SK10392001A3 - Farmaceutické prostriedky na liečbu alebo prevenciu psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému obsahujúce EPA - Google Patents

Farmaceutické prostriedky na liečbu alebo prevenciu psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému obsahujúce EPA Download PDF

Info

Publication number
SK10392001A3
SK10392001A3 SK1039-2001A SK10392001A SK10392001A3 SK 10392001 A3 SK10392001 A3 SK 10392001A3 SK 10392001 A SK10392001 A SK 10392001A SK 10392001 A3 SK10392001 A3 SK 10392001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
epa
disease
disorder
medicament
treatment
Prior art date
Application number
SK1039-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Peet
Krishnarao Sitamrao Vaddadi
Original Assignee
Laxdale Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laxdale Limited filed Critical Laxdale Limited
Publication of SK10392001A3 publication Critical patent/SK10392001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho EPA vo vhodne asimilovatelnej forme, v ktorom sú všetky mastné kyseliny prítomné v prostriedku aspoň z 90%, lepšie z 95%, vo forme EPA, a menej ako z 5%, lepšie menej ako z 3% vo forme DHA, na liečbu psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému. Prostriedok môže byť podaný s bežnými liekmi na liečbu psychiatrických ochorení alebo porúch CNS za účelom zlepšenia ich účinnosti alebo redukcie ich vedľajších účinkov.
Doterajší stav techniky
Hoci bolo v posledných 20 rokoch objavených veľa nových liekov, sú psychiatrické ochorenia stále špatné liečiteľné. Pri väčšine psychiatrických ochorení nie je farmakoterapia pri všetkých pacientoch úspešná. Toto platí pre schizofréniu, schizoafektívne a schizotypálne poruchy, bipolárne poruchy (maniodepresivitu), unipolárnu depresiu, demencie, panický atak, úzkosť, poruchy spánku, pozornosti, hyperaktivitu a všetky ďalšie psychiatrické ochorenia. Napríklad pri depresii dosahujú štandardné lieky 50% zníženie štandardného skóre depresie pri približne 2/3 pacientov: ostatní pacienti nereagujú. Pri schizofrénii je priemerné zlepšenie iba v rade 20-30% (S. Leucht et al., Schizofrénia Research 1999, 35: 5168), hoci niektorí pacienti môžu reagovať lepšie.
• • ·· ·
·· • ·· • • · • · ··
• • • · ·
• • • ·
··· ··· ·· ··
To samé platí pre neurologické ochorenia ako je Alzheimerova choroba a ostatné demencie, Parkinsonova choroba, roztrúsená skleróza, mŕtvica, epilepsia a Huntingtonova chorea. Pri žiadnom z týchto ochorení neexistujú lieky spoľahlivo produkujúce kompletnú remisiu príznakov. Existuje preto potreba nových liekov, predovšetkým takých, ktoré majú nový mechanizmus účinku.
PCT prihláška WO 98/16216 je zameraná na význam jednej mastnej kyseliny, kyseliny eikosapentaenovej (EPA), a jej derivátov, v liečbe schizofrénie, depresie a demencií. EPA je vysoko nenasýtená mastná kyselina, ktorá môže byť získaná z esenciálnej mastnej kyseliny v potrave, kyseliny alinolénovej, sériou troch reakcií (obr. 1). EPA je mastná kyselina obsahujúca 20 atómov uhlíka a 5 dvojných väzieb, všetky v cis-konfigurácii. Dvojné väzby sú umiestnené v pozíciách 5, 8, 11, 14 a 17 a úplný chemický názov je preto cis (alebo z) 5,8,11,14,17-eikosapentaenová kyselina (alebo niekedy icosapentaenová kyselina). Bežne používanou skratkou je EPA. EPA je jednou z vysoko nenasýtených mastných kyselín, ktorých hlavné typy sú uvedené na obr. 2. Reakcie, ktoré menia kyselinu α-linolénovú na EPA, sú u človeka pomalé a len veľmi malý podiel kyseliny α-linolénovej z potravy sa mení na EPA. EPA sa tiež vyskytuje v morských mikroorganizmoch a, prostredníctvom potravného reťazca, tvorí 3% až 30% prirodzených olejov z morských rýb a cicavcov. EPA sa vyskytuje vo väzbe na veľa rôznych chemických štruktúr. Môže sa vyskytovať vo forme fosfolipidov, tri-, di- a monoglyceridov, amidov, rôznych esterov, solí a iných zlúčenín. V každom prípade môže byť EPA skupina normálne odštiepená z komplexnej molekuly za zisku voľnej kyseliny, ktorá môže byť potom naviazaná na iné komplexné molekuly.
·· · ···· ·· · • · · ·· · • · · · • · · · · • · · · · ·· ·· ··· ·
Ako je opísané v PCT prihláške WO 98/16216, bolo neočakávane zistené, že olej bohatý na EPA je užitočný pri liečbe schizofrénie, zatial čo iné oleje bohaté na blizko príbuznú mastnú kyselinu, kyselinu dokosahexaenovú (DHA), nie. Toto bolo prekvapivé, pretože DNA sa nachádza vo velkých množstvách v ľudskom mozgu, zatiaľ čo EPA sa tam nachádza iba v stopových množstvách. Preto sa predpokladalo, že DHA bude účinná, zatial čo EPA nie. V skutočnosti je to naopak. WO 98/16216 opisuje použitie EPA a jej derivátov na liečbu psychiatrických ochorení.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce EPA vo vhodne asimilovateľnej forme, vo ktorom sú všetky mastné kyseliny prítomné v prostriedku aspoň z 90%, lepšie z 95%, vo forme EPA, a menej ako z 5%, lepšie menej ako ze 3% vo forme kyseliny dokosahexaenovej. Také prostriedky sú vhodné na liečbu akéhokoľvek ochorení s výnimkou ochorení periférnych ciev a hypertriglyceridémie.
Výhodne je medzi ostatnými prítomnými mastnými kyselinami menej ako 5%, lepšie menej ako 3%, každej AA alebo DPA-n-3. To samé platí pre ďalšie mastné kyseliny, ktoré môžu konkurovať EPA.
Je výhodné, aby agregát DNA, AA a/alebo DPA-n-3 tvoril menej ako 10%, lepšie menej ako 5% celkového obsahu mastných kyselín.
EPA môže byť vo forme etyl-EPA, lítium-EPA, mono-, dialebo triglycerid-EPA alebo akéhokoľvek esteru alebo soli EPA.
EPA môže byť tiež vo forme 2-substituovaného derivátu alebo ···· ·· iných derivátov, ktoré spomaľujú rýchlosť jej oxidácie, ale nemení nijak jej biologické účinky na psychiatrické poruchy alebo poruchy mozgu (N. Willumsen et al., Biochimica Biophysica Acta 1998, 1369: 193-203).
Také farmaceutické prostriedky môžu byť použité na liečbu psychiatrických porúch alebo ochorení centrálneho nervového systému, vrátane: schizofrénie, schizoafektívnej a schizotypálnej poruchy, bipolárnej poruchy (maniodepresivity), úzkosti, panického ataku alebo sociálnej fóbie, porúch spánku, deficitu pozornosti, bdelosti, hyperaktivity alebo porúch osobnosti, autizmu, Alzheimerovej choroby, cievnych demencií alebo iných demencií, vrátane demencie po viacerých infarktoch, ochorenia spôsobeného Lewyho telieskami a priónových ochorení, Parkinsonovej choroby alebo iných porúch motorického systému, roztrúsenej sklerózy, mŕtvice, epilepsie a Huntingtonovej choroby a akýchkoľvek iných neurodegeneratívnych ochorení.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje prostriedky na použitie pri psychiatrických a neurologických ochoreniach, v ktorých je liek pôsobiaci primárne na metabolizmus neuroprenášačov alebo na receptory pripravený na súčasné podanie s farmaceutickým prostriedkom podľa prvého aspektu predkladaného vynálezu, rovnako ako farmaceutický prostriedok obsahujúci prípravok podľa prvého aspektu vynálezu spoločne s liekom pôsobiacim primárne na metabolizmus neuroprenášačov alebo na receptory. Bežné lieky môžu byť podané v bežných dávkach a EPA prípravky podía prvého aspektu predkladaného vynálezu môžu byť podané samostatne. Bežné lieky môžu byť kombinované s EPA prostriedkami podía prvého aspektu predkladaného vynálezu v kombinovanom prostriedku, alebo môžu byť tieto prostriedky pripravené v samostatných jednotlivých prípravkoch, ale v jednom balení.
Prostriedky obsahujúce EPA podlá predkladaného vynálezu môžu byť podané s akýmkolvek liekom, o ktorom je známe, že má účinok pri liečbe psychiatrického ochorenia alebo poruchy centrálneho nervového systému, za účelom zlepšenia účinnosti lieku alebo zníženia jeho nežiadúcich účinkov.
Vhodnými liekmi na súčasné podanie s EPA prostriedkami podlá prvého aspektu predkladaného vynálezu sú klozapin; a akýkoľvek prostriedok z triedy typických alebo atypických neuroleptik, vrátane chlórpromazinu, haloperidolu, risperdonu, olanzapinu, sertindolu, ziprasidonu, zotepinu alebo amisulpiridu. Ďalšie prostriedky sú uvedené ďalej.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby alebo prevencie vedlajších účinkov liekov používaných pri liečbe psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému, kde uvedený spôsob zahŕňa podanie lieku a farmaceutického prostriedku podlá prvého aspektu predkladaného vynálezu.
Pri liečbe psychiatrických ochorení je významné použiť čistú alebo takmer čistú EPA alebo deriváty EPA. Prekvapivé je zistenie, že DHA a príbuzné mastné kyseliny nemusia byť iba neúčinné, ale môžu ešte i znižovať účinnosť EPA a jej derivátov.
Fosfolipidy sú hlavnou zložkou membrán nervových buniek.
V nervových bunkách je stredný atóm uhlíka fosfolipidov, označovaný ako Sn2, zvyčajne naviazaný na vysoko nenasýtenú mastnú kyselinu (HÚFA), ako je DHA, kyselina arachidónová (AA) a niekedy EPA. HÚFA sú mastné kyseliny obsahujúce 18-26 atómov uhlíka a tri alebo viac dvojných väzieb. Keď sú nervové bunky aktivované, napríklad dopamínom alebo serotonínom, tak sa často zvyšuje aktivita skupiny enzýmov označovaných ako fosfolipáza A2 (PLA2) . PLA2 uvolňuje HÚFA z Sn2 pozície, za vzniku volnej molekuly HÚFA a molekuly, ktorá je známa ako lyzofosfolipid (LyPL) (fosfolipid bez mastnej kyseliny naviazanej v Sn2 pozícii)(obr. 3) . Obidve tieto molekuly môžu byť samotné značne aktívnymi signalizačnými činidlami a môžu meniť funkciu buniek mnohými rôznymi spôsobmi. Ďalej môže byť HÚFA premenená na prostaglandíny, leukotriény, hydroxykyseliny a celý rad ďalších molekúl s krátkym časom života, ktoré regulujú funkcie neurónov. Napríklad, zdá sa, že jedna z týchto molekúl odvodená od kyseliny arachidónovej, leukotrién C4, je absolútne nutná pre normálny rast a vývoj nervových buniek E. Mayatepek and B. Flock, Leukotriene C4synthesis deficiency: a new inborn error of metabolism linked to a fatal devolopmental syndróme, Lancet 1998, 352: 1514-7).
Pokial je funkcia buniek normálna, tak je významné, že táto aktivácia je dočasná a môže byť ukončená odstránením volnej HÚFA a LyPL. Inak môže dôjsť k poškodeniu membrány, pretože LyPL môže byť deštruktívny. Okrem toho voľné HÚFA lahko oxidujú na vysoko aktívne voľné radikály, ktoré môžu spôsobiť značné poškodenie. Existuje zhoda, že také poškodenie membrány je základným patologickým javom pre vela neurodegeneratívnych ochorení, vrátane Alzheimerovej choroby a iných demencií, Parkinsonovej choroby, mŕtvice, Huntingtonovej choroby, všetkých typov ischemického poškodenia a roztrúsenej sklerózy. Rôzne prvotné kauzálne faktory môžu spôsobiť poškodenie rovnakým bežným spôsobom. Rozpad fosfolipidov na LyPL a volné HÚFA môže mať význam tiež pri epilepsii.
• ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ··· ···· ·· • · · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·
Prenosy signálu zahŕňajúce HÚFA a LyPL sú ukončené vo väčšine prípadov dvojstupňovou reakciou. Najskôr je HÚFA naviazaná na koenzým A pomocou skupiny enzýmov známej ako ligázy mastných kyselín a koenzýmu A (FACL). Tieto enzýmy sa tiež označujú ako acyl-CoA syntetázy. Derivát HÚFA-koenzým A sa potom naviaže na LyPL pomocou skupiny enzýmov známej ako acyl-CoA-lysofosfolipid acyltransferázy (ACLAT), ktoré uvolňujú koenzým A (A. Yamashita et al., Acyltransferases and transacylases involved in fatty acid remodelling of phospholipids and metabolism of bioactive lipids in mammalian cells, J. Biochem 122: 1-16, 1997). Táto sekvencia reakcií tak odstraňuje z nervovej bunky HÚFA a LyPL a dokončuje procesy spojené s prenosom signálu a tak pripravuje neurón na ďalší podnet (obr.3).
