CN103751781A - 预防中风复发的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了预防中风复发的组合物。本发明公开了一种用于预防中风发作和/或复发的组合物，其用于预防中风的发作和/或复发，并且期望在尽管接受HMG-CoA RI治疗的高脂血症患者中发作和/或复发的中风具有预防效果，特别是对中风发病之后已过6个月的患者的中风复发具有预防效果。预防中风发作和/或复发的组合物，其包含作为活性成分的二十碳五烯酸乙酯。

Description

预防中风复发的组合物
本申请是申请号为200680052489.0、申请日为2006年7月14日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及预防中风发作和/或复发的组合物，其含有至少二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)(下文缩写为EPA-E)。
背景技术
中风被定义为其中意识的受损和神经病症状是由脑血管疾病如脑内出血和脑梗死急性引起的病理状态，根据Ministry of Health，Labor and Welfare公开的报道，中风是2004年日本死亡的第三常见的病因。即使患者足够幸运逃脱了死亡，后作用常常是很严重的以致患者的生活质量是大大地受损。此外，中风发作是伴随其复发的高风险。因此，中风已经成为公众关注的问题。
中风与高血压的关联已知很长时间，血压控制得到提倡并通过使用各种抗高血压药实践以预防中风的发作或复发。因此，脑内出血类型的中风的死亡率必定降低。
然而，随着饮食的西洋化，由此引起的遭受所谓“生活方式有关疾病”如糖尿病、高脂血症和高血压痛苦的患者增加，日本的中风类型已经改变，如今日本的中风是由约80％脑梗死、约15％脑内出血和约5％蛛网膜下腔出血组成。因为脑梗死是随着饮食的西洋化而增加，关注生活方式有关的疾病中的高脂血症，倡导动脉硬化性疾病即心肌梗死、脑梗死等通过改善胆固醇特别是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)(也称为坏胆固醇)进行预防。
以此作为背景，使用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA RI)(所谓的具有强降低血胆固醇作用的“他汀类药物”)的各种临床试验(例如，KLIS、PATE、J-LIT)已经在日本进行，脑梗死发病预防中的他汀的确定效力已经提出。然而，对于中风二级预防的有效性，即，预防其复发，迄今为止结果没有令人满意。
具有改善高脂血症作用的其他示例性化合物是多不饱和脂肪酸。多不饱和脂肪酸是定义为这样的脂肪酸，其在一个分子中包括两个或多个碳-碳双键，而且多不饱和脂肪酸基于双键的位置被分类成ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸等。ω-3多不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸(icosapentaenoic acid)(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，而ω-6多不饱和脂肪酸包括亚油酸、Y-亚麻酸及花生四烯酸。多不饱和脂肪酸是衍生自天然产物，显示了各种作用包括抗动脉硬化作用、血小板聚集抑制作用、降血脂作用、抗炎作用、抗肿瘤作用和中枢作用，因为其高度安全性，它们可以掺入各种食品中作为健康食品或药物销售。
已经报道，通过给药EPA的乙酯(EPA-E)和DHA的乙酯(DHA-E)的混合物、ω-3多不饱和脂肪酸3.5年降低了心肌梗死病史患者的死亡率(专利文献1)。然而，此参考文献没有公开或提出EPA-E或DHA-E是否预防中风发作和/或复发。
已经提出，给药含EPA和DHA的鱼油应该预防显示了向脑部供应血液的动脉的动脉粥样硬化的患者的脑损伤(专利文献2)。然而，此参考文献组织学上观察到经受颈动脉内膜切除术的患者的颈动脉中的斑点，但是未能证明对于预防脑损伤和/或中风发作的作用。
近来，基于动物实验的结果和小规模临床发现，已经计划和完成了很多大规模临床试验以便检查是否各种证明具有改善生活方式有关的疾病的某些效应的药物能够预防人的动脉硬化性疾病。然而，迄今为止，结果不是如期望的，特别是中风的二级预防仍然在反复试验阶段。
高纯度的EPA-E在日本是商业上可得到的，商品名Epadel和Epadel S(由Mochida Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)为高脂血症的治疗药。已经报道，当这种高纯度EPA-E是以进餐之后立即口服给药，每次给药600mg的剂量且每日三次口服给药(当甘油三酯(TG)是异常时，剂量是增加至每次给药900mg且每日3次，取决于异常的程度)，血清总胆固醇(T-Cho)浓度减少3-6％，血清TG减少14-20％(非专利文献1)。在American College of Cardiology2005Annual Meeting中也报道了，基于这样的作用，高纯度EPA-E将期望具有改善高脂血症患者的心血管病的作用，与他汀联合的其用途对于抑制大规模临床试验中的心脏病是有效的(非专利文献2和3)。然而，这些出版物没有公开或提出EPA-E预防中风的发病和/或复发。
