tom tretmanu pacjenti su bili manje depresivni, manje podložni promenama raspoloženja, kao što je indicirano praćenjem njihovog kliničkog toka tokom godine. Međutim, oni su bili daleko od potpuno normalnih. Kada je čista etil-EPA postala dostupna, oni su prebačeni sa ribljeg ulja na čistu EPA u dozi od 2 g/dan u obliku od četiri meke želetinske kapsule od 0.5 g. U svakom slučaju njihovo kliničko stanje se zanačajno poboljšalo. Njihova depresija postala je značajno bolja i oni su pokazali manju tendenciju ka promeni raspoloženja. Posebno, svi oni su zabeležili poboljšanje u nečemu što je teško meriti konvencionalnim psihijatrijskim rejting skalama. To je osećanje unutrašnje tenzije, ili disforije, stanje koje je povezano sa bolešću, ali koje može biti preterano ili promenjeno pomoću antipsihotičkih Iekova do stanja konfuzne tenzije, ponekad opisanog osećajem kao da je mozak zamenjen vatom, i teškoćom jasnog pravolinijskog razmišljanja posebno. Pacjenti su izvestili da taj osećaj disforije, tenzije i "vatenog mišljenja" je bilo značajno redukovano ili je potpuno nestalo. Oni nisu primetili taj efekt, koji je bio tretiran sa višom dozom EPA u obliku mešavine EPA/DHA u ribljem ulju. Prema tome, ponovo je prečišćena EPA imala veći i kvalitativno različit efekt od pomešanih EPA i DHA, podržavajući ideju da DHA u stvari redukuje terapeutske efekte EPA, i da je visoko prečišćena EPA terapeutski više efektivna.

Deficit pažnje bolest hiperaktivnosti ( ADHD)-. ADHD i blisko srodna stanja kao bolest deficita pažnje i' bolesti upravljanja su česte kod dece. Povremeno se one mogu uspešno tretirati modifikovanjem ponašanja i drugim fiziološkim tehnikama ili velikom pažnjom u odnosu na način ishrane. Međutim, u većini slučajeva je potreban paradoksični tretman sa jednim od stimulantnih Iekova vezanih u njihovoj akciji za amfetamin. Metilfenidat i dekstroamfetamin se najčešće koriste. Sedam godina star dečak sa ozbiljnim ADHD od ranog detinjstva je dovodio svoje roditelje do ludila. Fiziološke mere i ishrana su bile kompletno neuspešne i njegovo stanje je samo delimično kontrolisano pomoću metilfenidata. Roditelji su bili zabrinuti zbog dugotrajnih posledica stimulantnih Iekova. Dečak je zbog toga prebačen na dve kapsule čiste etil-EPA dnevno. U prve dve nedelje promene su bile male, ali zatim se razvilo znatno poboljšanje u ponašanju. Dečak je postao manje napet i osetljiv, manje hiperaktivan, više otvoren za razumnu diskusiju i ekstremno manje destruktivan i kod kuće i u školi. Čak i kada je njegov metilfenidad prekinut njegovo ponašanje je ostalo popravljeno.

Demencija: Kod 75 godina stare žene razvila se demencija, verovatno Alzheimer tipa, ali verovatno sa rnulti-infarktnim doprinosima zbog vezane kardiovaskularne bolesti. Kao što se to često dešava ona je postala povučena i depresivna, ali na žalost, to stanje je prekinuto iracionalnim i eksplozijama nasilja, obično usmerenim na članove njene familije, ali ponekad protiv potpunih stranaca. Na njoj su isprobana dva holinergična leka: iako su oni produkovali malo poboljšanje u njenom kognitivnom stanju, oni nisu učinili ništa za njenu depresiju, razdražijivost i bes. Na njoj je probana doza od 4 x 0.5 g kapsula čiste etil-EPA, dve date ujutro i dve date uveče. Tokom četiri nedelje ona je osetila značajno poboljšanje, postavši bolje raspoložena i prijateljskija i pokazala je značajnu redukciju razdražljivosti. Njena familija je takođe smatrala da se njeno razumevanje popravilo, ali u to je teško biti siguran zbog njenog popravljenog raspoloženja.

Bolesti panike i anksioznosti su vrlo česte. One su vezane sa napadima panike koji mogu nastati ni od čega, bez ikakvih razloga, ili mogu biti vezane sa umereno stresnim situacijama, koje kod normalnih ljudi ne bi izazvale takve reakcije. Karakteristike napada panike su osećanje jake anksioznosti, teškoće u 'disanju, znojenje, osećaj abdominalne nelagodnosti poznat kao "leptiri u stomaku" i osećaj kolapsa nogu. Vrlo često asocirane sa svim tim fiziološkim simptomima su takođe tahikardija, koja je povezana sa subjektivnim osećajem srčanih otkucaja. Insomnija je česta i pacjenti se često spontano bude u sred noći sa ubrzanim pulsom i panikom. Pacjenti su takođe učestalo depresivni. Uobičajni tretmani uključuju anti-anksiozne lekove, kao što su benzodiazepini, beta-blokatori da se kontroliše puls i anti-depresanti.

