BRPI0621313A2

BRPI0621313A2 - composição para previnir recorrência de acidente vascular cerebral

Info

Publication number: BRPI0621313A2
Application number: BRPI0621313-8A
Authority: BR
Inventors: Mitsuhiro Yokoyama; Hideki Origasa; Masunori Matsuzaki; Yuji Matsuzawa; Yasushi Saito
Original assignee: Mochilda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-02-07
Filing date: 2006-07-14
Publication date: 2011-12-06
Also published as: CN102743755B; US20090105340A1; CA2802892A1; CA2571462A1; CN103751781A; EP2526937A1; EP1982710A1; US7795308B2; CN102743755A; CN101365438A; CA2571462C; US20100305205A1; US8258183B2; US20120295976A1; WO2007091338A1; EP1982710B1; NO20065400L; EP1982710A4; US9233093B2; KR20080094073A

Abstract

COMPOSIçãO PARA PREVENIR RECORRêNCIA DE ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL. A presente invenção refere-se a uma composição eficaz para prevenção de ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral, em particular, que é esperada ser eficaz para prevenção de ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente de hiperlipidemia que foi tratado com HMG-CoA RI ou, em particular, recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente que está além de seis meses após o ataque de acidente vascular cerebral; isto é, uma composição para prevenção de ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral, contendo icosapentato de etila como seu componente eficaz.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO PARA PREVENIR RECORRÊNCIA DE ACIDENTE VASCULAR CE- REBRAL".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a composições para prevenir ata- que e/ou recorrência de acidente vascular cerebral que contêm pelo menos icosapentato de etila (daqui por diante abreviado como EPA-E).

TÉCNICA ANTERIOR

O acidente vascular cerebral é definido como uma condição pa- tológica em que danos de sintoma(s) de consciência e neurológico são pre- cisamente induzidos por um distúrbio cerebrovascular, tal como hemorragia intracerebral e infarto cerebral, e de acordo com um relatório publicado pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar, o acidente vascular cerebral foi a terceira causa popular de morte no Japão em 2004. Mesmo se um pacien- te é afortunado o bastante para escapar da morte, os efeitos posteriores são freqüentemente tão sérios que a qualidade de vida do paciente é grande- mente prejudicada. Em adição, um ataque de acidente vascular cerebral es- tá associado com um alto risco de sua recorrência. Conseqüentemente, o acidente vascular cerebral tem se tornado um problema de interesse públi- co.

Uma relevância do acidente vascular cerebral com hipertensão tem sido conhecida por um longo tempo, e o controle da pressão sangüínea tem sido defendido e praticado pelo uso de vários anti-hipertensivos para prevenir ataque ou recorrência de acidente vascular cerebral. Como um re- sultado, a mortalidade a partir de acidente vascular cerebral de tipo hemor- ragia intracerebral certamente diminuiu.

Contudo, com a ocidentalização de dieta e aumento resultante dos pacientes que sofrem das assim denominadas "doenças relacionadas ao estilo de vida", tais como diabetes, hiperlipidemia e hipertensão, os tipos de acidente vascular cerebral no Japão têm mudado, e hoje, o acidente vas- cular cerebral no Japão consiste em cerca de 80% por infarto cerebral, cerca de 15% por hemorragia intracerebral, e cerca de 5% por hemorragia subaracnóide. A medida que o infarto cerebral está aumentando de acordo com a ocidentalização de dieta, as atenções têm incluído a hiperlipidemia entre as doenças relacionadas ao estilo de vida, e tem sido defendido que doença arteriosclerótica, a saber, infarto miocardial, infarto cerebral, e simila- res, sejam prevenidas pelo melhoramento do colesterol, especialmente a lipoproteína-colesterol de baixa densidade (LDL-C), também conhecido co- mo "mau colesterol".

Com isto, vários ensaios clínicos (por exemplo, KLIS, PATE, J- LIT) usando inibidor 3-hidróxí-3-metilglutaril coenzima A reductase (HMG- CoA RI), o assim denominado "agente statin", tendo forte ação hipocoleste- rolêmica, tem sido conduzido no Japão, e uma certa eficácia de statin na prevenção de ataque de infarto cerebral tem sido sugerida. Contudo, para eficácia na prevenção secundária do acidente vascular cerebral, ã saber, prevenção de sua recorrência, os resultados não têm sido muito gratifican- tes.

Outros compostos exemplares tendo a ação de melhoramento da hiperlipidemia são ácidos graxos poliinsaturados. O ácido graxo poliinsa- turado é definido como um ácido graxo incluindo duas ou mais ligações du- plas carbono-carbono em uma molécula, e os ácidos graxos poliinsaturados são categorizados baseados na posição da dupla ligação em ω3 ácido gra- xo, o>6 ácido graxo, e assim por diante. Os ω3 ácidos graxos poliinsatura- dos incluem ácido α-linolênico, ácido icosapentaenóico (EPA)1 e ácido doco- sahexaenóico (DHA), e os ω6 ácidos graxos poliinsaturados incluem ácido linolêico, ácido γ-linolênico, e ácido araquidônico. Os ácidos graxos poliinsa- turados são derivados de produtos naturais, e exibem várias ações incluindo ação antiarteriosclerótica, ação inibitória de agregação de plaquetas, ação hipolipidêmica, ação antiinflamatória, ação antitumor, e ação central, e com seu alto grau de segurança, eles são incorporados em vários alimentos, e vendidos como alimentos de saúde ou fármacos.

Reportou-se que a mortalidade de pacientes com história de in- farto miocardial foi diminuída pela administração de uma mistura de etil éster de EPA (EPA-E) e etil éster de DHA (DHA-E), os ω3 ácidos graxos poliinsa- turados, por 3,5 anos (Documento de Patente 1). Contudo, esta referência não descreve ou sugere se EPA-E ou DHA-E previne o ataque e/ou recor- rência de acidente vascular cerebral.

Sugeriu-se que a administração de um óleo de peixe contendo EPA e DHA deve prevenir danos no cérebro em pacientes exibindo ateros- clerose da artéria que alimenta sangue ao cérebro (Documento de Patente 2). Contudo, esta referência observou histologicamente placas na artéria carótida dos pacientes que suportaram endarterectomia da carótida, mas falha em demonstrar efeitos na prevenção de danos cerebrais e/ou no ata- que de acidente vascular cerebral.

Recentemente, com base nos resultados de experimentos de a- nimal e descobertas clínicas em pequena escala, muitos ensaios clínicos de larga escala foram planejados e realizados de modo a examinar se vários fármacos se comprovam ter alguns efeitos de melhorar as doenças relacio- nadas ao estilo de vida são capazes de prevenir doenças arterioscleróticas em ser humano. Até agora, contudo, os resultados não foram conforme es- perado, e especialmente a prevenção secundária do acidente vascular cere- bral está ainda em um estado de ensaio e erro.