[专利文献1]WO00/48592(JP2002-537252A)。
[专利文献2]WO03/92673(JP2005-529903A)。
[非专利文献1]Drug Interview Form“EPA preparation，Epadelcapsule300”，2002年7月和2004年2月修订，2004年12月第21版；第21-22页。
[非专利文献2]Medical Tribune，2005年11月17日出版，FeatureArticle Part3，第75-76页。
[非专利文献3]Circulation，第112卷(21期)，第3362-3363页，2005年。
发明内容
发明概述
本发明解决的问题
鉴于中风仍然是死亡的一个主要病因的情形，一个严重的问题是，中风的很多案例仍然不可能通过HMG-CoA RI治疗预防。本发明的一个目的是提供预防中风发作和/或复发的组合物。
解决问题的方式
为了解决上述问题，本发明的发明人进行了广泛地研究，并发现EPA-E具有预防中风发作和/或复发的效果，特别是预防中风发病之后6个月以后的患者的中风复发。本发明是基于这样的发现完成的。因此，本发明包括以下：
(1)预防中风发作和/或复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E；更具体地，
(2)预防高脂血症患者的中风发作和/或复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E；
(3)预防具有中风病史的患者的中风复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E；
(4)预防中风发病之后6个月以后的患者中风复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E；
(5)根据(1)-(4)任一项的组合物，其中在脂肪酸及其衍生物的总量中EPA-E的比例是96.5％重量或更多；
(6)根据(1)-(5)任一项的组合物，其中EPA-E以0.3g/天-6.0g/天的剂量口服给药；
(7)根据(1)-(6)任一项的组合物，其中组合物是与HMG-CoA RI联合使用；
(8)根据(1)-(7)任一项的组合物，其中组合物对于从给药开始3年之后的中风复发具有极好预防效果；
(9)根据(1)-(8)任一项的组合物，其中给药的受治疗者是血清TG/HDL-C比例为3.75或更高的患者；
(10)一种预防中风发作和/或复发的方法，其中给药根据(1)-(9)任一项的组合物；和
(11)EPA-E在制备(1)-(9)任一项的组合物中的用途。
发明效果
如上述的含有作为其有效成分的至少EPA-E的本发明的组合物是用于预防中风发作和/或复发。特别地，本发明的组合物是期望有效预防高脂血症患者中的中风发作和/或复发，所述患者已经用HMG-CoARI治疗，特别是用于预防中风发作之后6个月以后的患者的中风复发。
当本发明的组合物是与HMG-CoA RI联合使用时，其效果是进一步协同增强，这种联合使用是期望进一步增加预防中风发作和/或复发的效果，特别是用于预防中风发作之后6个月以后的患者的中风复发。因此，与HMG-CoA RI联合的该组合物的这种用途是临床有利的。
附图的简要说明
图1是通过在Y轴上标绘中风的发病率和在X轴上标绘试验开始之后的时间而制得的EPA-E组和对照组的图。
图2是通过在Y轴上标绘中风的发病率和在X轴上标绘试验开始之后的时间而制得的患者的EPA-E组和对照组的图，所述患者的血清TG/HDL-C比在登记时是3.75或更高，且血清TG值在登记时低于400mg/dL。
优选实施方案的描述
接着，对本发明进行详细描述。
本发明的第一个实施方案是关于预防中风发作和/或复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E。可供选择地，本发明的第一个实施方案是关于预防中风发作和/或复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。
其发作和/或复发是要得到预防的中风包括全部病理状态，其中意识的受损和神经病症状是由脑血管疾病急性引起的，实例包括，具体是脑内出血(高血压脑内出血等等)、脑梗死、短暂性局部缺血发作、蛛网膜下腔出血、脑血栓形成(动脉粥样化血栓形成的脑梗死等等)、脑栓塞(心源性脑栓塞等等)及腔隙梗塞。给药的受治疗者包括需要预防中风发作的任何人，实例尤其包括高脂血症的患者。