Do sada smo tretirali nekoliko pacjenata sa bolestima panike i anksioznosti sa prčišćenom etil-EPO-om sa odličnim rezultatima. Slede istorije tri slučaja. Dvadeset devet godina stara žena je bila nesposobna kao rezultat čestih i nekontrolisanih napada panike i ubrzanog pulsa. Tretmani sa benzodiazepinima, beta-blokatorima i anti-depresantima pokazali su se samo delimično efektivnim u kontrolisanju njenih simptoma. Data joj je doza od 2 g dnevno etil EPA kao četiri kapsule od 500 mg. Njeni simptomi su se dramatično poboljšali i nakon perioda od tri meseca njeni napadi panike i ubrzani puls su postali gotovo odsutni, sa samo relativno blagim napadima. Taj tretman je bio više efektivan od bilo kog prethodnog tretmana koji je dobijala. 56 godina stra žena patila je od slabe anksioznosti i napada panike veći deo svog života, ali je to posatlo mnogo gore tokom nekoliko prethodnih godina u vezi sa različitim problemima u vezi sa njenom decom. Anksiolitici i antidepresanti su imali samo umerene efekte i njen puls je bio nekontrolisan čak i sa relativno visokim dozama beta-blokatora. Ponovo, ona je bila tretirana sa etil-EPA tokom perioda od četiri meseca. Njena anksioznost i napadi panike postali su manje jaki, i čak i kada su se javljali bili su bez ubrzanog pulasa, što je nju prethodno veoma zabrinjavalo. Treći pacjent je bila 55 godina stra domaćica, koja je prošla kroz dva razvoda i nije više bila u dugotrajnoj vezi. Ona je imala nekoliko napada panike svake nedelje, ponekad u sred noći, i uvek praćene jako ubrzanim pulsom, što ju je veoma zabrinjavalo. Ti napadi panike su praćeni depresijom, nije imala volje da izlazi napolje zbog straha da dobije napad i to je ozbiljno narušavalo njen život. Ponovo, anti-depresanti, beta-blokatori i anksiolitici su imali samo ograničene povoljne efekte. Ona je takođe tretirana sa etil-EPA i tokom perioda od četiri meseca iskusila je dramatičnu redukciju napada panike i ubrzanog pulsa. Ponekad, ona je osećala da se napad ubrzanog pulsa može uskoro pojaviti, ali se to retko ostvarivalo. Kao rezultat ona je osetila povećano samopouzdanje i bila je u stanju da obnovi mnogo normalniji život. Ova opažanja pokazuju da je prečišćena etil-EPA efektivna u upravljanju bolestima pankike.

Druga upotreba etil-EPA je dodatak upravljanju jakim depresijam kada se koristi elektroknvulzivna terapija (ECT). ECT se koristi kada većina drugih tretmana doživi neuspeh. Ona uključuje davanje šokova pod anestezijom, i, iako efektivna, koristi se nerado i od strane pacjenata i od strane doktora zbog strahova da ona može oštetiti mozak i izazvati gubitak memorije. Bilo šta od pet do dvatestet ili čak više šokova može biti dato tokom trajanja tretmana. Bilo bi jako poželjno biti u stanju da se ograniči broj šokova potrebnih da se dostignu korisni efekti i kod malog broja pacjenata našli smo da je to u stvari slučaj.

Ta zapažanja ukazuju da je čista etil-EPA vredne u širokom rasponu psihijatrijskih i neuroloških bolesti, reflektujući zajedničko učešće membrane i abnormalnosti fosfolipida u tim stanjima.

Ali E-EPA nije korisna samo u terapiji. E-EPA se može davati zajedno sa standardnim lekovima kod različitih psihijatrijskih i neuroloških stanja i može znatno pojačati odgovor na standardnu terapiju i takođe, redukovati mnoge od sporednih efekata standardne terapije. Predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovanu terapiju uključujući zajedničko davanje E-EPA sa standardnim lekovima, bilo uključenim u formualcije ili u istom pakovanju.

Naša pažnja je bila usmerena na tu mogućnost neobičnom istorijom slučaja. Sredovečni pacijent muškarac, sa dugačkom istorijom shizofrenije, nije uspešno odgovorio na terapiju sa "tipičnim" neurolepticima. "Tipični" neuroleptici su Iekovi sa jakim blokirajućim delovanjem na dopaminske D2receptore. (B Leonard Osnove psihofarmakologije, 2. Izdanje, Wiley, New York, 1997). Smatra se da je taj mehanizam odgovoran za njihove brze efekte na tako-zvane "pozitivne" simptome shizofrenije (kao što su halucinacije, zablude i poremećaji razmišljanja). Međutim, ti Iekovi imaju malo efekta na takozvane "negativne" simptome shizofrenije kao što su anhedonija, nedostatak afekta i emocionalno i socijalno povlačenje. D2blokirajuće delovanje je takođe odgovorno za mnoge nepovoljne efekte tih Iekova, koji uključuju bolest ekstrapirimidalnog pokretanja, višak sekrecije prolaktina i tardivne diskinezije. Primeri široko korišćenih Iekova u ovoj klasi uključuju hlropromazin, tioridazin, haloperidol, pimozid, flupentiksol i sulpirid.

Uprkos tretmanu sa punim dozama nekoliko od tih Iekova pacijen nije uspeo da odgovori na terapiju. Zbog toga je stavljen na takozvani "atipični" neuroleptik, klozapin. Ti atipični Iekovi imaju mnogo manji afinitet za D2receptore, i često imaju širok raspon drugih receptorskih delovanja. Oni mogu uključivati blokade jednog ili više drugih dopaminskih receptora kao što su D,, D3ili D4i takođe obično uključuju blokadu jedne ili više klasa serotonin receptora. Oni ne uzrokuju veliku sekreciju prolaktina i retko uzrokuju bolest ekstrapirimidalnog kretanja. Oni mogu takođe delovati i na druge receptore, uključujući histamine, glutamat i acetil holin receptore. Lekovi u toj klasi uključuju klozipin, otanzapin, kvetiapin, risperidon, zipr.asidon, sertindol i možda zotepin i amisulpirid. Postoji mnogo Iekova tog tipa u ranom razvitku, svi su okarakterisani nižim afinitetom za D2receptore nego "tipični" neuroleptici.