EPA-E de alta pureza é comercialmente disponível no Japão nos nomes comerciais de Epadel e Epadel S (fabricados por Mochida Pharma- ceutical Co., Ltd.) como um fármaco terapêutico para hiperlipidemia. Tem sido reportado que quando tal EPA-E de alta pureza é oralmente administra- do em uma dose de 600 mg por administração, e 3 vezes ao dia imediata- mente após as refeições (quando triglicerídeo (TG) é anormal, a dose foi aumentada até 900 mg por administração, e 3 vezes ao dia, dependendo do grau da anormalidade), a concentração de colesterol total de soro (T-Cho) foi reduzida por 3 a 6%, e o TG do soro foi reduzido por 14 a 20% (Documento de Não-Patente 1). Reportou-se também no American College of Cardiology 2005 Annual Meeting que, baseado em tal ação, o EPA-E de alta pureza seria esperado ter um efeito na melhora de eventos cardiovasculares de pa- cientes de hiperlipidemia, e seu uso em combinação com statin foi eficaz para inibição de eventos cardíacos em um ensaio clínico de larga escala (Documento de Não-Patente 2 e 3). Contudo, estas publicações não descre- vem ou sugerem que EPA-E previne ataque e/ou recorrência do acidente vascular cerebral.

[Documento de Patente 1 ] WO 00/48592 (JP 2002-537252 A)

[Documento de Patente 2] WO 03/92673 (JP 2005-529903 A)

[Documento de Não-Patente 1] Drug Interview Form ΈΡΑ prepa- ration, Epadel capsule 300", revisado em julho de 2002 e fevereiro de 2004, versão 21 emitida em dezembro de 2004; pp. 21-22.

[Documento de Não-Patente 2] Medicai Tribune, emissão em 17 de novembro de 2005, Feature Article Part 3, pp. 75-76.

[Documento de Não-Patente 3] Circulation Vol. 112 (N°. 21), pp. 3362-3363, 2005.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Problemas a serem Solucionados pela Invenção

Em vista da situação que o acidente vascular cerebral é ainda uma causa maior de morte e é um problema sério que muitos casos de aci- dente vascular cerebral são ainda impossíveis de serem prevenidos pela terapia de HMG-CoA RI, um objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência do acidente vascular cerebral.

Meios para Solucionar os Problemas

De modo a solucionar os problemas conforme descritos acima, os inventores da presente invenção produziram um estudo extensivo e des- cobriram que EPA-E tem um efeito de prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral e, em particular, prevenir recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente que está além de seis meses após o ata- que de acidente vascular cerebral. A presente invenção foi completada na base de tais descobertas. Conseqüentemente, a presente invenção inclui os seguintes:

(1) uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral, contendo pelo menos EPA-E como seu compo- nente eficaz; mais especificamente, (2) uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente de hiperlipidemia, contendo pelo menos EPA-E como seu componente eficaz;

(3) uma composição para prevenir recorrência de acidente vas- cular cerebral em um paciente com história de acidente vascular cerebral, contendo pelo menos EPA-E como seu componente eficaz;

(4) uma composição para prevenir recorrência de acidente vas- cular cerebral em um paciente além de seis meses após o ataque de aciden- te vascular cerebral, contendo pelo menos EPA-E como seu componente eficaz;

(5) uma composição de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que a proporção do EPA-E é 96,5% em peso ou mais no teor total de ácidos graxos e seus derivados;

(6) uma composição de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que o EPA-E é oralmente administrado em uma dose de 0,3 g/dia a 6,0 g/dia;

(7) uma composição de acordo com qualquer um de (1) a (6), em que a composição é usada em combinação com HMG-CoA RI;

(8) uma composição de acordo com qualquer um de (1) a (7), em que a composição tem um efeito excelente de prevenir recorrência de aci- dente vascular cerebral após 3 anos a partir do início da administração;

(9) uma composição de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que um objetivo de administração é um paciente cuja razão de TG/HDL-C de soro é 3,75 ou mais;

(10) um método para prevenir ataque e/ou recorrência de aci- dente vascular cerebral, em que a composição de acordo com qualquer um de (1) a (9) é administrada; e

(11) uso de EPA-E na preparação da uma composição de acor- do com qualquer um de (1) a (9).

Efeitos da Invenção

A composição da presente invenção conforme descrita acima que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz é útil para pre- venir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral. Em particular, a composição da presente invenção é esperada para ser eficaz para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral em pacientes de hi- perlipidemia que foram tratados com HMG-CoA Rl e, em particular, para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral em pacientes que estão além de seis meses após o ataque de acidente vascular cerebral.

Quando a composição da presente invenção é usada em combi- nação com HMG-CoA RI, seu efeito é adicionalmente sinergisticamente au- mentado, e tal uso combinado é esperado aumentar adicionalmente o efeito de prevenir o ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral e, em particular, para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral em parti- cular que estão além de seis meses após o ataque de acidente vascular ce- rebral. Conseqüentemente, tal uso da presente composição é clinicamente favorável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é um gráfico preparado pela plotagem da taxa de in- cidência de acidente vascular cerebral no eixo Y e no tempo após o início do ensaio no eixo X, para o grupo de EPA-E e o grupo de controle.

A Figura 2 é um gráfico preparado pela plotagem da taxa de in- cidência de acidente vascular cerebral no eixo Y e no tempo após o início do ensaio no eixo X, para o grupo de EPA-E e o grupo de controle dos pacien- tes cuja razão de TG de soro/HDL-C no tempo de registro foi 3,75 ou mais, e o valor TG de soro no tempo de registro foi menor do que 400 mg/dL.

DESCRIÇÃO DA CONCRETIZAÇÃO PREFERIDA

Em seguida, a presente invenção é descrita em detalhes.

Uma primeira concretização da presente invenção está relacio- nada a uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz. Alternativamente, a primeira concretização da presente invenção está relacionada a uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral que contém pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz. O acidente vascular cerebral cujo ataque e/ou recorrência é para ser prevenido inclui todas as condições patológicas nas quais dano de sin- tomas de consciência e neurológicos é precisamente induzido por enfermi- dades cerebrovasculares, e exemplos incluem, em particular, hemorragias intracerebrais (hemorragia intracerebral hipertensiva, etc), infarto cerebral, ataque de isquemia transiente, hemorragia subaracnóide, trombose cerebral (infarto cerebral aterotrombótico, etc), embolismo cerebral (embolismo cere- bral cardiogênico, etc), e infarto lacunar. Os objetivos para administração incluem qualquer ser humano que necessita de prevenção do ataque de aci- dente vascular cerebral, e exemplos incluem, em particular, pacientes de hiperlipidemia.

