PL199778B1 - Zastosowanie preparatu zawierającego kwas eikozapentaenowy (EPA) do leczenia zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych - Google Patents

Abstract

Zastosowanie preparatu zawieraj acego kwas eikozapentaenowy (EPA) w odpowiedniej przy- swajalnej postaci, w którym spo sród wszystkich obecnych w preparacie kwasów t luszczowych co naj- mniej 90% stanowi posta c EPA i poni zej 5% stanowi posta c kwasu dokozaheksaenowego (DHA), do wytwarzania leku do leczenia choroby Huntingtona lub jakiegokolwiek innego zaburzenia wywo lanego na skutek powtórze n trinukleotydowych, w tym ataksji Friedreich’a, dystrofii miotonicznej i zespo lu kruchego chromosomu X. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu zawierającego kwas eikozapentaenowy (EPA) do leczenia zaburzeń psychiatrycznych i neuorologicznych.

Pomimo, iż w ciągu ostatnich dwudziestu lat wynaleziono wiele nowych leków, to wciąż zaburzenia psychiatryczne są relatywnie niezadowalająco leczone. W większości chorób psychiatrycznych terapie lękowe nie są skutecznie wobec wszystkich pacjentów. Ma to miejsce w przypadku schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i schizoidalnych, zaburzeń dwubiegunowych (depresji maniakalnych), depresji monobiegunowych, demencji, ataków panicznych, lęku, zaburzeń snu, uwagi, nadaktywności i zaburzeń przewodzenia, autyzmu, zaburzeń osobowości i wszystkich innych stanów psychiatrycznych. Na przykład w depresji, za pomocą standardowych leków osiąga się 50% zmniejszenie standardowej punktacji depresji u około dwóch trzecich pacjentów, natomiast inni nie reagują. W schizofrenii przeciętne polepszenie jest rzędu 20-30% (S. Leucht, et al., Schizophrenia Research, 1999, 35: 51-68), aczkolwiek indywidualni pacjenci mogą wykazywać znacznie lepszą poprawę.

Podobnie dzieje się w zaburzeniach neurologicznych, jak chorobie Alzheimera i innych demencjach, chorobie Parkinsona, stwardnieniu rozsianym, udarze, epilepsji i chorobie Huntingtona. Znowu, wielu pacjentów nie wykazuje reakcji na istniejące terapie, lub reagują jedynie w niewielkim stopniu. W żadnym z tych stanów istniejące leki nie prowadzą do całkowitej remisji objawów. A zatem występuje olbrzymie zapotrzebowanie na nowe sposoby leczenia, zwłaszcza o nowym mechanizmie działania.

W opisie PCT złożonym jako WO 98/16216 zwrócono uwagę na znaczenie konkretnego kwasu tłuszczowego, kwasu eikozapentaenowego (EPA) oraz jego pochodnych, w leczeniu schizofrenii, depresji i demencji. EPA jest wysoce nienasyconym kwasem tłuszczowym, który może pochodzić ze żywieniowych podstawowych kwasów tłuszczowych (fig. 1). EPA jest kwasem tłuszczowym zawierającym 20 atomów węgla i 5 wiązań podwójnych, wszystkie o konfiguracji cis. Wiązania podwójne są zlokalizowane w pozycjach 5, 8, 11, 14 i 17, a pełna nazwa chemiczna to kwas (cis,cis,cis,cis,cis) lub (Z,Z,Z,Z,Z)-5,8,11,14,17-eikozapentaenowy (lub czasami kwas eikozapentaenowy). Skrótem zawsze stosowanym jest EPA. EPA jest jednym z wysoce nienasyconych kwasów tłuszczowych, których główne rodzaje przedstawiono na fig. 2. Reakcje, w których kwas alfa-linolenowy jest przekształcany w EPA są powolne u ludzi i jedynie bardzo niewielka część żywieniowego kwasu α-linolenowego jest przekształcana w EPA. EPA również wykryto w morskich mikroorganizmach, który poprzez łańcuch pokarmowy, stanowi pomiędzy 3% i 30% naturalnych olejów morskich pochodzących z ryb oleistych i ssaków morskich. Wykryto, że EPA jest związany z wieloma różnymi strukturami chemicznymi. Można go znaleźć w postaci fosfolipidów, tri-, di- i monoglicerydów, amidów, estrów wielu różnych rodzajów, soli i innych związków. W każdym przypadku fragment EPA może być zwyczajnie odszczepiony od złożonej cząsteczki, dostarczając postać wolnego kwasu, który następnie może być ponownie związany w inne złożone cząsteczki.

Jak ujawniono w opisie PCT złożonym jako WO 98/16216, nieoczekiwanie odkryto, że olej wzbogacony w EPA był korzystny w leczeniu schizofrenii, natomiast olej wzbogacony w blisko spokrewniony kwas tłuszczowy, kwas dokozaheksaenowy (DHA), już nie. Było to zaskakujące, ponieważ DHA został wykryty w znacznej części mózgu ludzkiego, podczas gdy EPA został wykryty jedynie w ilościach śladowych. Stąd też spodziewano się, że DHA powinien być skuteczny, a EPA nie. W rzeczywistości okazało się, że jest odwrotnie. WO 90/16216 ujawnia zastosowanie EPA i jego pochodnych w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu zawierającego EPA w odpowiedniej przyswajalnej postaci, w którym spośród wszystkich obecnych w preparacie kwasów tłuszczowych co najmniej 90% stanowi postać EPA i poniżej 5% stanowi postać kwasu dokozaheksaenowego (DHA), do wytwarzania leku do leczenia choroby Huntingtona lub jakiegokolwiek innego zaburzenia wywołanego na skutek powtórzeń trinukleotydowych, w tym ataksji Friedreich'a, dystrofii miotonicznej i zespołu kruchego chromosomu X.

Korzystnie spośród wszystkich obecnych w preparacie kwasów tłuszczowych co najmniej 95% stanowi postać EPA i poniżej 3% stanowi postać DHA.

Zwłaszcza korzystne zastosowanie według wynalazku obejmuje zastosowanie wskazanego preparatu do wytwarzania leku do leczenia choroby Huntingtona, do leczenia stwardnienia rozsianego oraz do leczenia epilepsji.

Korzystnie, preparat ponadto obejmuje lek działający zasadniczo na metabolizm lub receptory przekaźnika nerwowego, taki jak klozapina.

PL 199 778 B1

Korzystnym lekiem jest dowolny, wybrany z klasy typowych lub nietypowych neuroleptyków, takich jak chlorpromazyny, haloperidolu, risperidonu, olanzapiny, sertindolu, zyprasydonu, zotepiny lub amisulpirydu.

Korzystnie, EPA jest w postaci etylo-EPA, lito-EPA, mono-, di- lub triglicerydu EPA lub jakiegokolwiek innego estru lub soli EPA, lub w postaci wolnego kwasu EPA, lub innej odpowiedniej biodostępnej pochodnej, która podwyższa poziomy EPA wewnątrz organizmu.

Korzystnie, EPA jest w postaci 2-podstawionej pochodnej lub innej pochodnej, która obniża szybkość utleniania bez pogorszenia aktywności biologicznej.

Taka pochodna, spowalnia szybkość utleniania, ale nie zmienia w inny sposób działania biologicznego na zaburzenia psychiatryczne lub mózgowe, w jakimkolwiek znaczącym stopniu (N. Willumsen, et al., Biochemica Biophysica Acta, 1998, 1369: 193-203).

Obecny wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny zawierający EPA w odpowiednio przyswajalnej postaci.

Ważne jest w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych, aby używać czystego lub prawie czystego EPA i pochodnych EPA. Nieoczekiwanym wnioskiem jest to, że DHA i pokrewne kwasy tłuszczowe nie tylko mogą być nieskuteczne, ale właściwie mogą zmniejszać skuteczność działania EPA i jego pochodnych.

Przedmiot wynalazku w przykładach wykonania jest uwidoczniony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia ścieżkę, według której kwas eikozapentaenowy (EAP) jest syntetyzowany w organizmie ludzkim z kwasu alfa-linolenowego, fig. 2 przedstawia inne niezbędne kwasy tłuszczowe, które mają struktury pokrewne EPA, zaś fig. 3 przedstawia rolę fosfolipazy A2 w transdukcji sygnałowej w komórkach nerwowych.

Fosfolipidy są głównym składnikiem membran komórek nerwowych. W komórkach nerwowych środkowy atom węgla fosfolipidów, zwany Sn2, jest zwykle dołączony do wysoce nienasyconego kwasu tłuszczowego (HUFA), takiego jak DHA, kwasu arachidonowego (AA), a czasami EPA. HUFA-y są kwasami tłuszczowymi zawierającymi 18-26 atomów węgla i trzy lub więcej wiązań podwójnych. Gdy komórki nerwowe są aktywowane, na przykład przez dopaminę lub serotoninę, aktywność grupy enzymów łącznie zwanych fosfolipazą A2 (PLA2) jest okresowo zwiększana. PLA2 uwalnia HUFA z pozycji Sn2, dając wolną cząsteczkę HUFA i cząsteczkę zwaną lizofosfolipidem (LyPL) (fosfolipid bez kwasu tłuszczowego dołączonego w pozycji Sn2) (fig. 3). Obie te cząsteczki mogą być wysoce aktywnymi komórkowymi środkami sygnałowymi i mogą zmieniać funkcje komórki w różny sposób. Ponadto, HUFA mogą być przekształcane w prostaglandyny, leukotrieny, hydroksykwasy i wiele innych nietrwałych cząsteczek, które regulują funkcje neuronowe. Na przykład, jedna z tych cząsteczek wywodząca się z kwasu arachidonowego, leukotrien C4, wydaje się być absolutnie niezbędna dla normalnego wzrostu i rozwoju komórki nerwowej (E. Mayatepek i B. Flock, Leukotriene C4-synthesis deficiency: a new inborn error of metabolism linked to a fatal development syndrome, Lancet, 1988; 352: 1514-7).