Pacijent je bio tretiran sa klozapinom, dostižući konačno maksimalnu dozu od 900 mg/dan. To je proizvelo nekakvo poboljšanje, ali je pacijent ostao teško bolestan. On je bio napet, povučen i sumnjičav i ispoljavao je bizarno ponašanje. Na primer, odbijao je da dozvoli bilo kakav zvuk kada uključi televizor zbog svoje paranoje da ljudi pričju o njemu. To je naravno bilo iritirajuće za sve koji su pokušavali da gledaju televiziju sa njim. Pacijentu su davani trijali olanzapina, kvetipina i risperidona bez bitnih poboljšanja. Klinički one je, najbolje reagovao na klozapin tako da je ostao na njemu mnogo meseci sa 900 mg/dan. Glavni sporedni efekat klozapina koji ga je mučio bilo je preterano lučenje pljuvačke.

Zatim je u dodatku na klozapin data E-EPA u dozi od 2 g/dan. I ako je EPA efektivan tretman za shizofreniju, njen napredak u delovanju je spor i znatna poboljšanja normalno se ne vide sve do 4-8 nedelja nakon početka tretmana (B Puri i sar., Odloženo oslobađanje pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije nakon tretmana sa eikosapentaenoičnom kiselinom, Archives of General Psschiatry 55:188-189, 1998). Međutim, kod ovog klopazin-tretiranog pacijenta, koji je bio tako ozbiljno bolestan mnogo godina, efekti su počeli da budu očigledni za nekoliko dana i bili su dramatični za dve nedelje. Oni su zapaženi i od starne samog pacijenta i od porodice i prijatelja. U pojedinostima, umesto da bude depresivan on je postao veseo, umesto da bude napet on je postao relaksiran, postao je otvoren i razgovorljiv. Za svoju porodicu i prijatelje, jedan od prvih i najneobičnijih efekata bio je da je on dozvolio da se televizija gleda uz normalan nivo zvuka. Psihijatar zadužen za pacijenta primetio je "ne mogu da se setim da sam video tako dramatično poboljšanje shizofrenične bolesti za manje od dve nedelje". Posebno važan aspekt u ovom slučaju je da je preterano lučenje pljuvačke izazvano klozapinom značajno redukovano.

Kod ovog pacijenta, klozapin i drugi neuroleptici, i tipčni i netipični, jasno su imali vrlo ograničene korisne efekte. S druge strane E-EPA imala je iznenađujuće veliki i neočekivano brz efekt koji nije normalno viđen ako se E-EPA daje sama. To sugeriše jake korisne interakcije između klozapina i E-EPA i sugeriše da se klozapin i E-EPA moraju davati zajedno bar nekim pacijentima.

Postoje dobri razlozi zašto E-EPA treba da ima aditivne i čak sinergističke efekte u asocijaciji sa konvencionalnim psihotropičnim lekovima, ne samo za shizofreniju nego i za sve druge psihijatrijske i neurološke bolesti. To je zato što većina Iekova koja se koristi za tretiranje psihijatrijskih i neuroloških bolesti deluje na metabolizam nerutransmitera ili na receptore neurotransmitera, modulišući sintezu, inaktivaciju, ponovno uzimanje ili odgovor na neurotransmitere kao što su noradrenalin, serotonin, dopamin, glutamat, acetil holin i gama-aminobutirična kiselina (GABA). Međutim, mnogi fenomeni u nervnim ćelijama dešavaju se nakon što receptor biva okupiran neurotransmiterom ili agensom blokiranja. Zauzimanje receptora vodi mnogim promenama u funkcionisanju ćelije što ide pod opštim nazivom "transdukcija signala" ili "ćelijsko signaliranje" i koje uključuje promenu G proteina, u kretanju kalcijuma, u kretanje natrijuma i kalijuma, u metabolizmu fosfolipida i eikosanoida, u cikličnim nukleotidnim promenama, i u regulaciju gena. Postoje samo neki primeri procesa koji se odigravaju pod generalnim nazivo transdukcija signala. Specifični primer aktivacije PLA2ciklusa koji može slediti aktivaciju dopamin, serotonin, acetil holina ili glutamat receptora je prikazan na slici 3.

Broj dokaza raste da neke od abnormalnosti koje uzrokuju psihijatrijske i neurološke bolesti nisu na nivou neurotransmitera ili receptora nego su na nivou post-receptorske transdukcije signala. Mnogi od tih dokaza u vezi sa psihijatrijskim bolestima su sumarizovani u nedavno publikovanoj knjizi (Spektar fosfoiipidnih bolesti u psihijatriji,.izd. M. Peet, I Glen & DF Horrbin, Marius Press, Carnforth, UK, 1999). Ako je to tako, onda će Iekovi kao što je većina onih kojii su danas u upotrebi, koji deluju na nivou neurotransmitera ili receptora, imati ograničenu efikasnost. To je istina za lekove za mnogo tipova psihijatrijskih i neuroloških bolesti, od kojih većina ima svoje primarno delovanje na nivou neurotransmitera ili receptora. Bolesti koje se danas tretiraju lekovima koji deluju na metabolizam receptora neurotransmitera uključuju shizofreniju, depresiju, bipolarnu bolest, nedostatak pažnje, upravljanje i srodne bolesti, Parkinson-ovu bolest, demencije, anksioznost, bolesti paničnih i socijalnih fobija i premenstrualni sindrom. Očekuje se da današnji Iekovi imaju aditivne i sinergističke efekte sa lekovima koji deluju na nivou post-receptorske transdukcije signala, s obzirom da bi onda kombinacija Iekova delovala na dva različita nivoa u neuronu.

Glavni efekt E-EPA je da se moduliše fosfolipid-vezana post-receptorska transdukcija signala. Te reakcije zatim indirektno modulišu druge procese ili enzime kao što su protein kinaze, kretanja kalcijumska, ciklični metabolizam nukleotida ili ekspresija gena. Prema tome, postoje jake i potencijalno korisne interakcije između EPA i bilo koje od tih drugih klasa Iekova.

Ova istorija slučaja pojedinačnog pacijenta je neočekivano skrenula našu pažnju na generalne principe, naime na ideju da E-EPA ili ustvari bilo koja druga forma biološki aktivne EPA može biti korisno davana zajedno sa bilo kojim psihotropičnim ili neurološkim lekom koji primarno deluje na metabolizam neurotransmitera ili neurotransmiterskih receptora.