Enquanto o teor de EPA-E nos ácidos graxos totais da composi- ção e a dose da composição não são particularmente limitada considerando- se que os efeitos pretendidos da presente invenção são alcançados, alta pureza de EPA-E é preferível, por exemplo, uma proporção do EPA-E nos ácidos graxos totais e seus derivados é preferivelmente 40% em peso ou mais, mais preferivelmente 90% em peso ou mais, e ainda mais preferivel- mente 96,5% em peso ou mais. A dose diária da composição em termos de EPA-E é tipicamente 0,3 a 0,6 g/dia, preferivelmente 0,9 a 3,6 g/dia, e ainda mais preferivelmente 1,8 a 2,7 g/dia. Exemplos de outros ácidos graxos pre- ferivelmente contidos na composição são os o>3 ácidos graxos poliinsatura- dos, em particular, DHA-E. Quando DHA-E está contido na composição, en- quanto a razão composicional de EPA-E/DHA-E, o teor de EPA-E e DHA-E (daqui por diante referido como (EPA-E + DHA-E) nos ácidos graxos totais, e a dose de EPA-E + DHA-E, não são particularmente limitados considerando- se que os efeitos pretendidos da presente invenção são alcançados, a razão composicional de EPA-E/DHA-E é preferivelmente 0,8 ou mais, mais preferi- velmente 1,0 ou mais, e ainda mais preferivelmente 1,2 ou mais. Alta pureza de EPA-E + DHA-E é preferível e, por exemplo, o teor de EPA-E + DHA-E nos ácidos graxos totais e seus derivados é preferivelmente 40% em peso ou mais, mais preferivelmente 80% em peso Ou mais, e ainda mais preferi- velmente 90% em peso ou mais. A dose diária em termo de EPA-E + DHA-E é tipicamente 0,3 a 10 g/dia, preferivelmente 0,5 a 6 g/dia, e ainda mais pre- ferivelmente 1 a 4 g/dia. O teor de outros ácidos graxos saturados de cadeia longa é preferivelmente baixo, e o teor de ω>6 ácidos graxos e, em particular, o teor de ácido araquidônico, entre os ácido graxos insaturados de cadeia longa, é preferivelmente mais baixo do que 2% em peso, e mais preferivel- mente menor do que 1 % em peso.

Uma segunda concretização da presente invenção está relacio- nada a uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente de hiperlipidemia que contém pelo menos EPA-E. Alternativamente, a segunda concretização da presente invenção está relacionada a uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente de hiperlipidemia que contém pelo menos EPA-E e/ou DHA-E.

Uma terceira concretização da presente invenção está relacio- nada a uma composição para prevenir recorrência de acidente vascular ce- rebral em um paciente com história de acidente vascular cerebral que con- tém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz. Alternativamente, a terceira concretização da presente invenção está relacionada a uma compo- sição para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral em um pacien- te com história de acidente vascular cerebral que contém pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz.

Nas segunda e terceira concretizações da presente invenção, e também na próxima a décima quarta concretizações da presente invenção descritas mais tarde, representativas preferíveis com relação ao tipo de aci- dente vascular cerebral, a proporção do EPA-E nos ácidos graxos totais, a proporção do EPA-E + DHA-E nos ácidos graxos totais, a razão composicio- nal de EPA-E/DHA-E, a dose diária, e a proporção dos outros ácido graxos de cadeia longa, etc, são as mesmas conforme aquelas na primeira concre- tização da presente invenção conforme descrito acima.

Uma quarta concretização da presente invenção está relaciona- da a uma composição para prevenir recorrência de acidente vascular cere- bral em um paciente que está além de seis meses após o ataque de aciden- te vascular cerebral, que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz. Alternativamente, a quarta concretização da presente invenção está relacionada a uma composição para prevenir recorrência de acidente vascu- lar cerebral em um paciente que está além de seis meses após o ataque de acidente vascular cerebral, que contém pelo menos EPA-E e/ou DHA-E co- mo seu componente eficaz. Nesta concretização, representativas preferíveis com relação ao tipo de acidente vascular cerebral, a proporção do EPA-E nos ácidos graxos totais, a proporção do EPA-E + DHA-E nos ácidos graxos totais, a razão composicional de EPA-E/DHA-E, a dose diária, e a proporção dos outros ácidos graxos de cadeia longa, etc, são as mesmas conforme aquelas na primeira concretização da presente invenção. O indivíduo para a administração é um paciente que está além de seis meses após o último ataque de acidente vascular cerebral, e tenha passado o período agudo do acidente vascular cerebral.

Uma quinta concretização da presente invenção está relaciona- da a uma composição tendo um excelente efeito de prevenir recorrência de acidente vascular cerebral após 3 anos a partir do início de sua administra- ção, que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz. Especifi- camente, administração contínua da composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral contendo pelo menos EPA-E como seu componente eficaz a um paciente com história de acidente vascular ce- rebral por pelo menos 3 anos reduz a taxa de incidência por pelo menos 15% em 3 anos a partir do início da administração, e por pelo menos 30% em 4 ou 5 anos a partir do início da administração, comparada ao grupo de controle com nenhuma administração do EPA-E. Em particular, quando o indivíduo é um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 3,75 ou mais, uma administração contínua por pelo menos 3 anos da composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral contendo pe- lo menos EPA-E como seu componente eficaz reduz a taxa de incidência do acidente vascular cerebral por pelo menos 20% em 3 anos a partir do início da administração, e por pelo menos 40% em 4 ou 5 anos a partir do início da administração, comparada ao grupo de controle com nenhuma administra- ção do EPA-E. Alternativamente, a quinta concretização da presente inven- ção está relacionada a uma composição tendo um excelente efeito de pre- venir recorrência de acidente vascular cerebral após 3 anos a partir do início de sua administração, que contém pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz. De fato, administração contínua da composição conten- do pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz a um paci- ente com história de acidente vascular cerebral por pelo menos 3 anos reduz a taxa de incidência por pelo menos 15% em 3 anos a partir do início da ad- ministração, e por pelo menos 30% em 4 ou 5 anos a partir do início da ad- ministração, comparada com o grupo de controle com nenhuma administra- ção do EPA-E e/ou DHA-E. Em particular, quando o indivíduo é um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 3,75 ou mais, uma administração contí- nua por pelo menos 3 anos da composição para prevenir ataque e/ou recor- rência de acidente vascular cerebral contendo pelo menos EPA-E como seu componente eficaz reduz a taxa de incidência do acidente vascular cerebral por pelo menos 20% em 3 anos a partir do início da administração, e por pelo menos 40% em 4 ou 5 anos a partir do início da administração, compa- rada ao grupo de controle com nenhuma administração do EPA-E e/ou DHA- E.