只要达到本发明预期的效果，组合物的总脂肪酸中EPA-E含量以及组合物的剂量不是特别受限，高纯度的EPA-E是优选的，例如总脂肪酸及其衍生物中EPA-E的比例优选是40％重量或更多，更优选是90％重量或更多，而更优选是96.5％重量或更多。就EPA-E而言，组合物的每日剂量典型地是0.3-6.0g/天，优选是0.9-3.6g/天，而更优选是1.8-2.7g/天。优选包含在组合物中的其他脂肪酸的实例是ω-3多不饱和脂肪酸，尤其是DHA-E。当DHA-E包含在组合物中时，EPA-E/DHA-E的组成比例、总脂肪酸中的EPA-E和DHA-E的含量(下文提及为(EPA-E+DHA-E))，EPA-E+DHA-E的剂量不是特别限制的，只要达到本发明预期效果，EPA-E/DHA-E的组成比例优选是0.8或更多，更优选是1.0或更多，而更优选是1.2或更多。高纯度的EPA-E+DHA-E是优选的，例如，总脂肪酸及其衍生物中EPA-E+DHA-E的含量优选是40％重量或更多，更优选是80％重量或更多，而更优选是90％重量或更多。就EPA-E+DHA-E而言，每日剂量典型地是0.3-10g/天，优选是0.5-6g/天，而更优选是1-4g/天。其他长链饱和脂肪酸的含量优选是低的，在长链不饱和脂肪酸中ω-6脂肪酸的含量，尤其是花生四烯酸的含量，优选是低于2％重量，更优选是低于1％重量。
本发明的第二个实施方案是关于预防高脂血症患者的中风发作和/或复发的组合物，其含有至少EPA-E。可供选择地，本发明的第二个实施方案是关于预防高脂血症患者的中风发作和/或复发的组合物，其含有至少EPA-E和/或DHA-E。
本发明的第三个实施方案是关于预防有中风病史的患者的中风复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E。可供选择地，本发明的第三个实施方案是关于预防有中风病史的患者的中风复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。
在本发明的第二和第三个实施方案中，还有在下述的本发明第四(forth)至第十四个实施方案中，关于中风的类型、总脂肪酸中EPA-E的比例、总脂肪酸中EPA-E+DHA-E的比例、EPA-E/DHA-E的组成比例，每日剂量及其他长链脂肪酸的比例等的优选的代表是与上述的本发明第一个实施方案中的那些相同。
本发明的第四个实施方案是关于预防中风发作之后6个月以上的患者的中风复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E。可供选择地，本发明的第四个实施方案是关于预防中风发作之后6个月以上的患者的中风复发的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。在此实施方案中，关于中风的类型、总脂肪酸中EPA-E的比例、总脂肪酸中EPA-E+DHA-E的比例、EPA-E/DHA-E的组成比例，每日剂量及其他长链脂肪酸的比例等的优选的代表与本发明第一个实施方案中的那些相同。给药的受治疗者是中风最近发作之后6个月以上并度过了中风的急性期的患者。
本发明的第五个实施方案是关于具有极好预防其给药开始3年之后的中风复发效果的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E。具体地，向有中风病史的患者连续给药预防中风发作和/或复发的含有至少EPA-E作为其有效成分的组合物至少3年，与没有给药EPA-E的对照组相比，降低了在从给药开始起第3年的中风的发病率至少15％，降低了在从给药开始起第4或5年的中风发病率至少30％。特别地，当受治疗者是其血清TG/HDL-C比例为3.75或更高的患者，连续给药预防中风发作和/或复发的含有至少EPA-E作为其有效成分的组合物至少3年，与没有给药EPA-E的对照组相比，降低了在从给药开始起第3年的中风的发病率至少20％，降低了在从给药开始起第4或5年的中风发病率至少40％。可供选择地，本发明的第五个实施方案是关于具有极好预防其给药开始3年之后的中风复发效果的组合物，其含有作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。事实上，向有中风病史的患者连续给药含有作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E的组合物至少3年，与没有给药EPA-E和/或DHA-E的对照组相比，降低了在从给药开始起第3年的中风的发病率至少15％，降低了在从给药开始起第4或5年的中风发病率至少30％。特别地，当受治疗者是其血清TG/HDL-C比例为3.75或更高的患者，连续给药预防中风发作和/或复发的含有作为其有效成分的至少EPA-E的组合物至少3年，与没有给药EPA-E和/或DHA-E的对照组相比，降低了在从给药开始起第3年的中风的发病率至少20％，降低了在从给药开始起第4或5年的中风发病率至少40％。
本发明的第六个实施方案是关于预防中风发作和/或复发的组合物，所述组合物含有作为其有效成分的至少EPA-E，并与HMG-CoARI联合连续给药至少3年，与没有给药EPA-E的对照组相比，降低了在从给药开始起第3年的中风的发病率至少15％，降低了在从给药开始起第4或5年的中风发病率至少30％。特别地，当受治疗者是其血清TG/HDL-C比例为3.75或更高的患者，连续给药预防中风发作和/或复发的组合物至少3年，所述组合物包含与HMG-CoA RI联合的作为其有效成分的至少EPA-E，与没有给药EPA-E的对照组相比，具有降低了在从给药开始起第3年的中风的发病率至少20％，降低了在从给药开始起第4或5年的中风发病率至少40％的效果。可供选择地，本发明的第六个实施方案是关于预防中风发作和/或复发的组合物，所述组合物包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，并与HMG-CoA RI联合连续给药至少3年，与没有给药EPA-E和/或DHA-E的对照组相比，具有降低了在从给药开始起第3年的中风的发病率至少15％，降低了在从给药开始起第4或5年的中风发病率至少30％的效果。特别地，当受治疗者是其血清TG/HDL-C比例为3.75或更高的患者，连续给药预防中风发作和/或复发的组合物至少3年，所述组合物包含与HMG-CoA RI联合的作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，与没有给药EPA-E和/或DHA-E的对照组相比，具有降低了在从给药开始起第3年的中风的发病率至少20％，降低了在从给药开始起第4或5年的中风发病率至少40％的效果。