Lekovi koji se mogu obično davati zajedno sa EPA uključuju tipične i atipične antishizofrenične lekove, antidepresante svih klasa, lekove korišćene u kontroli anksioznosti ili panike, lekove korišćene da se reguliše spavanje, i lekove korišćene u tretiranju Parkinsonove bolesti ili demencije. Svi ti lekovi deluju primarno na nivou neurotransmitera ili njihovih receptora.

Opšti princip da E-EPA može potencirati efekte standardnog tretmana lekovima može se ilustrovati sledećom istorijom slučaja. Na 50 godina starom čoveku koji je patio od jake depresije isprobano je nekoliko antidepresanata bez efekata. Najzad je tretiran sa selektivnim serotoninskim inhibitorima ponovnog uzimanja (SSRI) nazvanim citalopram koji je, na iznenađenje, smanjio nešto od njegove depresije čak i ako su drugi SSRI-ovi bili neuspešni. To je produkovalo poboljšanje koje je bilo ustaljeno nekoliko meseci i ako je tokom tog vremena on produžio da bude umereno depresivan. U dodatku na citalopram njemu je zatim data etil-EPA 1 g/dan. Nakon četiri nedelje, po prvi put u nekoliko godina, on je osetio poboljšanje u raspoloženju i povratio većinu od interesa u životu za koje je smatrao da ih je izgubio zauvek. Drugi slučaj bila je mlada žena od 21 koja je bila odbačena od kolega uz shizofrenični slom. Ona je iskusila slušne halucinacije koje su joj govorile da se jedan od njenih profesora sprema da uništi njenu karijeru na koledžu, postala je potpuno nepoverljiva prema bliskim prijateljima studentima, i proizvela je bizarnu seriju zadatih eseja koji su ilustrovali teški poremećaj u razmišljanju. Ona je tretirana sa 10 mg/dan olanzapina što je zaustavilo halucinacije, redukovalo paranoju i poremećaje razmišljanja ali, ona je tvrdila da su je učinili disforičnom i «nejasnom» i nesposobnom da jasno misli. To ju je takođe činilo veoma uspavanom, i dalo joj je veliki apeti učinivši da se ugoji. Dato joj je 2 g/dan etil-EPA i nakon oko 4 nedelje tvrdila je da razmišlja mnogo jasnije i da ima redukovan apetit koji je omogućio da omršavi. Nakon jedne godine bila je u stanju da se vrati na koledž gde je ponovo konzistentno bila na nivou uspešnosti A i B. 40 godina star čovek razboleo se od shizofrenije kada je imao 25 godina. Imao je rascvetane halucinacije i paranoju, ali takođe se povlačio iz većine prijateljstava i živeo sam. Na njemu su probani različiti lekovi, od kojih su neki proizveli sporedne efekte koji mu se nisu dopadali. Najzad, je otkrivena doza tipičnog neuroleptičnog haloperidola koja je zaustavila većinu halucinacija i držala njegovu paranoju unutar razumnih granica, ali izgleda da ga je činila još povučenijim. Živeo je sam, prestao da komunicira sa većinom prijatelja i išao je kroz grad sam i mrmljao sam sa sobom. Njegov psihijatar je čuo za etil-EPA i odlučio da je proba u dodatku na standardni lek. Nakon osam nedelja tretmana sa 4 g/dan njegov izgled se promenio. Preostale halucinacije su nestale i emocionalno je postao mnogo topliji i prijateljskiji. Bio je čak nagovoren da ode na odmor sa porodicom gde je uživao i stekao nove prijatelje. EPA je, prema tome, obrnula ekstremnu povučenost koja je bila preuveličana haloperidolom.

Tipični neuroleptici kod nekih pacijenata produkuju mučna stanja nazvana tardivna diskinezija. To je delom zbog nepovratnih promena u mozgu zato što stanje često ne popušta ako se tretman prekida. Pacijenti doživljavaju nekontrolisano grčenje brade i druge pokrete. Oni mogu pogoditi bilo koji deo tela ali često pogađaju lice gde su posebno mučni. Dešavaju se facijalni grčevi i pokreti, uključujući protruzije i nekontrolisano kretanje jezika. Nekoliko pacijenata koje smo tretirali sa EPA osetili su značajno olakšanje od tardivne diskinezije. Kretanja su postala značajno manja i kod nekih pacijenata potpuno su nestali.

Klozapin je preporučen kao posebno efektivan lek od strane mnogo psihijatara ali ima raspon jakih sporednih efekata. Sa gledišta pacijenta jedan od najneprijatnijih je hiperslinavljenje. To ne mora zvučati toliko ozbiljno ali stalno curenje velikih količina pljuvačke je vrlo neprijatno za pacijenta i za one koji su u vezi sa pacijentom. Mehanizam hiperslinavljenja je nepoznat. Potpuno neočekivano, kod onih klozapinom-tretiranih pacijenata za koje je hiperslinavljenje bilo glavni problem, tretman sa etil-EPA ne samo da je bitno poboljšalo psihijatrijsko stanje, nego je i dramatično redukovalo slinavijenje na normalne nivoe na veliko olakšanje pacijenata i onih koji se o njima brinu.

Gojaznost je drugi čest sporedni efekt antipsihotropičnih Iekova. Izgleda da su u tom pogledu često neki od novijih Iekova, kao što je olazapin, čak i veći krivci od tipičnih neuroleptika. Mlada žena koja je imala shizofrenični slom u svojim ranim dvadesetim bila je tretirana sa tipičnim neurolepticima oko deset godina i zatim poslednje dve godine sa olanzapinom. Ona je preferirala olazapin ali je on i dalje ostavljao njenu povučenost i nemogućnost da komunicira normalno sa prijateljima i porodicom. Na njenu nevolju on je uzrokovao da ona dobije 10 kg u težini. Njen doktor je odlučio da testira etil-EPA u dodatku na olanzapin. Tokom sledećih šest meseci njena povučenost postajala je postupno poboljšana i ona je počela da ponovo nastupa kao muzičar što nije radila nekoliko godina. Podjednako važno za njeno samo-poštovanje bilo je što je izgubila većinu težine koju je dobila kada je počela sa olanzapinom.