Uma sexta concretização da presente invenção está relacionada a uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascu- lar cerebral, que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz, e é continuamente administrada por pelo menos 3 anos em combinação com HMG-CoA Rl reduz a taxa de incidência do acidente vascular cerebral por pelo menos 15% em 3 anos a partir do início da administração, e por pelo menos 30% em 4 ou 5 anos a partir do início da administração, comparada com o grupo de controle com nenhuma administração do EPA-E. Em particu- lar, quando o indivíduo é um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 3,75 ou mais, uma administração contínua da composição para prevenir ata- que e/ou recorrência de acidente vascular cerebral contendo pelo menos EPA-E como seu componente eficaz em combinação com HMG-CoA Rl por pelo menos 3 anos, tendo um efeito de reduzir a taxa de incidência do aci- dente vascular cerebral por pelo menos 20% em 3 anos a partir do início da administração, e por pelo menos 40% em 4 ou 5 anos a partir do início da administração, comparada ao grupo de controle com nenhuma administra- ção do EPA-E. Alternativamente, a sexta concretização da presente inven- ção está relacionada a uma composição para prevenir ataque e/ou recorrên- cia de acidente vascular cerebral, que contém pelo menos EPA-E e/ou DHA- E como seu componente eficaz, e é continuamente administrada por pelo menos 3 anos em combinação com HMG-CoA RI, tendo um efeito de reduzir a taxa de incidência do acidente vascular cerebral por pelo menos 15% em 3 anos a partir do início da administração, e por pelo menos 30% em 4 ou 5 anos a partir do início da administração, comparada com o grupo de controle com nenhuma administração do EPA-E e/ou DHA-E. Em particular, quando o indivíduo é um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 3,75 ou mais, uma administração contínua da composição para prevenir ataque e/ou recor- rência de acidente vascular cerebral contendo pelo menos EPA-E e/ou DHA- E como seu componente eficaz em combinação com HMG-CoA Rl por pelo menos 3 anos, tendo um efeito de reduzir a taxa de incidência de acidente vascular cerebral por pelo menos 20% em 3 anos a partir do início da admi- nistração, e por pelo menos 40% em 4 ou 5 anos a partir do início da admi- nistração, comparada ao grupo de controle com nenhuma administração do EPA-E e/ou DHA-E.

Uma sétima concretização da presente invenção está relaciona- da a um método para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral, que inclui administrar continuamente uma composição contendo pelo menos EPA-E como seu componente eficaz por pelo menos 3 anos. Alternativamente, a sétima concretização da presente invenção está relacio- nada a um método para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascu- lar cerebral que inclui administrar continuamente uma composição contendo pelo menos EPA-E e DHA-E como seu componente ativo por pelo menos 3 anos.

Uma oitava concretização da presente invenção está relacionada a uma composição que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz, para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral em um indivíduo de um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 1 ou mais, preferivelmente 2 ou mais, e mais preferivelmente 3,75 ou mais. Alter- nativamente, a oitava concretização da presente invenção está relacionada a uma composição que contém pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz, para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vas- cular cerebral em um indivíduo de um paciente cuja razão de TG de so- ro/HDL-C é 1 ou mais, preferivelmente 2 ou mais, e mais preferivelmente 3,75 ou mais.

Uma nona concretização da presente invenção está relacionada a uma composição para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente de hiperlipidemia, que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz. Alternativamente, a nona concretização da presente in- venção está relacionada a uma composição para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente de hiperlipidemia que contém pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz. Os represen- tativos preferíveis com relação ao tipo de acidente vascular cerebral, a pro- porção do EPA-E nos ácidos graxos totais, a proporção do EPA-E + DHA-E nos ácidos graxos totais, a razão composicional de EPA-E/DHA-E, a dose diária, e a proporção dos outros ácido graxos de cadeia longa, etc, na nona concretização da presente invenção, são as mesmas conforme aquelas na primeira concretização da presente invenção.

Uma décima concretização da presente invenção está relaciona- da a uma composição para prevenir recorrência de acidente vascular cere- bral que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz, e é usada em combinação com HMG-CoA RI; em outras palavras, uma composição a ser usada em combinação com HMG-CoA Rl para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente requerendo HMG-CoA RI, que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz. Alternativamente, a décima concretização da presente invenção está relacionada a uma com- posição para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral, que contém pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz, e é usada em combinação com HMG-CoA RI; em outras palavras, uma composição a ser usada em combinação com HMG-CoA Rl para prevenir recorrência de aci- dente vascular cerebral em um paciente requerendo HMG-CoA RI, que con- tém pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz.

Enquanto o HMG-CoA Rl inclui todos aqueles tendo ação inibitó- ria em 3-hidróxi-3-metilglutaril coenzima A reductase, aqueles farmaceutica- mente administráveis são preferíveis. Um exemplo é preferivelmente sele- cionado a partir do grupo consistindo em pravastatina, simvastatina, Iovasta- tina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosivastatina, e sais e seus derivados e, mais preferivelmente, pravastatina, lovastatina, sim- vastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, ou rosivastatina e, ainda mais preferivelmente, pravatatin ou simvastatina. Todos os sais farmaceuti- camente administráveis estão incluídos no escopo da invenção, e preferido são sais de sódio e cálcio, tais como pravastatina de sódio, fluvastatina de sódio, cerivastatina de sódio, atorvastatina de cálcio, pitavastatina de cálcio, e rosuvastatina de cálcio. Na presente descrição, todos os compostos po- dem existir na forma de sal a menos que de outro modo notado, e "pravasta- tina", por exemplo, também inclui um sal de pravastatina.

Uma décima primeira concretização da presente invenção está relacionada a uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral a ser usada em combinação com HMG-CoA Rl em um indivíduo de um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 3,75 ou mais, que contém pelo menos EPA-E como seu componente eficaz; em ou- tras palavras, uma composição para prevenir recorrência de acidente vascu- lar cerebral a ser usada em combinação com HMG-CoA Rl em um indivíduo de um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 3,75 ou mais entre paci- entes requerendo HMG-CoA RI, que contêm pelo menos EPA-E como seu componente eficaz. Alternativamente, a décima primeira concretização da presente invenção está relacionada a uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral a ser usada em combinação com HMG-CoA Rl em um indivíduo de um paciente cuja razão de TG de so- ro/HDL-C é 3,75 ou mais, que contém pelo menos EPA-E como seu compo- nente eficaz; em outras palavras, uma composição para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral a ser usada em combinação com HMG-CoA RI em um indivíduo de um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 3,75 ou mais entre pacientes requerendo HMG-CoA RI, que contêm pelo menos EPA-E como seu componente eficaz. Os pacientes que requerem HMG-CoA Rl sofrem de hiperlipidemia em muitos casos.

As composições na sétima a décima primeira concretizações da presente invenção são preferivelmente composições para um paciente com história de acidente vascular cerebral, e mais preferivelmente composições para um paciente além de seis meses após o ataque de acidente vascular cerebral, isto é, um paciente que tenha passado o período agudo de aciden- te vascular cerebral.

Uma décima segunda concretização da presente invenção está relacionada a um método para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 3,75 ou mais, que inclui administrar uma composição contendo pelo menos EPA- E como seu componente eficaz ao paciente, até que a razão de TG de so- ro/HDL-C se torne menor do que 3,75, mais preferivelmente menor do que 1. Alternativamente, a décima segunda concretização da presente invenção está relacionada a um método para prevenir ataque e/ou recorrência de aci- dente vascular cerebral em um paciente cuja razão de TG de soro/HDL-C é 3,75 ou mais, que inclui administrar uma composição contendo pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz ao paciente, até que a ra- zão de TG de soro/HDL-C se torne menor do que 3,75, mais preferivelmente menor do que 1.

