JP4959055B2 - 精神・神経障害のための高純度エチルｅｐａおよびｅｐａ誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
【従来の技術】
過去２０年間に多くの新薬が発見されたが、精神疾患の治療は依然として比較的不充分なままである。ほとんどの精神障害では、薬物治療によって全ての患者を完治させることはできない。このことは、精神分裂病(schizophrenia)、分裂情動性(schizoaffective)および分裂病型(schzotypal)障害、双極性障害（躁鬱病）、一極性鬱病、痴呆症、パニック発作、不安、睡眠障害、注意、機能亢進および行為(conduct)障害、自閉症、人格障害、および他のすべての精神医学の対象となる状態について言える。例えば、鬱病では、患者の約３分の２は標準薬によって鬱病標準得点が５０％低下する：その他の患者は反応しない。精神分裂病では、平均改善率は２０−３０％程度である(S Leucht et al, Schizophrenia Research 1999;35:51-68)。ただし、個々の患者はこれよりもかなり改善する。
アルツハイマー病および他の痴呆症、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中などの発作、癲癇およびハンチントン病などの他の神経疾患についても同じことが言える。しかも、多くの患者は現在行われている治療に反応しないか、または限られた程度でしか反応しない。これらのどの状態においても、現在の薬は症状を確実に完治させることはない。そのため、新しい治療、特に新しい作用メカニズムを持つ治療が強く求められている。
ＷＯ９８／１６２１６は、精神分裂病、鬱病、痴呆症の治療において、特定の脂肪酸、すなわちエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とその誘導体の有用性に着目している。ＥＰＡは、必須脂肪酸であるα−リノレン酸から一連の３つの反応（図１）により誘導できる高度不飽和脂肪酸である。ＥＰＡは、２０個の炭素原子と５つの二重結合（すべてシス形）を含む脂肪酸である。二重結合は５、８、１１、１４及び１７位にある。したがって正式な化学名はオールシス（またはオールｚ）５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸（アイコサペンタエン酸とも言う）である。常に使用される略語はＥＰＡである。ＥＰＡは高度不飽和脂肪酸の１つで、そのうちの主なものを図２に示す。α−リノレン酸をＥＰＡに変換する反応は人の体内では遅く、摂取されたα−リノレン酸の非常に僅かな部分しかＥＰＡに変換されない。また、ＥＰＡは海洋微生物中に見つかっており、食物連鎖により油の多い魚や海洋哺乳類から取られた天然海産油の３〜３０％を構成する。ＥＰＡは多くの異なる化学構造に結合する。リン脂質、トリ−、ジ−およびモノグリセリド、アミド、多数の異なるタイプのエステル、塩および他の化合物の形で見出すことができる。いずれの場合においても、通常ＥＰＡの分子部分が複雑な分子から分かれ、再び他の複雑な分子に結合することができる遊離酸の形になる。
ＷＯ９８／１６２１６に記載されているように、ＥＰＡを多く含む油が精神分裂病の治療に効果があり、近い関係にある脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を多く含む油は効果がないことが偶然に発見された。ＤＨＡは人の脳内に多量に見つかるが、ＥＰＡはごく微量しか見つからない。したがって、ＤＨＡは効果があり、ＥＰＡは効果がないと予測されていた。ところが、実際にはその逆であったのである。ＷＯ９８／１６２１６は、精神障害の治療のためのＥＰＡおよびその誘導体の使用を開示している。
【０００２】
【発明の開示】
本発明は、適当に吸収可能な形のＥＰＡを含む薬剤であって、製剤中に存在する全ての脂肪酸のうち、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％がＥＰＡの形態であり、５％未満、好ましくは３％未満がドコサヘキサエン酸の形態であることを特徴とする薬剤を提供する。このような薬剤は、末梢血管の疾患および高トリグリセリド血症を除く、あらゆる疾患の治療に用いることができる。
【０００３】
好ましくは、存在する他の脂肪酸のなかで、ＡＡまたはＤＰＡ−ｎ−３が、それぞれ５％未満、好ましくは３％未満である。好ましくは、同じことがＥＰＡと競合する可能性のある他のどの脂肪酸に対してもあてはまる。
【０００４】
ＤＨＡ、ＡＡおよび／またはＤＰＡ−ｎ−３の総含有量は、存在する脂肪酸全体の１０％未満、好ましくは５％未満である。
ＥＰＡは、エチル−ＥＰＡ、リチウム−ＥＰＡ、モノ−、ジ−またはトリグリセリドＥＰＡまたはＥＰＡの他のエステルまたは塩、またはＥＰＡの遊離酸の形であってもよい。また、ＥＰＡは２-置換された誘導体、または、ＥＰＡの酸化速度を低下させるが、それ以外は精神・脳疾患に対する生物学的作用を本質的に変えない他の誘導体の形でもよい(N. Willumsen et al, Biophysica Acta, 1998, 1369:193-203)。
このような薬剤は、精神分裂病、分裂情動性障害または分裂病型障害；鬱病または躁鬱病（双極性障害）；不安またはパニック障害または対人恐怖症(social phobia)、睡眠障害または注意力欠如、行為障害、機能亢進または人格障害；アルツハイマー病、血管性痴呆または他の痴呆−多発脳塞性痴呆を含む、レーヴィ体病およびプリオン疾患に原因があるとされる疾患；パーキンソン病、または他の運動系障害；多発性硬化症；脳卒中(stroke)；癲癇；ハンチントン病またはすべての他の神経変性障害を含む、精神または中枢神経系障害の治療に使用できる。
【０００５】
さらに、本発明は、主として神経伝達物質の代謝またはレセプターに作用する薬が、本発明の第１の視点に係る薬剤と同時に投与するために調製された、精神・神経疾患に使用される調合物、および主として神経伝達物質の代謝またはレセプターに作用する薬とともに本発明の第１の視点に係る製剤を含む医薬調合物を提供する。従来の薬は従来の投薬量で投与され、本発明の第１の視点に係るＥＰＡの調合物は別に投与される。従来の薬は組み合わせ調合物中に本発明の第１の視点のＥＰＡ製剤と組み合わせてもよいし、この２つを別々の調合物として１つの包みで与えてもよい。
本発明のＥＰＡを含む製剤は、精神または中枢神経系障害の治療に効果のあることが知られている薬とともに、その薬の有効性を高めるため、または副作用を軽減するために投与することができる。
本発明の第１の視点のＥＰＡ製剤と同時に投与するのに適した薬は、クロザピン；クロルプロマジン、ハロペリドール、リスペリドン、オランザピン、セルチンドール、ジプラジドン、ゾテピンまたはアミスルピリドを含む、定型または非定型抗精神病薬のいずれか１つである。他は後述する。
【０００６】
さらに、本発明は、精神または神経障害の治療に用いられる薬の副作用を、その薬と本発明の第１の視点に係る製剤の投与により、治療または防止する方法を提供する。
精神障害の治療には、純粋な、またはほぼ純粋なＥＰＡおよびＥＰＡの誘導体を使用することが重要である。ＤＨＡや関連する脂肪酸が有効ではないだけでなく、実際にはＥＰＡおよびその誘導体の有効性を減じる可能性があるということは驚くべきことである。
【０００７】
リン脂質は神経細胞膜の主要な構成要素である。神経細胞では、Ｓｎ２として知られるリン脂質の中央の炭素原子は、通常はＤＨＡ、アラキドン酸（ＡＡ）、時にはＥＰＡなどの高度不飽和脂肪酸（ＨＵＦＡ）に結合している。ＨＵＦＡ類は、１８−２６個の炭素原子と、３つまたはそれ以上の二重結合を含む脂肪酸である。神経細胞が例えばドーパミンあるいはセロトニンにより活性化されたときは、ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）として知られる酵素群の活性が頻繁に高まる。ＰＬＡ₂はＳｎ２の位置からＨＵＦＡを切り離し、ＨＵＦＡの遊離分子とリゾリン脂質（ＬｙＰＬ）（Ｓｎ２の位置に結合する脂肪酸がないリン脂質）（図３）として知られる分子を与える。これらの分子はともに高活性の細胞シグナリング因子であり、多数の異なるやり方で細胞の機能を変化させることができる。さらに、ＨＵＦＡは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ヒドロキシ酸および全ての神経の機能を制御する短命の分子に変えられ得る。例えば、アラキドン酸から誘導されるこれらの分子の１つであるロイコトリエンＣ４は、正常な神経細胞の成長と発生のために無条件に必要であるとみられている(E MayatepekおよびB Flock, Leukotriene C4-synthesis deficiency: a new inborn error of metabolism linked to a fatal developmental syndrome Lancet 1998;352:1514-7)。