Existuje značné množstvo dôkazov o tom, že pri troch hlavných psychotických duševných ochoreniach je zvýšená aktivita jednej alebo viacerých fosfolipázových skupín enzýmov a najmä jednej alebo viacerých PLA2 skupín. Týmito tromi chorobami sú schizofrénia, bipolárne poruchy a depresie: tieto tri choroby sa často vyskytujú v rovnakej rodine a často sa ich príznaky prekrývajú. Dlho sa predpokladalo, že aspoň časť ich biochemického podkladu je spoločná pre všetky tri poruchy a je možné, že abnormalita v PLA2 predstavuje tento spoločný faktor. Pri schizofrénii sa zvyšujú koncentrácie PLA2 v cirkulácii. Pri bipolámych poruchách bolo preukázané, že lítium, ktoré je hlavnou zavedenou liečbou, inhibuje aktivitu PLA2. Pri depresii je preukázaná deplécia HÚFA n-série z membrán, ktorá je spojená s aktiváciou zápalovej reakcie, ktorá je spojená so zvýšenou aktivitou PLA2. Každé z týchto ochorení však zahŕňa viac ako jednu biochemickú abnormalitu: zatial čo abnormalita v PLA2 alebo príbuznej fosfolipáze môže ···· ·· • · • · · • · · · • · · ·· ··
• ··
·· • • · • · ·
• • · ·
• • ·
·· ··· ·· ··
byť spoločná pre všetky tri ochorenia, ďalšie abnormality sú pravdepodobne špecifické pre každé ochorenie.
Pri schizofrénii bolo nedávno objavené, že existuje druhá abnormalita v cykle mastnej kyseliny. Bol preukázaný deficit funkcie FACL-4, enzýmu, ktorý viaže HÚFA na koenzým A v ludskom mozgu (Y. Cao et al., Cloning, expression and chromosomal localization of human long-chain fatty acid-CoA ligase 4 (FACL4), Genomics 1998; 49: 327-330). Je známe, že existuje defekt v inkorporácii HÚFA do fosfolipidov pri schizofrénii, ale presný enzým nie je známy. Avšak FACL-4 sa nachádza v mozgu, je špecifický pre HÚFA a jeho neprítomnosť vyvoláva abnormality mozgu a tiež drobné abnormality fyzikálne, ako je gotické podnebie, ktoré sú typické pre pacientov so schizofréniou (M. Piccini et al., FACL-4, a new gene encoding long-chain acyl-CoA synthetase 4, is deleted in a family with Alport Syndróme, elliptocytosis and mental retardation. Genomics 1998, 47: 350-358). Ochorenie vyvoláva kombinovaná prítomnosť obidvoch enzýmových abnormalít.
Druhá a ďalšie abnormality pri bipolárnej poruche a depresie nie sú známe. Iná fosfolipáza, PLC, ktorá spôsobuje uvolnenie inozitolfosfátov a diacylglycerolu v Sn3 pozícii, sa môže účastniť na bipolárnej poruche. Obidve tieto molekuly, ako je LyPL a HÚFA, sa účastnia na bunkovej signalizácii: nadmerná aktivácia PLC a PLA2 patrne súvisí s bipolárnou poruchou.
Pri neurodegeneratívnych ochoreniach sú prítomné nekontrolované aktivácie enzýmov degradujúcich membránu ako sú fosfolipázy, spoločne s vyššou tvorbou voíných radikálov asociovaných s oxidáciou HÚFA a membránovým poškodením spôsobeným LyPL. Tento fenomén poškodenia membrány spojeného ···· ·· ·· • · ·· ·· s nadmernou aktivitou fosfolipázy bol opísaný mnohými výskumníkmi pri Alzheimerovej chorobe a iných demencií, pri roztrúsenej skleróze, pri mŕtvici a pri iných ochoreniach mozgu spôsobených ischémiou alebo poranením, pri Parkinsonovej chorobe, pri epilepsii a pri Huntingtonovej choree. Pri poruchách pozornosti (hyperaktivity) existujú deficity vysoko nenasýtených mastných kyselín v krvi, ktoré môžu byť spôsobené fosfolipázami.
Vo všetkých týchto situáciách sú teda dajaké dôkazy zvýšenej aktivity fosfolipáz a prenosu signálu, ktoré nemusia byť zakončené normálnym spôsobom. Preto predstavujú fosfolipázy, FACL a acyl-transferázy nové ciele pre pôsobenie liekov. Naše pozorovania, že materiály bohaté na EPA sú výhodné pri psychiatrických ochoreniach, môžu byť preto vysvetlené niekolkými spôsobmi:
Je známe, že EPA inhibuje fosfolipázu A2 (M.J. Finnen and CR Lovell, Biochem Soc. Transactions 1991, 19: 915) a preto znižujú iniciálnu aktiváciu. Zaujímavé je to, že v tomto testovacom systéme nemá žiadny efekt príbuzná mastná kyselina, kyselina dokosahexaenová (DHA).
EPA má nezvyčajne vysokú afinitu k ľudskému mozgovému enzýmu FACL-4 (Y. Cao et al., 1998, hore). Pri enzýmoch, ktoré pôsobia na HÚFA, sú aktivity HÚFA ako sú EPA, DHA a AA podobné, a často sú DNA a AA aktívnejšie ako EPA. Pri FACL-4 je aktivita pre AA viac ako 2krát vyššia ako aktivita pre DHA, zatial čo pre EPA je o 50% vyššia ako pre AA (Y. Cao et al., 1998) . To znamená, že EPA vstupuje ľahšie ako iné HÚFA do cyklu, tvorí EPA-CoA derivát, viaže sa na LyPL a tak určuje aktivitu volnej LyPL. Tak EPA - účinnejšie ako iné HÚFA ukončuje aktiváciu potom, ako bola započatá.
·· ···· ·· • · · · • · · • · · · • · · · ·· ·· · ·· ·
Pretože EPA súťaží s AA o inkorporáciu do Sn2 pozície fosfolipidov, redukuje EPA tiež množstvo AA inkorporovaného do tejto pozície. Toto je patrne významné hlavne pri depresiách, kde sú koncentrácie AA relatívne alebo absolútne abnormálne vysoké.
EPA samotná je HÚFA, ktorá môže byť premenená na žiadúce zlúčeniny, ako je prostaglandin I3 (PGI3) a prostaglandin E3 (PGE3), ktoré majú rôzne protizápalové a antitrombotické účinky a ktoré môžu byť osobitne výhodné pri neurodegeneratívnych ochoreniach a depresiách. Zlúčeniny odvodené od EPA sa zdajú byť menej potenciálne škodlivé ako rovnaké zlúčeniny odvodené od AA. Nahradenie AA EPA je preto patrne hodnotné pri všetkých neurodegeneratívnych ochoreniach opísaných hore, pri ktorých je aspoň časť poškodenia spôsobená nadmerne aktívnymi fosfolipázami, ktoré uvoľňujú AA, ktorá môže byť potom premenená na prozápalové zlúčeniny.
Prečistenie EPA je zložité a obťažné. Pretože všetkých päť dvojných väzieb musí byť v správnych pozíciách v uhlíkovom reťazci a všetky musia byť v cis konfigurácii, je syntéza EPA obťažná. V prírode sa EPA takmer vždy nachádza v zmesi s inými mastnými kyselinami vo forme triglyceridov a fosfolipidov. Princípy prečistenia EPA sú dobre známe odborníkom v odbore a zahŕňajú kryštalizáciu pri nízkej teplote, frakcionáciu močovinou, lítiovú kryštalizáciu, frakčnú destiláciu, vysokotlakovú kvapalinovú chromatografiu, chromatografiu s nadkritickým oxidom uhličitým a rôzne iné formy chromatografie využívajúce silikagély a iné náplne kolón. Použitie týchto známych techník vo väčšom rozsahu je obťažné a len nedávno sa stala čistá EPA (viac ako 90% čistoty, lepšie viac ako 95% čistoty) dostupná pre testovanie pri • · • · · · · · · ·· ·· ··· ··· psychiatrických ochoreniach a iných poruchách CNS. V jednej verzii prečisťovacieho procesu sa prirodzené triglyceridy z rybiho oleja bohaté na EPA saponifikujú a mastné kyseliny sa premenia na etylesterovú formu. Prípravok bohatý na EPA sa potom pripraví molekulovou destiláciou s odberom vhodnej frakcie. Táto frakcia sa potom premení na prípravok obsahujúci viac ako 80% etyl-EPA pomocou vyzrážania močovinou. Konečný prípravok z viac ako 96% čistej EPA sa potom vyrobí buď pomocou chromatografie na silikagéli, alebo pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie.
Väčšina štúdií týkajúcich sa využitia EPA a príbuzných mastných kyselín využívala materiály čiastočne obohatené o EPA, ale tiež obsahujúce významné množstvá iných mastných kyselín, predovšetkým kyselinu dokosahexaenovú (DHA), ktorá sa vyskytuje spoločne s EPA vo väčšine prirodzených olejov. Mastné kyseliny sú zvyčajne vo forme triglyceridu alebo vo forme etylesteru, a občas vo forme volnej kyseliny alebo fosfolipidu. Kyselina dokosapentaenová (DPA n-3) je tiež spoločnou zložkou takých materiálov. Nové pochopenie možných mechanizmov účinku EPA viedli k záveru, že čím čistejšia je EPA, tým pravdepodobnejšie je aktívna. Neide iba o problém dávky, hoci je dávka tiež významný aspekt použitia čistej EPA. Z hladiska pacienta, predovšetkým pacienta s duševným ochorením, je lepšie podanie 1 g EPA vo forme prípravku s 95% čistotou ako podanie 5 g prípravku EPA s 19% čistotou, pri podaní rovnakých celkových dávok EPA. Pre pacienta budú príjemnejšie menšie objemy použité pri podaní vysoko prečistených zlúčenín.
Dôležité je, že iné mastné kyseliny, ako sú AA, DPAn-3 a
DHA, ktoré majú relatívne podobnú štruktúru ako EPA, ale ktoré nemajú rovnaké spektrum biologickej aktivity, súťažia s EPA o ·· ·· · · ·· • · · ·· ·· · · · • · · · · · · väzbu na aktívne miesta všetkých relevantných enzýmov. Tak tieto ďalšie mastné kyseliny súťažia s EPA o obsadenie týchto aktívnych miest a znižujú jej aktivitu. Pri čistejšom prípravku EPA je pravdepodobnejšie, že obsadí relevantné aktívne väzbové miesta a tiež je pravdepodobnejšie, že bude mať požadovaný biologický účinok.
Naša pozornosť bola neočakávane povzbudená našou skúsenosťou s vysoko prečistenou EPA pri pacientke, ktorou bola depresívna žena vo veku 35 rokov. Táto pacientka mala dlhú anamnézu depresie s Hamiltonovým skóre 15 až 25. Terapia niekolkými rôznymi antidepresívami, vrátane tradičných tricyklických zlúčenín a nových selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, zlyhali v liečbe. Vzhľadom na dôkazy o významu EPA pri depresiách bola zaradená do klinického pokusu s 3 mesačným podávaním 4 g/deň rybieho oleja bohatého na EPA obsahujúceho 25% EPA, spoločne s 8% DHA a 10% iných vysoko nenasýtených mastných kyselín. Na začiatku tejto liečby mala Hamiltonove skóre v rozmedzí 20-22 a na konci mala Hamiltonove skóre 16-18, čo znamená malé, ale nie veľmi významné zlepšenie. Pacientka pokračovala v terapii olejom bohatým na EPA počas ďalších 2 mesiacov bez akejkoľvek zmeny. Potom sa stal dostupný prípravok etyl-EPA s 96% čistotou s menej ako 3% DHA a tejto pacientke bolo navrhnuté, aby prešla z užívania 4 g/deň 25% EPA prípravku na 1 g/deň 96% prípravku. Predpokladali sme, že toto bude pre pacientku príjemnejšie, ale nepredpokladali sme klinické zlepšenie, pretože denná dávka EPA nebola zmenená. Avšak prekvapivo bolo zistené, že po približne 3-4 týždňoch došlo k významnému zlepšeniu Hamiltonovho skóre pod 6, čo bolo prvýkrát počas niekoľkých rokov. Z tohto dôvodu a z ďalších dôkazov týkajúcich sa väzby EPA na FACL-4 a pravdepodobne na iné proteíny sme urobili záver, že na dosiahnutie maximálnej ·· • · ·
9 ·
• · ·· · ···· ·· • · · • · a • · a • · · a ·· ·· ··· ··· klinickej účinnosti je významné podávanie EPA vo vysoko prečistenej forme. Prekvapivo, rovnaká denná dávka EPA v prečistenej forme sa zdá byť významne účinnejšia ako rovnaká dávka v zmesi s inými mastnými kyselinami, ktoré môžu súťažiť s EPA o väzbu na relevantné miesta účinku.