Uma décima terceira concretização da presente invenção está relacionada a um método para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral, que inclui administrar uma composição contendo pelo me- nos EPA-E como seu componente eficaz. Alternativamente, a décima tercei- ra concretização da presente invenção está relacionada a um método para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral, que inclui administrar uma composição contendo pelo menos EPA-E e/ou DHA-E como seu componente eficaz.

Uma décima quarta concretização da presente invenção está re- lacionada a um uso de EPA-E na produção de uma composição para preve- nir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral. Alternativamente, a décima quarta concretização da presente invenção está relacionada a um uso de EPA-E e/ou DHA-E na produção de uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral.

Enquanto o teor de EPA-E nos ácidos graxos totais da composi- ção e a dose da composição não são particularmente limitados consideran- do-se que os efeitos pretendidos da presente invenção são alcançados, alta pureza de EPA-E é preferível e, por exemplo, uma proporção do EPA-E nos ácidos graxos totais e seus derivados da composição é preferivelmente 40% em peso ou mais, mais preferivelmente 90% em peso ou mais, e ainda mais preferivelmente 96,5% em peso ou mais. A dose diária da composição em termos de EPA-E é tipicamente 0,3 a 0,6 g/dia, preferivelmente 0,9 a 3,6 g/dia, e ainda mais preferivelmente 1,8 a 2,7 g/dia. Exemplos de outros áci- dos graxos preferivelmente contidos na composição são os ω-3 ácidos gra- xos poliinsaturados, em particular, DHA-E. Quando DHA-E está contido na composição, enquanto a razão composicional de EPA-E/DHA-E, o teor de EPA-E e DHA-E nos ácidos graxos totais, e a dose de EPA-E + DHA-E, não são particularmente limitados considerando-se que os efeitos pretendidos da presente invenção são alcançados, a razão composicional de EPA-E/DHA-E é preferivelmente 0,8 ou mais, mais preferivelmente 1,0 ou mais, e ainda mais preferivelmente 1,2 ou mais. Alta pureza de EPA-E + DHA-E é preferí- vel e, por exemplo, o teor de EPA-E + DHA-E nos ácidos graxos totais e seus derivados é preferivelmente 40% em peso ou mais, mais preferivelmen- te 80% em peso ou mais, e ainda mais preferivelmente 90% em peso ou mais. A dose diária em termo de EPA-E + DHA-E é tipicamente 0,3 a 10 g/dia, preferivelmente 0,5 a 6 g/dia, e ainda mais preferivelmente 1 a 4 g/dia. O teor de outros ácidos graxos saturados de cadeia longa é preferivelmente baixo, e o teor de ω-6 ácidos graxos e, em particular, o teor de ácido araqui- dônico, entre os ácidos graxos insaturados de cadeia longa, é preferivelmen- te mais baixo do que 2% em peso, e mais preferivelmente menor do que 1% em peso.

A composição da presente invenção contém EPA-E e DHA-E, e tem o efeito de prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cere- bral quando oralmente administrada a um indivíduo normal, ou um paciente tendo o fator de risco para acidente vascular cerebral, tal como hiperlipide- mia, diabetes e hipertensão. Em particular, a composição da presente inven- ção tem o efeito de prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente de hiperlipidemia que tenha sido tratado com HMG- CoA RI. A composição da presente invenção também tem um efeito combi- nado quando usada em combinação com HMG-CoA Rl e, conseqüentemen- te, ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral pode ser ainda mais efetivamente prevenido pelo uso combinado.

A composição da presente invenção pode ser usada apropria- damente em combinação com pelo menos um fármaco comumente usado para prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral, que é, por exemplo, selecionada a partir do grupo incluindo antiplaquetas tais como aspirina, ticlopidina, clopidrogel e cilostazol; anticoagulantes tais como war- farin, heparina e ximelagatran; anti-hipertensivos tais como antagonistas de receptor de angiotensina Il (candesartan, losartan, etc), inibidores de enzima de conversão de angiotensina, antagonistas de canal de cálcio (amlodipina, cilnidipina, etc), e bloqueadores oc-1; fármacos para diabetes ou para aper- feiçoar tolerância de glicose anormal, tal como inibidores de a-glucosidase (voglibose, acarbose, etc), biguanidas, tiazolidinedionas (pioglitazona, rosigli- tazona, rivoglitazona, etc), e secretagogos de insulina de ação rápida (miti- glinida, nateglinida, etc); e anti-hiperlipidêmicos tal como o HGM-CoA Tl descrito acima, fibratos, inibidores de sintase esqualeno (TAK-475, etc), e inibidores de absorção de colesterol (ezetimiba, etc). É notado que a compo- sição da presente invenção pode ser usada em um acòndicionamento junto com pelo menos um fármaco, tal como HGM-CoA Rl e/ou outras para con- veniência de aperfeiçoamento.

A composição da presente invenção contém menos impurezas, tais como ácidos graxos saturados e ácido araquidônico que são desfavorá- veis para acidente vascular cerebral, comparada a óleo de peixe ou concen- trado de óleo de peixe, e seus efeitos pretendidos podem ser alcançados sem causar problemas tais como sobrenutrição e admissão excessiva de vitamina A. Em adição, desde que o componente eficaz da presente compo- sição é um éster e, desse modo, mais estável contra oxidação comparado ao óleo de peixe, etc, que são essencialmente na forma de triglicerídeo, uma composição suficientemente estável pode ser produzida pela adição dê um antioxidante convencional. Portanto, o uso do EPA-E tem capacitado a pro- dução de uma composição para prevenir ataque e/ou recorrência de aciden- te vascular cerebral que pode ser usada na prática clínica pela primeira vez.

No presente relatório, o termo "icosapentato" designa all-cis-5,8, 11,14,17-ácido icosapentaenóico.

No presente relatório, o termo "acidente vascular cerebral" é de- finido como uma condição patológica na qual dano de sintoma(s) de consci- ência e neurológico são agudamente induzidos pó uma enfermidade cere- brovascular, que inclui hemorragia intracerebral (hemorragia intracerebral hipertensiva, etc), infarto cerebral, ataque isquêmico transiente, hemorragia subaracnóide, trombose cerebral (infarto cerebral aterotrombótico, etc), em- bolismo cerebral (embolismo cerebral cardiogênico, etc), e infarto lacunar.