本发明的第七个实施方案是关于一种预防中风发作和/或复发的方法，其包括连续给药包含作为其有效成分的至少EPA-E的组合物至少3年。可供选择地，本发明的第七个实施方案是关于一种预防中风发作和/或复发的方法，其包括连续给药包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E的组合物至少3年。
本发明的第八个实施方案是关于预防患者的受治疗者的中风发作和/或复发的组合物，所述组合物包含作为其有效成分的至少EPA-E，所述患者是其血清TG/HDL-C比是1或更高，优选是2或更高，更优选是3.75或者更高的患者。可供选择地，本发明的第八个实施方案是关于预防患者的受治疗者的中风发作和/或复发的组合物，所述组合物包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，所述受患者是其血清TG/HDL-C比是1或更高，优选是2或更高，更优选是3.75或者更高的患者。
本发明的第九个实施方案是关于预防高脂血症患者的中风复发的组合物，所述组合物包含作为其有效成分的至少EPA-E。可供选择地，本发明的第九个实施方案是关于预防高脂血症患者的中风复发的组合物，所述组合物包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。在本发明第九实施方案中，关于中风的类型、总脂肪酸中EPA-E的比例、总脂肪酸中EPA-E+DHA-E的比例、EPA-E/DHA-E的组成比例，每日剂量及其他长链脂肪酸的比例等的优选的代表是与本发明第一个实施方案中的那些相同。
本发明的第十个实施方案是关于预防中风复发的组合物，其包含作为其有效成分的至少EPA-E，并与HMG-CoA RI联合使用；换句话讲，一种预防需要HMG-CoA RI的患者的中风复发的并与HMG-CoARI联合使用的组合物，其包含作为其有效成分的至少EPA-E。可供选择地，本发明的第十个实施方案是关于预防中风复发的组合物，其包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，并与HMG-CoA RI联合使用；换句话讲，一种预防需要HMG-CoA RI的患者的中风复发的并与HMG-CoA RI联合使用的组合物，其包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E。
尽管HMG-CoA RI包括所有对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶具有抑制作用的那些，可药学上可给药的那些是优选的。实例优选选自普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀及其盐和衍生物，更优选是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或罗苏伐他汀，更优选是普伐他汀或辛伐他汀。所有药学上可给药的盐包括在本发明的范围之内，优选是钠盐和钙盐如普伐他汀钠、氟伐他汀钠、西立伐他汀钠、阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙和罗苏伐他汀钙。在本公开内容中，所有化合物可以盐的形式存在，除非另外指出，“普伐他汀”例如也包括普伐他汀的盐。
本发明的第十一个实施方案是关于与HMG-CoA RI联合用于患者的受治疗者的预防中风发作和/或复发的组合物，所述组合物包含作为其有效成分的至少EPA-E，所述患者是其血清TG/HDL-C比是3.75或者更高的患者；换句话讲，一种与HMG-CoA RI联合用于患者的受治疗者的预防中风复发的组合物，所述组合物包含作为其有效成分的至少EPA-E，所述患者是其血清TG/HDL-C比是3.75或者更高的患者。可供选择地，本发明的第十一个实施方案是关于与HMG-CoA RI联合用于患者的受治疗者的预防中风发作和/或复发的组合物，所述组合物包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，所述患者是其血清TG/HDL-C比是3.75或者更高的患者；换句话讲，一种与HMG-CoA RI联合用于患者的受治疗者的预防中风复发的组合物，所述组合物包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E，所述患者是在需要HMG-CoA RI的患者中，其血清TG/HDL-C比是3.75或者更高的患者。需要HMG-CoA RI的患者在多种情形下遭受高脂血症的痛苦。