細胞の機能が正常であるならば、この活性化は一時的であって、遊離ＨＵＦＡおよびＬｙＰＬを取り除くことによって終了されなければならない。そうでなければ、ＬｙＰＬは破壊作用を持ち得るため、膜の損傷が生じる可能性がある。さらに、ＨＵＦＡは容易に酸化されて、重大な損傷を与え得る高活性の遊離基になる。このような膜の損傷が、アルツハイマー病および他の痴呆、パーキンソン病、脳卒中、ハンチントン病、あらゆるタイプの虚血損傷、多発性硬化症を含む、多くの神経変性障害に対する基礎病理学の出発点であるというコンセンサスが得られつつある。さまざまな開始原因因子は共通の経路により損傷を引き起こす可能性がある。リン脂質のＬｙＰＬへの分解と遊離ＨＵＦＡは癲癇においても重要であろう。
ＨＵＦＡやＬｙＰＬを含む信号伝達過程は、多くの場合、２段階の反応により終了する。まず、ＨＵＦＡは脂肪酸補酵素Ａリガーゼ（ＦＡＣＬ）として知られている１群の酵素により補酵素Ａに結合される。これらの酵素はアシルＣｏＡ合成酵素としても知られている。このＨＵＦＡ−補酵素Ａ誘導体は、次に、アシルＣｏＡ：リゾリン脂質アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＬＡＴ）として知られる１群の酵素によりＬｙＰＬに結合される。この過程で補酵素Ａが遊離される (A Yamashita et al, Acyltransferases and transacylases involved in fatty acid remodeling of phospholipids and metabolism of bioactive lipids in mammalian cells. J Biochem 122: 1-16, 1997)。この一連の過程は、このように神経細胞からＨＵＦＡおよびＬｙＰＬを取り除き、信号伝達に関係するイベントを終了させ、そのニューロンを次の刺激に対して準備させる（図３）。
現在では、３つの主要な精神病において、ホスホリパーゼ酵素群のうちの１つまたは複数、特にＰＬＡ₂群の１つまたは複数の活性が高まっていることを示す多くの証拠がある。これらの３つの疾患とは、精神分裂病、双極性障害、大鬱病である。これらの疾患はしばしば同一の家系に見つかり、症状に重なり合う部分がある。少なくともそれらの生化学的な根元の１部は３つの疾患全てに共通しており、ＰＬＡ₂の異常がその共通の要因をなしている可能性があると考えられてきた。精神分裂病では、血液中のＰＬＡ₂の循環レベルの増大がある。双極性障害では、確立された主要な治療法であるリチウムがＰＬＡ₂の活性を抑制することが示されている。大鬱病では、ＰＬＡ₂の高められた活性とともに起こる炎症反応の活性化と結びついて、膜からｎ−３系列のＨＵＦＡの減少がある。しかし、それらの疾患のそれぞれは、１つ以上の生化学的な異常を含んでいる。ＰＬＡ₂または関係するホスホリパーゼの異常は３つの疾患全てに共通するが、その他の異常はおそらく各疾患に特有であろう。
精神分裂病では、脂肪酸サイクルに第２の異常があることが最近発見された。これは、人の脳中の補酵素ＡにＨＵＦＡを結合する酵素であるＦＡＣＬ−４の機能の不足である（Y Cao et al, Clonig, expression and chromomal localization of human long-chain fatty acids-Coa ligase 4(FACL4) Genomics 1998;49:327-330）。精神分裂病では、ＨＵＦＡのリン脂質への取り込みの不足があることが知られているが、正確な酵素は知られていない。しかし、ＦＡＣＬ−４は脳内で見つかり、ＨＵＦＡに対して特異性があり、無いときは脳の異常と精神分裂病の患者によく見られる高いアーチ形をした口蓋のような軽い身体的異常の両方を引き起こす（M Piccini et al, FACL-4, a new gene encoding long-chain acyl-Coa synthetase 4, is deleted in a family with Alport Syndrome, elliptocytosis and mental retardationd．Genomics 1998;47:350-358）。この疾患を引き起こすのは、両方の酵素の異常が併存することにある。
【０００８】
双極性障害と大鬱病における第２またはその他の異常はまだ知られていない。Ｓｎ３の位置に作用してイノシトールリン酸およびジアシルグリセロールを遊離させるもう１つのホスホリパーゼＰＬＣは、双極性障害に関係している可能性がある。ＬｙＰＬとＨＵＦＡのように、これらの分子はともに細胞の信号伝達に関係している：ＰＬＣとＰＬＡ₂の過剰活性化が、双極性障害に関係しているようである。
神経変性状態では、ホスホリパーゼのような膜分解酵素の制御されていない活性化に、ＨＵＦＡの酸化に関係して増加する遊離基の生成とＬｙＰＬにより引き起こされる膜の損傷が加わっているようである。このような現象は、過度なホスホリパーゼの活性に関連する膜の損傷とともに、アルツハイマー病および他の痴呆、多発性硬化症、脳卒中および他の虚血または傷害により引き起こされる脳障害、パーキンソン病、癲癇、およびハンチントン病について多くの研究者により詳しく述べられている。機能亢進としても知られている注意力欠如障害では、ホスホリパーゼにより作用されることができる高度不飽和脂肪酸が血液中に不足している。
これらの状態の全てにおいて、増大したホスホリパーゼの活性と、正常なやり方で終了されていないかもしれない信号伝達についてのいくつかの証拠がある。したがって、ホスホリパーゼ、ＦＡＣＬおよびアシルトランスフェラーゼは、薬が作用するための新しい標的を提供する。したがって、ＥＰＡに富む物質が精神障害に有益であるという我々の所見は、数通りの説明ができるだろう。
【０００９】
ＥＰＡはホスホリパーゼＡ₂を阻害することが知られており（MJ FinnenおよびCR Lovell, Biochem Soc Transactions, 1991; 19: 915）、最初の活性化過程を抑えるのを助けるであろう。興味深いことに、この分析系では、関係する脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は効果がなかった。
ＥＰＡは、人の脳の酵素ＦＡＣＬ−４に対して並はずれて高い親和性を持つ（Ｙ Ｃａｏ他、１９９８、上記参照）。通常、ＨＵＦＡに作用する酵素に関しては、ＥＰＡ、ＤＨＡおよびＡＡのようなＨＵＦＡに対する活性はほぼ同じであるか、またはＤＨＡおよびＡＡがＥＰＡよりも活性が大きいことがよくある。しかし、ＦＡＣＬ−４に関して言えば、ＡＡに対する活性はＤＨＡに対する活性の２倍以上であり、またＥＰＡに対する活性はＡＡに対する活性より５０％高い。これは、ＥＰＡが他のＨＵＦＡよりもより容易にサイクルに入り、ＥＰＡ−ＣｏＡ誘導体を作り、ＬｙＰＬに結合し、それにより遊離ＬｙＰＬの活性を終わらせるであろうことを意味する。したがって、ＥＰＡは他のＨＵＦＡよりもより効果的に、活性化が開始された後に活性化を停止させるであろう。
ＥＰＡは、リン脂質のＳｎ２の位置への取り込みに対してＡＡと競合するため、ＥＰＡはその位置に取り込まれるＡＡの量を低減させるであろう。このことは、ＡＡのレベルが相対的にまたは絶対的に異常に高い鬱病において特に重要であろう。
ＥＰＡは、プロスタグランジンＩ₃（ＰＧＩ₃）やプロスタグランジンＥ₃（ＰＧＥ₃）のような望ましい化合物に変えられ得るＨＵＦＡの１つである。プロスタグランジンＩ₃やＥ₃は、特に神経変性障害および欝病に有効であると思われる範囲の抗炎症作用および抗血栓作用を有する。ＥＰＡから誘導された化合物は、ＡＡから誘導された同価の化合物よりも有害である可能性が低いと思われる。したがって、ＡＡをＥＰＡで置換することは、損傷の少なくとも１部が、後で前炎症性化合物に変えられ得るＡＡを解離するホスホリパーゼの過剰活性に起因する、上述した神経変性障害のすべてにおいて特に有効である。