Jeśli funkcjonowanie komórki ma być normalne, to ważne jest aby aktywacja ta była okresowa i powinna być zakoń czona poprzez usunię cie wolnego HUFA i LyPL. W przeciwnym przypadku może nastąpić uszkodzenie membrany, gdyż LyPL może działać destruktywnie. Ponadto wolne HUFy są łatwo utleniane do wysoce reaktywnych wolnych rodników, które mogą spowodować olbrzymie uszkodzenia. Ugruntowuje się pogląd, że takie uszkodzenie membrany jest podstawowym źródłem patologii w wielu zaburzeniach neurodegeneratywnych, łącznie z chorobą Alzheimera i innymi demencjami, chorobą Parkinsona, udarem, chorobą Huntingtona, wszystkimi rodzajami uszkodzeń niedokrwiennych i stwardnieniem rozsianym. Szereg inicjujących czynników przyczynowych może powodować uszkodzenia poprzez tą sama wspólną drogę. Rozpad fosfolipidów do LyPL i wolnych HUFa może również mieć znaczenie w epilepsji.

Procesy transdukcji sygnału angażujące HUFA i LyPL zakańczane są w większości przypadków przez dwusekwencyjną reakcję. Najpierw HUFA jest wiązany z koenzymem A przez grupę enzymów zwanych ligazami kwasu tłuszczowego-koenzymu A (FACL). Enzymy te są również znane jako syntetazy acylo-CoA. Pochodna HUFA-koenzym A jest następnie wiązana z LyPL przez grupę enzymów zwanych acylo-CoA: acylotransferazami lizofosfolipidowymi (ACLAT), które uwalniają w procesie koenzym A (A. Yamashita, et al., Acyltransferases and transacylases involved in fatty acid remodelling of phospholipids and metabolism of bioactive lipids in mammalian cells; J. Biochem., 122: 1-16, 1997). Sekwencja ta usuwa z komórki nerwowej HUFA i LyPL i prowadzi do zakończenia pobudzenia związanego z transdukcją sygnału, przygotowując neuron na następny bodziec (fig. 3).

PL 199 778 B1

Obecnie istnieją wystarczające dowody aby wykazać, że w trzech głównych psychotycznych chorobach mentalnych występuje zwiększona aktywność jednego lub więcej enzymów z grupy fosfolipazowej, a zwłaszcza jednego lub więcej z grupy PLA2. Wspomnianymi głównymi chorobami są schizofrenia, zaburzenie dwubiegunowe i głęboka depresja. Wskazane trzy zaburzenia często występują razem w tych samych rodzinach i często mają nakładające się zakresy objawów. Przez długi czas uważano, że dla tych trzech zaburzeń, co najmniej część podstaw biochemicznych jest wspólna i możliwym jest, że nienormalne funkcjonowanie PLA2 stanowi wspólny czynnik. W schizofrenii występują zwiększone cyrkulacyjne poziomy PLA2 we krwi. W zaburzeniu dwubiegunowym wykazano, że lit, który jest głównym uznanym terapeutykiem, inhibituje aktywność PLA2. W głębokiej depresji występuje nadmierna utrata HUFA serii n-3 z membran, sprzężona z aktywowaniem reakcji zapalnych, które pojawiają się przy zwiększonej aktywności PLA2. Każda z tych chorób jednakże jest związana z więcej niż jedną nieprawidłowością biochemiczną, aczkolwiek nienormalne funkcjonowanie PLA2 lub pokrewnej fosfolipazy może być wspólne dla wszystkich trzech, to inne nieprawidłowości są prawdopodobnie specyficzne dla każdej z chorób.

W schizofrenii ostatnio odkryto, że występuje druga nieprawidłowość w cyklu kwasów tłuszczowych. Jest to deficyt funkcjonowania FACL-4, enzymu, który wiąże HUFA z koenzymem A w ludzkim mózgu (Y. Cao, et al., Cloning, expression and chromosomal localization of human long-chain fatty acid-CoA ligase (FACL4), Genomics, 1998, 49: 327-330). Wiadomo, że występuje defekt we wbudowywaniu HUFA do fosfolipidów w schizofrenii, ale nie poznano dokładnie tego enzymu. Jednakże, FACL-4 znajdujący się w mózgu, jest specyficzny względem HUFA, a jeśli jest nieobecny powoduje zarówno nieprawidłowości mózgowe jak i również ubocznie nieprawidłowości fizyczne, takie jak podniebienie gotyckie, które jest typowe dla pacjentów ze schizofrenią (M. Piccini, et al., FACL-4, a new gene encoding long-chain acyl-CoA synthetase 4, is deleted in a familły with Alport Syndrome, elliptocytosis and mental retardation, Genomics, 1998, 47: 350-358). Jest to połączone występowanie obu nieprawidłowości enzymowych, które prowadzi do choroby.

Druga lub inne nieprawidłowości w zaburzeniu dwubiegunowym i w głębokiej depresji nie były dotychczas znane. Inna fosfolipaza, PLC, która działa w pozycji Sn3 uwalniając fosforany inozytolu i diacyloglicerol mo ż e być zaangaż owana w zaburzeniu dwubiegunowym. Obie cząsteczki, jak LyPL i HUFA, są zaanga ż owane w sygnalizację komórkową : nadaktywność zarówno PLC jak i PLA2 jest prawdopodobnie związana z zaburzeniem dwubiegunowym.

W stanach neurodegeneratywnych wydaje się, że występuje niekontrolowane aktywowanie enzymów degradujących membrany, jak fosfolipazy, sprzężone ze zwiększonym tworzeniem wolnych rodników towarzyszącym utlenianiu HUFA i uszkadzaniu membran powodowanym przez LyPL. Taki typ zjawiska z uszkodzeniem membrany związanym z nadmierną aktywnością fosfolipazy, został dobrze ujawniony przez wielu badaczy, w chorobie Alzheimera i innych demencjach, w stwardnieniu rozsianym, w udarze i innych zaburzeniach mózgowych powodowanych przez niedokrwienie lub uraz, w chorobie Parkinsona, w epilepsji i chorobie Huntingtona. W zespole nadpobudliwości, zwanym również nadaktywnością, występują we krwi deficyty wysoce nienasyconych kwasów tłuszczowych, które mogą być uaktywniane przez fosfolipazy.

Zatem we wszystkich tych sytuacjach istnieją pewne dowody zwiększonej aktywności fosfolipazy i aktywności transdukcji sygnałowej, które nie mogą być zakończone normalną drogą. A zatem fosfolipazy, FACL i acylotraansferazy stanowią nowe cele dla działania leków. Nasze obserwacje, że materiały wzbogacone w EPA są korzystne w zaburzeniach psychiatrycznych mogą więc być objaśnione na kilka sposobów.

Wiadomo, że EPA inhibituje fosfolipazę A2 (M.J. Finnen & C.R. Lovell, Biochem. Soc. Transactions, 1991, 19: 915, a więc pomaga w regulacji hamując wstępny proces aktywowania. Ciekawe, że w takim układzie oznaczeniowym pokrewny kwas tłuszczowy, kwas dokozaheksaenowy (DHA) nie wykazuje działania.

EPA ma niezwykle wysokie powinowactwo do enzymu FACL-4 w ludzkim mózgu (Y. Cao, et al., 1998, patrz powyżej). Zwykle w przypadku enzymów działających na HUFA, aktywności względem HUFA, takich jak EPA, DHA i AA są podobne, lub niejednokrotnie DHA i AA są bardziej aktywne od EPA. Jednakże, w przypadku FACL-4 aktywność względem AA jest prawie dwa razy większa niż względem DHA, natomiast względem EPA jest 50% większa niż względem AA (Y. Cao., et al., 1998). To oznacza, że EPA łatwiej niż inne HUFA wstępuje w cykl, tworzy pochodną EPA-CoA, wiąże się z LyPL i tak kończy aktywność wolnego LyPL. Zatem EPA będzie skuteczniej niż inne HUFA hamował aktywację, gdy ta już się rozpocznie.

PL 199 778 B1

Ponieważ EPA konkuruje z AA we wbudowywaniu w pozycję Sn2 fosfolipidów, EPA również zmniejsza ilość AA wbudowanego w tę pozycję. Wydaje się, że jest szczególnie ważne w depresji, w której poziomu AA są , relatywnie lub absolutnie, nieprawidł owo wysokie.

Sam EPA jest HUFA, który może być przekształcony w pożądane związki, takie jak prostaglandyna I3 (PGI3) i prostaglandyna E3 (PGE3), które mają szerokie działania przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe, które mogą być szczególnie użyteczne w zaburzeniach neurodegeneratywnych i w depresji. Związki wywodzące się z EPA wydają się mniej potencjalnie szkodliwe niż równoważne związki wywodzące się z AA. Zastąpienie AA przez EPA jest zatem prawdopodobnie bardzo cenne we wszystkich zaburzeniach neurodegeneratywnych ujawnionych powyżej, w których co najmniej część uszkodzeń jest przypisywana nadaktywności fosfolipaz, które uwalniają AA, który następnie może być przekształcony w związki prozapalne.

Oczyszczanie EPA jest trudne i złożone. Ponieważ wszystkie jego pięć podwójnych wiązań musi znajdować się we właściwej pozycji w łańcuchu węglowym i wszystkie muszą mieć konfigurację cis, EPA jest trudny do zsyntetyzowania. W naturze EPA niemal zawsze występuje w mieszaninie z innymi kwasami tłuszczowymi w postaci triglicerydów i fosfolipidów. Sposoby oczyszczania EPA są dobrze znane specjalistom w dziedzinie i obejmują krystalizację niskotemperaturową, frakcjonowanie z mocznikiem, krystalizację soli litowych, destylację frakcyjną, wysokociśnieniową chromatografię cieczową, chromatografie w nadkrytycznym ditlenku węgla i różne inne metody chromatograficzne z użyciem żeli krzemionkowych i innych wypełnień kolumn. Stosowanie tych znanych technik okazało się trudne do wykorzystania w praktyce w dużej skali i dopiero ostatnio czysty EPA (o czystości ponad 90%, korzystnie o czystości ponad 95%) stał się dostępny do testów w zaburzeniach psychiatrycznych i CNS.