Táto prvotná skúsenosť bola potvrdená na mnohých ďalších prípadoch s rôznymi psychiatrickými chorobami. Niektoré pozorovania sú opísané ďalej:
Schizofrénia: Pacient s desaťročnou anamnézou bol dôkladne kontrolovaný aby užíval 16 x 0,5 g kapsúl obsahujúcich rybí olej obsahujúci 24% EPA a 8% DHA za deň. Toto dodávalo približne 1,6 g/deň EPA a 0,6 g/deň DHA. Neužíval iné antipsychotické liečivá. Avšak nechcel užívať vyššie dávky rybieho oleja a pokúsil sa znížiť dávku. Po znížení dávky sa jeho príznaky obnovili a usúdilo sa, že musí užívať približne 2 g/deň EPA, aby zostal v dobrom stave. Keď sa prečistená etyl-EPA stala dostupná, začal užívať 4 x 0,5 g kapsuly, čo dodávalo tiež približne 2 g/deň. Táto dávka kontrolovala jeho príznaky velmi dobre. Preto znížil dávku na 1 g/deň. Oproti predchádzajúcej situácii, pri ktorej zmiešaný rybí olej dodával 1,9 g/deň EPA a 0,6 g/deň DHA, neviedlo zníženie dávky etyl-EPA na 1 g/deň k recidíve príznakov. 1 g/deň čistej formy sa preto zdá rovnako účinný a možná účinnejší ako 1,9 g deň EPA v zmesi s DHA a inými mastnými kyselinami.
Bipolárna porucha: Bipolárna porucha je ochorenie, pri ktorom sú depresívne a manické stavy epizodické, alebo pri ktorom sa depresívne a manické stavy striedajú. Štandardnou terapiou sú deriváty lítia a valproatu, alebo antipsychotické neuroleptiká, ktoré sa používajú najmä na kontrolu manických ···· · · · · ·· ·· ··· ··· ·· · stavov. Niekedy sa používajú štandardné antidepresíva, ale musia sa používať opatrne, pretože môžu vyvolať manický stav.
Bolo opísané, že velmi vysoké dávky (9-10 g/deň) zmesi EPA a DHA sú užitočné pri liečbe maniodepresívnych pacientov a že zlepšujú depresiu a znižujú riziko relapsu manických alebo depresívnych epizód (A. Stoll et al., Omega-3 fatty acids in bipolar disorder. Archives of General Psychiatry, 1999, 56:
407-412). Pred dostupnosťou čistej etyl-EPA bolo 5 pacientom s maniodepresívnou psychózou, ktorých ochorenie bolo iba čiastočne kontrolované lítiom s intermitentným užívaním neuroleptik na kontrolu manických epizód, podávaných 10-20 g/deň rybieho oleja obsahujúceho 18% EPA a 12% DHA. Toto dodávalo 1,8 - 3,6 g EPA a 1,2 - 2,4 g DHA/deň. Pri tejto liečbe boli pacienti menej depresívny a menej náchylný k zmenám nálady, ako bolo potvrdené sledovaním počas jedného roku. Napriek tomu neboli zďaleka normálny. Keď sa čistá etylEPA stala dostupná, boli prevedený z rybieho oleja na čistú EPA v dávke 2 g/deň vo forme štyroch 0,4 g kapsúl z mäkkej želatíny. V každom prípade sa ich klinický stav významne zlepšil. Ich depresia sa významne zlepšila a vykazovali menšiu tendenciu k zmenám nálady. Predovšetkým udávali zlepšenie vo volačom, čo sa ťažko mieri bežnými psychiatrickými skórovacími škálami. Týmto bolo vnútorné napätie alebo dysfória, stav, ktorý je spojený s ochorením, ale ktorý môže byť zhoršený alebo zmenený antipsychotickými liekmi na stav nejasného napätia, niekedy opisovaného ako pocit nahradenia mozgu vatou a problémami pri udržaní jasného myslenia. Pacienti opisovali, že tento pocit dysfórie, napätia a obleneného myslenia bol značne zlepšený alebo celkom vymizol. Neopisovali tento efekt pri liečbe vyššími dávkami EPA vo forme zmesi EPA/DHA v rybacom oleji. Tak mala opäť prečistená EPA lepší a kvalitatívne odlišný efekt od zmesi EPA a DHA, čo podporuje ···· ·· ·· • · • · • · · • · ·· myšlienku, že DHA skutočne znižuje terapeutický účinok EPA a že vysoko prečistená EPA je terapeuticky účinnejšia.
Hyperaktivita spojená s poruchou pozornosti (ADHD): ADHD a blízko príbuzné stavy ako sú poruchy pozornosti a poruchy správania sa bežne vyskytujú u detí. Občas môžu byť úspešne liečené modifikáciou správania a inými psychologickými technikami alebo dôkladnou kontrolou zloženia stravy. Avšak vo väčšine prípadov je nutná paradoxná liečba jedným zo stimulačných liekov podobných v účinku amfetamínu. Najčastejšie sa používa metylfenidat a dextroamfetamín. 7ročný chlapec s ťažkou formou ADHD od detstva privádzal rodičov k šialenstvu. Psychoterapia a diéta celkom zlyhali a jeho stav bol iba čiastočne kontrolovaný metylfenidatom. Rodičia sa obávali dlhodobých následkov stimulačných liekov. Chlapec preto skúsil užívať dve kapsuly čistej etyl-EPA za deň. Prvé dva týždne došlo k iba malej zmene, ale potom nastalo významné zlepšenie správania. Chlapec sa stal menej tenzný a dráždivý, menej hyperaktívny, otvorenejší k rozumnej diskusii a oveľa menej rozrušený doma i v škole. I keď bola liečba metylfenidatom ukončená, zostalo jeho správanie zlepšené.
Demencia: Pri 75-ročnej žene došlo k vývoju demencie, pravdepodobne Alzheimerovho typu, ale snáď s prispením opakovaných infarktov spojených s kardiovaskulárnym ochorením. Ako sa často stáva, stala sa apatická a depresívna, ale nanešťastie - bol jej stav prerušovaný záchvatmi dráždivosti a agresie, zvyčajne proti členom rodiny, ale niekedy i proti cudzím luďom. Skúsila užívať dva cholínergné lieky; hoci tieto lieky vyvolali mierne zlepšenie jej kognitívneho stavu, neovplyvnili jej depresiu, iritabilitu a agresivitu. Pacientka skúsila užívať 4 x 0,5 g kapsuly obsahujúce čistú etyl-EPA, • · · • · · • · • · ·· • · · ·· ·· • · • ·· · dve ráno a dve večer. Počas 4 týždňov došlo k znatelnému zlepšeniu, stala sa lepšie naladená a priateľská a mala významne zníženú iritabilitu. Jej rodina tiež hodnotila jej kognitívne schopnosti ako zlepšené, ale toto bolo obťažné zistiť z dôvodu zlepšenej nálady.
Panický atak a úzkosť sú velmi časté. Môžu byť spojené s panickými atakmi vznikajúcimi bez vyvolávajúcej príčiny, alebo môžu byť spojené s mierne stresovými situáciami, ktoré u normálnych ludí nevyvolávajú také reakcie. Charakteristikami panického ataku sú pocity ťažkej úzkosti, pocity zádušlivosti, potenia, pocity abdominálneho dyskomfortu známe ako vnútorné chvenia a podlamovanie nôh. S týmito psychologickými príznakmi je tiež často spojená tachykardia, ktorá je subjektívne spojená pocitmi palpitácií. Nespavosť je bežná a pacienti sa často budia spontánne vprostred noci s palpitáciami a panikou. Pacienti sú tiež často depresívny. Bežná liečba zahŕňa anxiolytiká, ako sú benzodiazepíny, β-blokátory na kontrolu palpitácií a antidepresíva.
Teraz sme liečili niekoľko pacientov s panikou alebo úzkosťou prečistenou etyl-EPA s vynikajúcimi výsledkami. 29ročná žena bola neschopná práce v dôsledku častých a nekontrolovateľných panických atakov a palpitácií. Liečba benzodiazepínmi, beta-blokátormi a antidepresívmi bola len čiastočne účinná pri kontrole jej príznakov. Užívala dávku 2 g/deň etyl-EPA ve štyroch 500 mg kapsulách. Jej príznaky sa dramaticky zlepšili a počas 3 mesiacov boli jej panické ataky a palpitácie takmer neprítomné, s iba dvomi relatívne slabými atakmi. Táto liečba bola oveľa účinnejšia ako akákoľvek predchádzajúca liečba, ktorú užívala. 56-ročná žena trpela stredne silnou úzkosťou a panickými atakmi väčšinu svojho života, ale jej stav sa významne zhoršil počas niekoľkých • · predchádzajúcich rokov v dôsledku rôznych problémov s jej dieťatom. Anxiolytiká a antidepresíva mali iba slabý účinok a jej palpitácie neboli pod kontrolou ani pri relativne vysokých dávkach beta-blokátorov. Táto pacientka bola tiež liečená etyl-EPA počas 4 mesiacov. Jej úzkosť a panické ataky boli menej závažné a i keď k nim došlo, tak boli bez palpitácii, ktoré predtým značne zhoršovali jej stav. Treťou pacientkou bola 55-ročná žena v domácnosti, ktorá bola po dvoch rozvodoch a teraz mala dlhodobý vzťah. Mala niekolko panických atakov, každý týždeň, niekedy vprostred noci, a tieto ataky boli vždy sprevádzané silnými palpitáciami, ktoré boli pre ňu velmi nepríjemné. Tieto panické ataky boli sprevádzané depresiou. Zo strachu pred atakmi mala nechuť vychádzať z domu a toto vážne narušovalo jej život. Antidepresíva, beta-blokátory a anxiolytiká mali opäť len obmedzený prínos. Táto pacientka bola tiež liečená etyl-EPA a počas 4 mesiacov došlo k dramatickému zníženiu počtu panických atakov a palpitácii. Niekedy mala pocit, že prichádza atak palpitácii, ale k tomuto zriedkakedy došlo. V dôsledku toho sa jej zlepšila sebadôvera a mohla viesť ovela normálnejší život. Tieto pozorovanie dokazujú, že prečistená etyl-EPA je účinná v liečbe panickej poruchy.
Iným použitím etyl-EPA je jej použitie ako pomocnej terapie pri liečbe ťažkej depresie, pri ktorej sa používa elektrošoková terapia (ECT). ECT sa používajú v prípadoch, že iná liečba nebola účinná. Pri tejto liečbe sa aplikujú šoky pri anestézii a, hoci sú účinné, používajú ich lekári i pacienti s odporom, pretože sa obávajú poškodenia mozgu a straty pamäti. Pri liečbe môže byť aplikovaných päť až dvanásť alebo i viac šokov. Bolo by značne žiadúce obmedzenie počtu šokov nutných na dosiahnutie terapeutického účinku a pri malom počte pacientov sme zistili, že k tomuto dochádza.
···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · ·· · ·· ·· ·
Tieto pozorovania ukazujú, že čistá etyl-EPA je užitočná pri mnohých psychiatrických a neurologických ochoreniach, čo odráža spoločné postihnutie membrány a abnormality vo fosfolipidoch pri týchto ochoreniach.
E-EPA nie je tolko užitočná ako terapeutikum, keď je použitá samostatne. E-EPA môže byť tiež podaná súčasne so štandardnými liekmi používanými pri rôznych psychiatrických a neurologických ochoreniach a môže významne zlepšovať odpoveď na štandardnú terapii a tiež môže redukovať vela vediajších účinkov štandardnej terapie. Predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu zahŕňajúcu súčasné podanie E-EPA so štandardnými liekmi, buď v rovnakom prípravku alebo v rovnakom balení.
Naša pozornosť sa zamerala na túto možnosť podlá jednej kazuistiky. Muž stredného veku s dlhou anamnézou schizofrénie prestal reagovať na terapiu typickými neuroleptikmi. Typické neuroleptiká sú lieky so silným blokujúcim účinkom na dopamínové D2 receptory (B. Leonard, Fundamentals of Psychopharmacology, 2. vydanie, Wiley, New York, 1997). Predpokladá sa, že tento mechanizmu je zodpovedný za ich rýchly účinok na takzvané pozitívne príznaky schizofrénie (ako sú halucinácia, dezilúzia a poruchy myslenia). Tieto lieky majú však malý účinok na takzvané negatívne príznaky schizofrénie, ako je anhedónia, chýbanie citovej reakcie a emocionálna a sociálna chudosť. Blokovanie D2 je tiež zodpovedné za vela nežiadúcich účinkov týchto liekov, medzi ktoré patria extrapyramidové pohyby, nadmerná sekrécia prolaktínu a tarditívne dyskinézy. Príklady značne používaných liekov tejto trídy zahŕňajú chlórpromazin, tioridazin, haloperidol, pimozin, flupentixol a sulpirid.
···· ·· • · · • · · • · · · • · · ·· ·· • · ·· ·· ·· · · · • · ♦ · • · · · · • · · · ··· ··· ·· ·
I napriek liečbe plnými dávkami niekolkých z týchto liekov liečba pri pacientoch zlyháva. Preto sú prevedený na prvé takzvané atypické neuroleptikum, klozapin. Tieto atypické lieky majú ovela menšiu afinitu k D2 receptorom a často pôsobia na rôzne iné receptory. Medzi tieto účinky patrí blokáda jedného alebo viacerých iných dopamínových receptorov, ako je Di, D3 alebo D4, a tiež obvykle blokáda jednej alebo viacerých tried serotonínových receptorov. Nespôsobujú sekréciu prolaktínu a vzácne spôsobujú extrapyramidové poruchy. Môžu tiež pôsobiť na ďalšie receptory, vrátane histamínového, glutamátového a acetylcholínového receptoru. Medzi lieky tejto triedy patrí klozapin, olanzapin, quetiapin, risperdon, ziprasidon, sertindol a snáď zotepin a amisulpirid. Vela liekov tohto typu sa vyvíja a všetky sú charakterizované nižšou afinitou pre D2 receptory ako typické neuroleptiká.