ＥＰＡの精製は困難で複雑である。なぜなら、その５つの二重結合がすべて炭素鎖中の正しい位置になければならず、さらにすべてがシス形でなければならないからである。ＥＰＡの合成は難しい。自然界では、ＥＰＡはほとんどがトリグリセリドやリン脂質の形で他の脂肪酸と混じった状態で見出される。ＥＰＡの精製の原理は当業者には周知であり、低温結晶化、尿素分画、リチウム結晶化、分留、高速液体クロマトグラフィー、超臨界二酸化炭素クロマトグラフィー、シリカゲルおよび他のカラム充填剤を使ういろいろな他の方式のクロマトグラフィーを含む。これらの公知の技術は実際に大規模に適用することは困難であった。最近になって、ようやく純粋なＥＰＡ（９０％より高い純度、好ましくは９５％より高い純度）が精神およびＣＮＳ障害においてテストするために利用できるようになった。ある精製工程においては、ＥＰＡを多く含む天然の魚油のトリグリセリドが鹸化され、その脂肪酸はエチルエステルの形に変えられる。次に、適当な留分を集める分子分留によりエチルＥＰＡを多く含む製剤が得られる。次に、この留分は尿素沈殿により８０％を越えるエチルＥＰＡを含む製剤に変換される。さらに、シリカゲルクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーのいずれかにより９６％以上の純度の最終的な製剤に調製される。
従来、ＥＰＡおよび関係する脂肪酸の使用に関する研究のほとんどは、ＥＰＡがある程度濃縮されているが、かなりの量の他の脂肪酸、特にたいていの天然の油にＥＰＡと一緒に見出されるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）も含む物質を使用していた。それらの脂肪酸は、通常はトリグリセリドまたはエチルエステルの形であったが、遊離酸およびリン脂質の形であることもあった。ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ ｎ−３）もこのような物質のよくある構成要素である。しかし、我々が明らかにした考え得るＥＰＡの作用メカニズムの新しい理解によって、ＥＰＡの純度が高ければ高いほど活性が良いのではないかという認識に至った。１回分の投与量は確かに純粋なＥＰＡの適用の重要な１面であるが、これは単に１回分の投与量の問題ではない。患者、特に精神障害の患者の立場からは、例えば１ｇのＥＰＡを純度９５％の製剤として与えるほうが、ＥＰＡの総量が同じになる、例えば５ｇの純度１９％の製剤を与えるよりも良い。患者は、高度に精製された化合物で必要とされるより少ない量にずっとよく応じるであろう。
より重要なことは、ＥＰＡに構造が比較的よく似ているが同じ範囲の生物活性を共有しないＡＡ、ＤＰＡｎ−３、ＤＨＡのような他の脂肪酸は、すべての関係する酵素の活性部位に結合するためにＥＰＡと競合する。したがって、これらの他の脂肪酸は、これらの活性部位を占めるためにＥＰＡと競合し、その活性を弱める。ＥＰＡの製剤は、純度が高ければ高いほど関係する活性結合部位を占める可能性が高まり、望ましい生物学的効果を与える可能性が増大する。
我々は、３５歳の鬱病の女性患者についての我々の経験によって予期せずに高純度のＥＰＡの重要性に注意を引きつけられた。この患者は、ハミルトン鬱病評価基準の点数が１５−２５の範囲の長い鬱病歴を持っていた。伝統的な３環式化合物やより新しい選択的セロトニン再利用阻害剤を含むいくつかの異なる抗欝剤を試したが、目覚ましい効果はなかった。鬱病におけるＥＰＡの重要性を証拠づけるため、８％のＤＨＡおよび１０％の他の高度不飽和脂肪酸とともに２５％のＥＰＡを含むＥＰＡに富む魚油を、４ｇ／日で３ヶ月間この患者に与えた。この試みの開始時には、この患者は２０−２２の範囲内のハミルトン点数で、終了時には１６−１８の範囲内の点数であり、小さく、それほど重要でない改善であった。患者はこのＥＰＡに富む油をさらに２ヶ月間与え続けたが、さらなる変化はみられなかった。その後、ＤＨＡが３％未満の、純度９６％のエチル−ＥＰＡが使用できるようになり、４ｇ／日の２５％のＥＰＡ製剤のかわりに、１ｇ／日の９６％の製剤に切り替えるべきであるとの提案があった。我々は、こちらの方がより便利であろうと考えたが、ＥＰＡの１日の投与量は変わらなかったので臨床的な改善は何ら期待していなかった。しかし、驚くべきことに、約３−４週間後、患者は著しい改善を見せ始め、数年間で初めてハミルトン点数が６より下がった。この結果として、またＦＡＣＬ−４およびおそらく他のタンパク質に対するＥＰＡの結合に関する証拠について考えた結果として、我々は、最大の臨床効果を得るにはＥＰＡを高度に精製された形で投与することが、臨床効果のためには重要であるという結論に達した。驚くべきことに、精製されたＥＰＡの同じ１日の投与量は、作用の関係する部位への結合についてＥＰＡと競合する可能性のある他の脂肪酸と混合されたときの同じ投与量に比べて、かなり効果が高いように見える。
【００１０】
この最初の経験は、いろいろな精神障害についての多数の他の症例報告により、現在では確認されている。行った観察のうちのいくつかの例は下記のものを含む。
精神分裂病：１０年の病歴を持つ患者が、２４％のＥＰＡと８％のＤＨＡを含む魚油１６×０．５ｇカプセルを毎日服用することにより、その症状が抑えられた。これは、約１．９ｇ／日のＥＰＡと０．６ｇ／日のＤＨＡに相当する。患者は他の高精神薬は服用していなかた。しかし、患者は毎回たくさんの魚油を服用することを好まず、服用量を減らそうとした。患者が服用量を減らすと症状がぶり返し、治った状態を維持するためには、患者は約２ｇ／日のＥＰＡを服用しなければならないと結論付けた。精製されたエチル−ＥＰＡが入手できるようになると、患者には４×０．５ｇカプセルをやはり約２ｇ／日与えた。これによって患者の症状は非常に良く抑えられた。そのため、患者は服用量を１ｇ／日に落とした。１．９ｇ／日のＥＰＡと０．６ｇ／日のＤＨＡを与える混合魚油を使っていた前回の場合とは異なり、エチル−ＥＰＡの投与量を１ｇ／日に減らしても、症状の再発にはつながらなかった。したがって、純粋な形での１ｇ／日は効きめがあり、おそらくＤＨＡおよび他の脂肪酸と混ざっているときの１．９ｇ／日のＥＰＡよりもより効果があるように思われた。
双極性障害（躁鬱病）：双極性障害は、欝または躁の状態のどちらかが気まぐれに起きるか、または欝または躁の状態が交互に起こる状態である。標準治療はリチウムまたはバルプロエート誘導体、または特に躁状態を抑えるために使用される抗精神病神経弛緩薬である。標準の抗欝剤はときどき使用されるが、欝状態を引き起こすかもしれないリスクがあるので、注意して与えられなければならない。
【００１１】
混合したＥＰＡとＤＨＡの非常に大量の投与（９−１０ｇ／日）は、双極性障害患者を管理し、欝を改善し、欝または躁状態のどちらかにぶり返す危険を減らすうえで役立つ（A Stoll et al, Omega-3 fatty acids in bipolar disorder. Archives of General Psychiatry, 1999; 56:407-412）。純粋なエチル−ＥＰＡが入手可能になる前に、躁状態を抑えるための間欠的な神経遮断薬とリチウムによって状態が部分的にしか抑えられていなかった双極性障害の５人の患者に、１８％のＥＰＡと１２％のＤＨＡを含む魚油１０−２０ｇ／日を与えた。これは、一日当たり１．８−３．６ｇのＥＰＡと１．２−２．４ｇのＤＨＡに相当する。１年間以上の臨床コースを辿ることにより示されているように、この治療を受けているときには患者は欝が軽減され、気分が変わりにくかった。しかし、患者は完全に正常であることからは程遠かった。純粋なエチル−ＥＰＡが入手できるようになったとき、魚油から４個の０．５ｇのソフトゼラチンカブセルの形で投与量が２ｇ／日の純粋なＥＰＡに切り替えられた。各ケースにおいて、患者の臨床状態はかなり改善された。患者の鬱病はかなり良くなり、また気分が変わりやすい傾向が弱まっていた。特に、患者はみな従来の精神分裂病の評価基準では測ることが難しかったことが改善されたことに気が付いた。これは内部緊張の感覚すなわち身体違和感と呼ばれ、鬱病に関係した１つの状態であるが、ときどき脳が真綿で置き換えられた感覚、理路整然と明瞭に考えることが困難な感覚として表現される混乱した緊張の状態にまで、抗精神病薬によって悪化させられたり、または変えられたりすることがある。珍しいことに、患者達はこの身体違和感、緊張と真綿で考える感覚が大いに軽減されたり、完全に消えたと報告した。患者は、魚油中のＥＰＡ／ＤＨＡの混合物の形でＥＰＡの大量服用で治療されていたときには、この効果に気が付かなかった。このように、精製されたＥＰＡは、混合されたＥＰＡとＤＨＡに比べて、大きく質的に異なる効果を示した。そして、ＤＨＡは実際にはＥＰＡの治療効果を減じる、高純度のＥＰＡは治療により大きな効果があるという考えを支持している。