W jednej z wersji procesu oczyszczania, triglicerydy naturalnego oleju rybiego bogate w EPA są zmydlane, a kwasy tłuszczowe są przekształcane w estry etylowe. Preparat wzbogacony w etylo-EPA jest otrzymywany poprzez destylację molekularną, zbierając odpowiednią frakcję. Frakcja ta jest następnie przekształcana w preparat zawierający ponad 80% etylo-EPA poprzez wytrącanie mocznikiem. Następnie uzyskiwany jest finalny preparat o zawartości ponad 96% czystego etylo-EPA poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym lub wysokociśnieniową chromatografię cieczową.

Zazwyczaj w większości badań nad zastosowaniem EPA i pokrewnych kwasów tłuszczowych używano materiały częściowo wzbogacone w EPA, ale zawierające również znaczne ilości innych kwasów tłuszczowych, zwłaszcza kwasu dokozaheksaenowego (DHA), który znajduje się obok EPA w wię kszoś ci naturalnych olejów. Kwasy tł uszczowe zwykle wystę pują w postaci triglicerydów lub estrów etylowych, a rzadko w postaciach wolnych i fosfolipidów. Kwas dokozapentaenowy (DPA n-3) jest również częstym składnikiem takich materiałów. Jednakże nowe podejście do możliwych mechanizmów działania EPA, które opracowali twórcy wynalazku, prowadzi do wniosku, że im czystszy jest EPA, tym prawdopodobnie lepsza jest aktywność. Nie jest to tylko problem wielkości dawki, aczkolwiek to jest rzeczywiście ważny aspekt stosowania czystego EPA. Z punktu widzenia pacjenta, zwłaszcza pacjenta z zaburzeniami mentalnymi, jest oczywiście lepiej podać powiedzmy 1 g EPA w postaci 95% czystego preparatu, niż powiedzmy 5 g 19% czystego preparatu dostarczających te same całkowite ilości EPA. Pacjent prawdopodobnie będzie wolał mniejsze ilości wysoce oczyszczonego związku.

Co ważniejsze, inne kwasy tłuszczowe, takie jak AA, DPAn-3 i DHA, które mają relatywnie podobną strukturę do EPA, ale nie wykazują tego samego spektrum aktywności biologicznej, konkurują z EPA w wią zaniu się z aktywnymi centrami wszystkich rozważ anych enzymów. A zatem te inne kwasy tłuszczowe konkurują z EPA pod względem wiązania się z tymi aktywnymi centrami i zmniejszają jego aktywność. Im czystszy jest preparat EPA, tym bardziej jest prawdopodobne, że EPA będzie wiązał się z rozważanymi centrami aktywnymi, i bardziej jest prawdopodobne, że będzie miał oczekiwane działanie biologiczne.

Niespodziewanie, twórcy obecnego wynalazku zwrócili uwagę na znaczenie wysoce oczyszczonego EPA prowadząc leczenie pacjentki, 35-letniej kobiety z depresją. Historia choroby obejmowała długotrwałą depresję z wynikiem punktacji depresji Hamiltona w zakresie od 15 do 25. Próby z kilkoma różnymi środkami przeciwdepresyjnymi łącznie z tradycyjnymi związkami tricyklicznymi i nowymi selektywnymi inhibitorami pobierania serotoniny okazały się nieskuteczne. Ze wzglę du na dowody działania EPA w depresji, podawano jej przez trzy miesiące 4 g/dziennie olej rybi wzbogacony w EPA zawierający 25% EPA łącznie z 8% DHA i 10% innych wysoce nienasyconych kwasów tłuszczowych. Na początku tej próby pacjentka miała punktację Hamiltona w zakresie 20-22, a po zakończeniu punktację Hamiltona w zakresie 16-18, czyli małe, niezbyt znaczące polepszenie. Kontynuowała ona przyjmowanie oleju bogatego w EPA przez kolejne dwa miesiące bez jakiejkolwiek

PL 199 778 B1 dalszej zmiany. Wówczas, twórcy wynalazku wykorzystali preparat o czystości 96% etylo-EPA z poniżej 3% DHA oraz zasugerowano, ż e kobieta powinna zmienić dawkowanie z 4 g/dziennie 25% preparatu EPA na 1 g /dziennie 96% preparatu. Oczekiwano większej dogodności w przyjmowaniu leku, jednakże nie spodziewano się jakiejkolwiek poprawy klinicznej, ponieważ dzienna dawka EPA pozostała niezmieniona. Jednakże, nieoczekiwanie po około 3-4 tygodniach pacjentka wykazała istotną poprawę w punktacji Hamiltona schodząc poniżej 6 po raz pierwszy od wielu lat. W wyniku tego oraz na podstawie przemyśleń dowodów dotyczących wiązania EPA z FACL-4 i prawdopodobnie innych protein. Twórcy wynalazku doszli do wniosku, że ważne dla skuteczności klinicznej jest podawanie EPA w postaci wysoko oczyszczonej dla maksymalnej skuteczności klinicznej. Nieoczekiwanie, ta sama dzienna dawka EPA w postaci oczyszczonej wydaje się być znacznie bardziej skuteczna, niż taka dawka wymieszana z innymi kwasami tłuszczowymi, które mogą konkurować z EPA pod względem wiązania z rozważanymi centrami działania.

Ten wstępny eksperyment został potwierdzony przez wiele innych ujawnionych przypadków w zakresie zaburzeń psychiatrycznych. Przykłady niektórych obserwacji obejmują następujące:

Schizofrenia: Pacjent z dziesięcioletnią historią chorobową był w stanie stabilnym dzięki przyjmowaniu 16 x 0,5 g kapsułek dziennie oleju rybiego zawierającego 24% EPA i 8% DHA. Takie dawkowanie dostarczało około 1,9 g/dziennie EPA i 0,6g/dziennie DHA. Pacjent nie brał innych leków przeciwpsychotycznych. Jednakże, nie lubił on przyjmowania dużych dawek oleju rybiego i próbował zmniejszyć dawkę. Po zmniejszeniu dawki nastąpił nawrót objawów i stwierdzono, że pacjent powinien przyjmować około 2 g/dziennie EPA dla zachowania dobrego stanu zdrowia. Gdy stał się dostępny oczyszczony etylo-EPA, pacjent zmienił dawkowanie na 4 x 0,5 g kapsułki, co również dostarczało 2 g/dziennie. Taka dawka doskonale zwalczała objawy. Zatem obniż ono dawkę do 1 g/dziennie. W przeciwieństwie do poprzedniej sytuacji, gdy mieszanina z oleju rybiego dostarczała 1,9 g/dziennie EPA i 0,6 g/dziennie DHA, zmniejszenie dawki etylo-EPA do 1 g/dziennie nie doprowadziło do nawrotu objawów. 1 g/dziennie w czystej postaci okazało się tak skuteczne, a być może bardziej skuteczne niż 1,9 g dziennie EPA, po zmieszaniu z DHA i innymi kwasami tłuszczowymi.

Zaburzenia dwubiegunowe: Zaburzenie dwubiegunowe jest stanem w którym zarówno stan depresyjny lub maniakalny jest epizodyczny, lub w którym stany depresyjne i maniakalne są naprzemienne. Standardowe leczenie stanowią pochodne litowe lub walproatowe, lub neuroleptyczne leki przeciwpsychotyczne, które są zwłaszcza stosowane do leczenia stanów maniakalnych. Czasem są stosowane standardowe środki przeciwdepresyjne, ale muszą być one stosowane ostrożnie, ponieważ istnieje ryzyko, że mogą uaktywnić stan maniakalny.

Bardzo wysokie dawki (9-10 g/dzień mieszanin EPA i DHA, jak doniesiono, są pomocne w prowadzeniu pacjentów dwubiegunowych, poprawiając depresje i obniżając ryzyko nawrotu do epizodu depresyjnego lub epizodu maniakalnego (A. Stoll, et al., Omega-3 fatty acids in bipolar disorder, Archives of General Psychiatry, 1999, 56: 407-412). Zanim czysty etylo-EPA był dostępny, pięciu pacjentom z zaburzeniem dwubiegunowym, których stan tylko w części był kontrolowany litem na przemian z neuroleptykami, w celu kontrolowania epizodów maniakalnych, podawano 10-20 g/dziennie oleju rybiego zawierającego 18% EPA i 12% DHA. Takie dawkowanie dostarczało 1,8-3,6 g EPA i 1,2-2,4 g DHA dziennie. Po tym leczeniu pacjenci byli w mniejszej depresji i bardziej podatni na nagłe zmiany nastroju, co wykazywał przebieg choroby w trakcie kolejnego roku. Jednakże ich stan był daleki od pełnej normalności. Gdy czysty etylo-EPA stał się dostępny, zamiast oleju rybiego pacjentom dawkowano czysty EPA w dawce 2g/dziennie w postaci czterech 0,5 g miękkich kapsułek żelatynowych. W każdym przypadku stan kliniczny pacjentów uległ znacznej poprawie. Depresje zasadniczo poprawiły się i pacjenci wykazywali mniejszą tendencję do nagłej zmiany nastrojów. Dokładniej, wszyscy pacjenci wykazywali poprawę w czymś, co jest trudne do zmierzenia w tradycyjnej skali punktacji psychiatrycznej. Było to wrażenie wewnętrznego parcia lub zaburzenie nastroju, stan, który towarzyszy chorobie, ale który może być powiększony lub zmieniony przez leki przeciwpsychotyczne do stanu dezorientacji, czasami określanego jako wrażenie zastąpienia mózgu przez kłębek waty, oraz trudność myślenia ściśle bezpośredniego. Co istotne, pacjenci podawali, że to wrażenie zaburzenia nastroju, parcia i „myślenia kłębkiem waty było istotnie zmniejszone lub zanikało razem z innymi. Nie zauważyli oni tego efektu, gdy byli leczeni wyższymi dawkami EPA w postaci mieszaniny EPA/DHA w oleju rybim. A zatem ponownie, oczyszczony EPA wykazuje większy i jakościowo inny efekt, niż mieszanina EPA i DHA, wspierając koncepcję, że DHA właściwie ogranicza działanie terapeutyczne EPA, i że wysoce oczyszczony EPA jest terapeutycznie bardziej skuteczny.