本发明第七个至第十一个实施方案的组合物优选是用于有中风病史的患者的组合物，更优选是用于中风发作之后6个月以后的患者的组合物，即，患者已经度过了中风的急性期。
本发明的第十二个实施方案是关于一种预防其血清TG/HDL-C比是3.75或更高的患者的中风发作和/或复发的方法，其包括向患者给药包含作为其有效成分的至少EPA-E的组合物，直至TG/HDL-C比变得低于3.75，更优选是低于1。可供选择地，本发明的第十二个实施方案是关于一种预防其血清TG/HDL-C比是3.75或更高的患者的中风发作和/或复发的方法，其包括向患者给药包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E的组合物，直至TG/HDL-C比变得低于3.75，更优选是低于1。
本发明的第十三个实施方案是关于一种预防中风发作和/或复发的方法，其包括给药包含作为其有效成分的至少EPA-E的组合物。可供选择地，本发明的第十三个实施方案是关于一种预防中风发作和/或复发的方法，其包括给药包含作为其有效成分的至少EPA-E和/或DHA-E的组合物。
本发明的第十四个实施方案是关于EPA-E在制备预防中风发作和/或复发的组合物中的用途。可供选择地，本发明的第十四个实施方案是关于EPA-E和/或DHA-E在制备预防中风发作和/或复发的组合物中的用途。
只要达到本发明预期的作用，组合物的总脂肪酸中EPA-E含量以及组合物的剂量不是特别受限，高纯度的EPA-E是优选的，例如组合物的总脂肪酸及其衍生物中EPA-E的比例优选是40％重量或更多，更优选是90％重量或更多，而更优选是96.5％重量或更多。就EPA-E而言，组合物的每日剂量典型地是0.3-6.0g/天，优选是0.9-3.6g/天，而更优选是1.8-2.7g/天。优选包含在组合物中的其他脂肪酸的实例是ω-3长链多不饱和脂肪酸，尤其是DHA-E。当DHA-E包含在组合物中时，只要达到本发明预期效果，EPA-E/DHA-E的组成比例、总脂肪酸中的EPA-E+DHA-E的含量、EPA-E+DHA-E的剂量不是特别限制的，EPA-E/DHA-E的组成比例优选是0.8或更多，更优选是1.0或更多，而更优选是1.2或更多。高纯度的EPA-E和DHA-E是优选的，例如，总脂肪酸及其衍生物中EPA-E+DHA-E的含量优选是40％重量或更多，更优选是80％重量或更多，而更优选是90％重量或更多。就EPA-E+DHA-E而言，每日剂量典型地是0.3-10g/天，优选是0.5-6g/天，而更优选是1-4g/天。其他长链饱和脂肪酸的含量优选是低的，在长链不饱和脂肪酸中ω-6脂肪酸的含量，尤其是花生四烯酸的含量，优选是低于2％重量，更优选是低于1％重量。
本发明的组合物含有EPA-E和/或DHA-E，当向有中风的危险因素如高脂血症、糖尿病和高血压的正常个体或患者口服给药时具有预防中风发作和/或复发的效果。特别地，本发明的组合物具有预防已经用HMG-CoA RI治疗的高脂血症患者的中风发作和/或复发的效果。当与HMG-CoA RI联合使用时，本发明的组合物也具有联合效应，因此，通过联合使用，甚至可以是更加有效预防中风发作和/或复发。
本发明的组合物可以适当地与至少一种常规用于预防中风发作和/或复发的药物联合使用，例如选自抗血小板药如阿斯匹林、噻氯匹定、氯吡格雷及西洛他唑；抗凝血药如华法林、肝素和ximelagatran；抗高血压药如血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦、氯沙坦等)、血管紧张素转化酶抑制药、钙通道拮抗剂(氨氯地平、西尼地平等等)及α-1阻断剂；用于糖尿病或改善异常葡萄糖耐受的药物如α-葡糖苷酶抑制药(伏格列波糖、阿卡波糖等等)、双胍类、噻唑烷二酮类(匹格列酮、罗格列酮、rivoglitazone等)及速效胰岛素促分泌药(米格列奈、那格列奈等)；降高血脂药如上述的HMG-CoA RI、fibrates、鲨烯和酶抑制剂(TAK-475等)及胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝等)。值得注意的是本发明的组合物可以和至少一种药物如HMG-CoA RI和/或改进便利的其他物质一起用于一个包装中。
本发明的组合物含有较少杂质如饱和的脂肪酸和花生四烯酸，相对于鱼油或鱼油浓缩物其对于中风是无益的，可以获得其预期效果而不产生问题如营养过度和维生素A的过量摄取。此外，因为本组合物的有效成分是酯，因此相对于鱼油等而言对于氧化是更稳定的，其基本上是甘油三酯的形式，足够稳定的组合物可以通过加入常规抗氧剂生产。因此，使用EPA-E能够生产首次用于临床实践的预防中风发作和/或复发的组合物。
在本说明书中，术语“二十碳五烯酸酯(icosapentate)”代表所有-顺式-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸。
在本说明书中，术语“中风”被定义为一种病理状态，其中意识受损和神经病症状(们)是由脑血管疾病急性引起的，其包括脑内出血(高血压的脑内出血等等)、脑梗死、短暂性局部缺血发作、蛛网膜下腔出血、脑血栓形成(动脉粥样化血栓形成的脑梗死等等)、脑栓塞(心源性脑栓塞等等)和腔隙梗塞。