注意力欠如機能亢進障害（ＡＤＨＤ）：ＡＤＨＤおよび密接に関係した注意力欠如障害や行為障害のような状態は、子供達の中によく見つかる。彼らは、しばしば行動修正や他の心理学の技術、または食べ物に対する注意深い気配りにより治療されて治るかも知れない。しかし、たいていの場合には、それらの作用においてアンフェタミンに関係ある興奮剤を使用する逆説的な治療が必要とされる。メチルフェニダートやデキストロアンフェタミンが最もよく使用される。幼児期から重いＡＤＨＤに罹っている７歳の少年がおり、両親は苦悩していた。心理学的な手段や食餌療法は完全に失敗した。少年の症状はメチルフェニダートにより部分的にしか抑えられていなかった。両親は、興奮剤の長期間の結果について心配していた。そのため、少年には一日あたり純粋なエチル−ＥＰＡのカプセル２個が与えられた。最初の２週間はほとんど変化はなかったが、それから行動にかなりの改善が現れた。少年は、緊張と苛立ちやすさが低下し、機能亢進が軽減され、よく考えながらの議論により受容的になり、自宅および学校の両方で目覚ましく破壊的ではなくなった。メチルフェニダートを止めたときも、少年の行動は改善されたままだった。
痴呆：７５歳の女性が痴呆になった。おそらくアルツハイマー型であろうが、関係する心臓血管病のために多発梗塞症が一因になっているかもしれない。しばしば見られるように、彼女も引きこもりそして鬱病になった。不幸なことに、この状態は理性を失った暴力的な激発によって中断され、それは通常は彼女の家族に向けられるが、ときには全く知らない人に向けられる。彼女は２つのコリン作用剤で試された。これらは彼女の認識状態に小さな改善をもたらしたが、鬱状態、苛立ちやすさおよび怒りに対しては効果がなかった。彼女には、純粋なエチル−ＥＰＡの０．５ｇのカプセルを朝と夕方にそれぞれ２つずつ与えた。４週間の内に彼女は著しい改善を見せ、より快活にかつ友好的になり、苛立ちやすさも大幅に低減した。彼女の家族もまた彼女の認識が改善したと考えていたが、彼女の改善した気分のためにこれは確信することが困難である。
【００１２】
パニックおよび不安障害は非常によくみられる。これらには、それを急に引き起こす要因がまったくなしに突然に起こる可能性があるパニック発作が伴うか、または普通の人々にはそのような反応を引き起こさない温和にストレスがかかった状態が伴うかもしれない。パニック発作の特徴は、重度の不安感、呼吸困難、発汗、「胃の中に蝶がいる」として知られている腹部の不快感、および脚の虚脱感である。これらの心理症状の全てが非常に高頻度で伴なうものに、心悸亢進もあり、これには心臓の動悸の自覚感覚が伴う。不眠症もよくあり、患者はしばしば心悸亢進やパニックで夜中に衝動的に目を覚ます。また、患者はしばしば鬱状態になる。広く行われている治療は、ベンゾジアゼピン、心悸亢進を抑えるためのベータブロッカー（β遮断剤）および抗欝剤のような抗不安薬を含む。
我々はパニックおよび不安障害を持つ数人の患者を、精製されたエチル−ＥＰＡで治療してすばらしい効果を得た。３つの病歴を以下に示す。２９歳の女性が、頻発しかつ抑えることができないパニック発作と心悸亢進の結果、身体障害者になった。ベンゾジアゼピン、ベータブロッカーおよび抗欝剤による治療は、彼女の症状を抑えるのに部分的にしか効かないことがわかった。彼女は次に投薬量の１日２ｇのエチル−ＥＰＡを４つの５００ｍｇのカプセルとして与えられた。彼女の症状は劇的に改善して、3ヶ月後には彼女のパニック発作と心悸亢進はほとんどなくなり、たった２回の比較的軽い発作があっただけだった。この治療は、彼女が受けた前のどの治療よりもずっと効果があった。５６歳の女性は人生の大部分の間、軽い不安およびパニック発作を患っていた。しかし、これらは彼女の子供達のいろいろな問題と重なって数年間の間にずっと悪化した。抗不安薬と抗欝剤はあまり効果がなく、彼女の心悸亢進はベータブロッカーの比較的大量投与によっても抑えられなかった。彼女も４ヶ月間エチル−ＥＰＡを使って治療した。彼女の不安およびパニック発作はずっと軽度になり、たとえ不安およびパニック発作が起きたときも、以前には彼女をものすごく不安にした心悸亢進がなくなった。第３の患者は、２回の離婚を経て現在は長期の関係にある５５歳の主婦であった。彼女は毎週数回、ときどきは夜中に、パニック発作におそわれた。そしていつでも激しい心悸亢進が伴った。この激しい心悸亢進が、彼女には非常に心配であった。これらのパニック発作には、欝状態が伴っていた。彼女は、発作を起こす恐怖のために、外出することを非常に嫌がった。そしてこれが彼女の生活をひどく破壊していた。やはり、抗欝剤、ベータブロッカーおよび抗不安薬は、限られた有益な効果しかなかった。彼女もまたエチル−ＥＰＡを使って治療され、４ヶ月の間に彼女のパニック発作と心悸亢進の劇的な減少を経験した。ときどき、彼女は心悸亢進の発作がやってくるかもしれないと感じたが、めったにこなかった。その結果、彼女は強まる自信を感じ、ずっと正常な生活を取り戻すことができた。これらの報告は、精製されたエチル−ＥＰＡがパニック障害の管理においても効果があることを示している。
エチル−ＥＰＡの他の使い方は、電気ショック療法（ＥＣＴ）を使用するときに、重い鬱病の管理に対する補助薬としてである。ＥＣＴは、ほとんどの他の治療が効果がなかったときに使われる。ＥＣＴは麻酔下でショックを加えることを含み、効果があっても、脳に損傷を与えたり記憶の喪失を引き起こしたりするかもしれないという心配のために、患者と医師の両方によって、ためらいながら使用される。５〜２０回の任意の回数またはさらに多数回のショックが、治療のコース中に加えられるかもしれない。有益な効果を生じさせるために必要なショックの回数を制限することができることは、大変望ましいであろう。また、我々は、少数の患者についてこれが事実であるケースを見出した。
【００１３】
これらの報告は、純粋なエチル−ＥＰＡが広範囲の精神および神経障害において貴重であることを示している。これは、これらの症状では膜の異常およびリン脂質の異常の両方が関わっていることを反映している。
【００１４】
しかし、Ｅ−ＥＰＡは単独で療法として有用であるだけではない。Ｅ−ＥＰＡは、いろいろな精神および神経状態において使用される標準薬と同時投与することができ、それにより標準治療に対する応答を高めたり、標準治療の副作用の多くを軽減することができる。本発明は、標準薬とＥ−ＥＰＡの同時投与を含む組合せ治療を提供する。
我々の関心は、１つの印象的な病歴により、この可能性に引きつけられた。長い精神分裂病の病歴を持つ一人の中年の男性患者が定型神経弛緩薬に反応しなかった。定型神経弛緩薬は、ドーパミンＤ₂レセプターに対して強い遮断作用を持つ薬である（B Leonard, Fundamentals of Psychopharmacology, 2nd edition, Wiley, New York,1997）。精神分裂病のいわゆる「ポジティブ」症状（幻覚、妄想および思考障害など）に対するそれらの薬の速い効きは、このメカニズムによるものであると考えられている。しかし、これらの薬は無快感症、情動欠如、感情的および社会的引きこもりのような精神分裂病のいわゆる「ネガティブ」症状に対しては、ほとんど効果がない。また、Ｄ₂遮断作用は、これらの薬の多くの逆効果の原因となる。この逆効果には、錐体外路運動障害、過剰なプロラクチンの分泌、晩発性運動障害が含まれる。このクラスにおいて広く使用される薬の例には、クロルプロマジン、チオリダジン、ハロペリドール、ピモザイド、フルペンチクソールおよびスルピリドが含まれる。
【００１５】