PL 199 778 B1

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z zaburzeniem koncentracji uwagi (ADHD): ADHD jest stanem blisko pokrewnym stanom, takim jak zespół nadpobudliwości i zaburzenie przewodzenia, które są często wykrywane u dzieci. Od czasu do czasu mogą być one skutecznie leczone modyfikacjami behawioralnymi i innymi technikami psychologicznymi lub przez staranny dobór pożywienia. Jednakże, w większości przypadków wymagane jest leczenie paradoksalne jednym z leków stymulujących pokrewnym działaniem do amfetaminy. Najczęściej używane są Metylofenidat i dekstroamfetamina. Chłopczyk siedmioletni z poważnym ADHD od urodzenia doprowadzał swych rodziców do szału. Pomiary psychologicznie i zestaw żywieniowy zawiodły, a jego stan był tylko w części kontrolowany przez metylofenidat. Rodzice obawiali się długookresowych konsekwencji leków stymulujących. Tak więc chłopcu próbnie podawano dwie kapsułki czystego etylo-EPA dziennie. Przez pierwsze dwa tygodnie była niewielka zmiana, ale później nastąpiła istotna poprawa zachowania. Chłopiec stał się mniej natarczywy i irytujący, mniej nadaktywny, bardziej otwarty na rzeczową rozmowę i znacznie mniej destrukcyjny zarówno w domu jak i w szkole. Nawet po odsunięciu metylofenidatu jego zachowanie było lepsze.

Demencja: 75-letnia kobieta z rozwiniętą demencją, prawdopodobnie typu Alzheimera i być może z udział em wielozawał owym ze wzglę du na towarzyszą cą chorobę sercowo-naczyniową . Pacjentka często stawała się niedostępna i w depresji i niestety stan ten był przerywany przez irracjonalne i gwałtowne wybuchy, zwykle skierowane na członków jej rodziny, jak również czasami na osoby zupełnie obce. Próbowano podawać jej dwa leki cholinergiczne, jednakże dawały one niewielką poprawę jej stanu poznawczego i nie wpływały na jej depresję, irytowalność i gniew. Spróbowano więc dawki 4 x 0,5 g kapsułek czystego etylo-EPA, dwóch podawanych rano i dwóch wieczorem. W trakcie czterech tygodni pacjentka doznała znacznej poprawy, stała się bardziej troskliwa i przyjacielska i wykazywała znacznie zmniejszoną irytację. Rodzina jej uważała, że jej stan poznawczy uległ poprawie, ale jest to trudne do pewnego określenia ze względu na poprawę jej nastroju.

Bardzo częste są zaburzenia paniczne i lękowe. Towarzyszą one atakom panicznym, które mogą wynikać z chandry, bez czynników przyczynowych, lub mogą towarzyszyć lekko stresującym sytuacjom, które u normalnych ludzi nie wywołałyby takich reakcji. Charakterystyczne dla ataków panicznych są odczucia głębokiego lęku, trudności w oddychaniu, pocenie się, odczucie dyskomfortu brzusznego znanego jako „burczenie w brzuchu i wrażenie uginania się nóg. Bardzo często tym wszystkim objawom psychologicznym towarzyszy tachykardia, która towarzyszy subiektywnemu wrażeniu mocnego bicia serca. Bezsenność jest częsta, a pacjenci często wstają z łóżka spontanicznie w ś rodku nocy z palpitacjami i w panice. Pacjenci również czę sto ulegają depresji. Typowe leczenie obejmuje leki przeciwlękowe, takie jak benzodiazepiny, beta-blokery w celu kontrolowania mocnego bicia serca oraz środki przeciwdepresyjne.

Poddano leczeniu kilku pacjentów z zaburzeniami panicznymi i lękowymi z użyciem oczyszczonego etylo-EPA z doskonałymi efektami. Poniżej opisano trzy historie chorobowe. 29-letnia kobieta była niepełnosprawna wskutek częstych i niekontrolowanych ataków panicznych i palpitacji. Leczenie benzodiazepinami, beta-blokerami i środkami przeciwdepresyjnymi okazało się jedynie częściowo skuteczne w zwalczaniu jej objawów. Następnie podano jej dawkę 2 g dziennie etylo-EPA w czterech 500 mg kapsułkach. Jej objawy uległy zasadniczej poprawie, a w trakcie trzech miesięcy jej ataki paniczne i palpitacje niemal przestały występować, z wyjątkiem dwóch łagodnych ataków. Leczenie to było znacznie bardziej skuteczne niż jakiekolwiek poprzednie leczenie, jakiemu była poddawana. 56-letnia kobieta cierpiała wskutek łagodnych ataków lękowych i panicznych przez większość swego życia, ale te pogorszyły się znacznie w trakcie ostatnich kilku lat w połączeniu z różnymi problemami dotyczącymi jej dzieci. Środki przeciwlękowe i przeciwdepresyjne wykazywały jedynie umiarkowane działanie, a jej palpitacje nie były kontrolowane nawet przez relatywnie wysokie dawki beta-blokerów. Pacjentka ponownie była leczona etylo-EPA przez okres czterech miesięcy. Jej stany lękowe i ataki paniczne stały się znacznie mniej poważne, a nawet jeśli występowały to bez palpitacji, które poprzednio ją bardzo martwiły. Trzecim pacjentem była 55-letnia gospodyni domowa, która przeżyła dwa rozwody, a obecnie żyła w długotrwałym związku. Miała kilka ataków panicznych co tydzień, czasami w środku nocy, z towarzyszącymi silnymi palpitacjami, które bardzo ją martwiły. Tym atakom panicznym towarzyszyła depresja. Pacjentka obawiała się wyjścia na zewnątrz ze względu na możliwość nastąpienia ataku, co poważnie zaburzało jej życie. Ponownie, środki przeciwdepresyjne, beta-blokery i ś rodki przeciwlękowe miały tylko ograniczone działania. Pacjentka była również leczona etylo-EPA i w trakcie okresu czterech miesięcy doświadczyła niesamowitego zmniejszenia ataków panicznych i palpitacji. Czasami czuła, że atak palpitacji może nastąpić, ale rzadko następował. W rezultacie,

PL 199 778 B1 odczuła wzrastającą pewność siebie i była w stanie odtworzyć bardziej normalne życie. Obserwacje te dowodzą, że oczyszczony etylo-EPA jest skuteczny w prowadzeniu zaburzeń panicznych.

Innym zastosowaniem etylo-EPA jest wspomaganie w prowadzeniu w ciężkiej depresji, z jednoczesnym stosowaniem terapii elektrowstrząsowej (ECT). ECT stosuje się, gdy większość innych terapii okazuje się nieskuteczna. Obejmuje ona zastosowanie wstrząsów pod znieczuleniem, i aczkolwiek jest ona skuteczna, to jest stosowana niechętnie zarówno przez pacjentów jak i lekarzy, ze względu na możliwość uszkodzenia mózgu i utratę pamięci. Dowolna liczba wstrząsów od pięciu do dwudziestu, lub większa, może być stosowana w trakcie trwania terapii. Byłoby bardzo pożądane ograniczenie liczby wstrząsów niezbędnej do uzyskania korzystnego efektu, lecz jak stwierdzono, jest to rzeczywiście możliwe u niewielkiej liczby pacjentów.

Obserwacje te wskazują, że czysty etylo-EPA jest wartościowy w wielu zaburzeniach psychiatrycznych i neurologicznych, odzwierciedlających typowe zaangażowane membrany i nieprawidłowości fosfolipidowych w tych stanach.

Jednakże E-EPA jest nie tylko użyteczny w terapii jako taki. E-EPA może być współpodawany ze standardowymi lekami stosowanymi w różnych stanach psychiatrycznych i neurologicznych i może istotnie zwiększać reakcję na standardową terapię, jak również zmniejszać wiele efektów ubocznych standardowej terapii. Niniejszy wynalazek dostarcza terapię skojarzoną obejmującą współpodawanie E-EPA ze standardowymi lekami, zarówno w tym samym preparacie lub w tym samym opakowaniu.

Twórcy obecnego wynalazku zwrócili uwagę na tę możliwość pod wpływem badanego przypadku. Mężczyzna w średnim wieku z długą historią schizofrenii nie wykazywał reakcji na „typowe neuroleptyki. „Typowymi neuroleptykami są leki o silnym działaniu blokującym receptory dopaminowe D2 (B. Leonard, Fundamentals of Psychopharmacology, 2 wydanie, Wiley, Nowy Jork, 1997). Uważa się, że mechanizm ten jest odpowiedzialny za ich szybkie działanie na tak zwane „pozytywne objawy schizofrenii (takie jak halucynacje, deluzje i zaburzenia myślenia). Leki te jednakże, mają niewielkie działanie na tak zwane „negatywne objawy schizofrenii, takie jak brak odczuwania przyjemności, brak uczuć i zamknięcie emocjonalne oraz społeczne. Działanie blokujące D2 jest również odpowiedzialne za wiele niekorzystnych skutków tych leków, które obejmują zaburzenia pozapiramidowe, nadmierne wydzielanie prolaktyny i opóźnioną dyskinezę. Przykłady szeroko stosowanych leków z tej klasy obejmują chlorpromazynę, tiorydazynę, haloperidol, pimozynę, flupentiksol i sulpiryd.