在本说明书中，术语“高脂血症患者”指的是经受血清T-Cho浓度增加、血清LDL-Cho浓度增加、血清HDL-Cho浓度降低或血清TG增加的患者。在窄意义内，术语“高脂血症患者”指的是遭受血胆固醇过多(具有约220mg/dl或更高的血清T-Cho浓度，在窄意义上，250mg/dl或更高)、高LDL胆固醇血症(具有140mg/dl或更高的血清LDL-Cho浓度)、低HDL胆固醇血症(具有低于40mg/dl的血清HDL-Cho浓度)及高甘油三酯血症(具有150mg/dl或更高的血清TG)任一项痛苦的患者。各个类脂的血清浓度可以由通过常规方法在禁食期间典型地由收集的血液样品测量并计算。血清TG/HDL-C比是通过甘油三酯(TG)的血清浓度除以高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)的血清浓度获得的值。
TG/HDL-C比已知是与LDL的粒子直径具有相反的关联，根据Maruyama等人正常个体受试者的报道(J.Atheroscler.Thromb.，第10卷，第186-191页，2003年)，其中关联是这样发现的，当TG/HDL-C比是1时，LDL粒子直径是25.5nm。在LDLs中，具有25.5nm或更小粒子直径的低密的LDL(sdLDL)还已知为“极坏胆固醇”，对于诱导动脉硬化具有很强的作用，因此作为预测动脉硬化性疾病的标准之一，TG/HDL-C比近来受到关注。根据上述的关联，当TG/HDL-C比成为1或更高时开始显现sdLDL，借此增加动脉硬化性疾病的风险。因此，在本发明中，基于TG的150mg/dl的参考值及HDL-C的40mg/dl的参考值，血清TG/HDL-C比的截止(cut-off)值设定至3.75。其血清TG/HDL-C比为3.75或更高的患者具有高的血清sdLDL浓度，预测具有中风发作的高风险。高TG值和低HDL-C均认为是动脉硬化性疾病的危险因素。然而，当TG是400mg/dl或更高时，将怀疑是乳糜微粒血(症)，但是乳糜微粒血(症)不认为是动脉硬化的。就此而言，当在本发明的实施方案中基于TG/HDL-C比分析结果时，登记时血清TG值为400mg/dL或更高的那些病例被从分析的受试者中排除。
在本说明书中，术语“与HMG-CoA RI联合使用EPA-E”包括其中EPA-E和HMG-CoA RI同时给药的实施方案和其中两种活性剂单独给药的实施方案。当它们同时给药时，其可以配制成单一的联合药(combination drug)或单独的药物(separate drugs)。当其是单独给药时，EPA-E可以是在HMG-CoA RI之前或之后给药。EPA-E和HMG-CoA RI的剂量和比例可以是适当地选择。
在本说明书中，术语“与HMG-CoA RI联合使用EPA-E和/或DHA-E”包括其中EPA-E和/或DHA-E与HMG-CoA RI同时给药的实施方案和其中两种活性剂单独给药的实施方案。当它们同时给药时，其可以配制成单一的联合药或单独的药物。当其是单独给药时，EPA-E和/或DHA-E可以是在HMG-CoA RI之前或之后给药。EPA-E和/或DHA-E与HMG-CoA RI的剂量和比例可以是适当地选择。
通过只给药本发明组合物，本发明的组合物具有预防中风发作和/或复发的作用，特别地，该组合物是期望具有预防仅给药HMG-CoARI不能预防的中风发作和/或复发的效果。此外，EPA-E不仅具有降低血清T-Cho浓度和血清TG的作用，而且还具有药理学作用如基于抑制花生四烯酸级联反应来抑制血小板聚集，其不同于HMG-CoA RI的那些。因此，如上述的作用也可以通过与HMG-CoA RI联合给药而产生。
因为EPA-E和DHA-E是高度不饱和的，包括有效量的抗氧剂如丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基茴香醚、棓酸丙酯、棓酸及其药学上可接受的醌，α-生育酚是优选的。
制剂可以剂型如片剂、胶囊、微囊剂、颗粒、细颗粒、粉剂、口服液体制剂、糖浆和胶冻剂口服给药予患者。优选地，制剂是通过填充入胶囊如软胶囊或微囊剂口服给药。
值得注意，含有高纯度EPA-E(Epadel和Epadel S)的软胶囊在日本是商业可购得的，为动脉硬化闭塞性(obliterans)和高脂血症的安全治疗剂，具有减少的副作用，在这些产品中，总脂肪酸中EPA-E的比例是至少96.5％重量。含有约46％重量的EPA-E和约38％重量的DHA-E的软胶囊(Omacor，Ross产品)在美国和其他国家是商业可购得的，作为高甘油三酯血症的治疗剂。可以获得这些商业药品以用于本发明。
本发明预防中风发作和/或复发的组合物的给药剂量和期间应当足以表达预期的作用，可以是根据例如剂型、给药途径、每天剂量次数、症状的严重性、体重、年龄等适当地调节。当口服给药时，从EPA-E的角度来讲，组合物可以是0.3-6.0g/天，优选是0.9-3.6g/天，更优选是1.8-2.7g/天的剂量给药，同时组合物典型地是以每日三次分开的剂量给药，如果需要，组合物可以单个剂量或数个分开的剂量给药。组合物优选是在进餐期间或之后给药，更优选地，在进餐之后立即给药(30分钟之内)。当组合物是口服给药时，给药期间典型地是至少1年，优选是至少2年，更优选是至少3年，最优选是至少5年。只要存在中风发作和/或复发的高度风险，优选继续给药。如果期望，可以给予约1天至3个月的休药期，优选是约1周至1个月。