Pacient bol liečený klozapinom, prípadne maximálnou dávkou 900 mg/deň. Toto produkovalo určité zlepšenie, ale pacient zostával vážne chorý. Bol napnutý, duchom neprítomný a podozrievavý a vykazoval bizarné správanie. Napríklad pri sledovaní televízie odmietal zvuk z dôvodu jeho paranoii, že ludia vravia na nej. Toto prirodzene dráždilo kohokolvek, kto sa pokúsil sledovať televíziu s ním. Pacient užíval olanzapin, quetiapin a risperdon bez významnejšieho účinku. Klinicky vypadal najlepšie na clozapine a preto užíval vela mesiacov dávku 900 mg/deň. Hlavným vedľajším účinkom clozapinu pri tomto pacientovi bola hypersalivácia.
E-EPA v dávke 2 g/deň sa podávala spoločne s clozapinom.
Hoci je EPA účinnou liečbou pri schizofrénii, je nástup jej účinku pomalý a zlepšenie sa zvyčajne pozoruje po 4-8 týždňoch liečby (B. Puri et al., Sustained remission of positive and • · • · • · ···· ·· ·· · ··· · negatíve symptoms of schizofrénia following treatment with eicosapentaenoic acid, Archives of General Psychiatry 55: 188189, 1998). Avšak pri tomto pacientovi liečenom clozapinom, ktorý bol vážne chorý vela rokov, sa efekty začali prejavovať počas dní a boli dramatické počas dvoch týždňov. Tieto účinky zaznamenal ako pacient, tak jeho rodina a priatelia. Konkrétne, miesto toho, aby bol depresívny, sa stal dobre naladený, miesto napätia bol uvolnený, miesto uzavretosti a mlčanlivosti bol otvorený a hovorný. Pre jeho rodinu a priatelov bol jedným z najvýraznejších účinkov to, že nechával televíziu s normálnou hladinou zvuku. Psychiater pacienta povedal Nemôžu si spomenúť, že by som niekedy pozoroval tak dramatické zlepšenie schizofrénie v čase kratšom ako 2 týždne. Mimoriadne dôležitým aspektom tohto prípadu je to, že bola významne znížená hypersalivácia indukovaná clozapinom.
Pri tomto pacientovi mal clozapin a iné neuroleptiká, ako typické, tak atypické, jasne velmi obmedzený prínos. Na druhú stranu, E-EPA mala prekvapivo silný a neočakávane rýchly účinok, ktorý nie je zvyčajne pozorovaný vtedy, keď je E-EPA podávaná samostatne. Toto ukazuje na silnú priaznivú inetrakciu medzi clozapinom a E-EPA a naznačuje to, že clozapin a E-EPA by mali byť, aspoň pri niektorých pacientoch, podávané spoločne.
Existujú dobré dôvody, prečo by mala E-EPA mať aditívne a i synergné účinky pri podaní spoločne s bežnými psychotropnými liekmi, nielen pri schizofrénii, ale tiež pri iných psychiatrických a neurologických ochoreniach. Medzi tieto dôvody patrí to, že vela liekov používaných na liečbu psychiatrických a neurologických ochorení pôsobí na metabolizmus neuroprenášačov, moduluje syntézu, inaktávaciu, spätné vychytávanie alebo reakciu na neuroprenášače, ako je noradrenalín, serotonín, dopamín, glutamát, acetylcholín a kyselina gama-aminomaslová (GABA). Avšak vela dejov v nervových bunkách prebieha po obsadení receptoru neuroprenášačom alebo blokovacím činidlom. Obsadenie receptoru vedie k mnohým zmenám bunkových funkcií, ktoré sa všeobecne nazývajú prenos signálu alebo bunková signalizácia a ktoré zahŕňajú zmeny v G proteínoch, v presunoch vápnika, sodíka a draslíka, v metabolizme fosfolipidov a eikosanoidov, v zmenách v cyklických nukleotidoch a génovej regulácii. Toto sú iba niektoré príklady procesov, ktoré sa účastnia na prenose signálu. Špecifický príklad PLA2 cyklu, ktorý môže nasledovať po aktivácii dopamínových, serotonínových, acetylcholínových alebo glutamátových receptorov, je uvedený na obr. 3.
Množia sa dôkazy, že niektoré abnormality, ktoré spôsobujú psychiatrické a neurologické ochorenia, nie sú na úrovni neuroprenášačov alebo receptorov, ale na úrovni postreceptorového prenosu signálu. Vela z týchto dôkazov týkajúcich sa psychiatrických ochorení bolo zhrnutých v nedávno publikovanej knihe (Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry, ed. M. Peet, I. Glen and D. F. Horrobin, Márius Press, Carnforth, UK, 1999). V prípade, že je to tak, tak budú mať v súčasnosti používané lieky, ktoré pôsobia iba na úrovni neuroprenášačov alebo receptorov, iba obmedzenú účinnosť. Toto platí pre lieky pre vela typov psychiatrických a neurologických ochorení, ktoré väčšinou primárne pôsobia na alebo receptory. Medzi ochorenia liečené neuroprenášače v súčasnosti liekmi pôsobiacimi na metabolizmus neuroprenášačov alebo na receptory pre neuroprenášače patrí schizofrénia, depresia, pozornosti, správania, maniodepresívna psychóza, porucha a podobné poruchy, Parkinsonova choroba, demencia, úzkosť, panický atak a sociálne fóbie, a premenštruačný syndróm. Predpokladá sa, že súčasné lieky budú mať aditívny alebo synergný efekt s liekmi pôsobiacimi na úrovni post-receptorového prenosu signálu, pretože potom pôsobia kombinácie liekov na dvoch rôznych úrovniach v neuróne.
Hlavným účinkom E-EPA je modulácia post-receptorového prenosu signálu súvisiaceho s fosfolipidmi. Nepriamo potom tieto účinky modulujú iné procesy alebo enzýmy, ako sú proteín-kinázy, presuny vápnika, metabolizmus cyklických nukleotidov alebo génová expresia. Existujú preto silné a potenciálne hodnotné interakcie medzi EPA a akoukoľvek inou triedou liekov.
Tento prípad pacienta zameral našu pozornosť na všeobecný princíp, konkrétne na myšlienku, že E-EPA alebo aj iné formy biologicky aktívnej EPA môžu byť výhodne podané súčasne s iným psychotropným alebo neurologickým liekom, ktorý primárne pôsobí na metabolizmus neuroprenášačov alebo na receptory pre neuroprenášače.
Medzi lieky, ktoré môžu byť výhodne podané súčasne s EPA, patria typické a atypické schizofrénne lieky, antidepresíva všetkých tried, lieky používané na kontrolu úzkosti alebo paniky, lieky používané na reguláciu spánku a lieky používané pri liečbe Parkinsonovej choroby alebo demencie. Všetky tieto lieky pôsobia primárne na úrovni neuroprenášačov alebo ich receptorov.
Všeobecný princíp, že E-EPA môže potencovať účinnosť štandardnej terapie, môže byť dokreslené ďalšou kazuistikou. 50-ročná žena trpiaca ťažkou depresiou bola liečená niekolkými antidepresívami bez efektu. Tiež bola liečená selektívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu (SSRI) (citalopramom), ktorý čiastočne zlepšil jej depresiu i napriek tomu, že iné SSRI zlyhali. Tento liek vyvolal zlepšenie trvajúce niekolko mesiacov, i keď v tomto čase bola pacientka mierne depresívna. Okrem citalopramu bola podávaná etyl-EPA v dávke 1 g/deň. Po štyroch týždňoch pociťovala prvýkrát po niekoľkých rokoch zlepšenie nálady a opäť získala chuť do života, o ktorej si myslela, že ju navždy stratila. Iným prípadom je 21-ročná žena, pri ktorej došlo k schizofrénnemu ataku. Mala sluchové halucinácie, ktoré jej vraveli, že jeden z jej profesorov sa pokúša zničiť jej kariéru, bola absolútne nedôverčivá k svojim priateľom a vypracovala bizarnú sériu esejí, ktoré ilustrovali ťažkú poruchu myslenia. Bola liečená olanzepinom v dávke 10 mg/deň, ktorý ukončil halucinácie, redukoval paranoiu a poruchu myslenia, ale spôsobil dysfóriu a zmätenosť a nemala jasné myslenie. Tiež spôsobil spavosť a zvýšil chuť k jedlu, čo spôsobilo narastanie hmotnosti. Brala 2 g/deň etyl-EPA a za štyri týždne prehlásila, že jej myslenie je jasnejšie a znížila sa chuť k jedlu, čo umožnilo schudnutie. Po roku bola schopná návratu na vysokoškolský internát, kde zložila skúšky A a B stupňa.
40-ročná žena ochorela schizofréniou vo veku 25 rokov. Mala floridné halucinácie a paranoiu, ale tiež sa odlúčila od svojich priateľov a žila sama. Užívala rôzne lieky, z ktorých niektoré produkovali vedľajšie účinky, ktoré neznášala. Bolo zistené, že podávanie typického neúroleptika, haloperidolu, rieši väčšinu halucinácií a udržuje jej paranoiu v prijateľných medziach, ale zdalo sa, že spôsobuje väčšiu uzavretosť. Pacientka žila sama, nekomunikovala s väčšinou svojich priateľov a chodila po meste sama a trpela samovravou. Jej psychiater slyšal o etyl-EPA a rozhodol sa skúsiť pridanie etyl-EPA k štandardnému lieku. Po 8 týždňoch liečby 4 g/deň sa jej výzor zmenil. Jej reziduálne halucinácie zmizli a stala sa ···· ·· • · · • · · ·· ·· • · • · • « ··· ··· rozhodla páčilo a extrémnu
emočne aktívnejšia a viac priateľská. Dokonca sa odísť na prázdniny so svojou rodinou, kde sa jej našla nových priateľov. EPA preto vyriešila jej uzavretosť, ktorá bola patrne vyvolaná haloperidolom.
Typické neuroleptiká pri niektorých pacientoch vyvolávajú stav označovaný ako tarditívna dyskinéza. Tento stav je spôsobený čiastočne ireverzibilnými zmenami v mozgu, pretože po vysadení lieku nedôjde často k odzneniu príznakov. Pacient má nekontrolovateľné zášklby a iné pohyby. Tieto pohyby môžu postihovať celé telo, ale Často postihujú tvár, kde sú osobitne stresujúce. Dochádza k pohybom a zášklbom tváre, vrátane vyplazovania a nekontrolovateľných pohybov jazyka. Pri niekoľkých pacientoch liečených EPA došlo k významnému zlepšeniu tarditívnej dyskinézy. Pohybov bolo významne menej a pri niektorých pacientoch sa celkom stratili.
Clozapin je považovaný mnohými psychiatrami za veľmi účinný liek, ale má širokú škálu nežiadúcich účinkov. Z pohľadu pacienta je najvýznamnejším nežiadúcim účinkom hypersalivácia. Nevyzerá to vážne, ale kontinuálny výtok veľkého objemu slín je skutočne pre pacienta veľmi stresujúci a tiež je stresujúci pre príbuzných pacienta. Mechanizmus hypersalivácie je neznámy. Celkom neočakávane bolo zistené, že pri troch pacientoch liečených clozapinom, pri ktorých bola hlavným problémom hypersalivácia, nespôsobila etyl-EPA len významné zlepšenie psychiatrického stavu, ale tiež významne znížila hypersaliváciu na normálnu hladinu, čo znamenalo značnú úľavu pre pacientov a ich príbuzné.
Obesita je iným bežným nežiadúcim účinkom antipsychotických liekov. Pri niektorých nových liekoch, ako je olanzapin, sa zdá, že je ešte horšia, ako pri typických neuroleptikách.
···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
Mladá žena, ktorá mala schizofrénny atak v 20 rokoch, bola liečená typickými neuroleptikami počas približne 10 rokov a počas posledných dvoch rokoch bola liečená olanzapinom. Preferovala olanzapin, ale stále bola ešte uzavretá a neschopná normálnej komunikácie s priatelmi a rodinou. Navyše spôsobil olanzapin nárast hmotnosti o 10 kg. Jej lekár sa rozhodol skúsiť etyl-EPA spoločne s olanzapinom. Počas ďalších 6 mesícoch sa jej uzavretosť postupne zlepšovala a začala opäť hrať hudbu, čo nerobila vela rokov. Rovnako dôležité pre ňu bolo to, že znížila väčšinu hmotnosti, ktorú nabrala pri zahájení užívania olanzapinu.
Táto kazuistika jasne ukazuje, že:
1. Čistá etyl-EPA má silné terapeutické účinky na schizofréniu, maniodepresívne psychózu, depresiu, poruchu pozornosti a demenciu. Rovnako ako iné lieky s antipsychotickým pôsobením je pravdepodobné, že má nejaké priaznivé účinky pri väčšine psychiatrických ochorení a tiež pri neurologických ochoreniach spojených s poškodením membrány. Medzi tieto ochorenia patria rôzne typy demencií (vrátane Alzheimerovej choroby, cievnej opakovaných infarktoch a ochorení s Lewyho demencie po telieskami), roztrúsená chorea.
skleróza, Parkinsonova choroba a Huntingtonova
2. Čistá etyl-EPA zosilňuje priaznivé účinky rôznych psychiatrických a neurologických liekov. Toto má značný význam, pretože je jasné, že vela abnormalít v psychiatrii a neurológii spočíva za neuroprenášačovými receptormi v prenose signálov v neurónoch a iných bunkách. EPA pôsobí na tieto systémy prenosu signálu, čo poskytuje racionálne vysvetlenie pozitívnych interakcií EAP s inými liekami.