これらの薬のいくつかの最大投薬量での治療にもかかわらず、この患者は反応しなかった。彼はそのためいわゆる非定型神経弛緩薬のうちの第１のもの、クロザピンで試された。これらの非定型薬は、Ｄ₂レセプターに対する親和力がずっと小さく、そしてしばしば広範囲の他のレセプターへの作用を持つ。これらはＤ₁、Ｄ₃またはＤ₄のような他のドーパミンレセプターのうちの１つまたは複数の遮断を含むことがある。そして、通常は１つまたは複数のクラスのセロトニンレセプターの遮断を含む。これらの薬は、多くのプロラクチンの分泌を引き起こさず、錐体外路運動障害をめったに引き起こさない。また、これらの薬はヒスタミンレセプター、グルタメートレセプター、アセチルコリンレセプターを含む他のレセプターに対する作用を持つことがある。このクラスの薬の中には、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラジドン、セルチノドール、そしておそらくゾテピンとアミスルピライドが含まれる。初期開発段階のこのタイプの多数の薬があり、すべての薬が定型神経弛緩薬よりもＤ₂レセプターに対する親和性が低いことにより特徴づけられる。
患者はクロザピンで治療され、やがて９００ｍｇ／日の最大投薬量に達した。この治療はいくらかの改善をもたらしたが、患者は重い疾患のままである。彼は緊張していて、引きこもっており、疑い深く、奇異な行動を示した。例えば、彼はテレビのスイッチを入れたとき、どんな音が出るのも拒否した。これは、彼に話しかける人々についてのパラノイアのためである。彼と一緒にテレビを見ようとしている誰にとっても、これは当然いらいらすることである。彼はオランザピン、クエチアピン、リスペリドンの試みを与えられたが、十分な効果はなかった。臨床的に彼はクロザピンでもっとも成績が良かったように見えた。それで彼は何ヶ月間も９００ｍｇ／日で治療された。彼が最も苦しんだクロザピンの主な副作用は唾液分泌過多だった。
その後、Ｅ−ＥＰＡが２ｇ／日の投薬量でクロザピンに加えて与えられた。ＥＰＡは精神分裂病に対して効果のある治療であるが、その作用の開始は遅く、かなりの効果が見られるのは通常治療開始後４−８週間経過してからである（B Puri ea al., Sustained remission of positive and negative symptoms of schizophrenia following treatment with eicosapentaenoic acid, archives of General Psychiatry 55:188-189, 1998）。しかし、長年の間大変重く病んできたこのクロザピンで治療されていた患者において、数日内にその効果が目に見え始め、２週間以内に劇的なものとなった。それらの効果には、患者自身と家族や友人達の両方が気が付いた。特に、欝になっている代わりに彼は陽気になり、緊張する代わりにくつろぐようになり、引きこもって話すことを拒絶する代わりに社交的で話好きになった。彼の家族と友人達にとって、最初のそして最も印象的な効果の１つは、彼が普通の音の大きさのままテレビをつけさせたことだった。この患者を担当していた精神科医は「私は２週間未満で精神分裂病においてこのような劇的な改善をこれまで見たことを思い出せない」と書いている。このケースの１つの特に重要な面は、クロザピンで引き起こされる唾液分泌過多がかなり軽減されたことである。
この患者において、クロザピンおよび他の神経弛緩薬、定型および非定型のどちらも明らかに非常に限られた効果しかなかった。他方、Ｅ−ＥＰＡは、もしＥ−ＥＰＡが単独で投与されていたなら通常は見られない驚くくらい大きく、予想外に速い効果を示した。これはクロザピンとＥ−ＥＰＡの間の強い有益な相互作用があること、そして少なくとも患者によってはクロザピンとＥ−ＥＰＡを同時に投与すべきであるということを示唆している。
なぜＥ−ＥＰＡが、精神分裂病に対してだけでなく他の精神および神経障害に対しても、従来の向精神薬と連携して加算さらには相乗効果さえ生じさせるのかについては納得できる理由がある。これは精神および神経障害のために使用されるほとんどの薬が神経伝達物質代謝または神経伝達物質のレセプターに作用して、ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、グルタメート、アセチルコリン、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のような神経伝達物質に対して、合成、不活性化、再利用または反応を調節する。しかし、神経細胞内の多くの現象は、１つのレセプターが１つの神経伝達物質または遮断剤により占拠された後に起こる。レセプターの占拠は、「信号伝達」または「細胞シグナリング」という概括的な名前の下で進行する細胞機能の多数の変化を引き起こす。この細胞機能の変化には、Ｇ蛋白、カルシウムの移動、ナトリウムおよびカリウムの移動、リン脂質およびエイコサノイドの代謝、環状ヌクレオチドの変化、遺伝子調節の変化が含まれる。これらは信号伝達という概括見出しの下で起こる変化過程のいくつかの例にすぎない。ドーパミン、セロトニン、アセチルコリンまたはグルタメートレセプターの活性化に続くであろうＰＬＡ₂の活性化の具体的な例が図３に示されている。
精神および神経障害を引き起こす異常のなかには、神経伝達物質またはレセプターのレベルではなく、レセプターより後の信号伝達レベルのものがあることを示す証拠が増えつつある。精神障害に関係するこの証拠の多くは、最近出版された本に要約されている（Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry, ed. M Peet, I Gren & DF Horrobin, Marius Press, Carnforth, UK,1999）。もしこれが本当なら、神経伝達物質またはレセプターのレベルで作用する、現在使用されているものの大部分のような薬は、限られた効果しか持たないであろう。このことは、多数のタイプの精神および神経障害のための薬についてもあてはまる。それらの大部分の主な作用は神経伝達物質またはレセプターレベルである。神経伝達物質の代謝または神経伝達物質のレセプターに影響を与える薬により現在治療される疾患は、精神分裂病、鬱病、双極性障害、注意力欠如、行為障害および関連する障害、パーキンソン病、痴呆、不安障害、パニック障害および対人恐怖障害、および月経前症候群などである。現在の薬は、レセプターより後の信号伝達レベルで作用する薬とともに、加算または相乗の効果を生じることが期待される。なぜなら、その時その薬の組合せはニューロン内の２つの異なるレベルで作用しているであろうからである。
Ｅ−ＥＰＡの主な作用は、レセプターより後のリン脂質に関係した信号伝達を調節することである。次に、これらの作用は間接的にプロテインキナーゼ、カルシウムの移動、環状ヌクレオチドの代謝または遺伝子の発現などの他の過程または酵素を調節する。したがって、ＥＰＡとこれらの他のクラスの薬との間には、強く、潜在的に価値がある相互作用がある。
一人の患者のこの病歴が、思いがけず我々の注意を１つの原則、すなわち、Ｅ−ＥＰＡまたは他の形の生物的に活性なＥＰＡは、主として神経伝達物質の代謝または神経伝達物質のレセプターに作用する向精神薬または神経薬と共同投与したら効果があるかもしれないという着想に引きつけた。
【００１６】
ＥＰＡとの共同投与が有効かもしれない薬は、定型または非定型な抗精神分裂病薬、すべてのクラスの抗欝剤、不安またはパニックを抑えるのに使用される薬、眠りを調節するために使用される薬、およびパーキンソン病または痴呆の処置に使用される薬などである。これらの薬はすべて神経伝達物質またはそれらのレセプターのレベルで作用する。
Ｅ−ＥＰＡが標準薬による治療の効果を高めることができるという原則は、さらなる症例により例証され得る。重い鬱病にかかっていた５０歳の男性がいくつかの抗鬱剤で治療されたが効果はなかった。やがて、彼はシタロプラムと呼ばれる選択的セロトニン再利用阻害剤（ＳＳＲＩ）で治療を受けた。他のＳＳＲＩは効かなかったが、驚くべきことに、この薬によって欝状態の１部が取り除かれた。これは数ヶ月の間持続した改善をもたらした。この期間、彼は軽い欝状態が続いた。シタロプラムに加えて１ｇ／日のエチル−ＥＰＡを与えられた。４週間後、彼は数年間のうちで初めて気分が晴れやかになるのを経験し、永久に失ったと思っていた人生に対する興味の多くを取り戻した。もう１つの症例は、精神分裂による衰弱のため大学を辞めた２１歳の若い女性である。彼女は、彼女の教授の一人が彼女の大学の学歴を破壊するためにやってくると彼女に言い続ける幻聴を経験し、彼女の親しい学生の友人たちについても全く信用しなくなり、重い思考障害であることを示す奇妙な一連の宿題の小論文を書いた。彼女は１０ｍｇ／日のオランザピンで治療された。この薬は、幻覚を止め、パラノイアと思考障害を軽減したが、彼女が主張するには、不快になり、ぼうっとして明瞭に考えることができなくなった。また、この薬によって彼女は非常に眠くなり、食欲が増進して体重が増加した。彼女は２ｇ／日のエチル−ＥＰＡを与えられ、約４週間後に、より明瞭に考えていること、食欲が低下し体重を減らすことができたことを話した。彼女は１年後に大学に戻ることができ、ＡからＢ評価の成績をとっている。