No presente relatório, o termo "paciente de hiperlipidemia" de- signa um paciente experimentando, ou um aumento na concentração de so- ro T-Cho, um aumento na concentração de soro LDL-Cho, uma diminuição na concentração de soro HDL-Cho, ou um aumento no soro TG. Em um sen- tido estreito, o termo "paciente de hiperlipidemia" designa um paciente que sofre de qualquer uma de hipercolesterolemia (com a concentração de soro T-Cho de cerca de 220 mg/d) ou mais alta, e em um sentido mais estreito, 250 mg/dl ou mais alta), hiper-LDL colesterolemia (com a concentração de soro LDL-Cho de 140 mg/dl ou mais alta), hipo-HDL colesterolemia (com a concentração de soro HDL-Cho de menos do que 40 mg/dl), e hipertriglice- rimida (com o TG de soro de 150 mg/dl ou mais alto). A concentração de soro de cada lipídeo pode ser medida e calculada de amostras de sangue coletadas tipicamente durante jejum por métodos convencionais. A razão de TG de oro/HDL-C é um valor obtido pela divisão da concentração de soro de triglicerídeo (TG) pela concentração de soro de lipoproteína-colesterol de alta densidade (HDL-C).

A razão de TG/HDL-C é conhecida por ter uma correlação inver- sa com o diâmetro de partícula de LDL de acordo com um relatório para ob- jetivos de indivíduos normais por Maruyama et al. (J. Atheroscler. Thromb., vol. 10, pp. 186-191, 2003), em que a correlação foi verificada de modo que o diâmetro de partícula de LDL é 25,5 nm quando a razão de TG/HDL é 1. Entre LDLs, LDL denso pequeno (sdLDL) com o tamanho de partícula de 25,5 ou menos, também conhecido como "supermau colesterol ", tem um forte efeito de induzir arteriosclerose e, desse modo, a razão de TG/HDL-C tem recentemente chamado atenção como um dos critérios para a prognose de doenças de arteriosclerose. De acordo com a correlação acima mencio- nada, o sdLDL começa a aparecer quando a razão de TG/HDL-C torna-se 1 ou mais, pelo que aumenta o risco de doenças arteriosclerótica. Desse mo- do, o valor de corte para a razão de TG/HDL de soro é ajustado para 3,75 na presente invenção baseado no valor de referência de 150 mg/dl para o TG e o valor de referência de 40 mg/dl para HDL-C. Pacientes cuja razão de TG/HDL-C de soro é 3,75 ou mais, têm concentração de sdLDL de soro alta, e são prognosticados ter um alto risco de ataque de acidente vascular cere- bral. Ambos o valor alto de TG e o valor baixo de HDL-C são considerados como os fatores de risco para as doenças arterioscleróticas. Contudo, quan- do o TG é 400 mg/dl ou mais, chilomicronemia seria suspeitada, mas chilo- micronemia não é considerada ser arteriosclerótica. Em vista disto, quando os resultados foram analisados baseado na razão de TG/HDL-C na concreti- zação da presente invenção, aqueles casos onde o valor de TG de soro no tempo de registro foi 400 mg/dL ou mais foram excluídos a partir dos indiví- duos para a análise.

No presente relatório, o termo "uso de EPA-E em combinação com HMG-CoA RI" inclui ambas a concretização na qual o EPA-E e o HMG- CoA Rl são simultaneamente administrados, e a concretização em que am- bos agentes são separadamente administrados. Quando eles são simulta- neamente administrados, eles podem ser formulados ou como um fármaco de combinação simples, ou fármacos separados. Quando eles são separa- damente administrados, EPA-E podem ser administrados, ou antes ou após HMG-CoA RI. A dose e razão de EPA-E e HMG-CoA RI podem ser adequa- damente selecionados.

No presente relatório, o termo "uso de EPA-E e/ou DHA-E em combinação com HMG-CoA RI" inclui ambas a concretização na qual o ΕΡΕ- Α e/ou DHA-E e o HMG RI são simultaneamente administrados, e a concre- tização em que ambos agentes são separadamente administrados. Quando eles são separadamente administrados, EPE-A e/ou DHA-E podem ser ad- ministrados, ou antes ou após o HMG-CoA RI. A dose e razão de EPE-A e/ou DHA-E e HMG-CoA RI podem ser adequadamente selecionados.

A composição da presente invenção tem a ação de prevenir ata- que e/ou recorrência do acidente vascular cerebral por administração única da composição e, em particular, a composição é esperada ter o efeito de prevenir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral que não pode ser prevenido por administração única de HMG-CoA RI. Em adição, EPA-E não tem somente a ação de reduzir a concentração de T-Cho de soro e o TG de soro, mas também as ações farmacológicas tais como supressão de a- gregação de plaqueta baseada na inibição de cascata de ácido araquidôni- co, que são diferentes daqueles de HMG-CoA RI. Portanto, a ação conforme descrita acima também pode ser exercida pela administração combinada com HMH-CoA RI.

Desde que EPA-E e DHA-E são altamente insaturados, a inclu- são de uma quantidade eficaz de um antioxidante, tais como hidroxitolueno butilatado, hidroxianisol butilatado, gaiato de propila, ácido gálico, e quinona farmaceuticamente aceitável, e α-tocoferol, é preferível.

A preparação pode ser oralmente administrada a um paciente em uma forma de dosagem, tais como comprimido, cápsula, microcápsula, grânulos, grânulos finos, pó, preparação oral líquida, xarope, e geléia. Prefe- rivelmente, a preparação é oralmente administrada pelo enchimento de uma cápsula, tal como uma cápsula macia ou microcápsula.

É notado que a cápsula macia contendo EPA-E de alta pureza (Epadel e Epadel S) é comercialmente disponível no Japão como agentes terapêuticos seguros para arteriosclerose obliterantes e hiperlipidemia com efeitos colaterais reduzidos, e nestes produtos, a proporção do EPA-E nos ácidos graxos totais é pelo menos 96,5% em peso. Cápsula macia (Omacor, Ross products) contendo cerca de 46% em peso de EPA-E e cerca de 38% em peso de DHA-E é comercialmente disponível nos Estados Unidos e ou- tros países como um agente terapêutico de hipertrigliceridemia. Estes fár- maços comerciais podem ser obtidos para uso na presente invenção.

A dose e o período de administração da composição para preve- nir ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral de acordo com a presente invenção deve ser suficiente para a expressão da ação pretendida, e podem ser adequadamente ajustados dependendo de, por exemplo, a forma de dosagem, rota de administração, número de doses por dia, severi- dade do sintoma, peso corpóreo, idade, e similares. Quando oralmente ad- ministrada, a composição pode ser administrada em uma dose em termos de EPA-E de 0,3 a 6,0 g/dia, preferivelmente 0,9 a 3,6 g/di, e mais preferivel- mente 1,8 a 2,7 g/dia, e enquanto a composição é tipicamente administrada em 3 doses divididas em um dia, se necessário, a composição pode ser ad- ministrada em uma dose única ou em várias doses divididas. A composição é preferivelmente administrada durante ou após a refeição e, mais preferi- velmente, imediatamente (dentro de 30 minutos) após a refeição. Quando a composição é oralmente administrada, o período de administração é tipica- mente pelo menos 1 ano, preferivelmente pelo menos 2 anos, mais preferi- velmente pelo menos 3 anos, e mais preferivelmente pelo menos 5 ano. A administração é preferivelmente continuada considerando-se que existe um alto rico de ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral. Se dese- jado, ausência de fármaco de cerca de 1 dia a 3 meses, preferivelmente cer- ca de 1 semana a 1 mês, pode ser dada.