Pomimo leczenia pełnymi dawkami kilku z tych leków, pacjent nie wykazywał reakcji. Dlatego też podano mu pierwszy z tak zwanych „nietypowych neuroleptyków, klozapinę. Te nietypowe leki mają znacznie mniejsze powinowactwo do receptorów D2, a często mają wielorakie działanie na inne receptory. Te mogą obejmować blokowanie jednego lub więcej innych receptorów dopaminowych, takich jak D1, D3 lub D4, jak również zwykle obejmują blokowanie jednej lub większej liczby klas receptorów serotoninowych. Nie powodują znacznego wydzielania prolaktyny i rzadko wywołują zaburzenia ruchów pozapiramidowych. Mogą mieć również działania na inne receptory obejmujące receptory histaminowe, glutaminianowe i acetylocholinowe. Leki w tej klasie obejmują klozapinę, olanzapinę, quetiapinę, risperydon, zyprasydon, sertindol i zapewne zotepinę oraz amisulpiryd. Wiele leków tego rodzaju znajduje się w stadium wczesnych badań, z których wszystkie charakteryzują się niższym powinowactwem do receptorów D2 niż „typowe neuroleptyki.

Pacjent był leczony klozapiną, okresowo osiągając maksymalną dawkę 900 mg/dziennie. Dało to niewielką poprawę i pacjent nadal był poważnie chory. Był on spięty, zamknięty i podejrzliwy oraz wykazywał dziwaczne zachowanie. Na przykład nie życzył on sobie żadnych dźwięków, np. gdy włączał telewizor, ze względu na paranoję dotyczącą ludzi mówiących do niego. Było to oczywiście irytujące dla każdej osoby towarzyszącej mu w oglądaniu telewizji. Pacjent otrzymywał próbnie olanzapinę, quetiapinę i risperidon bez istotnej poprawy. Klinicznie wydawał się najlepszy na klozapinie i tak był prowadzony przez wiele miesięcy z 900 mg/dziennie. Głównym efektem ubocznym klozapiny, który mu dokuczał, było nadmierne ślinienie się.

Następnie podawano mu E-EPA w dawce 2 g/dziennie, w dodatku do klozapiny. Aczkolwiek EPA jest skuteczny w leczeniu schizofrenii, to początek jego działania jest powolny i istotne korzyści nie są zwykle widoczne przed upływem 4-8 tygodni po rozpoczęciu leczenia (B. Puri, et al., Sustained remission of positive and negative symptoms of schizophrenia following treatment with eicosapentaenoic acid, Archives of General Psychiatry, 55: 188-1998). Jednakże, u pacjenta leczonego klozapiną, który był poważnie chory przez wiele lat, skutki zaczęły stawać się widoczne w trakcie dni i stały się niesamowite w trakcie dwóch tygodni. Zostały zauważone zarówno przez samego pacjenta jak i przez rodzinę oraz przyjaciół. Zwłaszcza, zamiast w depresji pacjent stał się opiekuńczy, zamiast spiętego

PL 199 778 B1 stał się zrelaksowany, zamiast zamkniętego i małomównego stał się wylewny i wymowny. Dla jego rodziny i przyjaciół jednym z pierwszych i najbardziej uderzających skutków było to, że zaakceptował telewizję włączoną z dźwiękiem na normalnym poziomie. Psychiatra prowadzący pacjenta zanotował „Nie pamiętam, abym kiedykolwiek widział tak niesamowitą poprawę w chorobie schizofrenicznej w trakcie poniżej 2 tygodni. Szczególnie istotnym aspektem tego przypadku jest to, że indukowane klozapiną nadmierne ślinienie się zostało znacznie ograniczone.

U badanego pacjenta klozapiną i inne neuroleptyki, zarówno typowe jak i nietypowe, wyraź nie miały ograniczone efekty korzystne. Z drugiej strony E-EPA miał niespodziewanie wielki i nieoczekiwanie gwałtowny efekt, który nie jest normalnie obserwowany, jeśli E-EPA jest podawany indywidualnie. To sugeruje silne, korzystne oddziaływanie pomiędzy klozapiną i E-EPA, i sugeruje, że klozapiną i E-EPA powinny być podawane łącznie co najmniej niektórym pacjentom.

Istnieją wyraźne powody, dla których E-EPA powinien mieć addytywne a nawet synergistyczne efekty w połączeniu z tradycyjnymi lekami psychotropowymi, nie tylko w schizofrenii, ale również w innych zaburzeniach psychiatrycznych i neurologicznych. Dzieje si ę tak, ponieważ wię kszość leków stosowanych w prowadzeniu zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych działa na metabolizm neuroprzekaźnikowy lub na receptory neuroprzekaźnikowe, modulując syntezę, aktywowanie, pobieranie lub reakcje względem neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina, serotonina, dopamina, glutaminian, acetylocholina i kwas gamma-aminomasłowy (GABA). Jednakże, wiele zjawisk w komórkach nerwowych zachodzi po tym, jak receptor zostanie zajęty przez neuroprzekaźnik lub środek blokujący. Zajęcie receptora prowadzi do wielu zmian w funkcjonowaniu komórkowym, które przebiega pod ogólną nazwą „transdukcji sygnałowej lub „sygnalizacji komórkowej, i które obejmuje zmiany protein G, ruchów wapnia, ruchów sodu i potasu, metabolizmu fosfolipidów i eikozanoidów, zmiany cykliczne nukleotydów i regulacji genów. Jest tylko kilka przykładów procesów, które zachodzą pod ogólnym kierunkiem transdukcji sygnałowej. Konkretny przykład aktywowania cyklu PLA2, który może następować po aktywowaniu receptorów dopaminy, serotoniny, acetylocholiny lub glutaminianu przedstawiono na fig. 3.

Dowodzi się, że niektóre nieprawidłowości, które wywołują zaburzenia psychiatryczne i neurologiczne, nie występują na poziomie neuroprzekaźnika lub receptora, ale na poziomie postreceptorowym transdukcji sygnału. Wiele z tych dowodów w relacji do zaburzeń psychiatrycznych zostało zestawionych w ostatnio opublikowanej książce (Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry, wyd. M. Peet, I. Glen & D.F. Horrobin, Marius Press, Carnforth, UK, 1999). Jeśli tak, to leki takie jak większość aktualnie znajdujących się w użyciu, które działają na poziomie neuroprzekaźnikowym lub receptorowym, będą miały jedynie ograniczoną skuteczność. Jest to prawda dla leków działających na wiele rodzajów zaburz neuroprzekaźnikowym lub receptorowym. Choroby aktualnie leczone lekami wpływającymi na metabolizm neuroprzekaźnikowy lub receptor neuroprzekaźnikowy obejmują schizofrenię, depresję, zaburzenie dwubiegunowe, deficyt uwagi, przewodzenia i pokrewne zaburzenia, chorobę Parkinsona, demencje, zaburzenia lękowe, paniczne i fobie społeczne oraz zespół przedmiesiączkowy. Aktualne leki, jak można oczekiwać, mogłyby mieć addytywne lub synergistyczne efekty z lekami, które działają na poziomie post-receptorowej transdukcji sygnałowej, ponieważ w nastę pstwie kombinacja leków mogłaby działać na dwa różne poziomy w neuronie.

Głównym efektem E-EPA jest modulowanie post-receptorowej związanej z fosfolipidem transdukcji sygnałowej. Pośrednio, działania te następnie modulują inne procesy lub enzymy, takie jak kinazy proteinowe, ruchy wapnia, metabolizm cyklicznych nukleotydów lub ekspresję genów. Zatem są silne i potencjalnie cenne oddziaływania pomiędzy EPA i innymi takimi klasami leków.

Historia tego przypadku indywidualnego pacjenta nieoczekiwanie zwróciła uwagę twórców obecnego wynalazku na ogólną zasadę, konkretnie koncepcję, że E-EPA lub w rzeczy samej jakakolwiek inna postać aktywnego biologicznie EPA może być użytecznie współpodawana z dowolnym lekiem psychotropowym lub neurologicznym, który przede wszystkim działa na metabolizm neuroprzekaźnika lub receptory neuroprzekaźnika.

Leki, które mogą być użytecznie współpodawane z EPA obejmują typowe i nietypowe leki przeciwschizofreniczne, przeciwdepresyjne ze wszystkich klas, leki stosowane w kontrolowaniu lęku i paniki, leki stosowane do regulowania snu i leki stosowane w prowadzeniu choroby Parkinsona lub demencji. Wszystkie te leki działają przede wszystkim na poziomie neuroprzekaźników lub ich receptorów.