···· ·· •
• 9 • ·
3. Celkom neočakávaná bola schopnosť EPA znižovať nežiadúce účinky psychiatrických a neurologických liečiv.
Mechanizmus je neznámy, ale zdá sa, že ide o relatívne všeobecný jav, pretože bol pozorovaný pri obezite indukovanej ·· ·· ··
liekmi, pohybových porúchách, sedácii, dysfórii a salivácii.
Hoci kazuistiky opisujúce účinky etyl-EPA sú slubné a v niektorých prípadoch dramatické, musí byť jednoznačné potvrdenie účinnosti preukázané v randomizovaných, placebomkontrolovaných štúdiách. Preto sme uskutočnili randomizovanú, placebom kontrolovanú štúdiu s EPA pri 34 pacientoch so schizofrénipo podlá American Psychiatrie Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (4. vydanie, DSM-IV). Všetci tieto pacienti boli liečený clozapinom, ale všetci zostávali pri tejto liečbe vážne chorí s príznakmi schizofrénie. Podobne ako vela schizofrenikov boli niektorí z týchto pacientov tiež depresívny. Všetci boli hodnotený na začiatku a po 12 týždňoch pomocou škály pozitívnych a negatívnych príznakov pre schizofréniu (PANSS) a Montgomeryho-Asbergovho skóre pre depresiu (MADRS).
Po získaní informovaného súhlasu boli všetci pacienti randomizovaný slepo do troch skupín: placebo, 1 g alebo 2 g etyl-EPA za deň vo forme 0,5 g kapsúl. Placebo a EPA kapsuly mali rovnakú podobu.
Percento zmien od základnej hodnoty pre štyri skupiny je uvedené v tabulke. Všetci pacienti sa dajakým spôsobom zlepšili, preto sú všetky zmeny percentá zlepšenia.
Hodnotiace skóre Placebo 1 g EPA 2 g EPA
Celkové PANSS 5,2% 18,8% 17,1%
Pozitívne PANSS 9,5% 20,0% 25,0%
Negatívne PANSS 11,1% 22,7% 22,7%
MADRS 13,3% 35,7% 35,7%
Ako je vidieť , vo všetkých hodnotiacich skóre boli EPA
skupiny významne lepšie ako placebo skupina. E-EPA (etyl-EPA)
bola účinná v redukcii príznakov schizofrénie, príznakov
depresie a v redukcii vedľajších účinkov existujúcich liekov. Simultánny efekt na depresiu, ktorý je uvedený MADRS skóre, a na schizofréniu, ktorý je uvedený PANSS skóre, je osobitne významný. Tieto výsledky preto potvrdzujú prípady jednotlivých pacientov a jednoznačne demonštrujú, že E-EPA má silné terapeutické účinky.
Významná je skutočnosť, že neboli pozorované vedľajšie účinky prisúditelné E-EPA a že neboli pozorované rozdiely vo vedľajších účinkoch medzi placebom a aktívnou liečbou. To znamená, že oproti všetkým liekom používaným v psychiatrii a neurológii, nemá EPA žiadne významné nežiadúce účinky.
Huntingtonova choroba je v mnohých ohľadoch najviacej devastujúca z všetkých ochorení postihujúcich mozog. Ide o dominantne dedičné ochorenie, ktoré sa zvyčajne prejavuje vo veku 30 až 50 rokov a vedie k úmrtiu počas 15 až 25 rokov. Pri polovine detí pacientov sa tiež vyvinie ochorenie (W.J. Koroshetz, str. 654-661, v Office Practice of Neurology, vyd. M.A. Samuels and S. Feske, Churchill Livingstone, New York, 1996) .
···· · • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
Postihnutým génom je gén pre proteín nazvaný huntingtonin umiestnený na chromozómu 4pl6.3. Tento gén obsahuje polymorfnú trinukleotidovú CAG repetitívnu sekvenciu. Pri normálnych jedincoch je počet CAG repetícií zvyčajne menší ako 35, zatial čo pri jedincoch s Huntingtonovou chorobou je počet repetícií vyšší ako 35. Čím väčší je počet repetícií, tým skôr ochorenie vznikne. Repetície vedú k nadmernej expresii huntingtoninu, ktorý vytvára agregáty v postihnutých neurónoch. Agregáty môžu byť asociované s membránami a s cytoskeletom a spôsobujú chybnú funkciu a prípadne smrť postihnutých neurónov. Postihnutá môže byť takmer akákoľvek oblasť mozgu, ale predovšetkým sú postihnuté bazálne gangliá, nucleus caudatus a putamen.
Teraz je známych niekoľko neurologických ochorení, ktoré sú asociované s nadmerným počtom trinukleotidových repetícií v iných génoch. Predpokladá sa, že mechanizmus akumulácie proteínu a poškodenie neurónov môže byť podobný (S.T. Warren, The expanding world of trinucleotide erpeats, Science 1996, 271: 1374-1375; P. Dijon et al., Codon repeats in genes associated with human diseases, Proceedings of te National Academy of Sciences of the USA 1996, 93: 417-421) . Okrem Huntingtonovej choroby patria medzi tieto ochorenia syndróm fragilného X, Friedrichova ataxia, spinálna a bulbárna svalová atrofia, spinocerebellárna ataxia typu I, dentato-rubralpallidoluysiánová atrofia, Haw River syndróm, MachadoJosephova choroba a myotonická dystrofia.
Huntingtonova choroba sa môže prejaviť mimoriadne širokou škálou príznakov a symptómov (W.J. Koroshetz, 1996) a môže vykazovať rysy schizofrénie, depresie, úzkosti, dráždivosti, straty emočnej kontroly, epilepsie, Parkinsonovej choroby a demencie. Predpokladá sa, že základný koncový mechanizmus ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· mnohých choroby, choroby, neurologických amyotrofickej
Alzheimerovej ochorení, vrátane Huntingtonovej laterálnej sklerózy, Parkinsonovej choroby a iných demencii, a cerebelárnej degenerácie, je oxidačné poškodenie membrán a proteínov (M.F. Beal, Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases, Annals of Neurology 1995, 38: 357366). Predpokladá sa, že pri týchto ochoreniach dochádza k agregácii normálnych alebo abnormálnych proteínov a k poškodeniu vnútornej alebo vonkajšej membrány. Rozdiely medzi chorobami spočívajú v charakteru proteínov a v miestach poškodenia najviac neurónov, ale základný proces je podobný.
Pri typickom pacientovi s Huntingtonovou chorobou ochorenie začína miernou poruchou motorickej koordinácie, zábudlivosťou, pomalými reakciami a emočnou labilitou s podráždenosťou. Porucha koordinácie potom pokračuje do známeho neurologického poškodenia s náhodnými šklbavými pohybmi a opakovaným nekontrolovateľným krútením a nepokojom, čo je stav označovaný ako chorea. Často dochádza k úbytku hmotnosti, patrne v súvislpsti s nadmerným pohybom pri nekontrolovateľných zášklboch. Môže dôjsť k tomu, že pacient prestane byť schopný chôdze, stane sa dementný s ťažkou stratou pamäti a vyžaduje 24 hodinovú starostlivosť. Smrť je často spôsobená pneumóniou spôsobenou ašpiráciou potravy alebo tekutiny do pľúc v dôsledku nemožnosti normálneho prehítania.
Žiadny zo súčasných spôsobov terapie nemá veľký význam. Abnormálne pohyby a psychóza môže čiastočne zareagovať na štandardné antischizofrénne lieky, zatiaľ čo antidepresíva, trankvilizéry a antiepileptiká môžu dočasne zlepšiť príznaky. Nič nezastaví postupné zhoršovanie choroby.
···· ··
Pretože sa časná Huntingtonova choroba môže prejaviť príznakmi podobnými schizofrénii, bola uskutočnená randomizovaná klinická štúdia s 96% čistou etyl-EPA pri siedmich ťažko postihnutých pacientoch v konečnom štádiu Huntingtonovej choroby. Všetci vyžadovali 24 hodinové ošetrovanie, mali ťažké pohybové poruchy, boli podráždený a čiastočne dementný. Boli randomizovaný dvojito slepým spôsobom do skupín 2 g/deň etyl-EPA a 2 g/deň placeba počas 6 mesiacov. Počas 6 mesiacov došlo pri 4 pacientoch k progresívnemu zhoršovaniu, zatial čo pri troch pacientoch došlo k reverzii priebehu ochorenia a k zlepšeniu s redukcii abnormálnych pohybov, redukcii emočnej lability a dráždivosti a k zlepšeniu pamäti a kognitívnych funkcií. Po odtajnení kódu bolo zistené, že všetci štyri pacienti, ktorí sa zhoršili, užívali placebo, zatial čo všetci tri pacienti, ktorí sa zlepšili, užívali etyl-EPA. Pri štyroch pacientoch, dvoch na etyl-EPA a dvoch na placebe, bola mozgová degenerácia hodnotená na začiatku a na konci štúdie magnetickou rezonanciou (MRI). MRI umožňuje presné hodnotenie velkosti postranných komôr, priestorov naplnených kvapalinou v mozgových hemisférach. S progresiou Huntingtonovej choroby dochádza k zväčšovaniu postranných komôr, čo ukazuje na stratu mozgového tkaniva. Pri dvoch pacientoch na placebe sa komory zväčšili, ako sa predpokladalo. Pri dvoch pacientoch na etyl-EPA ukázala MRI zmenšenie velkosti postranných komôr, čo ukazuje na skutočné zvrátenie straty mozgového tkaniva.
Tieto dramatické výsledky pri pacientoch v konečnom štádiu predtým neliečítelného ochorenia spôsobeného abnormálnou akumuláciou proteínu demonštrujú význam etyl-EPA pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Tieto ochorenia sú všetky spojené s poškodením membrán, oxidačným stresom a aktiváciou fosfolipáz. EPA môže reparovať membrány, inhibovať fosfolipázy • · • ·
• · ·· • · · ·· ·· • * · • · • · · • · ·· · a zosilňovať antioxidačnú ochranu. Výsledky pri Huntingtonovej chorobe preto podporujú použitie čistej etyl-EPA pri neurologických ochoreniach asociovaných s trinukleotidovými repetíciami a pri ochoreniach asociovaných s oxidačným poškodením membrán, ktoré môže byť niekedy spojené s abnormálnou akumuláciou proteínu, vrátane Alzheimerovej choroby a iných demencií, demencie spojenej s Lewyho telieskami, Parkinsonovej choroby, epilepsií, roztrúsenej sklerózy, mŕtvice a poranenia hlavy a syndrómov po traume a po mŕtvici, a vrátane ochorení spôsobených akumuláciou priónov, ako je kuru, hovädzia spongiformná encefalopatia, CreutzfeldJakobova choroba a scrapia.
Velmi nedávno bolo zistené, že Huntingtonova chorba je asociovaná s aktiváciou enzýmu nazvaného caspásia I alebo interleukin-konvertujúci enzým (ICE). Tento enzým sa účastní na mnohých neurodegeneratívnych ochoreniach mozgu. Generuje interleukin-1-β, ktorý aktivuje rôzne prozápalové deje poškodzujúce bunku (V.O. Ona et al., Inhibition of caspase-I slows disease progression in a mouse model of Huntington's disease, Náture 1999, 399: 263-267). Jedným ďalším možným mechanizmom účinku etyl-EPA je preto inhibícia caspásii-I.
Predkladaný vynález zistil, že etyl-EPA je značne účinná. Avšak je pravdepodobné, že akákolvek forma vysoko prečistenej EPA, ktorá môže zvýšiť koncentrácie EPA v krvi, má význam pri psychiatrických ochoreniach. Tieto EPA zlúčeniny budú všetky hodnotné pri liečbe psychiatrických a neurologických ochorení, keď sú pripravené v čistej forme. Vždy bude významné udržovať absolútne minimálnu prítomnosť príbuzných mastných kyselín, ktoré môžu interferovať s EPA. Zlúčeninami, ktoré sú známe, ale ktoré neboli doposiaľ pripravené v takých čistých formách • · ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · • e ·· alebo neurologických v Japonsku na liečbu na použitie pri psychiatrických ochoreniach, sú:
1. Etyl-EPA, ktorá je používaná kardiovaskulárnych ochorení.
2. Lítium-EPA, ktorá bola opísaná v US patente 5252333, ale ktorá nebola potom odlíšená od iných litium-HUFA derivátov ako zlúčenina významná na liečbu psychiatrických ochorení. Hodnota tohto derivátu spočíva v skutočnosti, že lítium samotné je liekom volby pri maniodepresívnych psychózach a je známe, že má tiež terapeutické účinky pri schizofrénii, schizoafektívnej poruche a pri depresii. Novo bolo preukázané, že inhibícia PLA2 a PLC-inozitolfosfátového cyklu sú významné mechanizmy účinku lítia. Pretože EPA má podobné účinky, budú lítiové deriváty EPA osobitne významné.