Ove istorije slučajeva jasno pokazuju sledeće:

1. Čista etil-EPA ima jake terapeutske efekte u prvom redu na shizofreniju, bipolarnu bolest, depresiju, bolest nedostatka pažnje i demanciju. Kao i drugi lekovi sa antipsihotičnim delovanjem verovatno je da ima neke korisne efekte u većini psihijatrijskih bolesti a takođe u neurološkim oboljenjima asociranim sa oštećenjem membrane. Ona uključuju različite tipove demancije (uključujući Alzheimer-ovu bolest, multi-infarktnu vaskularnu demanciju i Lewy-jevu telesnu bolest), multiplu sklerozu, Parkinson-ovu bolest 1 Huntigton-ovu horeju. 2. Čista etil-EPA pojačava korisne efekte širokog raspona psihijatrijskih i neuroloških Iekova. To ima mnogo smisla pošto je sve očiglednije da mnoge abnormalnosti u psihijatriji i neurologiji leže iza neurotransmiterskih receptora u neuronskom sistemu transdukcije signala i neuronima drugih ćelija. EPA deluje na te sisteme transdukcije signala, obezbeđujući racionalno objašnjenje za pozitivne interakcije između EPA i drugih Iekova. 3. Potpuno neočekivana bila je sposobnost EPA da redukuje nepovoljne efekte psihijatrijskih i neuroloških Iekova. Mehanizam je nepoznat ali izgleda da je opšti fenomen pošto je bio zapažen kod lekovima-indukovane gojaznosti, poremećaja pokretanja, sedacije, disforije i slinavljenja.

lako su izveštaji slučjeva efekata etil-EPA ubedljivi i u nekim slučajevima dramatični, nedvosmislen dokaz njene efikasnosti mora doći od po principu slučajnosti, placebo-kontrolisanih proba. Zbog toga smo postavili po principu slučajnosti, placebo-kontrolisana izučavanja EPA kod 34 pacijenta koji su imali shizofreniju u skladu sa kriterijuma postavljenim u American Psvchiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4. izdanje, DSM-IV). Svi od tih pacijenata su bili tretirani sa lekom klozapinom ali su svi ostali ozbiljno bolesni, sa shizofreničnim simptomima. Kao i drugi shizofrenici, neki od pacijenata bili su takođe depresivni. Svi su bili procenjeni na polaznoj osnovi i nakon 12 nedelja koristeći Skalu pozitivnih i negativnih simptoma za shizofreniju (PANSS) i Montgomerv-Asberg depresionu skalu rangiranja (MADRS).

Nakon davanja obaveštenja o saglasnosti, svi pacijenti su razvrstani po principu slučajnosti u jednu od tri grupe na dvostruko slepoj osnovi: placebo, ili 1 g ili 2 g etil-EPA po danu u obliku 0.5 g kapsula. Placebo i EPA kapsule nije bilo moguće razlikovati na osnovu izgleda.

Procenti promena od polazne osnove u četiri grupe prikazani su u tabeli. Svi pacjenti su poboljšani do nekog stepena tako da su sve promene procenti poboljšanja.

Kao što se može videti na svim skalama rangiranja EPA grupe bile su bitno bolje od placebo grupe. E-EPA (etil-EPA) bila je efektivna u redukovanju simptoma shizofrenije, simptoma depresije i sporednih efekata postojećih Iekova. Istovremeni efekt na depresiju, kao što je to naznačeno MADRS skalom, i shizofreniju, kao što je naznačeno PANSS skalom, je posebno važan. Ti rezultati prema tome, potvrđuju izveštaj pojedinačnih pacjenata i pokazuju nedvosmisleno da E-EPA ima jake terapeutske efekte.

Posebno je naznačena činjenica da nisu bili prijavljeni sporedni efekti koji se mogu pripisati E-EPA i uopšte nije bilo razlika između placebo i aktivnih tretmana u sporednim efektima koji su bili izneseni. To efektivno znači da, u dramatičnom kontrastu u odnosu na većinu drugih Iekova, koji se koriste u psihijatriji ili neurologiji, EPA uopšte nema važnih sporednioh efekata.

Huntington- ova bolest je u mnogim aspektima najrazornija od svih bolesti koje pogađaju mozak. To je genetički poremećaj koji se dominantno nasleđuje koji se obično manifestuje između 30 i 50 godina i dovodi do smrti nakon toka koji obično traje oko 15-25 godina. Polovina dece pacijenata će takođe razviti bolest (WJ Koroshetz, pp. 654-661 u "Nurološka praksa u ustanovama", izd. MA Samuels & S Feske, Churchill Livingstone, New York, 1996).

Pogođeni gen je za protein nazvan huntingtin koji je lociran na hromozomu 4p16.3. Gen sadrži polimorfno trinukleotidno CAG ponovljivo područje. Kod normalnih osoba broj CAG ponovaka je obično manji od 35, dok je kod Huntington-ove bolesti broj ponovaka viši od toga. Što je duži broj ponovaka, verovatnije je da će se bolest ranije javiti. Ponovci rezultiraju u prekomernoj ekspresiji hungtingtina koji formira agregate u pogođenim neuronima. Agregati mogu biti asocirani sa membranama i sa citoskeletom i uzrokuju grešku i najzad smrt dotičnog neurona. Šteta može nastati na bilo kojem delu mozga ali je posebno evidentna u strukturama bazalnih ganglija, kaudatu i putamenu.