Ogólna reguła, że E-EPA może potęgować działanie standardowych terapii lękowych może być zilustrowana przez dalsze historie przypadków chorobowych. 50-letni mężczyzna cierpiący na poważną depresję był leczony kilkoma środkami przeciwdepresyjnymi bez skutku. Alternatywnie, był on le10

PL 199 778 B1 czony selektywnym inhibitorem pobierania serotoniny (SSRI) o nazwie citalopram, który niespodziewanie przyniósł częściową ulgę w jego depresji, chociaż inne SSRI nie zadziałały. Spowodowało to poprawę, która utrzymywała się przez kilka miesięcy, aczkolwiek w trakcie tego okresu umiarkowana depresja nadal się utrzymywała. Dodatkowo do citalopramu podano mu 1 g/dziennie etylo-EPA. Po czterech tygodniach, po raz pierwszy od wielu lat, pacjent doświadczył poprawy nastroju i włączył się w normalne życie, o którym sądził, że jest stracone na zawsze. Innym przypadkiem była młoda, 21-letnia kobieta, która porzuciła studia z załamaniem schizofrenicznym. Doświadczała słuchowych halucynacji, które stale mówiły jej, że jeden z jej profesorów niszczył jej karierę na uczelni, stała się całkowicie nieufna w stosunku do bliskich przyjaciół - studentów i wytworzyła sobie dziwaczną serię prób znaczeniowych, które ilustrowały poważne zaburzenia myślenia. Pacjentka była leczona 10 mg/dziennie olanzapiny, która powstrzymała halucynacje, ograniczyła paranoję i zaburzenie myślenia, ale jak twierdziła, uczyniła ją dysforyczną i zdezorientowaną oraz niezdolną do jasnego myślenia. Uczyniła ją również bardzo senną i pobudziła wielki apetyt, powodując przyrost wagi. Pacjentce podano 2 g/dziennie etylo-EPA i po około 4 tygodniach, jak stwierdziła, myślała bardziej jasno i miała zmniejszony apetyt, co pozwoliło na utratę wagi. Po roku była w stanie powrócić na uczelnię, gdzie ponownie regularnie uzyskiwała oceny bardzo dobre.

40-letni mężczyzna zachorował na schizofrenię w wieku 25 lat. Miał barwne halucynacje i paranoję, ale również stał się zamknięty względem większości przyjaciół i żył samotnie. Próbował on rozmaitych leków, przy czym niektóre z nich wywoływały niepożądane przez niego efekty uboczne. Okazało się, że alternatywna dawka typowego neuroleptyku, haloperidolu, powstrzymała większość halucynacji i utrzymywała jego paranoje w rozsądnych granicach, ale wydawało się, że uczyniła go jeszcze bardziej zamkniętym. Pacjent żył samotnie, nie porozumiewał się z większością swoich przyjaciół i spacerował samotnie po mieście mamrocząc do siebie. Jego psychiatra słyszał o etylo-EPA i postanowił spróbować go w połączeniu ze standardowymi lekami. Po ośmiu tygodniach leczenia 4 g/dziennie jego wizerunek uległ zmianie. Jego resztkowe halucynacje zniknęły i stał się on bardziej ciepły emocjonalnie i bardziej przyjacielski. Dał się namówić na wyjazd na wakacje ze swoją rodziną, z których był zadowolony i gdzie poznał nowych przyjaciół. A zatem EPA wycofał skrajne zamknięcie, w które jak wydawało się wpę dził go haloperidol.

Typowe neuroleptyki u niektórych pacjentów wytwarzają stan wyczerpania zwany opóźnioną dyskinezą. Po części wynika to z nieodwracalnych zmian w mózgu, ponieważ stan ten nie cofa się po wycofaniu leku. Pacjenci doświadczają niekontrolowanych drgawek i innych ruchów. Może to dotknąć dowolnej części ciała, ale zwykle dotyczy twarzy, gdzie jest to szczególnie kłopotliwe. Występują drgania i ruchy twarzy, łącznie z wyszczerzaniem i niekontrolowanymi ruchami języka. Kilku pacjentów, których leczono EPA, doświadczyło znacznej poprawy w opóźnionej dyskinezie. Ruchy stały się znacząco rzadsze, a u niektórych pacjentów zanikły całkowicie.

Klozapina jest uważana przez wielu psychiatrów za lek szczególnie skuteczny, ale ma wiele poważnych efektów ubocznych. Z punktu widzenia pacjenta najbardziej kłopotliwym jest nadmierne ślinienie się. Może jest to bardzo poważne, ale stały wypływ dużych ilości śliny jest rzeczywiście bardzo kłopotliwy dla pacjenta i dla tych, którzy mu towarzyszą. Mechanizm nadmiernego ślinienia się nie jest znany. Całkowicie nieoczekiwanie u trzech pacjentów leczonych klozapiną, dla których nadmierne ślinienie stanowiło problem, leczenie etylo-EPA nie tylko spowodowało zasadniczą poprawę stanu psychiatrycznego, ale również diametralnie zmniejszyło ślinienie się do normalnych poziomów, co stanowiło wielką ulgę dla pacjentów oraz dla ich pracy zawodowej.

Otyłość jest kolejnym typowym efektem ubocznym leków przeciwpsychotropowych. W tym względzie niektóre nowe leki jak olanzapina, często wydają się być nawet gorszymi agresorami, niż typowe neuroleptyki. Młoda kobieta, która miała załamanie schizofreniczne w wieku lat dwudziestu kilku, była leczona typowymi neuroleptykami przez około 10 lat, a następnie przez ostatnie dwa lata olanzapina. Dobrze znosiła olanzapinę, ale nadal była zamknięta i niezdolna do normalnego komunikowania się z przyjaciółmi lub rodziną. Na dodatek spowodowało to ponad 10 kg przyrost wagi. Jej lekarz zdecydował sprawdzić etylo-EPA jako dodatek do olanzapiny. W trakcie następnych sześciu miesięcy jej stan zamknięcia stopniowo się poprawił i zaczęła ponownie występować jako muzyk, czego nie robiła przez kilka lat. Co równie ważne dla jej samopoczucia, straciła większość nadwagi, nabytej po rozpoczęciu przyjmowania olanzapiny.

PL 199 778 B1

Powyższe historie przypadków jasno dowodzą, że:

1. Czysty etylo-EPA posiada silne działanie terapeutyczne, sam w sobie, na schizofrenię, zaburzenie dwubiegunowe, depresję, zaburzenie niedostatku uwagi i demencję. Podobnie jak inne leki o dział aniu przeciwpsychotycznym, prawdopodobnie ma on korzystne dział anie w wię kszoś ci zaburzeń psychiatrycznych, jak również w zaburzeniach neurologicznych towarzyszących uszkodzeniu membrany. Obejmują one rozmaite rodzaje demencji (łącznie z chorobą Alzheimera, wielozawałową demencją naczyniową i chorobą Lewy'ego), stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona i pląsawicę Huntingtona.

2. Czysty etylo-EPA zwiększa korzystne działanie wielu leków psychiatrycznych i neurologicznych. Ma to olbrzymie znaczenie, ponieważ staje się oczywiste, że wiele nieprawidłowości w psychiatrii i neurologii leży poza receptorem neuroprzekaźnikowym w układach transdukcji sygnałowej neuronów i innych komórek. EPA działa na układy transdukcji sygnałowej, co dostarcza racjonalne wyjaśnienie na pozytywne oddziaływania pomiędzy EPA i innymi lekami.

3. Całkowicie nieoczekiwana była zdolność EPA do ograniczania efektów niekorzystnych leków psychiatrycznych i neurologicznych. Mechanizm jest nieznany, ale wydaje się, że jest to względnie ogólne zjawisko, jako że zanotowano je z lekami wywołującymi otyłość, zaburzenia ruchowe, uspokojenie, dysforię i ślinienie się.

Mimo, że odnotowane przypadki działania etylo-EPA są przekonywujące, a w niektórych przypadkach niezwykłe, to niebudzący wątpliwości dowód jego skuteczności powinien pochodzić z losowych prób z próbą kontrolną placebo. Dlatego też Twórcy wynalazku przeprowadzili losowe badanie EPA z próbą kontrolną placebo z 34 pacjentami, którzy mieli schizofrenię według kryteriów przytoczonych w American Psychiatrie Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4-te wydanie, DSM-IV). Wszyscy pacjenci byli leczeni lekami klozapinowymi, ale wciąż byli nadal poważnie chorzy, z objawami schizofrenii. Jak wielu schizofreników, niektórzy z pacjentów byli również w depresji. Wszyscy zostali poddani ocenie w stanie wyjściowym i po 12 tygodniach z wykorzystaniem skali pozytywnych i negatywnych objawów dla schizofrenii (PANSS) i skali punktacyjnej depresji Montgomery-Asberg'a (MADRS).

Po wydaniu wstępnej zgody, wszyscy pacjenci zostali losowo przypisani na podstawie podwójnie ślepej procedury do jednej z trzech grup: placebo, 1 g lub 2 g etylo-EPA dziennie w postaci 0,5 g kapsułek. Placebo i kapsułki EPA z wyglądu były nierozróżnialne.

Zmiany procentowe od stanu wyjściowego w czterech grupach zostały przedstawione w tabeli. Wszyscy pacjenci odczuli poprawę do pewnego stopnia tak, że wszystkie zmiany oznaczają poprawę w procentach.

Skala punktacyjna	Placebo	1 g EPA	2 g EPA
PANSS w sumie	5,2%	18,8%	17,1%
PANSS pozytywne	9,5%	20,0%	25,0%
PANSS negatywne	11,1%	22,7%	22,7%
MADRS	13,3%	35,7%	35,7%

Jak można zauważyć, we wszystkich skalach punktacyjnych, grupy z EPA wyglądały znacznie lepiej niż grupa z placebo. E-EPA (etylo-EPA) skutecznie zmniejszał objawy schizofrenii, objawy depresji i efekty uboczne istniejących leków. Jednoczesne działanie na depresję, co wykazuje skala MADRS, i schizofrenię, co wykazuje skala PANSS, jest szczególnie ważne Wyniki te zatem potwierdzają raporty dla indywidualnych pacjentów i dowodzą niewątpliwie, że E-EPA ma silne działanie terapeutyczne.

Zwłaszcza należy podkreślić fakt, że nie było zauważalnych efektów ubocznych E-EPA i nie było w ogóle różnic pomiędzy placebo i aktywnym leczeniem pod względem zarejestrowanych efektów ubocznych. Oznacza to w praktyce, że EPA nie ma istotnych efektów ubocznych, w całkowitym przeciwieństwie do niemal wszystkich innych leków stosowanych w psychiatrii i neurologii.