ある４０歳の男性は２５歳のときに精神分裂病にかかった。彼は盛んな幻覚とパラノイアに悩まされ、ほとんどの交友関係を絶って引きこもり一人で暮らした。彼はいろいろな薬を試され、それらのいくつかは好ましからざる副作用を生じた。やがて、定型神経弛緩薬であるハロペリドールの投与が見いだされた。この薬によってほとんどの幻覚がなくなり、パラノイアは適度の範囲に閉じこめられたが、彼をさらにいっそう引きこもらせたようにも見えた。彼は一人で暮らし、友人のほとんどと連絡を断ち、一人で街に出てひとり言を言った。彼の精神科医はエチル−ＥＰＡについて聞き、標準の薬に加えてそれを試すことを決めた。４ｇ／日による治療で８週間後に彼の外観は一変した。残っていた幻覚は消え、彼は感情面でずっと温かくなり、より親切になった。さらに、彼は説得されて休暇を取って家族と旅行に出かけ、そこで楽しみ新しい友人も作った。したがって、ＥＰＡはハロペリドールによって悪化させられていたように見えた極度の引きこもりを逆転させた。
定型神経弛緩薬は、患者によっては晩発性運動障害と呼ばれる悲惨な状態を発生させる。これは部分的に脳内の不可逆の変化に起因している。なぜなら、薬による治療を止めても、この状態はしばしば軽減しないからである。患者は、抑制できない痙攣や他の運動を経験する。これらは身体のどの部分にでもあらわれるが、通常は彼らが特に苦痛を受ける顔面にあらわれる。舌の突き出しや抑制できない運動−を含む顔面の痙攣と動きが起こる。我々がＥＰＡで治療した何人かの患者は、晩発性運動障害から実質的に解放された。運動は顕著に少なくなり、患者によっては完全に消えてしまった。
【００１７】
クロザピンは多くの精神科医により特によく効く薬であると思われているが、さまざまなひどい副作用がある。患者の立場からは、最も煩わしいものの１つが唾液分泌過多である。これは非常に深刻なものとは思われないかも知れないが、大量の唾液の絶え間ない流出は、実際には、患者にとってもまた患者に付き添っている人々にとっても非常に大きな悩みである。唾液分泌過多のメカニズムは知られていない。完全に予想外であったが、唾液分泌過多が１つの大きな問題であったクロザピンで治療された３人の患者に対するエチル−ＥＰＡによる治療は、精神病の状態を大きく改善しただけでなく、唾液の分泌を正常なレベルにまで劇的に低下させ、患者と患者の世話をする人々に大きな安心を与えた。
肥満は抗精神病薬のもう１つの共通の副作用である。この観点からは、オランザピンのような新しい薬のなかには、しばしば定型神経弛緩薬よりも副作用がずっとひどいと思われるものがある。２０代のはじめに精神分裂病により衰弱した若い女性患者が、定型神経弛緩薬による治療を約１０年間受け、その後の２年間はオランザピンによる治療を受けた。患者はオランザピンの方を好んだが、オランザピンによっては患者を引きこもって友人や家族と正常にコミュニケートすることができない状態から救えなかった。さらに患者を悲しませたことには、オランザピンによって患者の体重は１０ｋｇ以上増加した。医師はオランザピンに加えてエチル−ＥＰＡを試してみることを決めた。患者の引きこもり状態は次の６ヶ月間で次第に改善し、患者は数年間行っていなかった音楽家としての活動を再開した。患者の自尊心にとって同様に重要だったのは、最初にオランザピンによる治療を始めたときに増加した体重のほとんどが失われていたことだった。
これらの症例の履歴は明瞭に下記のことを証明している。
１．純粋なエチル−ＥＰＡは、精神分裂病、双極性障害、鬱病、注意力欠如、痴呆に対して、それ自体で強い治療効果を持つ。抗精神病作用のある他の薬と同じように、純粋なエチル−ＥＰＡはほとんどの精神障害および膜の損傷に関係する神経障害にも有益な効果があるかもしれない。これらは、いろいろなタイプの痴呆（アルツハイマー病、多発梗塞血管性痴呆、レーヴィ体病を含む）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病を含む。
２．純粋なエチル−ＥＰＡは、広範囲の精神病および神経病の薬の有益な効果を高める。精神および神経の異常の多くは、ニューロンおよび他の細胞の信号伝達系の神経伝達物質のレセプターを越えたところにあることが明らかになりつつあり、このことは大変よく理解できる。ＥＰＡはこれらの信号伝達系に作用し、ＥＰＡと他の薬との間の明白な相互作用に対する合理的な説明を与える。
３．全く予想されていなかったのは、精神病および神経病の薬の有害な作用を減らすＥＰＡの能力である。このメカニズムは解明されていないが、薬によって引き起こされる肥満、運動障害、鎮静状態、神経不安、唾液分泌過多に関して注目されているように、比較的一般的な現象であるように思われる。
エチル−ＥＰＡの効果の症例報告は説得力があるが、その有効性の明白な証拠は、無作為化された偽薬対照試験から得られたものでなければならない。したがって、我々は精神分裂病にかかっている３４人の患者に、米国精神医学協会の精神障害の診断・統計マニュアル（第４判、ＤＳＭ−ＩＶ）に記載された基準に従って、無作為化された偽薬対照試験を綿密に計画した。これらの患者はみなクロザピン薬で治療されたが、全員が重い精神分裂病の症状のままだった。多くの精神分裂病の患者と同様に、患者のうちの何人かは欝状態だった。１２週間後、 Positive and Negative Symptom Scale for Schizophrenia(PANSS)およびMontgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)を使い、基線上にあると評価された。
【００１８】
インフォ−ムドコンセントを与えた後、全ての患者は二重盲検法に基づいて無作為に３つのグループ、すなわち、０．５ｇのカプセルで偽薬または一日あたり１ｇまたは２ｇのエチル−ＥＰＡを与えるグループの１つに入れられた。偽薬とエチル−ＥＰＡのカプセルは、外観からは互いに区別できなかった。
【００１９】
４つのグループの基線からのパーセント変化を下記の表に示す。全ての患者がある程度改善した。そのため、全ての変化はパーセントで示された改善である。 評価基準 偽 薬 1 g ＥＰＡ 2 ｇＥＰＡ
合計PANSS 5.2% 18.8% 17.1%
ポジティブPANSS 9.5% 20.0% 25.0%
ネガティブPANSS 11.1% 22.7% 22.7%
MADRS 13.3% 35.7% 35.7%
表から明らかなように、すべての評価基準において、ＥＰＡグループは偽薬グループよりもかなり良い効果があった。Ｅ−ＥＰＡ（エチル−ＥＰＡ）は、精神分裂病の症状、欝病の症状、現用の薬の副作用を軽減する効果があった。ＭＡＤＲＳ基準により示される鬱病とＰＡＮＳＳ基準により示される精神分裂病に対する同時効果は特に重要である。したがって、これらの結果は個々の患者についての報告を確認し、Ｅ−ＥＰＡが強力な治療効果を有することを明確に示している。
特に注目すべきは、Ｅ−ＥＰＡにより引き起こされた可能性のある副作用の報告がないこと、そして報告された副作用について偽薬と進行中の治療との間に全く差がないことである。これは事実上、精神病または神経病において使用されているほとんど全ての薬と劇的な対照をなし、ＥＰＡが重大な副作用を全く持たないことを意味する。
ハンチントン病は、多くの点で、脳に影響を与える全ての疾患のなかでは最も破壊的な疾患である。ハンチントン病は優性に受け継がれる遺伝病であり、通常３０歳から５０歳の間に発現し、そして通常約１５−２５年間続き、死に至る。患者の子供たちの半数はこの疾患を発症する（WJ Koroshetz、pp．654-661 in "Office Practice of Neurology、ed MA Samuels & S Feske、Churchill Livingstone、New York、1996）。
影響を受けている遺伝子は、染色体４ｐ１６．３上にある huntingtinと呼ばれるタンパク質のためのものである。この遺伝子は多形トリヌクレオチドＣＡＧが反復する領域を含む。正常な個人では、ＣＡＧ反復の数は通常３５未満であるが、ハンチントン病ではＣＡＧ反復の数は３５以上である。反復の数が大きいほど、ハンチントン病がより早く発症する可能性が高い。この反復のために、影響を受けたニューロン内に凝集体を形成するhuntingtinの過剰発現が起こる。この凝集体は、膜および細胞骨格と結合し、関係するニューロンの機能不全と結果として生じる死を引き起こす。脳のほとんどの部分にも損傷が起こり得るが、基底ガングリア構造、尾状部および被殻に特にはっきりと見られる。