Sada je poznato da je nekoliko drugih neuroloških bolesti asocirano sa viškom broja trinukleotidnih ponovaka drugih gena, Veruje se da mogu biti uključeni slični mehanizmi akumulacije proteina i oštećenja neurona (ST Warren, Prošireni svet trinukleotidnih ponovaka, Science 1996; 271:1374-1375: P Djoin i sar., Kodirani ponovci u genima asocirani sa humanim bolestima, Proceedings of the National Academv of Science of the USA 1996;93:417-421). Sem Huntigton-ove bolesti, bolesti za koje je poznato da su uzrokovane na takav način uključuju sindrom fragilnog X, Friedreich-ovu ataksiju, kičmenu i moždanu muskularnu atrofiju, spinocerebelarnu ataksiju tipa I, dentato-rubralnu-palidoluizijan atrofiju, Haw River sindrom, Machado-Joseph bolest i miotoničnu distrofiju.

Huntington-ova bolest može pokazati neuobičajeno širok raspon simptoma i znakova (WJ Koroshetz, 1996) i može pokazali karakteristike shizofrenije, depresije, anksioznosti, nadražljivosti, gubitka emocionalne kontrole, epilepsije, Parkinsonove bolesti i demancije, Sugerisano je da fundamentalni krajnji mehanizmi u širokom rasponu neuroloških bolesti, uključujući Huntington-ovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Parkinson-ovu bolest, Alzheimer-ovu bolest i druge demencije i cerebelarnu degeneraciju, oksidativna šteta na membranama i proteinima (MF Beal, Starenje, energija i oksidativni stres u neurodegenerativnim bolestima, Annals of Neurologv 1995; 38:357-366). Predpostavljeno je da u tim bolestima, normalni ili abnormalni proteini stvaraju agregate i oštećuju unutrašnje i spoljašnje membrane. Razlike između bolesti odnose se na prirodu proteina i na mesto neurona koji su većinom pogođeni, ali opšti procesi su slični.

Kod tipičnog pacijenta sa Huntington-ovom bolesti, bolest počinje sa blagom motornom nekordinacijom, zaboravnošću, usporavanjem da se izvedu akcije i emeocionalnom labilnošću sa osetljivošću. Nekordiniranost zatim napreduje do očigledne neurološke štete, sa iznenadnim grčevitim pokretima i ponovljenim nekontrolisanim previjanjem i nemirom, pojava koja ide pod opštim nazivom horea. Čest je značajan gubitak težine, verovatno delom vezan za "vežbanja" nastala nekontrolisanim pokretima. Konačno, pacijent prestaje da bude sposoban da hoda, postaje malouman sa jakim gubitkom pamćenja i zahteva 24 časovnu bolničku negu. Smrt je često uzrokovana upalom pluća zbog udisanja hrane ili tečnosti u pluća kao rezultat nesposobnosti normalnog gutanja.

Ni jedan od poznatih tretmana nije od bilo kakve značajne vrednosti. Abnormalni pokreti i psihoze mogu delimično odgovarati na standardne anti-shizofrenie lekove, dok antidepresanti, trankvilajzeri i anti-epileptični lekovi mogu pomoći da prolazno smanje neki simptomi. Ništa ne zaustavlja neumoljiv sunovrat.

Pošto rana Huntington-ova bolest može biti prisutna sa karakteristikama nalik na shizofreniju, trial po principu slučajnosti 96% etil-EPA je postavljen kod sedam jako onesposobljenih pacijenata u finalnim stadijumima Huntington-ove bolesti. Svim je bila neophodna 24 časovna medicinska nega, imali su jake poremećaje kretanja bili su razdražljivi i delimično demencirani. Po principu slučajnosti, na dvostruko slepoj osnovi, razvrstani su da prime 2 g/dan etil-EPA ili 2 g/dan placebo tokom 6 meseci. Tok perioda od 6 meseci, četiri pacijenta pokazala su progresivno pogoršanje dok su tri pacijenta obrnula pravac bolesti i pokazala poboljšanje sa redukovanim abnormalnim pokretima, redukovanom emocionalnom labilnošću i nadražljivosti i poboljšanim funkcijama pamćenja i spoznaje. Kada je dešifrovan kod ustanovljeno je da su sva četiri pacijenta koji su imali pogoršano stanje bili na placebu, dok su sva tri pacijenta koji su se poboljšali uzimali etil-EPA. Kod četvoro pacijenata, dvoje na etil-EPA i dvoje na placebu, procenjena je slikama magnetne rezonance (MRI) degeneracija mozga na početku i na kraju ispitivanja. MRI omogućuje pouzdanu procenu veličine lateralnih ventrikula, prostora ispunjenih tečnošću unutar moždanih hemisfera. Kako Huntington-ova bolest napreduje lateralni ventikuli se povećavaju ukazujući na gubitak moždanog tkiva. Kod dva pacienta na placebu tokom 6 meseci kao što je očekivano ventikuli su se povećali. Kod dva pacijenta na etil-EPA, MRI su pokazali redukciju veličine lateralnih ventrikula indicirajući stvarnu reverziju gubitka tkiva mozga.

Ti dramatični rezultati kod pacijenata u poslednjem stanju prethodno netretirane bolesti uzrokovane abnormalnom akumulacijom proteina pokazuju vrednost etil-EPA kod neurodegenerativnih oboljenja. Takva oboljenja su sva asocirana sa oštećenjem membrane, oksidativnim stresom i aktivacijom fosfolipaza. EPA je u stanju da obnovi membrane, inhibira fosfolipaze i pojača antioksidantnu odbranu. Huntington-ovi rezultati, prema tome, podržavaju upotrebu čiste etil-EPA u neurološkim bolestima vezanim sa trinukleotidnim ponovcima i onim asociranim sa oksidativnim oštećenjem membrana koje ponekad može nastati zbog abnormalne akumulacije proteina, uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge demencije, Lewy-evu telesnu demenciju, Parkinsovu bolest, epilepsiju, multiplu sklerozu, udar i povrede glave i post-udar i post-povredne sindrome, i bolesti životinja i ljudi uzrokovanih akumulacijom priona kao što su kuru, goveđa sunđerasta encefalopatija, Creutzfeldt-Jacob i šap.