联合使用的HMG-CoA RI优选是根据推荐的剂量用药法给药，剂量可以是根据例如其类型、剂型、给药途径、每天给药次数、症状的严重性、体重、性别、年龄等适当调节。当口服给药时，HMG-CoARI典型地是以0.05-200mg/天的剂量给药，优选是0.1-100mg/天，每日2-3次分开的剂量，但是如果需要，其可以单个剂量或数个分开剂量给药。HMG-CoA RI的剂量可以根据EPA-E的剂量而减少。
应当注意，普伐他汀钠(MevalotinTM片剂和细颗粒，SankyoCo.，Ltd.)、辛伐他汀(LipovasTM片剂，Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd.)、氟伐他汀钠(LocholTM片剂，Novartis Pharma K.K.和Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.)、阿托伐他汀钙水合物(LipitorTM片剂，Astellas Pharma Inc.和Pfizer)、匹伐他汀钙(LivaloTM片剂，Kowa Company，Ltd.和Sankyo Co.，Ltd.)及罗苏伐他汀钙(CrestorTM片剂，AstraZeneca K.K.和Shionogi&Co.，Ltd.)是在日本商业上可购得的抗高血脂药，洛伐他汀(MevacorTM片剂，Merck)是在美国可购得的抗高血脂药。这些药物的至少之一可以获得并且适当结合用于根据为其所推荐的指导方针给药。
这些药物的优选的每日剂量例如是，普伐他汀钠为5-60mg或者优选是10-20mg，辛伐他汀为2.5-60mg或者优选是5-20mg，氟伐他汀钠为10-180mg或者优选是20-60mg，阿托伐他汀钙水合物为5-120mg或者优选是10-40mg，匹伐他汀钙为0.5-12mg或者优选是1-4mg，罗苏伐他汀钙为1.25-60mg或者优选是2.5-20mg，洛伐他汀为5-160mg或者优选是10-80mg，西立伐他汀为0.075-0.9mg或者优选是0.15-0.3mg，但不限于其。
具体实施方式
实施例
接下来，本发明组合物的效果是通过援引实施例来证明，其决不限制本发明的范围。
实施例1(EPA-E对于中风发作的长期预防作用)
试验步骤
此试验是对JELLS(日本EPA类脂介入研究)获得结果的部分分析，在American College of Cardiology2005Annual Meeting提出的高纯度EPA制剂的大规模临床试验。应当注意，当EPA对于冠心病事件的抑制效果在会议上报道时，没有披露或提出其对于中风的效果(对于JELIS的一般性信息，参见Medical Tribune，issue of November17，2005，FeatureArticle Part3，第75-76页，和Circulation vol.112(No.21)，第3362-3363页，2005年；其在此引入本文作为参考)。
具体地，JELIS试验的18,645名受治疗者患者(高脂血症患者，具有250mg/dl或更高的血清T-Cho浓度，40-75岁的男性，绝经后至75岁的女性；排除中风发病六个月内的患者，为了从试验受治疗者中排除处于中风急性期的患者)中的(EPA-E组(9,326个病例)和对照组(9，319个案例))中，来自EPA-E组的485个受试者和来自对照组的457个受试者，具有中风(脑血栓形成、脑栓塞、脑内出血、蛛网膜下腔出血和短暂性局部缺血发作)病史被观察到并分析给药开始5年的时期期间的中风复发。进一步地，对于血清TG/HDL-C比是已知的情况而言(但是排除TG值是400mg/dl或更高的情况)，来自基于登记时的血清TG/HDL-C比分成三组的受试者的结果也被分析。EPA-E组是口服给药Epadel(MochidaPharmaceutical Co.，Ltd.)，典型地在进餐之后立即采用每次给药600mg且每日3次的成人剂量。然而，在具有异常血清TG的情况下，剂量应当增加至每次给药900mg且每日3次，取决于异常程度。在两组中，普伐他汀钠(MevalotinTM片剂和细颗粒，Sankyo Co.，Ltd.)、辛伐他汀(LipovasTM片剂，Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd.)或阿托伐他汀钙水合物(LipitorTM片剂，Astellas Pharma Inc.和Pfizer)被用作基础药物(基础治疗)，其根据预定的剂量给药法进行口服给药。
结果
在5年的观察期期间，相对于对照组的EPA-E组的中风发作(复发)的次数、发病率(％)及优势比(odds ratio)是在表1中所示。优势比是根据方程(EPA-E组的发病率)/(对照组的发病率)计算，中风发病率的抑制率是通过方程{((对照组中风的发病率)-(EPA-E组中风的发病率))/(对照组中风的发病率)}x100计算。
[表1]
表1
Figure BDA0000420069500000151