3. Triglyceridy, monoglyceridy alebo diglyceridy, v ktorých viac ako 90% a lepšie viac ako 95% mastných kyselín prítomných v molekule tvorí EPA.
4. Iné estery a zlúčeniny schopné dodať mastné kyseliny do tela, v ktorých EPA tvorí viac ako 90%, lepšie viac ako 95% prítomných mastných kyselín.
V každom z prípadov uvedených hore by malo byť prítomných menej ako 5% a lepšie menej ako 3% každej z DHA, DPA alebo AA alebo iných kompetujúcich mastných kyselín. Dohromady by mali prípravky obsahovať menej ako 10% a lepšie menej ako 5% týchto konkurujúcich mastných kyselín.
Tieto zlúčeniny, vo formách s čistotou 90%, 95% alebo viac, môžu byť podávané orálne vo formách známych odborníkom ···· ·· • · a • · a • a a • · · a ·· ·· disperziách, muskulárneho v odbore, vrátane kapsúl z mäkkej a tuhej želatíny;
mikrokapsúl vo forme prášku, tabliet alebo kapsúl; tablety pre pevné zlúčeniny, lítium-EPA, alebo emulzie, môžu byť pripravené s vhodnými prirodzenými alebo syntetickými emulgačnými činidlami, vrátane fosfolipidov a galaktolipidov. Zlúčeniny môžu byť tiež podané parenterálne, buď priamo alebo v prípravkoch s rôznymi olejmi alebo v emulziách alebo pri použití intraperitoneálneho, intraalebo podkožného spôsobu podania. Lokálna aplikácia vo forme náplastí alebo vaginálnych alebo rektálnych foriem spadajú tiež do rozsahu predkladaného vynálezu.
EPA zlúčeniny môžu byť pri niektorých pacientoch výhodne podané súčasne s inými liekmi používanými v psychiatrii a neurológii. Medzi také lieky patria typické neuroleptiká ako je chlórpromazin, haloperidol, tioxanten, sulpirid, droperidol, perfenazin, loxapin, tioridazin, flufenazin, pericyazin, metotrimeprazin alebo pimozid; clozapin; atypické neuroleptiká ako je olanzapin, risperdon, sertindol, ziprasidon, quetiapin, zotepin a amisulpirid; lieky s antidepresívnym účinkom ako sú tricyklické a príbuzné antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu, inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, inhibítory monoamín-oxidázy a lieky s atypickými antidepresívnymi účinkami; lieky na liečbu porúch spánku, úzkosti, panického ataku, sociálnych fóbií, porúch správania, porúch osobnosti a hyperaktivity spojenej s poruchou pozornosti; lieky na akúkoľvek formu demencie, vrátane Alzheimerovej choroby, cievnej demencie a demencií po opakovaných infarktoch, ochorení s Lewyho telieskami a iných demencií; lieky na akúkoľvek formu neurologických ochorení vrátane Parkinsonovej choroby, roztrúsenej sklerózy, Huntingtonovej choroby a iných neurodegeneratívnych ochorení.
V každom z hore uvedených prípadov môžu byť EPA zlúčeniny a iné lieky podané samostatne, každý vo vlastním prípravku. Môžu byť balené samostatne alebo spoločne. Alternatívne, pri použití techník dobre známych odborníkom v odbore, môžu byť EPA a iné lieky pripravené spoločne tak, že denná dávka EPA 0,1 g až 10 g/deň, výhodne 0,5 g až 5 g deň, je obsiahnutá spoločne s bežnou dávkou druhého lieku.
Pri samostatnom podaní je vhodná denná dávka EPA v rozmedzí od 0,05 g do 50 g/deň, výhodne 0,1 g až 10 g/deň, a najlepšie 0,5 g až 5 g/deň.
Už skôr bolo navrhnuté, že omega-3 mastné kyseliny, ako je EPA, môžu byť významné pri liečbe zápalových ochorení kĺbov, respiračného systému, gastrointestinálneho systému, obličiek, reprodukčného systému a všetkých ostatných orgánov. Avšak význam čistoty EPA nebol skôr známy. Vynález je preto významný i pre tieto ochorenia a tiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečbu takých zápalových ochorení.
Opis obrázkov na pripojených výkresoch
Obr. 1 ukazuje dráhu, ktorou je kyselina eikosapentaenová (EPA) syntetizovaná v ludskom tele z kyseliny α-linolénovej. Obr. 2 ukazuje ďalšie esenciálne mastné kyseliny, ktoré sú štrukturálne podobné EPA.
Obr. 3 ukazuje úlohu fosfolipázy Ä2 pri prenose signálu v nervových bunkách. Rôzne neuroprenášače, vrátane dopamínu, aktivujú PLÄ2, čo vedie k tvorbe lyofosfolipidu a HÚFA, ktoré obidva aktivujú bunky. Aktivácia je ukončená ligázou mastná kyselina-koenzým A (FACL), konkrétne FACL-4, ktorá viaže koenzým A na HÚFA, a potom acyl-koenzým A transferázou (ACT), ···· ·· • · · • · · • · · · ’· ·’ ktorá viaže HUFA-koenzým A na lysofosfolipid. V procese sa uvoľňuje koenzým A, stabilná fosfolipidová molekula sa reformuje a proces aktivácie konči.
Inými EPA derivátmi, ktoré môžu byť použité, sú 2substituované deriváty EPA, ktoré sú opísané v N. Willumsen,
I. Vaagenes, H. Holmsen and R. K. Berge (Biochim. Biophys. Acta 1369: 193-203, 1998). Tieto majú výhodu v dlhšom trvaní účinku, pretože sú menej ľahko oxidované.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady prostriedkov
V každom z nasledujúcich príkladov má prostriedok čistotu aspoň 90% a lepšie 95% alebo viacej. Toto je veľmi dôležité, pretože iné mastné kyseliny môžu súťažiť s EPA o väzbové miesta a tak môžu znižovať jej účinnosť. Konkrétne, mastné kyseliny ako je DHA, AA, DPA-n-3 budú, jednotlivo, prítomné v koncentráciách menších ako 5% a výhodne menších ako 3%. Celkový súčet takých kompetujúcich zlúčenín musí byť menší ako 10% a výhodne menší ako 5%. Tento stupeň čistoty je tiež výhodný v minimalizácii objemu materiálu, ktorý musí byť konzumovaný každý deň, čo je hlavný faktor na zlepšenie spolupráce pri psychiatrických pacientoch, pri ktorých je nedostatok spolupráce vážny problém.
1. Kapsuly vyrobené z mäkkej a tuhej želatíny, ktoré obsahujú 250 mg, 500 mg alebo 1000 mg etyl-EPA, triglycerid EPA alebo inú vhodnú formu EPA.
2. Tablety obsahujúce 250 mg, 500 mg alebo 1000 mg lítium-EPA alebo kapsuly z tuhej želatíny obsahujúce podobné množstvá.
···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • · ·· • · ·· ·
3. Emulzie, roztoky alebo disperzie, v ktorých sú lítium-EPA, etyl-EPA, triglycerid EPA alebo iná vhodná forma EPA pripravené v chutnej kvapalnej forme na orálne podanie.
4. Čapíky alebo pesary obsahujúce 100 mg až 5 g jednej z EPA zlúčenín.
5. Intravenózne roztoky alebo emulzie obsahujúce od 10 mg do 500 mg/ml jednej z EPA zlúčenín.
6-10. Rovnako ako v príkladoch 1-5, ale pri použití 2substituovaných derivátov EPA.
11-20. Rovnako ako v príkladoch 1-10, ale EPA zlúčenina pripravená s obvyklou dávkou iného lieku používaného na liečbu psychiatrických alebo neurologických ochorení.
21-30. Rovnako ako v príkladoch 1-10, ale EPA zlúčenina pripravená s clozapinom.
···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ··· ·· ·

Claims (46)

1. Farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému vyznačujúci sa tým, že obsahuje EPA vo vhodne asimilovatelnej forme, kde mastné kyseliny obsiahnuté v prostriedku sú aspoň z 90%, lepšie aspoň z 95%, vo forme EPA, a menej ako z 5%, lepšie menej ako z 3%, vo forme kyseliny dokosahexaenovej (DHA).
2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že z ostatných prítomných mastných kyselín obsahuje menej ako 5%, lepšie menej ako 3%, každej z AA alebo DPA-n-3.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že súčet obsahu DHA, AA a/alebo DPAn-3 je menší ako 10% z celkového obsahu mastných kyselín, a výhodne je menší ako 5%.
4. Farmaceutický prostriedok podía akéhokoľvek, z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že EPA je vo forme etyl-EPA, lítium-EPA, mono-, di- alebo triglycerid-EPA alebo akejkoľvek soli alebo esteru EPA, alebo vo forme volnej kyseliny EPA, alebo vo forme iného vhodného biologicky dostupného derivátu, ktorý zvyšuje koncentráciu EPA v tele.
5. Farmaceutický prostriedok podía akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že EPA je vo forme 2-substituovaného derivátu alebo vo forme iného derivátu, ktorý znižuje rýchlosť oxidácie bez narušenia jeho biologickej aktivity.
• · · • · · • · • · ·· ·· ··
6. Farmaceutický prostriedok podlá akéhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ochorením je schizofrénia, schizoafektívna porucha alebo schizotypálna porucha.
7. Farmaceutický prostriedok podlá akéhokolvek z nárokov 1-5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je depresia alebo maniodepresívna psychóza (bipolárna porucha).
8. Farmaceutický prostriedok podlá akéhokolvek z nárokov 1-5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je úzkosť alebo panický atak alebo sociálna fóbia, alebo porucha spánku alebo porucha pozornosti, správania, hyperaktivita alebo porucha osobnosti.
9. Farmaceutický prostriedok podlá akéhokolvek z nárokov 1-5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je Alzheimerova choroba alebo iná demencia, vrátane demencie po opakovaných infarktoch, choroby spojenej s Lewyho telieskami a priónových ochorení.
10. Farmaceutický prostriedok podlá akéhokolvek z nárokov 1-5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je Parkinsonova choroba alebo iná porucha motorického systému.
11. Farmaceutický prostriedok podlá akéhokolvek z nárokov 1-5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je roztrúsená skleróza.
12. Farmaceutický prostriedok podlá akéhokolvek z nárokov 1-5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je iktus ···· ·· • · · • · · • t · • · · · ·· ·· alebo syndróm po ikte, alebo trauma hlavy alebo syndróm po traume hlavy.
13. Farmaceutický prostriedok podlá akéhokoľvek z nárokov 1-5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je epilepsia.
14. Farmaceutický prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 1-5, vyznačujúci sa tým, že ochorením je Huntingtonova choroba alebo akékoľvek iné neurodegeneratívne ochorenie, predovšetkým akékoľvek ochorenie spôsobené trinukleotidovými repetíciami, vrátane Friedrichovej ataxie, myotonickej dystrofie a syndrómu fragilného X.
15. Prostriedok na použitie pri psychiatrických a neurologických ochoreniach, vyznačujúci sa tým, že liek pôsobiaci primárne na metabolizmus neuroprenášačov alebo na receptory je pripravený na súčasné podanie s farmaceutickým prostriedkom podľa akéhokoľvek z nárokov 1-5.
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 5 spoločne s liekom, ktorý pôsobí primárne na metabolizmus neuroprenášačov alebo na receptory.
17. Prostriedok podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že liekom je clozapin.
18. Prostriedok podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že liekom je typické alebo atypické neuroleptikum, vrátane chlórpromazinu, haloperidolu, risperdonu, olanzapinu, sertindolu, ziprasidonu, zoetpinu a amisulpiridu.
• · · ·· ·· · · · • · · · · · · ···· · · · · · ···· · · · ·
19. Farmaceutický prostriedok podlá akéhokolvek z nárokov 1-5, vyznačujúci sa tým, že je určený na liečbu zápalových ochorení kĺbov, respiračného systému, gastrointestinálneho systému, obličiek, kože, reprodukčného systému a všetkých iných orgánov.
20. Spôsob liečby alebo prevencie psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok podania prostriedku podlá nárokov 1-5.
21. Spôsob liečby alebo prevencie psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému, vyznačujúci sa tým, že liek pôsobiaci primárne na metabolizmus neuroprenášačov alebo na receptory je použitý súčasne s farmaceutickým prostriedkom podía akéhokolvek z nárokov 1-5.
22. Spôsob liečby podía nároku 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že ochorením je schizofrénia, schizoafektívna porucha alebo schizotypálna porucha.
23. Spôsob liečby podía nároku 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že ochorením je depresia alebo maniodepresívna psychóza.
24. Spôsob liečby podía nároku 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že ochorením je porucha spánku, úzkosť, panický atak, sociálna fóbia, porucha pozornosti, porucha správania, hyperaktivita alebo porucha osobnosti.
25. Spôsob liečby podía nároku 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že ochorením je akákoľvek forma demencie, vrátane Alzheimerovej choroby, cievnej demencie, choroby spojenej s Lewyho telieskami a iných demencií.