Nedavno je pokazano da je Huntington-ova bolest asocirana sa aktivacijom enzima nazvanog kaspaza I ili enzim koji konvertuje interleukin (ICE). Ovaj enzim je uključen u širok raspon neurodegenerativnih bolesti mozga. On generiše interleukin-1-beta koji aktiviše širok raspon pro-inflamatornih akcija oštećenja ćelija (VO Ona i sar., Inhibicija kaspaze-l usporava progresiju bolesti u mišjem modelu Huntington-ove bolesti. Nature 1999; 399:263-267). Prema tome jedan mogući dodatni mehanizam delovanja etil-EPA je inhibicija kapsaze-l.

Predmetni pronalazak identifikuje etil-EPA kao visoko efektivnu. Međutim, verovatno je da bilo koji oblik visoko prećišćne EPA koji je sposoban da podigne nivoe EPA u krvi je od koristi kod psihijatrijskih bolesti. Ta jedinjenja EPA biće sva od koristi u tretiranju psihijatrijskih i neuroloških bolesti kada se pripremaju u čistoj formi. Uvek će biti važno da se na apsolutnom minimumu drži prisustvo srodnih masnih kiselina, koje mogu da interfereiraju sa EPA. Jedinjenja koja su poznata, ali koja nisu bila prethodno pripremljena ili predložena u tako čistom obliku za upotrebu u psihijatrijskim i bolestima CNS-a su:

1. Etil-EPA koja se široko upotrebljava u Japanu za tretman kardiovaskularnih bolesti.

2. Litijum-EPA koja je prethodno otkrivena u US patentu 5, 252, 333, ali koja tada nije razlikovana od drugih litijum HUFA derivata koji su bili od određene vrednosti u psihijatrijskim bolestima. Vrednost tog derivata leži u činjenici da litijum sam po sebi je tretman izbora kod bipolarnih bolesti i koji je takođe poznat po terapeutskim efektima kod shizofrenije, shizoafektivnih bolesti i depresija. Nedavno je bilo pokazano da inhibiranje PLA2 i PLC inozitol fosfatnog ciklusa su važne akcije litijuma. Pošto EPA ima srodno delovanje litijumovi derivati EPA biće od posebne važnosti. 3. Trigliceridi, monogliceridi ili digliceridi kod kojih se više od 90% i poželjnije više od 95% masnih kiselina prisutnih u molekulu sastoji od EPA. 4. Drugi estri i jedinjenja sposobna da isporuče masne kiseline telu kod kojih se više od 90% i poželjnije više od 95% prisutnih masnih kiselina sastoji od EPA.

U svakom od gornjih slučajeva mora biti manje od 5% i poželjno manje od 3% DHA, DPA ili AA ili druge konkurentne masne kiseline pojedinačno. U agregatu mora biti manje od 10% i preferentno manje od 5% tih konkurentnih masnih kiselina.

Ta jedinjenja, u 90% i preferentno 95% ili čak čistijim oblicima, mogu se svi davati oralno preko poznatog sistema isporuke onima sa iskustvom u praksi, uključujući meke i čvrste želatinske kapsule; mikrokapsule u prahu, tabletirane ili u obliku kapsule; tablete za čvrstu supstancu, litijum-EPA; ili emulzije napravljene sa odgovarajućim prirodnim ili sintetičkim emulzifikujućim agensima, uključujući fosfoiipide ili galaktolipide. Jedinjenja se mogu takođe davati parenteralno, ili direktno ili u formulaciji sa različitim uljima ili emulzijama ili disperzijama, koristeći bilo intravenozne, intraperitonealne, intramuskularne ili sub-kutane načine. Površinske aplikacije koje koriste tehnologiju flastera ili vaginalnu ili rektalnu formu aplikacije su u okviru raspona pronalaska.

EPA jedinjenja mogu se korisno kod nekih pacijenata davati zajedno sa drugim lekovima korišćenim u psihijatriji i neurologiji. Takvi lekovi mogu uključivati lekove tipične neuroleptične klase kao što su hlorpromazin, haloperidol, tioksanten, sulpirid, droperidol, perfenazin, laksapin, tioridazin, flufenazin, periciazin, metotrimeprazin ili pimozid među drugima: klozapin: lekovi klase atipičnih neuroleptika uključujući olanzapin, risperidon, sertindol, ziprasidon, kvetiapin, zotepin i amisulpirid; lekovi koji imaju antidepresantno delovanje uključujući triciklične i srodne antidepresante, inhibitore ponovnog uzimanja noradrenalina, inhibitore ponovnog uzimanja serotonina, inhibitore monoamin oksidaze i lekove sa atipičnim antidepresantnim delovanjem: lekove za poremećaje spavanja, bolesti anksioznosti, bolesti panike, socijalne fobije, bolesti upravljanja, bolesti identiteta i bolest deficita pažnje i hiperaktivnosti; lekovi za bilo koju formu demencije, uključujući Alzheimer-ovu bolest, vaskularne i multi-ifarktne demencije, Lewy-jevu telesnu bolest uključujući Parkinson-ovu bolest, multiplu sklerozu, Huntington-ovu bolest i druge neurodegenerativne bolesti.

U svakom od gornjih slučajeva, EPA jedinjenja i drugi lekovi mogu se davati separatno, svaki u svojoj posebnoj formulaciji. Oni mogu biti pakovani odvojeno ili mogu biti prisutni u istom celokupnom paketu. Alternativno, koristeći tehnike dobro poznate onima sa iskustvom u praksi, EPA i drugi lekovi mogu se formulisati zajedno, tako da dnevna doza EPA od 0.1 g do 10 g po danu, i preferentno od 0.5 g do 5 g po danu, je obezbeđena sa normalnom dnevnom dozom drugog leka.