現在では、いくつかの他の神経病が、他の遺伝子内のトリヌクレオチド反復の過大な数と関係づけられることが知られている。タンパク質の蓄積とニューロンの損傷の類似のメカニズムが関与している可能性があるとみられている（ST Warren, The expanding world of trinucleotide repeats, Science 1996; 271:1374-1375: P Djion et al, Coden repeats in genes associated with human diseases, Proceedings of the National Academy of Science of the USA 1966; 93:417-421）。 ハンチントン病に加えて、このようにして引き起こされることが知られている疾患には、脆弱Ｘ症候群、フリードライヒ運動失調、脊髄性および延髄性筋萎縮、脊髄小脳性運動失調タイプＩ、歯状核−赤核−淡蒼球萎縮、ホーリバー症候群、マシャド−ヨセフ病、および筋強直性ジストロフィーが含まれる。
ハンチントン病は、異常に広範囲の症状と徴候を示すことがあり（WJ Koroshetz,1996）、精神分裂病、鬱病、不安、過敏性、感情制御の喪失、癲癇、パーキンソン病、痴呆の特徴を示すこともある。ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の痴呆、小脳変性を含む広範な神経病における基本的なｅｎｄメカニズムは、膜およびタンパク質に対する酸化による損傷であるということが提案されている（MF Beal, Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases, Annals of Neurology 1995; 38:357-366）。これらの疾患においては、正常または異常なタンパク質が凝集して、内部および外部の膜に損傷を与えるということが主張されている。疾患間の差異はタンパク質の性質と、最も影響を受けるニューロンの部位に関係するが、全体のプロセスは類似している。
典型的なハンチントン病患者においては、疾患は軽い協同運動失調、健忘、動作緩慢、苛立ちを伴う情動障害から始まる。協同運動失調は次に突然の痙攣運動を伴う明白な神経損傷と、反復される制御できない身悶えと絶え間ない運動、すなわち舞踏病という一般的な名前の下に進むパターンへと進行する。しばしば顕著な体重の減少があり、これは制御できない運きにより引き起こされる運動に関係があるかもしれない。患者はやがて歩くことができなくなり、重い記憶喪失を伴う痴呆になり、２４時間の介護を必要とするようになる。死は、正常に飲み込むことができないことの結果として食物または液体を肺に吸い込むことに起因する肺炎により引き起こされることが多い。
既知の治療法は、実質的な価値はない。異常な運動と精神障害は標準の抗精神分裂病薬に部分的に反応するかもしれない。それに対して、抗鬱剤、トランキライザー、抗癲癇薬はいくつかの症状を一時的に軽減するのに役立つかもしれない。どれも容赦のない悪化する方向を止めるものはない。
初期のハンチントン病は精神分裂病のような特徴を示すかもしれないので、ハンチントン病の最終段階にある７人の重度に無能力になった患者に、純度９６％のエチル−ＥＰＡによる任意抽出の試みを計画した。全員２４時間の介護を必要とし、重い運動障害があり、苛立ちやすく、部分的に痴呆になっていた。彼らは二重盲検法に基づいて、６ヶ月間２ｇ／日のエチル−ＥＰＡまたは２ｇ／日の偽薬を受けるように無作為に分けられた。６ヶ月間で、４人の患者は進行性の悪化を示したが、３人の患者は疾患のコースを逆に辿り、異常な動きの減少、情動障害および苛立ちやすさの軽減、記憶および認識機能の増進による改善を示した。コードが破られたとき、悪化した４人の患者は偽薬で治療され、改善した３人の患者はエチル−ＥＰＡを服用していたことが判明した。患者のうち、エチル−ＥＰＡおよび偽薬で治療されたそれぞれ２人ずつについて、研究の開始時と終了時に磁気共鳴撮影（ＭＲＩ）を使用して脳の劣化を評価した。ＭＲＩによって、側脳室、すなわち大脳半球内の流体で満たされた空間のサイズの正確な評価が可能となる。ハンチントン病が進行するにつれて、側脳室が大きくなり、脳の組織が失われたことを示している。６ヶ月以上偽薬を投与された２人の患者では、予想どおり側脳室が拡大していた。エチル−ＥＰＡを投与された２人の患者では、側脳室のサイズが縮小しており、実際に脳組織の消失の逆転があったことをＭＲＩは示している。
タンパク質の異常な蓄積により引き起こされ、以前は治療できなかったハンチントン病の最終段階の患者におけるこれらの劇的な結果によって、神経変性障害におけるエチル−ＥＰＡの価値が実証された。このような障害は、すべて膜の損傷、酸化ストレス、ホスホリパーゼの活性化に関係している。ＥＰＡは膜を修復し、ホスホリパーゼを阻害し、酸化に対する防御を高める。したがって、ハンチントン病の結果は、トリヌクレオチドの反復に関係づけられる神経障害、および異常なタンパク質の蓄積に起因する可能性がある酸化による膜の損傷に関係づけられる神経障害への、純粋なエチル−ＥＰＡの使用を支持している。それらの神経障害には、アルツハイマー病および他の痴呆、レーヴィ体病痴呆、パーキンソン病、癲癇、多発性硬化症、脳卒中、頭部損傷および脳卒中後および術後症候群、クル病、狂牛病、クロイツフェルト・ヤコブ病、スクレイピーのようなプリオンの蓄積に起因する動物または人の疾患が含まれる。
ごく最近、ハンチントン病がカスパーゼＩと呼ばれる酵素、すなわちインターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）の活性化に関係づけられることが示された。ＩＣＥは広範囲の神経が変性する脳の疾患に関与している。ＩＣＥは、インターロイキン−１−ベータを生成し、インターロイキン−１−ベータは広範囲の前炎症性の細胞損傷作用を活性化する（VO Ona et al, Inhibition of caspase-I slows disease progression in a mouse model of Huntington's disease. Nature 1999; 399:263-267）。したがって、可能性のあるエチル−ＥＰＡの作用の追加のメカニズムはカスパーゼＩの阻害である。
本発明は、エチル−ＥＰＡを非常に効果的であると確認した。しかし、血液中のＥＰＡのレベルを上げることができる高純度ＥＰＡは、どのような形であれ精神障害に効果があるということは確実らしい。これらのＥＰＡ化合物はすべて、純粋な形で調製されれば、精神・神経障害の治療に効果があるであろう。ＥＰＡに干渉するかも知れない関係する脂肪酸の存在を絶対最小に保つことが常に重要であろう。公知ではあるが、以前は精神とＣＮＳ障害に使用するためにはこのような純粋な形で調製されたり提案されたりしたことがなかったこれら化合物は: １．エチル−ＥＰＡ：心臓血管障害の治療に使用するために日本で広く使われている。
２．リチウム−ＥＰＡ：米国特許第５、２５２、３３３号に開示されているが、当時は精神病で特に価値があるとして他のリチウムＨＵＦＡ誘導体から区別されていなかった。この誘導体の価値は、リチウム自体が双極性障害の選択治療であり、精神分裂病、分裂情動性障害、鬱病に治療効果があることも知られているという事実にある。最近、ＰＬＡ₂の阻害およびＰＬＣイノシトールホスフェートサイクルの阻害がリチウムの重要な作用であることが証明された。ＥＰＡは関係する作用があるので、ＥＰＡのリチウム誘導体は特に重要であろう。
３．トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド：分子中に存在する脂肪酸の９０％より多く、好ましくは９５％より多くがＥＰＡからなるもの。
４．体内に脂肪酸を放出できる他のエステルまたは化合物：存在する脂肪酸の９０％より多く、好ましくは９５％より多くがＥＰＡの形であるもの。
上記の各々において、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡまたは他の競合する脂肪酸は、それぞれ５％未満、好ましくは３％未満でなければならない。これらの競合する脂肪酸は、合計で１０％未満、好ましくは５％未満でなければならない。