O HMG-CoA Rl a ser usado em combinação é preferivelmente administrado de acordo com o regime de dosagem recomendado, e a dose pode ser adequadamente ajustada dependendo de, por exemplo, seu tipo, forma de dosagem, rota de administração, número de doses por dia, severi- dade dos sintomas, peso corpóreo, sexo, idade, e similares. Quando oral- mente administrado, o HMG-CoA Rl é tipicamente administrado em um dose de 0,05 a 200 mg/dia, e preferivelmente 0,1 a 100 mg/dia em 2 a 3 doses divididas por dia, mas se desejado, ele pode ser administrado em uma dose única, ou em várias doses divididas. A dose do HGM-CoA Rl pode ser redu- zida, dependendo da dose do EPA-E.

É notado que pravastatin sódio (comprimidos e grânulos finos de Mevalotin®, Sankyo Co., Ltd.), simvastatina (comprimidos de Lipovas®, Banyu Pharmaceuticals., Ltd.), fluvastatina de sódio (comprimidos de Lo- chol®, Novartis Pharma Κ. K. and Tanabe Seiyaku Co., Ltd.), atorvastatina de cálcio hidrato (comprimidos de Lipitor®, Astellas Pharma Inc. and Pfizer), pitavastatina de cálcio (comprimidos de Livalo®, Kowa Company, Ltd. and Sankyo Co., Ltd.), e rosuvastatin cálcio (comprimidos de Crestor®, AstraZe- neca Κ. K. and Shionogi & Co., Ltd) são comercialmente disponíveis no Ja- pão como anti-hiperlipidêmicos, e Iovastatina (comprimidos de Mevacor®, Merck) é comercialmente disponível nos Estados Unidos como anti- hiperlipidêmicos. Pelo menos um dos mesmos fármacos pode ser obtido e apropriadamente combinado para administração de acordo com as direções remendadas para ela.

As doses diárias preferíveis dos mesmos fármacos são, por e- xemplo, 5-60 mg, ou preferivelmente 10-20 mg para pravastatina de sódio, 2,5-60 mg, ou preferivelmente 5-20 mg para simvastatina, 10-180 mg, ou preferivelmente 20-60 mg para fluvastatina de sódio, 5-120 mg, ou preferi- velmente 10-40 mg para hidrato de atorvastatina de cálcio, 0,5-12 mg, ou preferivelmente 1 -4 mg para pravastatina de cálcio, 1,25-60 mg, ou preferi- velmente 1 -4 mg para pitavastatina de cálcio, 1,25-60 mg, ou preferivelmen- te 2,5-20 mg para rosuvastatina de cálcio, 5-160 mg, ou preferivelmente 10- 80 mg para lovastatina, e 0,075-0,9, ou preferivelmente 0,15-0,3 mg para cerivastatina, mas não limitadas estas.

EXEMPLOS Em seguida, os efeitos da composição de acordo com a presen- te invenção são demonstrados por referência aos Exemplos, que não limitam o escopo da presente invenção.

Exemplo 1 (Ação preventiva de longo prazo de EPA-E no ataque de acidente vascular cerebral) Procedimento do ensaio

Este ensaio é uma análise parcial dos resultados obtidos em JE- LIS (Japan EPA Lipid Intervention Study), um ensaio clínico de larga escala da preparação de EPA de alta pureza que foi apresentado no American Col- lege of Cardiology 2005 Annual Meeting. Deve ser notado que enquanto um efeito inibitório de EPA em eventos coronários foi reportado no Meeting, não existe descrição ou sugestão de seu efeito no acidente vascular cerebral (para informação geral em JELIS, vide Medicai Tribute, publicado em 17 de novembro de 2005, Feature Article Part 3, pp. 75-76, e Circulation vol. 112 (N- 21), pp. 3362-3363, 2005; que são aqui incorporados por referência).

Especificamente, dos 18645 pacientes no ensaio JELIS, (pacien- tes de hiperlipidemia com concentração de soro T-Cho de 250 mg/dl ou mais, em idades de 40 a 75 para macho e pós-menstrual a 75 para fêmea; os pacientes dentro de seis meses a partir do ataque de acidente vascular cerebral foram excluídos de modo a excluir pacientes no período agudo do acidente vascular cerebral a partir dos indivíduos do ensaio) (grupo de EPA- E (9326 casos) e grupo de controle (9319 casos), 485 indivíduos a partir do grupo de EPA-E e 457 indivíduos a partir do grupo de controle, tendo história de acidente vascular cerebral (trombose cerebral, embolismo cerebral, he- morragia intracerebral, hemorragia subaracnóide, e ataque isquêmico transi- ente) foram observados e analisados para a recorrência de acidente vascu- lar cerebral durante o período de 5 anos a partir do início da administração. Adicionalmente, para os casos onde razão de TG/HDL-C de soro foi conhe- cida (mas excluindo os casos onde o valor de TG foi 400 mg/dl ou mais), os resultados a partir dos indivíduos divididos em três grupos baseados na ra- zão de TG/HDL-C de soro no tempo do registro foram também analisados. O grupo de EPA-E foi oralmente administrado com Epadel (Mochila Pharma- ceutical Co., Ltd.) tipicamente em uma dose de adulto de 600 mg por admi- nistração, e 3 vezes ao dia imediatamente após a refeição. Contudo, nos casos tendo TG de soro anormal, as doses podem ser aumentadas até 900 mg por administração, e 3 vezes ao dia, dependendo da anormalidade. Em ambos os grupos, pravastatin sódio (comprimidos e grânulos finos de Meva- lotin®, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.), ou hidrato de atorvastatina (com- primidos de Lipitor®, Astellas Pharma Inc. and Pfizer), foram usados como um fármaco base (tratamento basal), que foi oralmente administrado de a- cordo com um regime de dosagem predeterminado.

Resultados

O número de ataque (recorrência) de acidente vascular cerebral, a taxa de incidência (%), e a razão de desigualdade para o grupo de EPA-E em relação ao grupo de controle durante o período de observação de 5 a- nos, são mostrados na Tabela 1. A razão de desigualdade foi calculada pela equação de (taxa de incidência do grupo de EPA-E)/(taxa de incidência do grupo de controle), e a taxa de inibição de taxa de incidência de acidente vascular cerebral foi calculada pela equação de {(taxa de incidência de aci- dente vascular cerebral para o grupo de controle) - (taxa de incidência de acidente vascular cerebral para o grupo de EPA-E)/(taxa de incidência de acidente vascular cerebral para o grupo de controle)} χ 100.