Kada se daje sama, korisna dnevna doza EPA može biti u rasponu od 0.05 do 50 g/dan, preferentno 0.1 g do 10 g/dan i veoma poželjno 0.5 g do 5 g/dan.

Prethodno je bilo sugerisano da omega-3 masne kiseline kao što je EPA mogu biti korisne u tretmanu inflamatornih bolesti zglobova, respiratornog sistema, gastrointestinalnog sistema, bubrega, kože, reproduktivnog sistema i svih drugih organa. Međutim, važnost čistoće EPA nije bila prethodno prepozanata. Pronalazak će zbog toga biti vredan u tim oboljenjima takođe i predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutska jedinjenja za tretman takvih inflamatornih bolesti.

Slika 1 pokazuje put kojim se sintetiše eikosapentenoična kiselina (EPA) u ljudskom telu iz alfa-linoleinske kiseline. Slika 2 prikazuje druge esencijalne masne kiseline koje su po strukturi srodne EPA. Slika 3. prikazuje ulogu fosfolipaze A2u transdukciji signala u nervnim ćelijama. Različiti neurotransmiteri, ulključujući dopamine, aktiviraju PLA2što vodi formiranju lizofosfolipida i HUFA, koje obe aktiviraju ćeliju. Aktivacija se prekida koenzimom masne kiseline ligazom A (FACL), posebno FACL-4, koji vezuje koenzim A za HUFA i zatim sa koenzimom A acil transferaze (ACT) koji vezuje HUFA-koenzim A za lizofosfolipid. U procesu koenzim A je oslobođen, stabilni molekul fosfolipida je reformisan i proces aktivacije je prekinut.

Drgi EPA derivati koji mogu biti upotrebljeni su 2-substituisani derivati EPA opisani od strane N VVillumsen, I Vaagens, H Holmsen i RK Berge (Biochim Biophvs Acta 1369: 193-203, 1998). Oni imaju prednost što imaju duže vreme delovanja zato što se sporije oksidišu.

PRIMERI FORMULACIJA

U svakom od sledećih primera proizvod je najmanje 90% i poželjno 95% ili više čist. To je veoma važno pošto će druge masne kiseline konkurisati sa EPA za mesta vezivanja i redukovati njenu efikasnost. Posebno, masne kiseline kao što su DHA, AA, DPA, n-3ćeindividualno biti prisutne u koncentracijama od manje od 5%, poželjno manje od 3%. Ukupan agregat takvih konkurentnih jedinjenja mora biti manji od 10%, poželjno manji od 5%. Taj stepen čistoće je takođe vredan u minimizovanju zapremine materijala, koji mora biti kozumiran svakog dana, glavni faktor u pomaganju za dobijanje saglasnosti phijatrijskih pacjenata, gde je nedostatak saglasnosti ozbiljan problem. 1. Kapsule pravljene od čvrstog ili mekog želatina, koje sadrže 250 mg, 500 mg ili 1000 mg etil-EPA, triglicerid EPA ili druge odgovarajuće oblike EPA. 2. Tablete koje sadrže 250 mg, 500 mg ili 1000 mg litijum-EPA ili čvrste želatinske kapsule koje sadrže slične količine. 3. Emulzije, rastvori ili disperzije u kojim litijum-EPA, etil-EPA, triglicerid EPA ili druge odgovarajuće forme EPA su pripremljene u ukusnoj tečnoj formi za oralno davanje. 4. Supozitorije ili pesari u kojima je formulisano 100 mg do 5 g jednog od EPA jedinjenja. 5. Intravenozni rastvori ili emulzije koji sadrže od 10 mg do 500 mg/ml jednog od EPA jedinjenja.

6-10. Kao u primerima 1-5, ali koristeći 2-supstituisane derivate EPA.

11-20. Kao i u 1-10, ali kod kojih je EPA jedinjenje formulisano sa običnom dozom bilo kojeg drugog leka korićšenog za tretman psihijatrijskih ili neuroloških bolesti.

21-30. Kao i u 1-10, ali u kojim je EPA jedinjenje formulaisano sa klozapinom.

Claims (10)

1. Upotreba preparata koji sadrži EPA u odgovarajuće usvojivom obliku, gde je od svih masnih kiselina prisutnih u preparatu najmanje 90% u obliku EPA, a gde je manje od 5% u obliku dokozaheksanske kiseline (DHA), za pripremu medikamenta za tretman Hantintonove bolesti ili bilo kog poremećaja koji nastaje kao posledica trinukleotidnih ponovaka, uključujući Fridrihovu ataksiju, miotoničnu distrofiju i sindrom fragilnog X hromozoma.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što je od svih masnih kiselina prisutnih u preparatu najmanje 95% u obliku EPA, a manje od 3% u obliku dokozaheksanske kiseline (DHA).

3. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2 za tretman Hantingtonove bolesti.

4. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time što se priprema medikament za tretman multiple skleroze.

5. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time što se priprema medikament za tretman epilepsije.

6. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što preparat dalje sadrži lek koji deluje primarno na metabolizam neurotransmitera ili na receptore.

7. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time što je navedeni lek klozapin.

8. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time što je navedeni lek bilo koji iz klase tipičnih ili atipičnih neuroleptika, uključujući hlorpromazin, haloperidol, rizoperidon, olanzepin, sertindol, ziprazidon, zotepin ili amisulpirid.

9. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je EPA u obliku etil EPA, litijum EPA, mono-, di- ili triglicerid EPA ili bilo kog drugog estra ili soli EPA, ili je u obliku slobodne kiseline EPA, ili nekog drugog odgovarajuće biološki dostupnog derivata koji povećava koncentraciju EPA u organizmu.

10. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je EPA u obliku 2-supstituisanog derivata ili nekog drugog derivata koji smanjuje brzinu oksidacije bez uticaja na njegovu biološku aktivnost.