26. Spôsob čuj úci neurologického Huntingtonovej epilepsie.
liečby podía nároku 20 alebo 21, vyznás a t ý m, že ochorením je akékolvek forma ochorenia, vrátane Parkinsonovej choroby, choroby, roztrúsenej sklerózy, mŕtvice a
27. Spôsob liečby alebo prevencie vedlajších účinkov liekov používaných pri liečbe psychiatrických alebo neurologických ochorení, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie lieku a farmaceutického prostriedku podía akéhokolvek z nárokov 1 až 5.
28. Použitie prípravku asimilovatelnej forme, kde v prostriedku sú aspoň z 90%, lepšie aspoň EPA, a menej ako z 5%, lepšie menej ako kyseliny dokosahexaenovej alebo prevenciu psychiatrických centrálneho nervového systému.
obsahujúceho EPA vo vhodne mastné kyseliny obsiahnuté z 95%, vo forme z 3%, vo forme (DHA), na výrobu lieku na liečbu ochorení alebo porúch
29. Použitie podía nároku 28, kde z ostatných prítomných mastných kyselín obsahuje prípravok menej ako 5%, lepšie menej ako 3%, každej z AA alebo DPA-n-3.
30. Použitie podía nároku 28 alebo 29, kde súčet obsahu DHA, AA a/alebo DPA-n-3 v prípravku je menší ako 10% z celkového obsahu mastných kyselín, a výhodne je menší ako 5%.
• · ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · ··· ··· • · ·· ·
31. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-30, kde EPA je vo forme etyl-EPA, litium-EPA, mono-, di- alebo triglyceridEPA alebo akejkolvek soli alebo esteru EPA, alebo vo forme voľnej kyseliny EPA, alebo vo forme iného vhodného biologicky dostupného derivátu, ktorý zvyšuje koncentráciu EPA v tele.
32. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-31, kde EPA je vo forme 2-substituovaného derivátu alebo vo forme iného derivátu, ktorý znižuje rýchlosť oxidácie bez narušenia jeho biologickej aktivity.
33. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-32, na výrobu lieku na liečbu schizofrénie, schizoafektivnej poruchy alebo schizotypálnej poruchy.
34. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-32 na výrobu lieku na liečbu depresie alebo maniodepresivnej psychózy (bipolárnej poruchy).
35. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-32, na výrobu lieku na liečbu úzkosti alebo panického ataku alebo sociálnej fóbie, alebo poruchy spánku alebo poruchy pozornosti, správania, hyperaktivity alebo poruchy osobnosti.
36. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-32, na výrobu lieku na liečbu Alzheimerovej choroby alebo inej demencie, vrátane demencie po opakovaných infarktoch, choroby spojenej s Lewyho telieskami a priónových ochorení.
37. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-32, na výrobu lieku na liečbu Parkinsonovej choroby alebo inej poruchy motorického systému.
···· ·· • · · • · · • · · · ·· ·· ··· ··· ·· ·
38. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-32, na výrobu lieku na liečbu roztrúsenej sklerózy.
39. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-32, na výrobu lieku na liečbu iktu alebo syndrómu po ikte, alebo traumy hlavy alebo syndrómu po traume hlavy.
40. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-32, na výrobu lieku na liečbu epilepsie.
41. Použitie podía akéhokolvek z nárokov 28-32, na výrobu lieku na liečbu Huntingtonovej choroby alebo akéhokoľvek iného neurodegeneratívneho ochorenia, predovšetkým akéhokolvek ochorenia spôsobeného trinukleotidovými repetíciami, vrátane Friedrichovej ataxie, myotonickej dystrofie a syndrómu fragilného X.
42. Použitie podľa akéhokoľvek z nárokov 28-41, v ktorom prostriedok ďalej obsahuje liek pôsobiaci primárne na metabolizmus neuroprenášačov alebo na receptory.
43. Použitie podľa nároku 42, v ktorom je liekom clozapin.
44. Použitie podľa nároku 42, v ktorom je liekom typické alebo atypické neuroleptikum, vrátane chlórpromazinu, haloperidolu, risperdonu, olanzapinu, sertindolu, ziprasidonu, zoetpinu a amisulpiridu.
45. Použitie podľa akéhokolvek z nárokov 28-32, na prípravu lieku na liečbu zápalových ochorení kĺbov, respiračného systému, gastrointestinálneho systému, obličiek, kože, reprodukčného systému a všetkých iných orgánov.
···· ·· · • · · ·· • · · · • · · · · • · · · · ·· ·· ··· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
46. Spôsob liečby zápalových ochorení kĺbov, respiračného systému, gastrointestinálneho systému, obličiek, kože, reprodukčného systému a všetkých iných orgánov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie farmaceutického prostriedku podlá nároku 19.
i y 7 *7 ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
1/3
Obr. 1: Syntéza kyseliny eikosapentaenovej z kyseliny a-linolénovej
18:3n-3
18:4n-3
20:4n-3
Kyselina a-linolénová
U Delta-6-desaturácia
Kyselina stearidónová
V elongácia
Kyselina eikosatetraenoová
U
Kyselina eikosapentaenová
20:5n-3 ···· ··
2/3
CN • · · · • · t • · · · • · · · «· · · · i » 7 v41 • ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···
to to I to I to | to I to I tí 1 tí 1 c 1 tí 1 tí 1 c to Ν’ *9· to in to • · • · • · ·· • · • · 00 00 o o CN CN i—I CN CN CN CN
Metabolizmus esenciálnych mastných kyselín (BFA) (tí
H
P
NU
CO to
I c
NO >
O
tí NO 'd) > i—1 0 O tí c o H Ό ι-1 -H 1 P (0 CO M r—| —► 0) P (0 CO
'<0 >
O c
'd) i-N o
a
H
NO >
o c
d)
CO
M •P
d) +J (0
CO
O •H
d) n
tí
co cO CO -H P H O U O nO 'CO 'CO P P P tí 3 tí -P P P cO CO cO cn (0 (0 d) v d) Ό (0 Ό (0 Ό | •H 1 •H 1 to u ► to υ SP 1 NO 0 1 NO 1 CO 05 e (0 05 cO -P c P c P r—i nO o H r-l o r-1 d) > r-1 0 d) r—| d) τ) 0 d) tí Ό 0 Ό
tí Ό iH O ä -H i—I I (0 g
<0 t* o
n r|
Λ
O
5 M S
NO >
O c
d)
M τ>
co to i
tí '<0 >
o tí
d) cO
-P tí
d)
CL cO
CO
O λ:
o
Ό (0 •H
P
NU
CO to
C
to I to to | to I to I I 1 c 1 tí 1 tí 1 tí 1 tí 1 tí CN to to SP sp to • · • · ·· • · • · • · 00 oo o o CN CN i—1 r-I CN CN CN CN
3/3 ···· · • · · • · · • · · • · · · ·· ··
Vi>7 ·· « · • · • ·
Fosfolipidový prenos signálu
Ό a
•H tn
M
J3
O
a) >o fO »w
C (D
M a
o u
P v
z
I a
o
Ό
4-) ε
Π5 4-1 P r—I CP <
UL
Lysofosfolipidy a HÚFA sú vysoko aktívne bunkové signalizačné molekuly s mnohými rôznymi účinkami
SK1039-2001A 1999-01-27 2000-01-21 Farmaceutické prostriedky na liečbu alebo prevenciu psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému obsahujúce EPA SK10392001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9901809.5A GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-01-27 Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
PCT/GB2000/000164 WO2000044361A2 (en) 1999-01-27 2000-01-21 Highly purified ethyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10392001A3 true SK10392001A3 (sk) 2002-02-05

Family

ID=10846603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1039-2001A SK10392001A3 (sk) 1999-01-27 2000-01-21 Farmaceutické prostriedky na liečbu alebo prevenciu psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému obsahujúce EPA

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6384077B1 (sk)
EP (2) EP1148873B1 (sk)
JP (1) JP4959055B2 (sk)
KR (1) KR100760038B1 (sk)
CN (2) CN100423718C (sk)
AT (1) ATE300296T1 (sk)
AU (1) AU3065700A (sk)
BR (1) BR0007743A (sk)
CA (1) CA2360776C (sk)
CZ (1) CZ20012695A3 (sk)
DE (1) DE60021525T2 (sk)
DK (1) DK1148873T3 (sk)
EE (1) EE04629B1 (sk)
ES (1) ES2246825T3 (sk)
GB (1) GB9901809D0 (sk)
HK (1) HK1039564B (sk)
HR (1) HRP20010558A2 (sk)
HU (1) HU226713B1 (sk)
IL (2) IL144502A0 (sk)
IS (1) IS5988A (sk)
MX (1) MXPA01007662A (sk)
MY (1) MY136927A (sk)
NO (1) NO20013546L (sk)
NZ (1) NZ513172A (sk)
PL (1) PL199778B1 (sk)
PT (1) PT1148873E (sk)
RS (1) RS50133B (sk)
RU (1) RU2260423C2 (sk)
SK (1) SK10392001A3 (sk)
TR (2) TR200102170T2 (sk)
TW (1) TWI228041B (sk)
UA (1) UA76405C2 (sk)
WO (1) WO2000044361A2 (sk)
ZA (1) ZA200106105B (sk)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
EP1189662A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-27 Eli Lilly And Company Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist
US6737078B1 (en) * 1999-11-24 2004-05-18 The Iams Company Process for enhancing canine and feline reproductive performance
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
US20050032897A1 (en) * 2000-11-22 2005-02-10 The Iams Company Process for enhancing canine and feline reproductive performance
NL1019368C2 (nl) * 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
GB0210212D0 (en) * 2002-05-03 2002-06-12 Univ Southampton Effects of dietary N-3 and N-6 pufa intake on atheromatous plaque stability
US8729124B2 (en) 2002-03-05 2014-05-20 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
AU2003229993B2 (en) * 2002-05-03 2008-07-24 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
US7410663B2 (en) * 2002-08-07 2008-08-12 Kao Corporation Oil or fat composition
GB0221480D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Laxdale Ltd Treatment of anorexia nervosa (AN) and bulimia
GB0228079D0 (en) * 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
GB0301701D0 (en) * 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
GB0311081D0 (en) * 2003-05-14 2003-06-18 Btg Internat Limted Treatment of neurodegenerative conditions
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
EP1660071A1 (en) * 2003-08-18 2006-05-31 Btg International Limited Treatment of neurodegenerative conditions
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
FR2860976B1 (fr) * 2003-10-20 2006-02-10 Ravi Shrivastava Nouvelles compositions synergiques pour ameliorer la biodisponibilite et l'efficacite des acides gras polyinsatures pour le traitement des troubles du fonctionnement cerebral.
WO2005046668A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 言語障害予防・治療剤
US6936598B2 (en) * 2003-11-21 2005-08-30 Hill's Pet Nutrition, Inc. Composition and method
US7754677B2 (en) * 2003-12-05 2010-07-13 Hill's Pet Nutrition, Inc. Composition and method for reducing diarrhea in a mammal
US20070105954A1 (en) * 2003-12-31 2007-05-10 Ingennus Limited Formulation containing a carboxylic acid or an ester thereof
ITMI20040069A1 (it) * 2004-01-21 2004-04-21 Tiberio Bruzzese Uso di composizioni di acidi grassi n-3 ad elevata concentrazione per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale
CN105801686B (zh) 2004-07-19 2020-04-07 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物、制剂及其用途
ES2574557T3 (es) * 2004-09-21 2016-06-20 Btg International Limited Miméticos dopaminérgicos
US20100021555A1 (en) * 2004-10-15 2010-01-28 Karl Geiringer Compositions containing high omega-3 and low saturated fatty acid levels
GB0425932D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Btg Int Ltd Structured phospholipids
GB2421909A (en) * 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
US8324276B2 (en) 2005-01-24 2012-12-04 Pronova Biopharma Norge As Fatty acid composition for treatment of alzheimer's disease and cognitive dysfunction
CA2594781A1 (en) * 2005-01-24 2006-07-27 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition containing dha for the production of a medical product or a food stuff for the treatment of amyloidos-related diseases
GB0504362D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Btg Int Ltd Cytokine modulators
GB0504333D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Btg Int Ltd Treatment of cytokine dysregulation
JP5337479B2 (ja) * 2005-05-04 2013-11-06 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 新規化合物
CN101213281B (zh) * 2005-05-04 2013-03-13 普罗诺瓦生物医药挪威公司 新的dha衍生物及其作为药物的用途
KR20180026556A (ko) * 2005-07-08 2018-03-12 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 치매 및 치매-전단계와 관련된 용태의 치료를 위한 다중불포화 지방산
BRPI0613704A2 (pt) * 2005-07-08 2011-02-01 Mochida Pharm Co Ltd composição para impedir o inìcio e/ou a recorrência de eventos cardiovasculares
ITMI20051560A1 (it) * 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
EP1962825B1 (en) 2005-12-21 2014-04-02 Brudy Technology, S.L. Use of dha for treating a pathology associated with cellular oxidative damage
ES2277557B1 (es) 2005-12-21 2008-07-01 Proyecto Empresarial Brudy, S.L. Utilizacion de acido docosahexaenoico para el tratamiento del daño celular oxidativo.
CA2657748C (en) * 2006-07-14 2014-10-21 Nattopharma Asa Pharmaceutical and nutraceutical products comprising vitamin k2
MX2009004337A (es) * 2006-11-01 2009-05-22 Pronova Biopharma Norge As Compuestos lipidos omega-3.