Tabela 1

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Como um resultado da administração de EPA-E, a taxa de inci- dência do acidente vascular cerebral sobre 5 anos nos pacientes que tinham a história do acidente vascular cerebral foi reduzida para 6,8% comparada com a taxa de incidência do acidente vascular cerebral no grupo de controle de 10,5%. A razão de desigualdade foi 0,648, e a taxa de incidência do aci- dente vascular cerebral foi reduzida por cerca de 35% comparada com o grupo de controle pela administração de EPA-E. Conseqüentemente, o efeito de prevenir ataque de acidente vascular cerebral e/ou recorrência pela ad- ministração de EPA-E foi confirmado.

Adicionalmente, os dados acima descritos foram estatisticamen- te analisados tomando-se tendências no conhecimento (hábito de tabagis- mo, diabetes, etc) entre os grupos em consideração. A Figura 1 mostra um gráfico representado pela plotagem da taxa de incidência do acidente vascu- lar cerebral no eixo Yeo tempo após o início do ensaio no eixo X, e a Tabe- la 2 mostra a taxa de incidência de acidente vascular cerebral e a taxa de inibição no grupo de administração de EPA-E em 1 a 5 anos após o início da administração.

Tabela 2

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Conforme demonstrado, a taxa de incidência de acidente vascu- lar cerebral foi reduzida pela administração do EPA-E e, em particular, a re- dução da taxa de incidência de acidente vascular cerebral foi mostrada ser significante em 3 anos ou mais tarde após o início da administração.

Os números de casos no grupo de controle e o grupo de admi- nistração de EPA-E foram adicionalmente examinados para cada tipo de acidente vascular cerebral, e os resultados para trombose cerebral e total de doenças tipo enfarto são mostrados na Tabela 3. Ambos o números de ca- sos e taxas de incidência também foram mais baixos para as doenças tipo hemorragia no grupo de administração de EPA-E.

Tabela 3 <table>table see original document page 26</column></row><table>

Similarmente, para os casos onde a razão de TG/HDL-C de soro foi conhecida (mas excluindo os casos onde o valor de TG foi 400 mg/dl ou mais), cada um dos três grupos de indivíduos, que são divididos baseados na razão de TG/HDL-C de soro no tempo de registro, foi analisado no núme- ro de ataque (recorrência) de acidente vascular cerebral, a taxa de incidên- cia (%), e a razão de desigualdade para o grupo de EPA-E em relação ao grupo de controle durante o período de observação de 5 anos, conforme mostrado na Tabela 4. A razão de desigualdade foi calculada pela equação de (taxa de incidência do grupo de EPA-E)/(taxa de incidência do grupo de controle), e a taxa de inibição de taxa de incidência de acidente vascular ce- rebral foi calculada pela equação {(taxa de incidência de acidente vascular cerebral para o grupo de controle) - (taxa de incidência de acidente vascular cerebral para o grupo de EPA-E))/(taxa de incidência de acidente vascular cerebral para o grupo de controle)} χ 100.

Tabela 4

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A partir dos resultados na Tabela 4, foi mostrada uma tendência que quanto mais alta é a razão de soro de TG/HDL-C no tempo de registro, mais alta é a taxa de incidência de acidente vascular cerebral. A administra- ção de EPA-E reduz a razão de incidência de acidente vascular cerebral nos indivíduos com a história de acidente vascular cerebral durante o período de cinco anos comparado à taxa de incidência do grupo de controle. Isto é, no grupo onde a razão de soro de TG/HDL-C foi mais baixa do que 1, nenhum ataque de acidente vascular cerebral foi observado em ambos o grupo de controle e o grupo de EPA-E1 enquanto no grupo onde a razão de soro de TG/HDL-C no tempo de registro foi 1 ou menor do que 3,75, a taxa de inci- dência de acidente vascular cerebral no grupo de EPA-E foi 5,74%, um valor mais baixo do que a taxa de incidência de acidente vascular cerebral no gru- po de controle de 9,0%, e adicionalmente no grupo onde a razão de soro de TG/HDL-C no tempo de registro foi 3,75 ou mais, a taxa de incidência de acidente vascular cerebral no grupo de EPA-E foi 7,4%, um valor mais baixo do que a taxa de incidência de acidente vascular cerebral no grupo de con- trole de 14,3%. A razão de desigualdade para estes grupos foram 0,640 e 0,519, respectivamente, e a taxa de incidência de acidente vascular cerebral foi reduzida pela administração de EPA-E por cerca de 36% e cerca de 48%, respectivamente, comparado ao grupo de controle. Conseqüentemente, o efeito da administração de EPA-E na prevenção de ataque e/ou recorrência de acidente vascular cerebral foi encontrado, e os resultados indicam que o efeito de EPA-E é mais alto em um grupo onde um risco mais alto é prog- nosticado.

Adicionalmente, a Figura 2 mostra um gráfico representado por plotagem da taxa de incidência do acidente vascular cerebral em pacientes cuja razão de TG/HDL-C de soro no tempo de registro foi 3,75 ou mais no eixo Yeo tempo após o início do ensaio no eixo X, e a Tabela 5 mostra a taxa de incidência de acidente vascular cerebral e a taxa de inibição para o grupo de administração de EPA-E em 1 a 5 anos após o início da adminis- tração. Tabela 5

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Foi verificado que a taxa de incidência de acidente vascular ce- rebral foi reduzida pela administração de EPA-E e, em particular, a redução da taxa de incidência de acidente vascular cerebral foi mostrada ser signifi- cante em 3 anos ou mais tarde após o início da administração. Quando comparado com os resultados cronológicos de todos os casos mostrados na Tabela 2, taxas de inibição mais altas foram observadas em todos os pontos de medição de 1 a 5 anos após o início da administração nos pacientes cu- jas razões de TG/HDL-C foram 3,75 ou mais, mesmo embora o grupo dos mesmos pacientes sejam prognosticados para terem concentração mais alta de sdLDL, conhecido como supermau colesterol e, portanto, prognosticado para estar em risco mais alto para ataque de acidente vascular cerebral.

A partir dos resultados conforme descrito acima, o efeito signifi- cante da administração de EPA-E na prevenção de ataque de acidente vas- cular cerebral em pacientes com história de acidente vascular cerebral foi demonstrado.

Claims

1. Composição para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente com história de acidente vascular cerebral, com- preendendo icosapentato de etila como componente do mesmo.

2. Composição para prevenir recorrência de acidente vascular cerebral em um paciente além de seis meses após o ataque de acidente vascular cerebral, compreendendo icosapentato de etila como componente eficaz do mesmo.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a proporção do icosapentato de etila é 96,5% em peso ou mais no teor total de ácidos graxos e derivados dos mesmos.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, em que a composição é oralmente administrada em uma dose de 0,3 a 6,0 g do icosapentato de etila por dia.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, em que a composição é usada em combinação com inibidor de 3- hidróxi-3-metilglutaril coenzima A.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 5, em que a composição tem um efeito excelente de prevenir recorrência de acidente vascular cerebral após 3 anos a partir do início de administração desta.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 6, em que um objetivo de administração é um paciente cuja razão de soro de TG/HDL-C é 3,75 ou mais.