作为EPA-E给药的结果，在有中风病史的患者中5年内，与对照组中10.5％的中风的发病率相比，中风的发病率减少至6.8％。优势比是0.648，同对照组比较，通过给药EPA-E，中风的发病率降低约35％。因此，证实给药EPA-E具有预防中风发作和/或复发的效果。
进一步地，上述数据是通过考虑诸组之间的背景(吸烟习惯、糖尿病等)中的偏差进行统计学分析的。图1显示了在Y轴上标绘中风的发病率和在X轴上标绘试验开始之后的时间而描述的图，而表2显示了EPA-E给药组中在开始给药之后1-5年的中风的发病率和抑制率。
[表2]
表2
Figure BDA0000420069500000161
如证明的那样，通过给药EPA-E降低了中风的发病率，特别地，中风发病率的降低在给药开始之后的第3年或更后表明是显著的。
对照组和EPA-E给药组中的案例数被进一步检查各种类型的中风，脑血栓形成的结果及全部的梗死形成类型的疾病是在表3中所示。对于EPA-E给药组中的出血类型疾病而言，案例数和发病率也是较低的。
[表3]
表3
Figure BDA0000420069500000171
类似地，对于其中血清TG/HDL-C比是已知的(但是排除其中TG值是400mg/dl或更高的案例)的案例而言，基于登记时的血清TG/HDL-C比分成三组受试者的每组，是基于5年观察期内同对照组比较的EPA-E组的中风发作(复发)次数、发病率(％)及优势比进行分析，如表4中所示。优势比是通过方程(EPA-E组的发病率)/(对照组的发病率)计算，中风发病率的抑制率是通过方程{((对照组的中风发病率)-(EPA-E组的中风发病率))/(对照组的中风发病率))x100计算。
[表4]
表4
Figure BDA0000420069500000172
从表4中的结果，显示了这样的趋势，即登记时的血清TG/HDL-C比越高，中风的发病率越高。在5年的时间内，比较对照组的发病率，给药EPA-E降低了有中风病史的受治疗者的中风发病率。即是，在血清TG/HDL-C比低于1的组中，在对照组和EPA-E组均没有观察到中风发作，而在登记时血清TG/HDL-C比为1或更高但小于3.75的组中，EPA-E组的中风的发病率是5.74％，比对照组9.0％的中风发病率更低的值，进一步在在登记时血清TG/HDL-C比为3.75或更高的组中，EPA-E组的中风的发病率是7.4％，比对照组14.3％的中风发病率更低的值。这些组的优势比分别是0.640和0.519，中风的发病率通过给药EPA-E分别降低约36％和约48％，与对照组相比较而言。因此，发现给药EPA-E对于预防中风发作和/或复发的效果，结果表明EPA-E的效果在预测更高风险的组中是更高的。
进一步，图2显示了在Y轴上标绘登记时其血清TG/HDL-C比为3.75或更高患者的中风的发病率和在X轴上标绘试验开始之后的时间而描绘的图，而表5显示了在开始给药之后的1-5年的EPA-E给药组的中风发病率及抑制率。
[表5]
表5
Figure BDA0000420069500000181
据发现，中风的发病率是通过给药EPA-E而降低，特别地在开始给药之后的第3年或更后中风发病率的降低显示是显著的。当同表2中所示的全部案例的按年代顺序排列的结果比较时，更高的抑制率是在TG/HDL-C比为3.75或更高的患者开始给药之后的1-5年的全部测量点观察到的，虽然这些患者的组预测是具有更高的sdLDL(称为极坏胆固醇)的浓度，因此预计是中风发作的更高风险。
从上述结果，证明了给药EPA-E对于预防具有中风病史的患者中风发作的显著效果。

Claims (9)

1.与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂联用的、含有二十碳五烯酸乙酯作为有效成分的组合物在制备用于预防有中风病史的患者的中风复发的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述药物必须与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂联合给药。
3.根据权利要求1的用途，在药物的制备中，使用二十碳五烯酸乙酯与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂联合。
4.根据权利要求1的用途，其用于中风发作后六个月以后的患者。
5.根据权利要求1或2的用途，其中在脂肪酸及其衍生物的总含量中，二十碳五烯酸乙酯的比例是96.5％重量或更多。
6.根据权利要求1或2的用途，其中所述药物是以0.3-6.0g的二十碳五烯酸乙酯/天的剂量口服给药的。
7.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述药物具有极好的预防开始其给药3年之后的中风复发的效果。
8.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中给药的受治疗者是血清TG/HDL-C比为3.75或更高的患者。
9.一种预防有中风病史的患者的中风复发的组合物，其包含作为其有效成分的二十碳五烯酸乙酯和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。
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