Choroba Huntingtona jest pod wieloma względami najbardziej niszczącą spośród wszystkich chorób, które dotykają mózgu. Jest to głównie wrodzone zaburzenie genetyczne, które zwykle zaczyna objawiać się w wieku 30 do 50 lat i prowadzi do śmierci po okresie zwykle trwającym około 15-25 lat. U połowy dzieci pacjentów również rozwija się ta choroba (W.J. Koroshetz, str. 654-661, w Office Practice of Neurology, wyd. M.A. Samuels & S. Feske, Churchill Livingstone, Nowy Jork, 1996).

Dotknięty gen koduje proteinę zwaną huntingtiną i jest zlokalizowany w chromosomie 4p16.3.

Gen zawiera polimorficzny rejon trinukleotydowy GAG. U osobników normalnych, liczba powtórzeń

GAG zwykle wynosi poniżej 35, natomiast w chorobie Huntingtona liczba powtórzeń jest wyższa od.

PL 199 778 B1

Im większa liczba powtórzeń, tym większe prawdopodobieństwo wcześniejszego wystąpienia choroby. Powtórzenia powodują nadwyrażanie huntingtiny, która tworzy agregaty w dotkniętych neuronach. Agregaty mogą być zasocjowane na membranach i w cytoszkielecie i powodować nieprawidłowe działanie oraz ewentualnie śmierć rozważanych neuronów. Może wystąpić uszkodzenie niemal w dowolnej części mózgu, ale wykazano, że zwłaszcza w podstawowej strukturze zwojów nerwowych, jądrach ogoniastych i skorupie.

Obecnie rozpoznanych jest kilka innych chorób neurologicznych związanych z nadmierną liczbą powtórzeń trinukleotydowych w innych genach. Uważa się, że może być zaangażowany podobny mechanizm akumulowania protein, i uszkodzeń neuronowych (S.T. Warren, The expanding world of trinucleotide repeats, Science, 1996, 271: 1374-1375; P. Dijon, et al., Coden repeats in genes associated with human diseases, Proceedings of the National Academy of Science of the USA, 1996, 93: 417-421). Poza chorobą Huntingtona, znane schorzenia wywoływane tą drogą obejmują zespół kruchego chromosomu X, ataksję Friedreicha, atrofię kręgową i opuszków mięśniowych, ataksję kolczystomóżdżkową typu I, atrofię dentato-rubral-pallidoluysian, zespół Haw River, chorobę Machado-Joseph i dystrofię miotoniczną.

Choroba Huntingtona może przejawiać się w wyjątkowo szerokim zakresie objawów i oznak (W.J. Koroshetz, 1996) i może wykazywać cechy schizofrenii, depresji, lęku, rozdrażnienia, utraty kontroli emocjonalnej, epilepsji, choroby Parkinsona i demencji. Sugerowano, że fundamentalnym końcowym mechanizmem w wielu chorobach neurologicznych, w tym w chorobie Huntingtona, stwardnieniu zanikowemu bocznemu, chorobie Parkinsona, chorobie Alzheimera i innych demencjach oraz w degeneracji móżdżkowej, jest oksydatywne uszkodzenie membran i protein (M.F. Beal, Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases, Annals of Neurology, 1995, 38: 357-366). Postuluje się, że w tych chorobach, typowe lub nietypowe proteiny ulegają agregacji i uszkadzają wewnętrzne i zewnętrzne membrany. Te różnice pomiędzy chorobami dotyczą rodzaju protein i miejsc neuronowych najbardziej dotkniętych, ale całościowy proces jest podobny.

U typowego pacjenta z chorobą Huntingtona objawia się ł agodny brak koordynacji motorycznej, zapominalstwo, powolność działania i skłonność do rozdrażnień emocjonalnych, brak koordynacji następnie prowadzi do oczywistych uszkodzeń neuronowych z nagłymi ruchami i powtarzanymi niekontrolowanymi bólami i okresami ulgi, który to zespół nosi ogólną nazwę pląsawicy. Występuje znaczna utrata wagi, być może po części związana z „ćwiczeniami powodowanymi przez niekontrolowane ruchy. Okazjonalnie pacjent nie jest w stanie chodzić, ulega demencji z poważną utratą pamięci i wymaga 24 godzinnej opieki pielęgniarskiej. Śmierć jest często powodowana przez zapalenie płuc wskutek wciągania żywności lub cieczy do płuc wskutek niezdolności do normalnego przełykania.

Żadna ze znanych terapii nie ma istotnej wartości. Nienormalne ruchy i psychozy mogą reagować częściowo na standardowe leki przeciwschizofreniczne, natomiast leki przeciwdepresyjne, trankilizujące i przeciwepileptyczne mogą pomagać przejściowo łagodzić objawy. Nic jednak nie zatrzymuje postępu choroby.

Ponieważ wczesna choroba Huntingtona może występować z cechami typu schizofrenii, to losów próbę z etylo-EPA o czystości 96% przeprowadzono z siedmioma niesprawnymi pacjentami w końcowym stadium choroby Huntingtona. Wszyscy wymagali 24 godzinnej opieki pielę gniarskiej, mieli poważne zaburzenia ruchowe, byli rozdrażnieni i częściowo w demencji. Losowo, z podwójnie ślepą próbą podawano im 2 g/dziennie etylo-EPA lub 2 g/dziennie placebo przez 6 miesięcy. W trakcie 6 miesięcznego okresu czterech pacjentów wykazywało postępujące pogorszenie stanu, natomiast u trzech pacjentów cofnęło się postępowanie choroby i nastąpiła poprawa z ograniczeniem nienormalnych ruchów, zmniejszonym rozdrażnieniem emocjonalnym i poprawa pamięci oraz funkcji poznawczych. Po otwarciu kodów okazało się, że wszyscy czterej pacjenci z pogorszeniem byli na placebo, natomiast trzech pacjentów z poprawą stanu przyjmowało etylo-EPA. U czterech pacjentów, dwóch na etylo-EPA i dwóch na placebo, oszacowano degenerację mózgu na początku i na zakończenie badania za pomocą magnetycznego odwzorowania rezonansowego (MRI). MRI umożliwił dokładną ocenę wielkości komór bocznych mózgu, przestrzeni wypełnionych płynem w obrębie półkul mózgowych. Z postępem choroby Huntingtona komory boczne powiększają się wskazując na utratę tkanki mózgowej. U dwóch pacjentów z placebo należało spodziewać się powiększenia komór w trakcie 6 miesięcy. U dwóch pacjentów z etylo-EPA MRI wykazał zmniejszenie wielkości komory bocznej, wskazując na cofnięcie utraty tkanki mózgowej.

Te niesamowite wyniki u pacjentów w końcowym stadium uprzednio nieuleczalnej choroby wywoływanej przez nienormalne akumulowanie protein wykazuje wartość etylo-EPA w zaburzeniach

PL 199 778 B1 neurodegeneratywnych. Takie zaburzenia są związane z uszkodzeniem membran, stresem oksydatywnym i aktywowaniem fosfolipaz. EPA jest zdolny naprawiać membrany, inhibitować fosfolipazy i zwiększać obronę antyoksydatywną. Wyniki huntingtonowskie zatem wspierają zastosowanie czystego etylo-EPA w zaburzeniach neurologicznych związanych z powtórzeniami trinukleotydowymi, oraz związanych z oksydatywnym uszkodzeniem membran, które niekiedy mogą wynikać z nienormalnego akumulowania protein, w tym w chorobie Alzheimera i innych demencjach, demencji Lewy'ego, chorobie Parkinsona, epilepsjach, stwardnieniu rozsianym, udarze i urazie głowy, oraz zespołach poudarowych i pourazowych, oraz w chorobach zwierząt i ludzi powodowanych przez akumulowanie prionów, takich jak kuru, bydlęcej gąbczastej encefalopatii, chorobie Creutzfeldta-Jacoba i chorobie neurodegeneracyjnej owiec (scrapie).

Ostatnio wykazano, że choroba Huntingtona jest związana z aktywowaniem enzymu zwanego kaspazą I lub enzymem konwertazą interleukiny (ICE). Enzym ten jest zaangażowany w wiele neurodegeneratwynych chorób mózgowych. Generuje beta-interleukinę-1, która aktywuje wiele prozapalnych działań uszkadzających komórki (V.O. Ona, et al., Inhibition of caspase-I slows disease progression in a mouse model of Huntington's disease, Nature 1999, 399: 263-267). Jednym z możliwych dodatkowych mechanizmów działania etylo-EPA jest zatem inhibitowanie kaspazy-1.

Obecny wynalazek wykazał, że etylo-EPA jest wysoce skuteczny. Jednakże jest możliwe, ze jakakolwiek postać wysoce oczyszczonego EPA, która jest w stanie podwyższać poziomy EPA we krwi jest wartościowa w zaburzeniach psychiatrycznych. Wszystkie te związki EPA będą wartościowe w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, jeś li zostaną otrzymane w czystej postaci. Zawsze będzie ważne, aby zachować absolutne minimum zawartości pokrewnych kwasów tłuszczowych, które mogą oddziaływać z EPA. Związkami, które są znane, ale które nie były uprzednio otrzymane lub przedstawione w takich czystych postaciach do zastosowania w zaburzeniach psychiatrycznych i CNS, są:

1. Etylo-EPA, który jest powszechnie stosowany w Japonii do leczenia zaburzeń sercowonaczyniowych.

2. Lito-EPA, który został uprzednio ujawniony w opisie patentowych US 5 252 33, ale który nie został wyróżniony spośród jakichkolwiek innych litowych pochodnych HUFA, jako mający szczególną wartość w zaburzeniach psychiatrycznych. Wartość tej pochodnej polega na tym, że sam lit jest lekiem z wyboru w zaburzeniu dwubiegunowym i, jak wiadomo ma działanie terapeutyczne w schizofrenii, zaburzeniach schizoafektywnych i depresji. Ostatnio wykazano, ze inhibitowanie PLA2 i cyklu PLC fosforanu inozytolu są ważnymi działaniami litu. Ponieważ EPA ma działanie podobne, pochodna litowa EPA będzie miała szczególną wartość.

3. Triglicerydy, monoglicerydy lub diglicerydy, w których ponad 90%, a korzystnie ponad 95% obecnych w cząsteczce kwasów tłuszczowych stanowi EPA.

4. Inne estry i związki zdolne do dostarczania kwasów tłuszczowych do organizmu, w których ponad 90%, a korzystnie ponad 95% obecnych kwasów tłuszczowych ma postać EPA.

W każ dym z powyż szych przypadków powinno być poniż ej 5%, a korzystnie poni ż ej 3% DHA, DPA lub AA, lub innych konkurujących kwasów tłuszczowych, indywidualnie. W sumie powinno być poniżej 10%, a korzystnie poniżej 5% konkurujących kwasów tłuszczowych.

Związki te, w postaci 90%, korzystnie 95% lub nawet w czystszych postaciach, mogą wszystkie być podawane doustnie za pomocą układów dostarczania znanych specjalistom w dziedzinie, obejmujących miękkie i twarde kapsułki żelatynowe, mikrokapsułki w postaci proszku, tabletkowanej lub kapsułkowej, tabletki dla związku stałego, lito-EPA, lub emulsje wykonane z naturalnymi lub syntetycznymi środkami emulgującymi, a w tym fosfolipidami i galaktolipidami. Związki mogą być również podawane pozajelitowo, zarówno bezpośrednio, lub preparowane w różnych olejach, lub w emulsjach lub dyspersjach, z wykorzystaniem dróg dożylnej, dootrzewnowej, domięśniowej lub podskórnej. Podawanie miejscowe z użyciem plastrów lub postaci dopochwowych lub doodbytniczych znajduje się również w obrębie zakresu wynalazku.

Związki EPA mogą korzystnie u niektórych pacjentów być współpodawane z innymi lekami stosowanymi w psychiatrii i neurologii. Takie leki mogą obejmować leki z typowej klasy neuroleptyków, takie jak między innymi chlorpromazyna, haloperidol, tioksanten, sulpiryd, droperidol, perfenazyna, loksapina, tiorydazyna, flufenazyna, pericyjazyna, metotrimeprazyna lub pimozyna, klozapina, leki z nietypowej klasy neuroleptyków obejmujące olanzapinę, risperidon, sertindol, zyprasydon, quetiapinę, zotepinę i amisulpiryd; leki, które mają działanie przeciwdepresyjne, a w tym tricykliczne i pokrewne przeciwdepresyjne, inhibitory pobierania noradrenaliny, inhibitory pobierania serotoniny, inhibitory

PL 199 778 B1 oksydazy monoaminowej i leki o nietypowych działaniach przeciwdepresyjnych, leki na zaburzenia snu, zaburzenia lękowe, zaburzenia paniczne, fobie społeczne, zaburzenia przewodzenia, zaburzenia osobowości i zespół nadpobudliwości psychoruchowej, leki na jakąkolwiek postać demencji, a w tym chorobę Alzheimera, demencje naczyniowe i wielozawałowe, chorobę Lewy'ego i inne demencje, leki na jakąkolwiek postać chorób neurologicznych, a w tym chorobę Parkinsona, stwardnienie rozsiane, chorobę Huntingtona i inne zaburzenia neurodegeneratywne.

W każdym z powyższych przypadków związek EPA i inny lek mogą być podawane oddzielnie, każdy w swym preparacie. Mogą być one pakowane oddzielnie lub występować w tym samym całościowym opakowaniu. Alternatywnie, przy użyciu technik ogólnie znanych specjalistom w dziedzinie, EPA i inny lek mogą być preparowane razem tak, aby dzienna dawka EPA 0,1 g do 10 g dziennie, a korzystnie 0,5 g do 5 g dziennie, był a dostarczona z normalną dawką dzienną innego leku.

Jeśli lek jest podawany indywidualnie, użyteczna dzienna dawka EPA może znajdować się w zakresie 0,05 g do 50 g dziennie, korzystnie 0,1 g do 10 g/dziennie, a zwłaszcza 0,5 g do 5 g/dziennie.

Uprzednio sugerowano, że kwasy omega-3 tłuszczowe, takie jak EPA mogą być wartościowe w leczeniu zaburzeń zapalnych stawów, układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, nerek, skóry, układu rozrodczego i wszystkich innych organów. Jednakże, znaczenie czystości EPA nie zostało uprzednio rozpoznane.

Figura 1 przedstawia ścieżkę, według której kwas eikozapentaenowy (EAP) jest syntetyzowany w organizmie ludzkim z kwasu alfa-linolenowego. Fig. 2 przedstawia inne niezbędne kwasy tłuszczowe, które mają struktury pokrewne EPA. Fig. 3 przedstawia rolę fosfolipazy A2 w transdukcji sygnałowej w komórkach nerwowych. Różne neuroprzekaźniki, w tym dopamina, aktywują PLA2, co prowadzi do tworzenia lizofosfolipidu i HUFA, które oba aktywują komórkę. Aktywacja jest kończona przez ligazę kwasu tłuszczowego - koenzymu A (FACL), zwłaszcza FACL-4, który wiąże koenzym A z HUFA, a następnie przez transferazę acylokoenzymu A (ACT), która wiąże HUFA-koenzym A z lizofosfolipidem. W procesie tym jest uwalniany koenzym A, odtwarzana jest trwała cząsteczka fosfolipidu i proces aktywacji jest zakończony.

Innymi pochodnymi EPA, które mogłyby być stosowane, są pochodne 2-podstawione EPA ujawnione przez N. Willumsen, I. Vaagenes, H. Holmsen i R.K. Berge (Biochim. Biophys. Acta, 1369: 193-203, 1998). Mają one zaletę dłuższego czasu działania, gdyż nie są tak łatwo utleniane.

Przykłady preparatów

W każdym z poniższych przykładów produktem był co najmniej 90%, a korzystnie jest 95% lub bardziej czysty. Jest to bardzo ważne, gdyż inne kwasy tłuszczowe konkurują z EPA w centrach wiążących i zmniejszają jego skuteczność. Zwłaszcza kwasy tłuszczowe, takie jak DHA, AA, DPA-n-3 winny być obecne w stężeniach poniżej 5%, a korzystnie poniżej 35. Całkowita ilość konkurujących związków musi być mniejsza od 10%, a korzystnie mniejsza od 5%. Taki stopień czystości jest również cenny ze względu na zminimalizowanie objętości materiału, który musi być konsumowany codziennie. Jest to główny czynnik pomagający w uzyskaniu zgody pacjentów psychiatrycznych na przyjmowanie leku, u których brak zgody stanowi poważny problem.

1. Kapsułki wykonane z twardej lub miękkiej żelatyny, które zawierają 250 mg, 500 mg lub 1000 mg etylo-EPA, trigliceryd EPA lub inną odpowiednią postać EPA.

2. Tabletki zawierające 250 mg, 500 mg, lub 1000 mg lito-EPA lub twarde kapsułki żelatynowe zawierające podobne ilości.

3. Emulsje, roztwory lub dyspersje, w których jest przygotowany lito-EPA, etylo-EPA, trigliceryd EPA lub inna odpowiednia postać EPA, w postaci cieczy do spożycia, do podawania doustnego.

4. Czopki lub pesarium, w których jest spreparowane 100 mg do 5 g związków EPA.

5. Roztwory dożylne lub emulsje zawierające od 100 mg do 500 mg/ml jednego ze związków EPA.

5-10. Jak w przykładach 1-5, ale z użyciem 2-podstawionych pochodnych EPA.

11-20. Jak w 1-10, ale w których związek EPA jest formułowany z typową dawką jakiegokolwiek innego leku stosowanego do leczenia zaburzeń psychiatrycznych lub neurologicznych.

21-30. Jak w 1-10, ale w których związek EPA jest formułowany z klozapiną.

Claims (10)

1. Zastosowanie preparatu zawierają cego kwas eikozapentaenowy (EPA) w odpowiedniej przyswajalnej postaci, w którym spośród wszystkich obecnych w preparacie kwasów tłuszczowych co najmniej 90% stanowi postać kwas eikozapentaenowy (EPA) i poniżej 5% stanowi postać kwasu dokozaheksaenowego (DHA), do wytwarzania leku do leczenia choroby Huntingtona lub jakiegokolwiek innego zaburzenia wywołanego na skutek powtórzeń trinukleotydowych, w tym ataksji Friedreich'a, dystrofii miotonicznej i zespołu kruchego chromosomu X.

2. Zastosowanie wedł ug zastrz. 1, w którym spoś ród wszystkich obecnych w preparacie kwasów tłuszczowych co najmniej 95% stanowi postać kwasu eikozapentaenowego (EPA) i poniżej 3% stanowi postać DHA.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leku do leczenia choroby Huntingtona.

4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leku do leczenia stwardnienia rozsianego.

5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leku do leczenia epilepsji.

6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym preparat ponadto obejmuje lek działający zasadniczo na metabolizm lub receptory przekaźnika nerwowego.

7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym lekiem jest klozapina.

8. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym lekiem jest dowolny, wybrany z klasy typowych lub nietypowych neuroleptyków, takich jak chlorpromazyny, haloperidolu, risperidonu, olanzapiny, sertindolu, zyprasydonu, zotepiny lub amisulpirydu.

9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kwas eikozapentaenowy (EPA) jest w postaci etylo-EPA, lito-EPA, mono-, di- lub triglicerydu EPA lub jakiegokolwiek innego estru lub soli EPA, lub w postaci wolnego kwasu EPA, lub innej odpowiedniej biodostę pnej pochodnej, która podwyż sza poziomy EPA wewnątrz organizmu.

10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kwas eikozapentaenowy (EPA) jest w postaci 2-podstawionej pochodnej lub innej pochodnej, która obniża szybkość utleniania bez pogorszenia aktywności biologicznej.