【００２０】
これらの化合物は、９０％、好ましくは９５％以上の純度で、当業者に知られている投入システムにより経口投与することができる。投入システムには、ソフトおよびハードゼラチンカプセル；粉末、錠剤またはカプセル形のマイクロカプセル；固体化合物であるリチウム−ＥＰＡのためのタブレット；リン脂質またはガラクトリピドを含む適当な天然または合成乳化剤を用いて作られた乳濁液が含まれる。また、これらの化合物は非経口的に、直接または各種オイル、乳剤、懸濁剤に調合して、静脈、腹腔、筋肉または皮下の経路のいずれかを介して投与することもできる。パッチ技術を用いた局所投与、膣または直腸のための形の投与は本発明の範囲に含まれる。
ＥＰＡ化合物は、患者によっては精神病学または神経学において使用される他の薬と有利に並行投与することもできる。このような薬には、代表的なものとしてクロルプロマジン、ハロペリドール、チオキサンチン、スルピリド、ドロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、チオリダジン、フルフェナジン、ペリシアジン、メトトリメプラジンまたはピモザイドのような定型神経弛緩薬；クロザピン；オランザピン、リスペリドン、セルチンドール、ジプラジドン、クエチアピン、ゾテピンおよびアミスルピリドを含む非定型神経弛緩薬；３環式および関係する抗欝剤、ノルアドレナリン再利用阻害剤、セロトニン再利用阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、および非定型抗欝作用を持つ薬を含む抗欝作用を持つ薬；睡眠障害、不安障害、パニック障害、対人恐怖症、行為障害、人格障害、および注意力欠如、機能亢進障害のための薬；アルツハイマー病、血管性および多発梗塞性痴呆、レーヴィ体病、および他の痴呆を含むあらゆる形の痴呆のための薬；パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン病、および他の神経変性障害を含むあらゆる形の神経病のための薬が含まれる。
上記のケースの各々において、ＥＰＡ化合物と他の薬は、それぞれの処方で別々に投与してもよい。それらは別々に包装されていてもよいし、同じパッケージに入れられていてもよい。また、１日当たり０．１ｇから１０ｇ、好ましくは１日当たり０．５ｇから５ｇのＥＰＡの１日の投与量が他の薬の標準の１日の投与量とともに提供されるように、当業者によく知られている技術を使用してＥＰＡと他の薬を一緒に調合してもよい。
単独で投与されるときは、ＥＰＡの有効な１日の投与量は０．０５ｇから５０ｇ／日、好ましくは１日当たり０．１ｇから１０ｇ／日、さらに好ましくは１日当たり０．５ｇから５ｇ／日の範囲である。
【００２１】
ＥＰＡと同様に、オメガ−３脂肪酸が、関節、呼吸系、胃腸系、腎臓、皮膚、生殖系および他のすべての臓器・器官の炎症性の疾患の治療に有益であるかもしれないことは以前から提案されていた。しかし、ＥＰＡの純度の重要性は以前には認識されていなかった。したがって、本発明はこれらの疾患に対しても有益であろう。また、本発明はこのような炎症性疾患の治療のための医薬化合物を提供する。
【００２２】
使用でき得る他のＥＰＡ誘導体は、N Willumsen, I Vaagenes, H HolmsenおよひRK Bergeによって説明されているＥＰＡの２-置換誘導体である（Biochim Biophys Acta 1396; 193-203, 1998）。これらは、酸化されにくいのでより長い作用時間を持つという利点がある。
実施例 調合物
下記の例の各々において、製品の純度は少なくとも９０％、好ましくは９５％以上である。他の脂肪酸は結合部位への結合においてＥＰＡと競合し、製品の有効性を低下させるので、これは非常に重要である。特に、ＤＨＡ、ＡＡ、ＤＰＡ−ｎ−３のような脂肪酸は、それぞれが５％未満、好ましくは３％未満の濃度で存在する。このような競合する化合物は合計で１０％未満、好ましくは５％未満でなければならない。また、この純度は毎日消費すべき物質の体積を最小限にし、指示に従わないことが重大な問題である精神病患者が指示に従うのを容易にするための主要因であるうえで有益である。
１．２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇのエチル−ＥＰＡ、トリグリセリドＥＰＡ、または他の適当な形のＥＰＡを含むハードまたはソフトゼラチンからなるカプセル。
２．２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇのリチウム−ＥＰＡを含む錠剤、または同量を含むハードゼラチンカプセル。
３．リチウム−ＥＰＡ、エチル−ＥＰＡ、トリグリセリドＥＰＡ、または他の適当な形のＥＰＡが、経口投与のために飲みやすい液体に調製された乳濁液、溶液または懸濁液。
４．１００ｍｇから５ｇのＥＰＡ化合物の１つが調合されている座薬または膣座薬。
５．１０ｍｇから５００ｇのＥＰＡ化合物の１つを含む静脈注射用の溶液または乳濁液。
５−１０ 実施例１―５と同じであるが、ＥＰＡの２-置換誘導体を使用したもの。
１１−２０ １−１０と同じであるが、ＥＰＡ化合物が精神または神経障害の治療のために使用される薬の通常の投与量とともに調合されているもの。
２１−３０ １−１０と同じであるが、ＥＰＡ化合物がクロザピンとともに調合されているもの。
【図面の簡単な説明】
【図１】 エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）が人体内でアルファリノレン酸から合成される経路を示す。
【図２】 構造上ＥＰＡに関係する他の必須脂肪酸を示す。
【図３】 神経細胞内の信号伝達におけるホスホリパーゼＡ₂の役割を示す。
ドーパミンを含むいろいろな神経伝達物質がＰＬＡ₂を活性化する。これによりリゾリン脂質とＨＵＦＡが生成され、これらの双方がその細胞を活性化させる。この活性化は、補酵素ＡをそのＨＵＦＡに結合させる脂肪酸補酵素Ａリガーゼ（ＦＡＣＬ）、特にＦＡＣＬ−４、そして次にそのＨＵＦＡ−補酵素Ａをリゾリン脂質に結合させるアシル補酵素Ａトランスフェラーゼ（ＡＣＴ）によって終了する。このプロセスにおいて、補酵素Ａが遊離し、安定なリン脂質分子が再形成されて、活性化プロセスが終了する。

Claims (4)

1. エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、エチル−ＥＰＡ、リチウム−ＥＰＡ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリグリセリドＥＰＡを含む精神または中枢神経系の疾患の治療または予防のための薬剤であって、製剤中に存在する全脂肪酸のうち、少なくとも９０％がＥＰＡ、エチル−ＥＰＡ、リチウム−ＥＰＡ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリグリセリドＥＰＡの形であり、５％未満がドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の形であることを特徴とする薬剤。
   ここで、当該精神または中枢神経系の疾患は、ハンチントン病、脊髄性および延髄性筋萎縮、脊髄小脳性運動失調タイプＩ、歯状核−赤核−淡蒼球萎縮、又はマシャド−ヨセフ病である
2. 製剤中に存在する全脂肪酸のうち、少なくとも９５％がＥＰＡ、エチル−ＥＰＡ、リチウム−ＥＰＡ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリグリセリドＥＰＡの形であり、３％未満がドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の形であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
3. 請求項１又は２に記載の薬剤と定型又は非定型（ｔｙｐｉｃａｌ ｏｒ ａｔｙｐｉｃａｌ）神経弛緩薬とからなる、薬剤。
4. 定型又は非定型（ｔｙｐｉｃａｌ ｏｒ ａｔｙｐｉｃａｌ）神経弛緩薬が、クロザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、リスペリドン、オランザピン、セルチンドール、ジプラシドン、ゾテピン又はアミスルプリドである、請求項３に記載の薬剤。

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