RU2507193C2 (ru) * 2006-11-01 2014-02-20 Пронова Биофарма Норге А/С Альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar)
US8399516B2 (en) * 2006-11-01 2013-03-19 Pronova Biopharma Norge As Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR)
EP2102139A2 (en) * 2006-11-01 2009-09-23 Pronova Biopharma Norge AS Omega-3 lipid compounds
US8198305B2 (en) * 2007-04-13 2012-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds
CA2639412A1 (en) 2007-09-11 2009-03-11 Universite Laval Prostaglandin e2 modulation and uses thereof
US9241908B2 (en) 2007-10-16 2016-01-26 Biocon Limited Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof
KR20100100818A (ko) * 2007-10-31 2010-09-15 프로노바 바이오파마 노르지 에이에스 새로운 ｄｈａ 유도체 및 약물로서 그들의 사용
US20090182049A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
EP3187182B1 (en) 2008-09-02 2021-03-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
WO2010027266A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Van De Langenberg, Hendrikus Theodorus Ardina Hubertus Means and methods for counteracting neurological disorders
AU2015203289B2 (en) * 2008-09-09 2017-03-16 Orygen Research Centre Prevention of psychotic disorders and/or treatment of psychotic symptoms
AU2008361645A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Orygen Research Centre Prevention of psychotic disorders and/or treatment of psychotic symptoms
CA3089847C (en) 2009-02-10 2024-04-09 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Use of eicosapentaenoic acid to treat hypertriglyceridemia
AU2010222648B2 (en) 2009-03-09 2016-07-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
GB0904300D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Amarin Neuroscience Ltd Essential fatty acid compounds
PL2424356T3 (pl) 2009-04-29 2018-03-30 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stabilna farmaceutyczna kompozycja i sposoby jej stosowania
AU2014203034B2 (en) * 2009-04-29 2016-09-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stable pharmaceutical composition and methods of using same
CN106822080A (zh) 2009-04-29 2017-06-13 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
CN106074486A (zh) * 2009-06-15 2016-11-09 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl‑c水平的组合物和方法
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
JP2011136948A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Nisshin Oillio Group Ltd うつ病又はうつ状態の予防又は治療用油脂組成物
US20110178105A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
SG183883A1 (en) * 2010-03-04 2012-10-30 Amarin Pharma Inc Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
GB201020133D0 (en) 2010-11-26 2011-01-12 Royal Holloway & Bedford New College Therapeutic use of compounds
NZ744990A (en) * 2010-11-29 2019-10-25 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
WO2012109539A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company An eicosapentaenoic acid concentrate
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US20120252888A1 (en) * 2011-03-29 2012-10-04 Palupa Medical Ltd. Compositions and Methods for Treating Neurologic Disorders
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
JP6307442B2 (ja) 2012-01-06 2018-04-04 アマリン ファーマシューティカルス アイルランド リミテッド 対象の高感度（ｈｓ−ｃｒｐ）のレベルを低下させる組成物および方法
EP2827839B1 (en) 2012-03-20 2019-02-27 Particle Dynamics International, LLC Gelling agent-based dosage form
WO2014004861A2 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating pediatric metabolic syndrome
MX2020008890A (es) 2012-06-29 2022-08-15 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Metodos para reducir riesgo de evento cardiovascular en sujeto con terapia con estatina.
US20150359773A1 (en) 2012-09-26 2015-12-17 Seth D. Feuerstein Combination methods and compositions including sleep therapeutics for treating mood
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
WO2014089501A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20150374660A1 (en) * 2013-02-26 2015-12-31 Jiva Pharma, Inc. Ascorbate Esters of Omega-3 Fatty Acids and Their Formulations and Uses
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US9428711B2 (en) 2013-05-07 2016-08-30 Groupe Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
JP6291058B2 (ja) * 2013-12-05 2018-03-14 エンザイモテック リミティド セリングリセロリン脂質調製物及び発作の治療方法
EP2883860B1 (fr) * 2013-12-11 2016-08-24 Novasep Process Procédé chromatographique de production d'acides gras polyinsaturés
BR112016015718B1 (pt) 2014-01-07 2021-12-07 Novasep Process Solutions Processo de purificação de aminoácidos aromáticos
US9540307B2 (en) 2014-05-08 2017-01-10 Jiva Pharma, Inc. Statins of omega-3 polyunsaturated acids for treating hypercholesterolemia
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
RU2582962C1 (ru) * 2014-12-23 2016-04-27 Ольга Алексеевна Громова Средство для профилактики и лечения нейродегенеративной патологии и сосудистой деменции (варианты)
US10183044B2 (en) 2015-05-15 2019-01-22 P Tech, Llc Systems and methods for thrombosis prevention
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US11065288B2 (en) * 2017-09-29 2021-07-20 Kinjirushi Co., Ltd. Neuron activator
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
WO2019241563A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering triglyceride levels with a concentrated fish oil-based pharmaceutical composition
CN108721269A (zh) * 2018-07-10 2018-11-02 广东海洋大学 一种epa与dha混合剂在防治焦虑和快感缺乏方面的应用
MA50490A (fr) 2018-09-24 2020-09-02 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Procédés de réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez un sujet
KR20220132552A (ko) * 2020-01-29 2022-09-30 유니버시다드 데 레스 일레스 발레아르스 알파-히드록실화 지방산의 대사산물, 이의 의학적 용도 및 바이오마커로서의 용도
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1021147A (en) * 1972-10-30 1977-11-22 Stephen S. Trond Method for preparing oxysulfide phosphors with large particle size
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
US4727340A (en) * 1986-04-30 1988-02-23 Tektronix, Inc. Comb generators
US4920098A (en) * 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
DE3719097C1 (de) * 1987-06-06 1988-06-09 Fratzer Uwe Arzneimittel,enthaltend Eicosapentaensaeure und Docosahexaensaeure als ungesaettigte Fettsaeuren sowie Vitamin E
US5198468A (en) * 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US5116871A (en) 1988-09-13 1992-05-26 Efamol Holdings Plc Fatty acid therapy and compositions for the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) * 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
GB8906369D0 (en) * 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
JPH0358926A (ja) * 1989-07-27 1991-03-14 Taiyo Fishery Co Ltd 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤、痴呆治療剤、または脳機能改善効果を有する機能性食品
CA2043615C (en) * 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) * 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
DE4133694C2 (de) * 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) * 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) * 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
US5516801A (en) * 1992-08-21 1996-05-14 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment for ectopic calcium deposition
GB9300125D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
AU7053494A (en) 1993-06-04 1995-01-03 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) * 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
MY118354A (en) * 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) * 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
GB9519661D0 (en) * 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
JP3552810B2 (ja) 1995-09-27 2004-08-11 松下電器産業株式会社 部品供給部の部品一括交換方法と装置
AU2738497A (en) * 1996-04-24 1997-11-12 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
US5861399A (en) * 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) * 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
EP0956013B1 (en) 1996-10-11 2003-04-09 Scarista Limited Pharmaceutical preparation comprising eicosapentaenoic acid and/or stearidonic acid
US6531150B1 (en) 1997-10-30 2003-03-11 Morishita Jintan Co., Ltd. Encapsulated unsaturated fatty acid substance and method for producing the same
ATE497384T1 (de) * 1997-12-10 2011-02-15 Cyclosporine Therapeutics Ltd Omega-3 fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) * 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
ATE394941T1 (de) * 1999-07-28 2008-05-15 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Präparat zur verwendung als medikament und/oder nahrungsmittelergänzung
CA2382262C (en) 1999-08-30 2004-12-07 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
ATE305810T1 (de) 2000-05-22 2005-10-15 Pro Aparts Investimentos E Con Fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung die wenigstens 80 gew. epa und dha enthält
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
BR0209749A (pt) 2001-05-30 2004-07-27 Laxdale Ltd Coenzima q e epa ou outro ácido graxo essencial
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
US20030166614A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
AU2003257550A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-11 Nikken Chemicals Co., Ltd. Soft capsule preparation
US20070087137A9 (en) * 2003-06-26 2007-04-19 Elwakil Hamdy A Decorative laminated safety glass
KR100539027B1 (ko) 2002-10-18 2005-12-26 현대모비스 주식회사 차량의 조향각 검출 장치
KR101045035B1 (ko) * 2002-11-22 2011-06-30 니폰스이산가부시키가이샤 산화 안정성이 향상된 이중결합을 가진 유기물을 함유하는조성물
EP1603551A2 (en) 2003-03-05 2005-12-14 Solvay Pharmaceuticals GmbH Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
US20070105954A1 (en) * 2003-12-31 2007-05-10 Ingennus Limited Formulation containing a carboxylic acid or an ester thereof
EA014420B1 (ru) * 2004-12-06 2010-12-30 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. Омега-3 жирные кислоты и дислипидемический агент для липидной терапии
US20070191467A1 (en) * 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
US7628027B2 (en) 2005-07-19 2009-12-08 Hussmann Corporation Refrigeration system with mechanical subcooling
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
NZ569068A (en) * 2005-12-20 2011-11-25 Cenestra Llc Omega 3 fatty acid formulations of EPA and DHA
CN101365438A (zh) * 2006-02-07 2009-02-11 持田制药株式会社 预防中风复发的组合物
US20090304784A1 (en) * 2006-07-28 2009-12-10 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
CA3089847C (en) * 2009-02-10 2024-04-09 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Use of eicosapentaenoic acid to treat hypertriglyceridemia
CN106074486A (zh) * 2009-06-15 2016-11-09 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl‑c水平的组合物和方法
EP2861227A4 (en) * 2012-06-17 2016-01-27 Matinas Biopharma Inc OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE

Also Published As

Publication number Publication date
US6689812B2 (en) 2004-02-10
MXPA01007662A (es) 2003-06-24
IL144502A (en) 2006-12-31
NO20013546L (no) 2001-09-25
PL199778B1 (pl) 2008-10-31
NO20013546D0 (no) 2001-07-17
ATE300296T1 (de) 2005-08-15
EE04629B1 (et) 2006-06-15
EP1417963A1 (en) 2004-05-12
EE200100387A (et) 2003-02-17
MY136927A (en) 2008-11-28
CZ20012695A3 (cs) 2002-02-13
WO2000044361A3 (en) 2000-12-21
KR20010108131A (ko) 2001-12-07
US20060252833A1 (en) 2006-11-09
NZ513172A (en) 2003-10-31
BR0007743A (pt) 2001-11-27
RS50133B (sr) 2009-03-25
HUP0105215A2 (hu) 2002-05-29
IS5988A (is) 2001-06-29
JP4959055B2 (ja) 2012-06-20
US20040162348A1 (en) 2004-08-19
UA76405C2 (en) 2006-08-15
CN1739496A (zh) 2006-03-01
HUP0105215A3 (en) 2002-09-30
US20080200547A1 (en) 2008-08-21
HRP20010558A2 (en) 2002-08-31
CA2360776A1 (en) 2000-08-03
KR100760038B1 (ko) 2007-10-04
YU54201A (sh) 2004-07-15
DE60021525D1 (de) 2005-09-01
CN100423718C (zh) 2008-10-08
ES2246825T3 (es) 2006-03-01
US20020193439A1 (en) 2002-12-19
TR200102170T2 (tr) 2001-12-21
ZA200106105B (en) 2003-04-30
US20140073692A1 (en) 2014-03-13
JP2002535355A (ja) 2002-10-22
AU3065700A (en) 2000-08-18
WO2000044361A2 (en) 2000-08-03
HK1039564A1 (en) 2002-05-03
IL144502A0 (en) 2002-05-23
CN1338929A (zh) 2002-03-06
RU2260423C2 (ru) 2005-09-20
US6384077B1 (en) 2002-05-07
US20120195963A1 (en) 2012-08-02
US7119118B2 (en) 2006-10-10
PT1148873E (pt) 2005-11-30
TWI228041B (en) 2005-02-21
EP1148873A2 (en) 2001-10-31
US8188146B2 (en) 2012-05-29
US20020077361A1 (en) 2002-06-20
US20110065793A1 (en) 2011-03-17
US20020183389A1 (en) 2002-12-05
DK1148873T3 (da) 2005-11-28
CA2360776C (en) 2009-07-14
HU226713B1 (en) 2009-07-28
DE60021525T2 (de) 2006-06-01
TR200504156T2 (tr) 2006-07-21
HK1039564B (zh) 2005-12-09
EP1148873B1 (en) 2005-07-27
GB9901809D0 (en) 1999-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10392001A3 (sk) Farmaceutické prostriedky na liečbu alebo prevenciu psychiatrických ochorení alebo porúch centrálneho nervového systému obsahujúce EPA
JP5087280B2 (ja) 中枢神経系障害の治療のための、選択されたｎ−３系脂肪酸の高度濃縮組成物の使用
SK13652003A3 (sk) Potenciácia terapeutického účinku mastných kyselín
Bowden Novel treatments for bipolar disorder
EP1955698A1 (en) Preventive/therapeutic agent for alzheimer&#39;s dementia
AU2006201772B2 (en) Highly purified ethyl EPA and other EPA derivatives for psychiatric and neurological disorders
AU2004235641B2 (en) Highly purified ethyl EPA and other EPA derivatives for psychiatric and neurological disorders
US20070082949A1 (en) Agent for preventing and treating language disorders
US20070225367A1 (en) Composition for beneficially influencing Alzheimer&#39;s disease and/or for Alzheimer&#39;s prophylaxis

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee