JP6291058B2 - セリングリセロリン脂質調製物及び発作の治療方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１２月５日に出願された米国仮出願第６１／９１２，０７３号の優先権を主張し、当該出願の全ては、本願において参照により援用される。
本発明は、セリングリセロリン脂質誘導体の混合物を含有する調製物、及びそのような調製物を投与することにより発作を治療する方法に関する。
発作は、皮質ニューロンの異常及び過剰な興奮及び同期の臨床的兆候を表す。発作の臨床的兆候は、患者又は観察者によって知覚される、意識、運動、感覚、自律又は精神イベントの変化を含み得る、突発及び一時的な異状現象からなる［１］。
発作障害は、意識の一時的喪失、身体の痙攣、筋緊張の変化、異常な動き及び意識障害（ｓｔａｒｉｎｇ ｓｐｅｌｌｓ）をもたらす脳の異常な電気的活動を伴い得て、それらの全ては、罹患した個人（成人及び小児）の日常の活動及び健康に影響する［１］。
発作の種類及び他の要素は、発作の期間に影響し得る。殆どの発作は３０秒〜２分間持続し、持続的な苦痛をもたらさない［２］。しかしながら、長期的で、医学的及び神経学的な危機とみなされる、極端な型の発作も存在する［３］。
発作には、医薬、高熱、頭部損傷及び幾つかの疾患を含む、多くの原因があり得る。脳障害による再発性発作を有する者は、てんかんを有する。
国際抗てんかん連盟（ＩＬＡＥ）は、以下のように定義している：
「てんかん性障害」−再発性てんかん性発作により特徴付けられる、慢性神経学的症状。
「てんかん」−てんかん性障害と見做され得る慢性再発性てんかん性発作を含む症状。
「てんかん性発作」−てんかん性（過剰及び／又は過同期）の兆候、通常自己限定性の脳内のニューロンの活性。
てんかんの診断において、少なくとも２つの非誘発性の発作が必要である。この定義は、患者がより多くの発作の可能性を有しており、薬物の離脱等の外的要因に関係する発作を排除することを強調している［１］。
発作は、一般行動、症状、及び脳の活性に基づく分類に区分される。以下の区分に納まる幾つかの異なる種類の発作が存在する［１］：
（１）部分（局所的に開始する発作）−その初期の症候が、１つの大脳半球の一部分だけの初期の活性化を示唆する、又はそれと一致する、発作。
（２）全般（左右対称、局所的な発生無し）−その初期の症候が、両方の大脳半球の最小を上回る関与を示唆する、又はそれと一致する、発作。全般発作は、痙攣性又は非痙攣性に更に区分されてもよい。
（３）未分類発作−ＩＬＡＥのＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｓｅｉｚｕｒｅｓに列挙されているこの区分は、不完全なデータにより分類から外れた全ての発作を含む。一例は、幼児における発作であり、咀嚼、水泳動作、眼球動作を含み、まだサブタイプ化されていない。
近年の発作障害の治療は、抗てんかん薬（ＡＥＤ）を含む。しかしながら、そのような治療は、望ましくない副作用を引き起こし得、発作障害の根底の原因を治療し得ない。
食物中の脂質の領域における新たな機能性食品の区分に関して、多くの健康上の利益が、幾つかの脂肪酸の摂取に起因している。例えば、多くの研究結果が、オメガ−３型の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）が、心臓血管疾患（ＣＶＤ）、免疫不全、炎症、腎不全、アレルギー、糖尿病、癌及び脳の発達及び機能に対し、幾つかの健康的利益を有することを報告している。これらの種類の脂肪酸は、天然では主に魚類、藻類及び他の海産物中に生じる。
専門の文献は、オメガ−３脂肪酸を含有する適切な食品の重要性を強調している。２つの非常に重要なオメガ−３ＰＵＦＡは、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）で、これらは、代謝及び免疫プロセスの両方を変化させて、ＣＶＤ並びに脳の発達及び健康の領域において健康的利益をもたらす［４］。
心臓血管の健康増進に加えて、ＥＰＡ及びＤＨＡは、気分障害、統合失調症、大鬱病性障害、不安神経症、睡眠障害、性欲、自殺傾向、周産期鬱、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、強迫神経症（ＯＣＤ）及びトゥレットに対する有益な影響が示されている［４］。
ＤＨＡは、その高い安全性プロフィールのため、てんかん治療の可能性も示唆されていた。インビトロ細胞培養研究で、非エステル化ＤＨＡが、活動電位の閾値を増大させ、海馬スライスにおけるニューロンの興奮を減少させることが実証されている［５］。
Ｔｒｅｐａｎｉｅｒらの近年の研究では、非エステル化オメガ−３、特にＤＨＡが、皮下投与により抗痙攣作用を有することが実証されている。非エステル化ＤＨＡは、最大ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）痙攣試験において、痙攣潜伏（ｓｅｉｚｕｒｅ ｌａｔｅｎｃｉｅｓ）を増大させた。研究者らは、雄ウィスターラットにおいて、痙攣潜伏を増大させる非エステル化ＤＨＡの最適な用量が４００ｍｇ／ｋｇであることを実証した（ヒト相当用量−３８１９ｍｇ） ［６］。
３００ｍｇ／ｋｇのＥＰＡ（ヒト相当用量−２９１８ｍｇ）を、深刻な有害事象をともなうてんかんの治療用の公知の薬物バルプロエートと共に投与すると、血液毒性等の幾つかの有害転帰が緩和することが見出された。低用量のＥＰＡは、同一の効果を示さなかった［７］。
要するに、前臨床モデルにおいて、高用量のオメガ−３脂肪酸が、抗てんかん薬物の有害事象を減少し、又は痙攣潜伏を制御することにより、てんかんの治療に有益であり得ることが示唆された。
様々な症状に有益と推察される他の脂質成分は、リン脂質である。リン脂質は、細胞の脂質二重層の重要な成分であり、細胞の代謝やシグナリングに関与している。リン脂質のグリセロール骨格のヒドロキシル基は、親水性リン酸頭部と、非極性脂肪酸で構成される疎水性尾部で置換されている。リン脂質は、極性頭部基の性質に基づいて、例えばホスファチジルコリン（ＰＣ又はレシチンともいう）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、及びホスファチジルセリン（ＰＳ）等、別個のクラスに区分され得る。細胞内及び細胞間タンパク質との結合部位や細胞膜の主要成分とされるのに加え、幾つかのリン脂質、例えばホスファチジルイノシトール及びホスファチジン酸は、膜由来セカンドメッセンジャーの前駆体又はそのものでもある。研究により、ＰＳ及びＰＣは、ニューロン膜の機能を促進し、記憶力を改善すると報告されている［８］。ＰＳは、ＡＤＨＤ［９］、鬱［１０］、及び慢性ストレス［１１］に対して有益な効果を有することが見出されている。加えて、ＰＣは、月経前症候群の感情性の症状を減少することが見出された［１２］。
リン脂質の起源や脂肪酸組成は、それらの活性に影響する。例えば、認知機能の改善における大豆ＰＳの生理機能性は、他の種類のＰＳの場合と異なることが示されている（ＷＯ２００５／０３７８４８）。加えて、ＰＳと会合している様々な特定の脂肪酸が、認知能力に障害のある高齢の対象の認知機能の改善におけるＰＳの有効性に影響し得ることが示された（ＷＯ２００９／１５６９９１）。
従って、特定の症状に応じて適切な種類のＰＳ調製物を適用することは有益である。
本発明は、セリングリセロリン脂質（ＰＳ）の混合物を含有する調製物、及び発作（例えばてんかん性発作）の治療及び／又は予防方法を開示する。任意で、好ましくは、当該ＰＳ混合物は、ＰＳが結合したエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びＰＳが結合したドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含有する。
好ましくは、（ａ）ＰＳに結合した全脂肪酸におけるＰＳに結合したＥＰＡのパーセンテージと、（ｂ）ＰＳに結合した全脂肪酸におけるＰＳに結合したＤＨＡのパーセンテージとの間の比率（（ａ）／（ｂ））は、約０．２〜約５、又は０．４〜約５、より好ましくは当該比率は１を上回り、尚もより好ましくは当該比率は約１〜約４、又は約１．１〜約３、そして最も好ましくは約１．４〜約３である。
好ましくは、前記調製物中に存在するＰＳのパーセンテージ（ｗ／ｗ）は、１０％、２０％、又は３０％を上回り、より好ましくは３５％又は４０％を上回り、尚もより好ましくは、４５％又は５０％を上回り、最も好ましくは、５５％を上回る。好ましくは、前記調製物中の全リン脂質に対するＰＳのパーセンテージ（ｗ／ｗ）は、２０％、３０％、又は３５％を上回り、より好ましくは４０％又は４５％であり、より好ましくは５０％又は５５％を上回り、尚もより好ましくは、６０％を上回り、最も好ましくは、６５％を上回る。好ましくは、前記調製物は、更に、ホスファチジン酸及びリゾホスファチジン酸を含有し、前記調製物中のホスファチジン酸及びリゾホスファチジン酸の全重量に対する、前記調製物中のＰＳの重量比は、１：１〜１０：１、より好ましくは１．５：１〜８：１、尚もより好ましくは２：１〜５：１、そして最も好ましくは２．５：１〜４：１である。
好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸に対する、前記調製物中のＰＳに結合したエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、パルミチン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、オレイン酸、及びリノール酸の各脂肪酸のパーセンテージは、ＥＰＡのパーセンテージがパルミチン酸のパーセンテージ以上であり、パルミチン酸のパーセンテージがＤＨＡのパーセンテージを上回り、ＤＨＡのパーセンテージがオレイン酸のパーセンテージを上回り、そしてオレイン酸のパーセンテージがリノール酸のパーセンテージを上回るように設定される。
好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したＥＰＡのパーセンテージは、１８％〜４５％、好ましくは２２％〜４０％、より好ましくは２６％〜３６％、そして最も好ましくは２７％〜３４％である。好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸に対する、前記調製物中のＰＳに結合したパルミチン酸のパーセンテージは、１４％〜４２％、好ましくは１８％〜４０％、より好ましくは２０％〜３０％、そして最も好ましくは２１％〜２６％である。好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したＤＨＡのパーセンテージは、６％〜２５％、好ましくは８％〜２２％、より好ましくは１１％〜２０％、そして最も好ましくは１２％〜１７％である。好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したオレイン酸のパーセンテージは、１％〜１５％、好ましくは２％〜１３％、より好ましくは４％〜１１％、そして最も好ましくは５％〜８％である。好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したリノール酸のパーセンテージは、０．１％〜６％、好ましくは０．５％〜４％、より好ましくは１％〜３％、そして最も好ましくは１．５％〜２％である。
また、本発明は、更に、所定のパーセンテージ（ｗ／ｗ）でホスファチジルコリン（ＰＣ）を含有する調製物も提供する。好ましくは、ＰＣのパーセンテージ（ｗ／ｗ）は、調製物に対して１０％を下回る。好ましくは、調製物に対するＰＣのパーセンテージは、０．０１％〜８％、より好ましくは０．０５％〜６％、尚もより好ましくは０．１％〜４％、最も好ましくは１％〜３．５％である。
本発明は、治療有効量の上記ＰＳ調製物のいずれかを対象に提供することによる、発作の治療及び／又は予防方法を提供する。より好ましくは、治療有効量は、１日用量として提供される。
好ましくは、前記方法は、てんかんに罹患した対象における発作の治療及び／又は予防に関する。より好ましくは、前記方法は、複雑部分てんかん、痙攣性全般てんかん及び／又は非痙攣性全般てんかんに罹患した対象における発作の治療及び／又は予防に関する。
本発明は、治療有効量の上記ＰＳ調製物のいずれかを、治療有効量のＡＥＤと共に、対象に提供することによる、発作の治療及び／又は予防方法を提供する。より好ましくは、治療有効量は、１日用量として提供される。最も好ましくは、本発明のＰＳ調製物は、送達単位中にＡＥＤと一緒に提供される。
好ましくは、ＡＥＤは、バルプロ酸（例えばＤｅｐａｋｏｔｅ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｍａｔｅ）（例えばＦｅｌｂａｔｏｌ）、フェノバルビタール又は任意の他のバルビツール酸塩（例えばプリミドン）、ゾニサミド、クロバザム、トリレプタル（Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
発明の詳細な説明
第一の側面において、本発明は、セリングリセロリン脂質（ＰＳ）の混合物を含有する調製物、及び発作（例えばてんかん性発作）の治療及び／又は予防方法を開示する。任意で、及び好ましくは、当該ＰＳ混合物は、ＰＳに結合したエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びＰＳに結合したドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含有する。
好ましくは、（ａ）ＰＳに結合した全脂肪酸におけるＰＳに結合したＥＰＡのパーセンテージと、（ｂ）ＰＳに結合した全脂肪酸におけるＰＳに結合したＤＨＡのパーセンテージとの間の比率（（ａ）／（ｂ））は、約０．２〜約５、又は０．４〜約５、より好ましくは当該比率は１を上回り、尚もより好ましくは当該比率は約１〜約４、又は約１．１〜約３、そして最も好ましくは約１．４〜約３である。
好ましくは、前記調製物中に存在するＰＳのパーセンテージ（ｗ／ｗ）は、１０％、２０％、又は３０％を上回り、より好ましくは３５％又は４０％を上回り、尚もより好ましくは、４５％又は５０％を上回り、最も好ましくは、５５％を上回る。好ましくは、前記調製物中の全リン脂質に対するＰＳのパーセンテージ（ｗ／ｗ）は、２０％、３０％、又は３５％を上回り、より好ましくは４０％又は４５％であり、より好ましくは５０％又は５５％を上回り、尚もより好ましくは、６０％を上回り、最も好ましくは、６５％を上回る。好ましくは、前記調製物は、更に、ホスファチジン酸及びリゾホスファチジン酸を含有し、前記調製物中のホスファチジン酸及びリゾホスファチジン酸の全重量に対する、前記調製物中のＰＳの重量比は、１：１〜１０：１、より好ましくは１．５：１〜８：１、尚もより好ましくは２：１〜５：１、そして最も好ましくは２．５：１〜４：１である。
好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸に対する、前記調製物中のＰＳに結合したエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、パルミチン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、オレイン酸、及びリノール酸の各脂肪酸のパーセンテージは、ＥＰＡのパーセンテージがパルミチン酸のパーセンテージ以上であり、パルミチン酸のパーセンテージがＤＨＡのパーセンテージを上回り、ＤＨＡのパーセンテージがオレイン酸のパーセンテージを上回り、そしてオレイン酸のパーセンテージがリノール酸のパーセンテージを上回るように設定される。
好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したＥＰＡのパーセンテージは、１８％〜４５％、好ましくは２２％〜４０％、より好ましくは２６％〜３６％、そして最も好ましくは２７％〜３４％である。好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸に対する、前記調製物中のＰＳに結合したパルミチン酸のパーセンテージは、１４％〜４２％、好ましくは１８％〜４０％、より好ましくは２０％〜３０％、そして最も好ましくは２１％〜２６％である。好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したＤＨＡのパーセンテージは、６％〜２５％、好ましくは８％〜２２％、より好ましくは１１％〜２０％、そして最も好ましくは１２％〜１７％である。好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したオレイン酸のパーセンテージは、１％〜１５％、好ましくは２％〜１３％、より好ましくは４％〜１１％、そして最も好ましくは５％〜８％である。好ましくは、前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したリノール酸のパーセンテージは、０．１％〜６％、好ましくは０．５％〜４％、より好ましくは１％〜３％、そして最も好ましくは１．５％〜２％である。
また、本発明は、更に、所定のパーセンテージ（ｗ／ｗ）でホスファチジルコリン（ＰＣ）を含有する調製物も提供する。好ましくは、ＰＣのパーセンテージ（ｗ／ｗ）は、調製物に対して１０％を下回る。好ましくは、調製物に対するＰＣのパーセンテージは、０．０１％〜８％、より好ましくは０．０５％〜６％、尚もより好ましくは０．１％〜４％、最も好ましくは１％〜３．５％である。
本発明は、治療有効量の上記ＰＳ調製物のいずれかを対象に提供することによる、発作の治療及び／又は予防方法を提供する。より好ましくは、治療有効量は、１日用量として提供される。
好ましくは、前記方法は、てんかんに罹患した対象における発作の治療及び／又は予防に関する。より好ましくは、前記方法は、複雑部分てんかん、痙攣性全般てんかん及び／又は非痙攣性全般てんかんに罹患した対象における発作の治療及び／又は予防に関する。
本発明は、治療有効量の上記ＰＳ調製物のいずれかを、治療有効量のＡＥＤと共に、対象に提供することによる、発作の治療及び／又は予防方法を提供する。より好ましくは、治療有効量は、１日用量として提供される。最も好ましくは、本発明のＰＳ調製物は、送達単位中にＡＥＤと一緒に提供される。
好ましくは、ＡＥＤは、バルプロ酸（例えばＤｅｐａｋｏｔｅ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｍａｔｅ）（例えばＦｅｌｂａｔｏｌ）、フェノバルビタール又は任意の他のバルビツール酸塩（例えばプリミドン）、ゾニサミド、クロバザム、トリレプタル（Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
本発明において、発作、てんかん性発作又は発作性疾患の治療は、発作の頻度の減少、発作又は総合的疾患（ｏｖｅｒａｌｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の重症度の緩和、発作又は総合的疾患の治療、発作又は総合的疾患の治癒、患者を安定化させるのに必要なＡＥＤ用量の減少、ＡＥＤ治療に起因する副作用の程度の減少、発作の回数又は重症度の低下の達成、発作の治療に要する入院の頻度の減少、発作に起因する入院の期間の減少、発作を経験している患者の生活の質の改善、又は発作に伴う併存疾患若しくは注意欠陥性多動性障害若しくは認識機能障害等の総合的疾患の重症度の低下、又は幼児の脳の適切な発達の促進、の１つ以上を含む。
本発明において、「発作性疾患の改善」又は「発作を改善する」とは、発作の回数の減少及び／又は発作の重症度の低下（発作症状の安定化）、及び／又は対象における無発作状態の維持、及び／又は疾患、障害及び／又は病理的状態に付随する望ましくない症状の緩和、及び／又は症状の兆候の発症前の予防、及び／又は発作に起因する不可逆的なダメージの遅延、及び／又は疾患又は障害の重症度の低下、及び／又は疾患又は障害の治癒、及び／又は付随して発症する疾患又は障害（例えば遺伝的に及び／又は形質的に疾患に罹りやすい個人において）の予防、又は上記の組み合わせとして記載される。例えば、発作又は総合的疾患に罹患した対象において、本発明の脂質調製物の使用によって、改善が期待される。
「発作」は、任意の非間代又は間代発作を意味し、てんかん、てんかん性疾患、聴原発作疾患（ａｕｄｉｏｇｅｎｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、てんかん症候群及び関連する症状に起因する発作を含む。高熱、ナトリウム又はグルコースの血中レベルの異常、薬物乱用、特定の医薬、高血圧、フェニルケトン尿症、及び尿毒症に起因する発作、並びに急性発作疾患、例えば脳腫瘍及び／又は脳損傷に起因し、間代発作疾患に転化するものも含まれる。
「てんかん性疾患」又は「てんかん」は、再発性てんかん性発作を特徴とする慢性の神経症状を意味する。「てんかん」は、てんかん性疾患と見做され得る慢性再発性てんかん性発作を含む症状を意味する。てんかん性発作は、てんかん性疾患と関連していない、又は他の症候群若しくは関連する症状に起因する、任意の発作の症状を包含するものと理解されるべきである。
てんかん性発作の種類の非限定的な例は、部分発作（例えば単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般性発作に進展する部分発作、部分基本発作（ｐａｒｔｉａｌ ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｓｅｉｚｕｒｅ）、部分（精神運動性）複雑発作又は側頭葉てんかん）、全般性発作（痙攣性及び非痙攣性；例えば欠神発作、非定型欠神発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、無緊張発作（失立）、二次性全般性発作及び他の間代性の分類できない発作）がある。
てんかん症候群及び関連する症状の非限定的な例は、良性家族性新生児発作、早期ミオクローヌス脳症、大田原症候群、幼児期の移動性部分発作、ウェスト症候群、幼児期の良性ミオクローヌスてんかん、良性家族性及び非家族性小児発作、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＨＨ症候群、非進行性脳症のミオクローヌス状態、中心側頭スパイクを伴う良性小児てんかん、早発性良性の小児後頭葉てんかん （Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓタイプ） 、遅発性小児後頭葉てんかん （Ｇａｓｔａｕｔタイプ） 、ミオクローヌス欠神てんかん、ミオクローヌス失立発作を伴うてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドー・クレフナー症候群、徐波睡眠 （ＬＫＳ以外の） 中の連続スパイク徐波を伴うてんかん、小児期欠神てんかん、進行性のミオクローヌスてんかん、変り易い表現型を伴う特発性全般てんかん、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん、全般性強直間代性発作だけを伴うてんかん、反射てんかん、特発性光過敏性後頭葉てんかん、他の視覚感受性てんかん、原発性読書てんかん、驚愕てんかん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、家族性側頭葉てんかん、熱性発作プラスを伴う全般てんかん、病巣が変り易い家族性焦点てんかん、症候性 （又はおそらく症候性） 焦点てんかん、辺縁系てんかん、海馬硬化症を伴う近心側頭葉てんかん、特定の病因により定義される近心側頭葉てんかん、位置及び病因により定義される他のタイプ、新皮質てんかん、ラスムッセン症候群、位置及び病因により定義される他のタイプ、てんかんの診断を要しないてんかん性発作を伴う症状、良性新生児性発作、熱性発作、反射性発作、アルコール離脱発作、薬物又は他の化学物質により誘導される発作、外傷直後又は早期の発作、単発発作又は発作の単独のクラスター、殆ど反復しない発作（オリゴてんかん）が挙げられる。
少なくとも幾つかの態様において、本発明のＰＳ調製物は、更に、抗発作薬、例えばＡＥＤを含有する。少なくとも幾つかの態様において、本方法は、任意で、ＡＥＤ及び本発明のリン脂質組成物を一緒に又は別個に投与することを含み得る。
発作、発作障害、てんかん性発作又はてんかんの治療又は予防用の薬物の非限定的な例として、限定されないが、ナトリウムチャンネルブロッカー（例えばフェニトイン、カルバマゼピン、フォスフェニトイン、ゾニサミド、ラモトリギン、オキシカルバゼピン、エスリカルバゼピン、ラコサミド、ヴィムパット、ヴァルポレート、ルフィナミド）、カルシウムチャンネルブロッカー（例えばエトスキシミド、ザロンチン）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えばクロバザム、クロナゼパム、フェノバルビタール、バルビツレート、及びプリミドン、ベンゾジアズ、プロガビド、オンフィ）、ＧＡＢＡ再取り込み阻害剤（例えばチアガビン）、ＧＡＢＡトランサミナーゼ阻害剤（例えばヴィガバトリン）、潜在的なＧＡＢＡの作用メカニズムを有するＡＥＤ（例えばガバペンチン、プレガバリン、バルプロエート、デパコート）、グルタメートブロッカー（例えばフェルバメート、フェルバトール、トピラメート及びペラムパネル）、神経カリウムチャンネルオープナー（例えばエゾバビン）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えばヴァルポレート）、カルボン酸アンヒドラーゼ阻害剤（例えばアセタゾラミド、トピラメート、ゾニサミド）、性ホルモン（例えばプロゲステロン）、シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）結合剤（例えばレヴェチラセタム）が挙げられる。
少なくとも幾つかの態様における本発明の調製物又は方法は、発作の頻度の減少、発作又は総合的疾患（ｏｖｅｒａｌｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の重症度の緩和、発作又は総合的疾患の治療、発作又は総合的疾患の治癒、患者を安定化させるのに必要なＡＥＤ用量の減少、ＡＥＤ治療に起因する副作用の程度の減少、発作の回数又は重症度の低下の達成、発作の治療に要する入院の頻度の減少、発作に起因する入院の期間の減少、発作を経験している患者の生活の質の改善、又は発作に伴う併存疾患若しくは注意欠陥性多動性障害若しくは認識機能障害等の総合的疾患の重症度の低下、又は幼児の脳の適切な発達の促進に関する。
少なくとも幾つかの態様における本発明の方法は、それを必要とする対象に、本発明の少なくとも幾つかの態様に係るＰＳ調製物を投与することによる、発作の頻度の低下、発作又は総合的疾患の重症度の改善、発作又は総合的疾患の治療、発作又は総合的疾患の治癒、患者を安定化するのに必要なＡＥＤ用量の減少、ＡＥＤ治療によって引き起こされる副作用の程度の減少、発作の回数又は重症度の減少の達成、又は発作を治療するのに必要な入院頻度の減少、発作による入院期間の減少、発作を経験している患者の生活の質の改善、又は発作に伴う併存疾患若しくは注意欠陥性多動性障害若しくは認識機能障害等の総合的疾患の重症度の低下、又は幼児の脳の適切な発達の促進に関する。
任意で、前記調製物中に存在するＰＳの重量パーセントは、約１０〜９０％、好ましくは１０〜７０％、好ましくは２０〜７０％、より好ましくは３０〜６０％、最も好ましくは４０〜５５％である。
少なくとも幾つかの態様において、本発明の調製物の１日用量は、任意で、対象に７５〜６００ｍｇ、好ましくは７５〜４５０ｍｇ、より好ましくは７５〜３００ｍｇ、より好ましくは７５〜２２５ｍｇ、最も好ましくは７５〜１５０ｍｇのＰＳを提供する。１日用量は、各日の用量が複数回に分けられてもよく、或いは各日に単一のボーラスとして提供されてもよい。
少なくとも幾つかの態様において、本発明の調製物の１日用量は、任意で、対象に２０〜１７２ｍｇ、好ましくは２１．５〜１２９ｍｇ、より好ましくは２１．５〜８６ｍｇ、最も好ましくは２１．５〜４３ｍｇのＥＰＡを提供する。１日用量は、各日の用量が複数回に分けられてもよく、或いは各日に単一のボーラスとして提供されてもよい。
少なくとも幾つかの態様において、本発明の調製物の１日用量は、任意で、対象に８〜６８ｍｇ、好ましくは８〜５１ｍｇ、より好ましくは８〜３４ｍｇ、最も好ましくは８〜１７ｍｇのＤＨＡを提供する。１日用量は、各日の用量が複数回に分けられてもよく、或いは各日に単一のボーラスとして提供されてもよい。
少なくとも幾つかの態様において、本発明は、栄養、医薬、又は栄養補給組成物、又は機能性食品若しくは医用食品を含み、また、そのような組成物及び食品の製造にも関する。
本発明の更なる側面は、栄養、医薬、又は栄養補給組成物、又は機能性食品若しくは医用食品において使用するための本発明の調製物を提供する。
本発明の尚も更なる態様において、本発明の調製物を含有する、栄養、医薬、又は栄養補給組成物、又は機能性食品若しくは医用食品を提供する。
本発明の他の態様において、前記調製物は、医薬として許容される助剤、及び任意で他の治療剤との混合物である、医薬組成物として提供される。当該助剤は、当該組成物の他の成分と適合し、その投与対象に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
他の態様において、前記組成物は、投与経路に従って選択される用量送達形態である。
本発明の組成物を投与する適切な経路は、経口、口腔、舌下投与、栄養チューブを介した投与、局所、経皮又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮膚内を含む）投与である。一つの態様において、前記化合物は経口投与される。
非経口投与において、適切な組成物は、水性又は非水性滅菌注射組成物を含む。当該組成物は、密封バイアルやアンプル等の単位用量又は複数用量容器で提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば水を使用前に添加することだけを要する凍結乾燥条件下で保存されてもよい。経皮投与において、例えばゲル、パッチ又はスプレーが想定され得る。
他の態様において、本発明は、カプセル、錠剤、ピル、グミ、流動オイル、粉末、顆粒、ワックス、ペースト、水性乳剤、及び他の標的投与に使用出来る形態で投与され得る。
本発明の少なくとも幾つかの態様における１日用量は、カプセル、錠剤、シロップ、グミ、及び他の公知の送達系として投与される場合、任意で、１日あたり１、２、３、４、５、６、７又は８個の送達単位を含む。
本発明に記載される栄養組成物は、限定されないが、人乳人工脂肪、乳児用調製粉乳、乳製品、粉乳、飲料、アイスクリーム、ビスケット、大豆製品、パン、ペーストリー、ソース、スープ、調理済み食品、冷凍食品、香辛料、菓子、油及び油脂、マーガリン、スプレッド、フィリング、シリアル、インスタント食品、離乳食、幼児用食品、バー、スナック、キャンディー及びチョコレート製品が挙げられる。
本発明の機能性食品は、限定されないが、乳製品、アイスクリーム、ビスケット、大豆製品、パン、ペーストリー、ケーキ及びパン、インスタント食品、ソース、スープ、調理済み食品、冷凍食品、香辛料、菓子、油及び油脂、マーガリン、スプレッド、フィリング、シリアル、インスタント食品、飲料、シェーク、離乳食、バー、スナック及びチョコレート製品を含む、任意の機能性食品であってもよい。
本発明の栄養組成物は、食品又は食品の一部と見做され得る何らかの物質であり得る、疾患又は障害の予防及び治療を含む医学的又は健康的利益を提供し得る、何らかの栄養補助物であっても良い。そのような栄養補助組成物は、限定されないが、食品添加物、食品補給物、リン脂質混合物、他の供給源由来のホスファチジルセリン、栄養補助食品、遺伝子組み換え食品、例えば野菜、植物製品、及び加工食品、例えばシリアル、スープ及び飲料、及び刺激性機能食品、医用食品及び薬用食品を含む。栄養補給物は、ソフトゲルカプセル、錠剤、シロップ、グミ、キャンディー、及び他の公知の栄養補給物送達系の形態で送達され得る。
本発明における医用食品は、通常の食品だけでは不十分な異質な栄養的要求が有る疾患の栄養管理を目的として特に製剤化されたものである。
前記組成物の用量及び投与計画は、達成すべき治療効果（例えば発作の重症度や頻度の減少、発作疾患の重症度の緩和等）に依存し得て、具体的な剤形、投与経路、及び前記組成物が投与される個人の年齢や症状等により変化し得る。
少なくとも幾つかの態様において、本発明は、（医薬として）許容される助剤及び任意で他の治療剤と混合された、本発明の医薬組成物を提供する。当該助剤は、当該組成物の他の成分と適合し、その投与対象に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
一つの態様において、本発明の医薬組成物は、１つ以上の医薬活性剤を更に含有する。
前記医薬及び栄養補助組成物は、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。そのような方法は、任意の助剤と成分との協調をもたらす工程を含む。助剤、あるいは補助成分（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）は、当該分野で既知のものを含み、例えば、担体、充填材、結合剤、希釈剤、乾燥剤、崩壊剤、潤滑剤、着色料、香料、抗酸化剤及び水和剤等を含む。
本発明の医薬及び栄養補助組成物は、更に、食物繊維、芳香、風味成分、及び物理的及び官能的特性を調整する成分を含有し得る。
前記組成物は、密封バイアルやアンプル等の単位用量又は複数用量容器で提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば水を使用前に添加することだけを要する凍結乾燥条件下で保存されてもよい。
本発明の調製物は、他のリン脂質、例えばホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）及びホスファチジン酸（ＰＡ）等を含み、これらのリン脂質のグリセロール部分のｓｎ−１又はｓｎ−２部位のいずれか又は両方に、脂肪酸アシルが共有結合している。上記極性脂質のいずれかの脂肪酸結合プロフィールは、本願ＰＳの脂肪酸結合プロフィールと同一であっても異なっていてもよい。
本発明において「グリセロリン脂質」と「リン脂質」は置換可能に用いられ、下記一般式の脂質を包含すると理解されるべきである。
Figure 0006291058
 式中、Ｘは、セリン、コリン、エタノールアミン、イノシトール、グリセロール及び水素のいずれかを表し、Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、独立して、水素又はアシル基のいずれかを表し、当該アシル基は、飽和、単不飽和、又は多不飽和アシル基（ＰＵＦＡ）から選択される。本発明において、上記式において表示されているｓｎ−１及びｓｎ−２部位は、グリセロール骨格上の各炭素原子を表し、ここでＲ１及びＲ２は、対応する位置で置換される水素又はアシル基である。
本発明において、「リソホスファチジン酸」は、Ｘが水素であり、同じくＲ１又はＲ２のいずれかも水素であるときに用いられる。
本発明において、「置換」、「結合」、「連結」は、置換可能に使用され、本発明のリン脂質のグリセロリン脂質骨格に共有結合した脂肪酸アシルを包含すると理解されたい。上記のように、脂肪酸は、ｓｎ−１又はｓｎ−２部位に結合し得る。
本発明において、「脂肪酸」は、飽和した、又は１つ（単不飽和脂肪酸）若しくは２つ以上（多不飽和脂肪酸）の不飽和結合を有する、長い非分岐脂肪酸尾部（鎖）を有するカルボン酸を包含するものと理解されたい。「脂肪酸アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基を意味し、ここでＲは、飽和した、又は１つ（単不飽和脂肪酸）若しくは２つ以上（多不飽和脂肪酸）の不飽和結合を有する、長い非分岐脂肪酸尾部を包含するものと理解されたい。
ω、オメガ、ｎ−Ｘ（Ｘは数字）は、置換可能に用いられ、脂肪酸のカルボキシル基から最も遠い炭素原子を指すと理解されたい。
飽和脂肪酸の非限定的な例は：酪酸（ブタン酸、Ｃ４：０）、カプリン酸（ヘキサン酸、Ｃ１０：０）、ラウリン酸（ドデカノン酸、Ｃ１２：０）、ミリスチン酸（テトラデカノン酸、Ｃ１４：０）、パルミチン酸（ヘキサデカノン酸、Ｃ１６：０）、ステアリン酸（オクタデカノン酸、Ｃ１８：０）、アラキドン酸（エイコサノン酸、Ｃ２０：０）、ベヘン酸（ドコサノン酸、Ｃ２２：０）が挙げられる。
不飽和脂肪酸の非限定的な例は：ミリストレイン酸（Ｃ１４：１、ω−５）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１、ω−７）、オレイン酸（Ｃ１８：１、ω−９）、リノール酸（Ｃ１８：２、ω−６）、リノレン酸（Ｃ１８：３）［アルファ−リノレン酸（Ｃ１８：３、ω−３）、ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３、ω−６）］、エイコセン酸（Ｃ２０：１、ω−９）、アラキドン酸（Ｃ２０：４、ω−６）、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５、ω−３）、エルカ酸（Ｃ２２：１、ω−９）ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５、ω−３）及びドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６、ω−３）、ネルボン酸（Ｃ２４：１、ω−９）を含む。
「ＰＳに結合した脂肪酸」は、リン脂質骨格のｓｎ−１又はｓｎ−２部位に（グリセロール酸素原子を介して）脂肪酸アシルが結合しているＰＳを包含すると理解されたい。一つの態様において、ｓｎ−１に１つの脂肪酸が結合しており、そしてｓｎ−２は、無置換（例えばグリセロール酸素上に水素原子を有する）、又は飽和、単不飽和及び多不飽和脂肪酸から選択されるアシル基で置換され、当該アシル基は、ｓｎ−１における置換基と同一であってもなくても良い。他の態様において、ｓｎ−２に１つの脂肪酸が結合しており、そしてｓｎ−１は、無置換（例えばグリセロール酸素上に水素原子を有する）、又は飽和、単不飽和及び多不飽和脂肪酸から選択されるアシル基で置換され、当該アシル基は、ｓｎ−２における置換基と同一であってもなくても良い。
ホスファチジルセリンは、しばしばセリングリセロリン脂質、ホスファチジルセリン、及びＰＳとも表記される。
ホスファチジルコリンは、しばしばコリングリセロリン脂質、ホスファチジルコリン、及びＰＣとも表記される。
本発明の調製物は、本発明において開示される脂肪酸結合パターンを有する２つ以上のセリングリセロリン脂質結合物の混合物を典型的には含有する。
本発明の調製物は、限定されないが、葉酸、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、ヌクレオチド、抗酸化剤等を含む、他の化合物と組み合わせて投与され得る。
本発明の組成物（医薬、栄養補助、栄養、医用食品等）又は製品（例えば機能性食品）は、本分野で公知の他の治療方法と組み合わせられ得る（組み合わせ療法）。従って、本発明の組成物又は製品を使用した発作（てんかん性発作等）又はてんかん又はてんかん性疾患の治療は、任意で、てんかん性発作又は機能不全の治療用の公知の薬物と組み合わせられ得る。
本発明は、本願で開示される特定の例、プロセス工程及び材料に限定されず、そのようなプロセス工程や材料は幾らか変化し得ることを理解されたい。また、本発明において使用される用語は、特定の態様を記載する目的で使用され、限定を意図しないことを理解されたい。本発明の範囲は、特許請求の範囲又はそれと同等のもののみによって限定され得る。
本発明において、特段の明示が無い限り、単数形の表記は、複数の指示を含む。
本発明において、文脈が他に要求しない限り、「含む」という言葉やそのバリエーションは、言及されている数字又は工程又は数字の群又は複数の工程を含むことを示唆しており、何らかの他の数字又は工程又は数字の群又は複数の工程を排除しないことを理解されたい。
本発明における調製物は、酵素的、化学的、又は分子生物学的方法を介して任意で調製され得るが、好ましくは、哺乳類供給源に由来しないリン脂質を好ましくは含有する。要するに、ＰＳは、酵素的プロセス、例えば酵素的エステル交換／エステル化、続いて頭部基のセリンへの変換（ＰＬＤ酵素を使用して）によるＰＳに結合したＥＰＡ又はＤＨＡの取得等による、天然のリン脂質／レシチンのＥＰＡ又はＤＨＡによる富化等によって、ＥＰＡ又はＤＨＡを富化し得る。
他の酵素経路は、ＥＰＡ又はＤＨＡに富む海産物由来レクチン（例えばオキアミ、魚、海藻、イカ）、又は卵リン脂質等の天然のリン脂質供給源を取得し、それらの頭部基をセリンに変換することである。この方法によって取得されるＰＳの脂肪酸組成は、選択する供給源（魚、オキアミ、海藻、大豆等）のＥＰＡ又はＤＨＡ組成によって規定される。
そのような調製方法は、ＷＯ２００５／０３８０３７に記載されている。
あるいは、本発明の少なくとも１つの態様に係るＰＳ調製物は、ＧＭＯ（遺伝子改変生物）／生物工学方法によって調製されてもよく、例えば、ＥＰＡ又はＤＨＡを含有するリン脂質生産生物を提供して、ＥＰＡ又はＤＨＡに富むリン脂質を取得する。遺伝子改変植物又は微生物を使用して、動物供給源の使用を避けるのが好ましい。
従って、本発明の少なくとも幾つかの態様に係るセリングリセロリン脂質結合物の混合物は、好ましくは、天然、合成、半合成供給源、又はそれらの任意の組み合わせから調製される。本発明の一つの態様において、前記天然の供給源は、植物（例えば大豆及び藻類）、非哺乳動物（例えばオキアミ、魚（ニシンやブルーホワイティング等））、又は微生物（例えば細菌）供給源又はそれらの任意の組み合わせに由来する。
尚も更なる態様において、前記脂質調製物の生産は、酵素的代謝を含む。
内部標準法を使用した３１Ｐ−ＮＭＲ分光顕微鏡によるリン脂質の定量
目的：この方法は、前記調製物中のリン脂質重量組成を決定するのに使用される。
装置：自動試料交換器及びｃＱＮＰプローブ頭部を備えるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００ ＭＨｚ。自動試料交換器及びＢＢＩプローブ頭部を備えるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００ ＭＨｚ。本発明の調製物（粉末形態）の調製物中のリン脂質の定量において、約３００ｍｇの試験物質及び２０ｍｇの内部標準ＴＰＰ（トリフェニルリン酸）を、１．５ ｍｌ ＣＤＣｌ３、３ ｍｌメタノール及び３ ｍｌ Ｃｓ−ＥＤＴＡ水溶液（０．２ ｍ， ｐＨ ７．５）に溶解する。１５分間撹拌後、有機層を遠心分離により分離し、３１Ｐ−ＮＭＲにより測定した。試験物質及び内部標準ＴＰＰ（トリフェニルリン酸）の積分シグナルを、計算に使用した。積分値の比率は、比較される物質のモル比に対応する。計算ソフトウエアとして、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ１４．０が用いられる。
Figure 0006291058
Figure 0006291058
Figure 0006291058
リン脂質中の脂肪酸パーセンテージの決定
目的：この方法は、ＰＳに結合した全脂肪酸組成に対するＰＳに結合した各脂肪酸のパーセンテージを決定するのに使用される。
材料：
氷酢酸Ａ．Ｒ.，
無水エタノールＡ．Ｒ．，
クロロホルムＡ．Ｒ.，
アセトンＡ．Ｒ.，
ヘキサンＡ．Ｒ．，
トルエンＡ．Ｒ．，
ジイソプロピルエーテルＡＲ.，
ブチルヒドロキシトルエン、Ｓｉｇｍａ Ｌｏｔ＃Ｗ２１８４０５又はその同等のもの
無水硫酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ， Ｌｏｔ＃３１４８１又はその同等のもの
ナトリウムメトキシド２５％ （ｗ／ｗ）メタノール溶液、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃１５６２５−６又はその同等のもの
プリムリン、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃２０６８６５又はその同等のもの
ＧＣ参照標準、Ｎｕｃｈｅｋ Ｌｏｔ＃５６６Ｂ，
ホスファチジルコリン参照標準、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｏｔ Ｃａｔ＃Ｐ３５５６又はその同等のもの
ホスファチジルセリン参照標準、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｏｔ Ｃａｔ＃Ｐ５６６０又はその同等のもの
ＴＬＣプレート２０Ｘ１０、シリカゲル６０ Ｆ２５４レイヤーＭＥＲＣＫ １．０５７１５又はその同等のもの
装置：温度コントロール付オービタルシェーカー、化学天秤、ピペッター０．２〜１ｍｌ及び１〜５ｍｌ範囲、容積ピペット（Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｐｉｐｅｔｔｅ）１０ｍｌクラスＡ、２０ｘ１０ＴＬＣプレートに適したＴＬＣタンク、使い捨てキャピラリー５μｌ体積、キャピラリーカラムと共に使用するのに適したＧＣシステム、＋０．１℃の精度の温度維持が可能なオーブンを備える、ＦＩＤ検出器、温度コントロール付スプリットモード注入ユニット、ＧＣキャピラリーカラム、Ｇ１６ＵＳＰ相、長さ３０ｍ、Ｉ．Ｄ．０．２５ｍｍ、フィルム０．２５μｍ、又はそれらと同等のもの。
試薬及び溶液の調製
ナトリウムメトキシド溶液：２５％ナトリウムメトキシドを正確に５４ｇ計量し、５００ｍｌ容量フラスコに納める。これを無水メタノールで希釈する。密封したガラス容器中で暗所で保管する。溶液は最大で３ヶ月間安定である。
クロロホルム：メタノール９５：５溶液：クロロホルム９５体積とメタノール５体積を混合する。密封したガラス容器中で暗所で保管する。溶液は最大で１年間安定である。
現像溶液：水、メタノール、酢酸、アセトン及びクロロホルムを、体積比５：１０：１５：２０：５０で混合する。密封したガラス容器中で暗所で保管する。溶液は最大で１年間安定である。
プリムリン溶液：１０ｍｇを正確に計量し、１００ｍｌ容量フラスコに納める。６０ｍｌアセトン及び４０ｍｌ水を添加する。よく混合する。密封したガラス容器中で暗所で保管する。溶液は最大で１年間安定である。
抗酸化剤溶液１ｍｇ／ｍｌ：ブチルヒドロキシトルエン２５±２ｍｇを正確に計量し、２５ｍｌ容量フラスコに納める。６０ｍｌアセトン及び４０ｍｌ水を添加する。よく混合する。密封したガラス容器中で暗所で保管する。溶液は最大で１年間安定である。マークまでトルエンを添加し、よく混合する（この溶液は室温で３か月間維持できる）。抗酸化溶液０．０５ｍｇ／ｍｌ：上記溶液１０ｍｌを２００ｍｌ容量フラスコに納め、マークまでトルエンを添加し、よく混合する。５０℃で最大３ヶ月間保存する（この溶液は室温で３か月間維持できる）。
ＰＳ／ＰＣ混合標準溶液：ホスファチジルセリン参照標準約２０ｍｇを２ｍｌ容量フラスコに納め、ホスファチジルコリン参照標準約２０ｍｇを添加する。当該参照標準を溶解するのに十分な量の少量のクロロホルム：メタノール溶液を添加する。溶解したら、同じクロロホルム：メタノール溶液でメスアップする。密封ガラス容器中２０℃で保存する。最大で３か月間安定である。
システム適合性溶液：１００ｍｇのＧＣ参照標準５６６Ｂのアンプルを５０ｍｌ容量フラスコに空け、マークまで０．０５ｍｇ／ｍｌ抗酸化剤溶液を添加する。密封容器中−２０℃で保存する。最大で３ヶ月間安定である。
手順
試料溶液調製：試料５００ｍｇを正確に計量し、２０ｍｌ共栓バイアルに納める。１０ｍｌクロロホルム：メタノール溶液を添加し、２〜３分間激しく撹拌する。
リン脂質精製：試験は２回反復される。非充填プレート（試料を適用していないプレート）を現像して、ブランク決定を実施する。試料の領域に対応する領域からシリカを採取し、上記のようにメチル化を行う。ＴＬＣプレート上、プレート下部の１ｃｍに、１２０μｌ試料溶液の尚も薄いバンドを適用し、各側に３ｃｍのマージンを残す。これらのマージンの１つに、約５μｌのＰＳ／ＰＣ混合標準溶液を、使い捨てキャピラリーを用いて滴下適用する。２０ｘ１０ｍｍガラスＴＬＣチャンバーに、４５ｍｌのジイスプロピルエーテルを添加する。このチャンバーを１５〜２０分間浸透させる。ＴＬＣプレートを約９０ｍｍマークまで展開する。ドラフト中、大気下、室温で１０分間プレートを乾燥する。以上の２つの工程を同一のチャンバーを用いて１回繰り返す。２０ｘ１０ｍｍガラスＴＬＣチャンバーに、４５ｍｌのジイスプロピルエーテルを添加する。このチャンバーを１５〜２０分間浸透させる。ＴＬＣプレートを約８０ｍｍマークまで展開する。ドラフト中、流動大気下、室温で１０分間プレートを乾燥する。ＴＬＣプレートにプリムリン溶液を均一に噴射し、流動大気中室温で約１０分間乾燥させる。３６５ｎｍのＵＶランプ下にプレートを置いて、バンドを観察する。ＰＳ混合参照標準のスポットを使用して対応するバンドを同定し、バンドを２０ｍｌ共栓ガラスバイアルに掻き落とす。
メチル化：掻き落としたシリカの入った２０ｍｌバイアルに２ｍｌトルエンを添加する。そして４ｍｌナトリウムメトキシド溶液を添加する。５０℃で１５分間撹拌する。そして２００μｌ酢酸及び４ｍｌ水を添加し、１分間激しく撹拌する。２ｍｌヘキサンを添加し、３０秒間激しく撹拌する。上方の有機層だけを２０ｍｌボトルに移す。再び２ｍｌヘキサンを添加し、３０秒間激しく撹拌する。同じ２０ｍｌボトルに情報の有機層だけ移す。有機層を組み合わせ、０．５ｇ硫酸ナトリウム上で脱水する。０．２ミクロンフィルターで濾過する。ヘキサンを窒素流下で蒸発させ、体積を約０．５ｍｌにする。当該試料を、ガスクロマトグラフィーによって解析する。
Figure 0006291058
クロマトグラフィー注入の順番：まずヘキサンを注入し、関係する保持時間において反応が存在しないことを保証する。次に、システム適合性溶液を注入する。判定基準を以下に示す：オレイン酸メチル（Ｃ１８：ｌｎ９）とメチルｃｉｓ−ヴァシネート（ｖａｃｃｉｎａｔｅ）（Ｃ：１８１ｎ１１）との間の分解能＞１．３。
Figure 0006291058
 式中、ｔ１及びｔ２は２つの成分の保持時間であり、Ｗ１及びｗ２は、対応するピークの半分の高さにおける幅である。
次に、ブランクＴＬＣプレート（ＴＬＣブランク）からの試料を注入する。もしＴＬＣブランククロマトグラムにおいてピークがあったら（溶媒ピークを除く）、それらは、試料のクロマトグラムから差し引かれなければならない。最後に、試料を注入する。
計算：
試料中の各脂肪酸成分の面積のパーセンテージは、％ＦＡ＝ＡｒｅａＦＡ／ＡｒｅａＴｏｔにより計算される。ここで、ＡｒｅａＦＡは、各個別の脂肪酸メチルエステルにおいて取得されたピーク応答の面積であり、ＡｒｅａＴｏｔは、脂肪酸メチルエステルに対応する全てのピークのピーク面積の合計である。小数点以下２桁を示す結果を報告する。反復実験間の相対的標準偏差は、５％を超えない。
下記実施例は、本発明の側面の実施において発明者によって採用された技術の代表である。これらの技術は本発明の実施における好ましい態様の例示であり、当業者は、本開示を参照して、本発明の精神及び想定される範囲から逸脱することなく、多くの改変を行い得ることを理解されたい。
実施例１：てんかん患者における発作頻度に対する本発明の調製物の効果
実験の設計：
発作頻度に対する本発明の調製物の効果は、年齢５〜２１歳の１３名の子供及び成人（女性７名、男性６名）において評価され、彼らはてんかんと診断され、公知のＡＥＤ治療を受けており、最近発作の発生を経験している。全ての試験患者は、少なくとも３ヶ月間、彼らの薬物投与計画に加えて、本発明の調製物の投与を受けている。
てんかんの種類、併用するＡＥＤ及びてんかん状態に対する効果は、電子カルテの見解を介して評価され、別々に提供され、表２に記載された。試験患者の内、４名が３種類のＡＥＤを受け、２名が４種類のＡＥＤを受けた。８名の患者は複雑部分てんかんと、２名は全般性痙攣てんかんと、そして３名は全般性非痙攣てんかんと診断された。
治療：
全ての患者は、１５０ｍｇのＰＳ、４３ｍｇのＥＰＡ、及び１７ｍｇのＤＨＡを含有する本発明の調製物を、１日２カプセルの１日用量で服用した（調製組成物に関する追加の情報は、下記表１を参照されたい）。
Figure 0006291058
結果：
上記治療の結果を、表２に示す。
Figure 0006291058
Figure 0006291058
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１３名の患者の内１０名（Ｎｏ．１，２，３，４，５，６，７，８，９，１１及び１３）が、試験期間中にてんかん性発作症状の改善を示した。
改善を示した患者の内、Ｎｏ．３，６，８，９，１１及び１３は、発作頻度の低下を示し、最良の場合、終了時点で発作無しの程度に達した。
患者Ｎｏ．４，６，７，８及び１３は、ＡＥＤ用量の増大又は増大／減少の混合（即ち同一の期間中、１つの医薬の用量が減少し、他の医薬の用量が増大する）を受け、これは、ＰＳ調製物の共投与後の改善を示した。例えば、患者Ｎｏ．６において、フェルバトール及びトリレプタルの用量は増大し、一方デポケートの用量は減少し、患者の症状は改善した。
薬物の用量を変更しない、本発明のＰＳ調製物と、デパコート、ヴィムパット及びフェルバトールとの共投与（患者Ｎｏ．９）、並びにデパコートとの共投与（患者Ｎｏ．２及び１１）は、てんかん状態に対する改善効果をもたらし、上記３名の患者は、無発作又は安定と診断された。
デパコート、オンフィ及びフェルバトールと前記調製物との共投与は、てんかん状態に対する改善効果をもたらし、ＰＳ調製物投与前のてんかん状態と比較して、患者の発作が緩和し、頻度が低下した（患者Ｎｏ．１）。この患者の安定化及び発作の減少は、前記調製物との共投与に際しデパコートの用量を減少したにもかかわらず観察された。当該用量は、１日２回５００ｍｇから、１日１回２５０ｍｇ及び１回５００ｍｇに減少させられた。
同様の結果が、デパコート、ヴィムパット及びフェルバトールと、前記ＰＳ調製物との組み合わせにおいても観察された。この組み合わせは、フェルバトール用量の減少を可能とし、驚くべきことに、患者Ｎｏ．３は、発作状態から１７か月間無発作診断に改善した。フェルバトールの１日用量は３６００ｍｇから開始して、３０００ｍｇまで減少した。
患者Ｎｏ．８において、前記ＰＳ調製物とデパコート、プリミドン、オンフィ及びフェルバトールとの併用治療は、より顕著な効果を有していた。この組み合わせは、デパコート、プリミドン及びフェルバトールの３つの医薬の用量の減少を可能とし、患者の発作は、治療の１３か月後、無発作状態にまで減少した。デパコートは１日１５００ｍｇから１０００ｍｇに、フェルバトールは１日３６００ｍｇから３３００ｍｇ、そして２７００ｍｇに、そしてプリミドンは、１日２５０ｍｇから０ｍｇに減少した。オンフィの用量は幾らか増大した。
患者Ｎｏ．５、１０及び１２は異なる経過を示した。
患者Ｎｏ．５は、３か月間に渡り、前記ＰＳ調製物に加え、ゾニサミド及びデパコートを与えられたが、発作状態は改善しなかった。患者Ｎｏ．１０は、３．５か月間に渡り、前記ＰＳ調製物に加え、デパコート、バンゼル及びクロバザムを与えられた。バンゼルの用量は１２００ｍｇから４００ｍｇに減少し、クロバザムの用量は３０ｍｇから４０ｍｇに増大した。いずれも、発作状態の改善を示さなかった。
患者Ｎｏ．１２も、前記ＰＳ調製物の投与に伴って、トリレプタル用量の変化を経験した（１日６００ｍｇから１２００ｍｇに増大）。発作の期間又は頻度の改善は観察されなかった。
全ての患者は同一の用量のＰＳ調製物を消費したが、複雑部分てんかんと診断された患者１、３、４、６、８、９及び１３、並びに全般性非痙攣性てんかんと診断された患者２、７及び１１は、全般性痙攣性てんかんと診断された患者（患者５及び１０）において観察されたよりも良好な改善（発作の減少）を示した。
総括：
通常の投与計画に加えての本発明の調製物のてんかん患者への投与は、一般に、患者の発作頻度の減少及び全身状態の改善をもたらした。
本発明のＰＳ調製物は、てんかん性発作又はてんかんと診断された患者の多くにおいて効果的であることが見出されたが、複雑部分てんかん又は全般性非痙攣性てんかんと診断された患者において、全ての患者が同一の用量のＰＳ調製物を消費するとしても、本発明の調製物は、全般性痙攣性てんかんと診断された患者における場合よりもより効果的であることが見出された。
通常の投薬計画に加えての前記ＰＳ調製物のてんかん患者への投与は、一般に、患者の発作頻度の減少及び全身状態の改善をもたらした。バルプロ酸（デパコート等）又はフェルバメート（フェルバトール等）又はフェノバルビタール及び他のバルビツレート（プリミドン等）等の特定の抗てんかん薬物と前記調製物との共投与は、ゾニサミド、クロバザム又はトリレプタル（オキサカルバゼピン）との共投与と比較して、より顕著な効果をもたらした。
明確性のために別個の態様の文脈中に記載された本発明の様々な特徴は、単一の態様の中に組み合わせて提供される場合もあることを理解されたい。あるいは、簡潔性のために単一の態様の文脈中に記載された本発明の様々な特徴は、別個に、又は任意の適切なサブコンビネーションとして提供される場合もあることを理解されたい。また、当業者は、本発明が、上記に具体的に示され、記載されている事項によって限定されないことを理解し得る。
本発明はその特定の態様と組み合わせて記載されているが、当業者にとって多くの変更、改変及びバリエーションが明白であることは明らかである。従って、本発明は、追加的に、本願特許請求の範囲の精神及び広い範囲に納まる全てのそのような変更、改変及びバリエーションを包含することが意図される。

Claims (27)

  1. 発作の治療及び／又は予防用の調製物であって、セリングリセロリン脂質（ＰＳ）コンジュゲートの混合物を含有し、当該混合物が、ＰＳとコンジュゲートしたエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びＰＳとコンジュゲートしたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含有し、当該発作がてんかん又はてんかん障害によるものであり、当該ＥＰＡの含量が２０〜１７２ｍｇであり、当該ＤＨＡの含量が８〜６８ｍｇである、調製物。
  2. （ａ）ＰＳに結合した全脂肪酸におけるＰＳに結合したＥＰＡのパーセンテージと、（ｂ）ＰＳに結合した全脂肪酸におけるＰＳに結合したＤＨＡのパーセンテージとの間の比率（（ａ）／（ｂ））が、０．２〜５である、請求項１に記載の調製物。
  3. 前記調製物中に存在するＰＳのパーセンテージ（ｗ／ｗ）が１０％超である、請求項１又は２のいずれかに記載の調製物。
  4. 前記調製物中の全リン脂質に対するＰＳのパーセンテージ（ｗ／ｗ）が２０％超である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の調製物。
  5. 更に、ホスファチジン酸及びリゾホスファチジン酸を含有し、前記調製物中のホスファチジン酸及びリゾホスファチジン酸の全重量に対する、前記調製物中のＰＳの重量比が、１：１超及び１０：１未満である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調製物。
  6. 前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸に対する、前記調製物中のＰＳに結合したＥＰＡ、パルミチン酸、ＤＨＡ、オレイン酸、及びリノール酸の各脂肪酸のパーセンテージが、ＥＰＡのパーセンテージがパルミチン酸のパーセンテージ以上であり、パルミチン酸のパーセンテージがＤＨＡのパーセンテージを上回り、ＤＨＡのパーセンテージがオレイン酸のパーセンテージを上回り、そしてオレイン酸のパーセンテージがリノール酸のパーセンテージを上回るように設定されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製物。
  7. 前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したＥＰＡのパーセンテージが、１８％超かつ４５％未満である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の調製物。
  8. 前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸に対する、前記調製物中のＰＳに結合したパルミチン酸のパーセンテージが、１４％超かつ４２％未満である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の調製物。
  9. 前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したＤＨＡのパーセンテージが、６％超かつ２５％未満である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の調製物。
  10. 前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したオレイン酸のパーセンテージが、１％超かつ１５％未満である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の調製物。
  11. 前記調製物中のＰＳに結合した全脂肪酸含量に対する、前記調製物中のＰＳに結合したリノール酸のパーセンテージが、０．１％超かつ６％未満である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の調製物。
  12. 発作がてんかん又はてんかん障害によるものである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の調製物。
  13. てんかんが複雑部分てんかん又は非痙攣性全般てんかんである、請求項１２に記載の調製物。
  14. 更に抗発作薬を含有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の調製物。
  15. 前記抗発作薬が、ＡＥＤ（抗てんかん薬）である、請求項１４に記載の調製物。
  16. 前記ＡＥＤが、バルプロ酸、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、フェノバルビタール又は任意の他のバルビツール酸塩である、請求項１５に記載の調製物。
  17. 投与によって以下の効果：
    発作の頻度の低下、発作又はてんかん性疾患の重症度の改善、発作又はてんかん性疾患の治療、発作又はてんかん性疾患の治癒、又は患者を安定化するのに必要なＡＥＤ用量の減少、ＡＥＤ治療によって引き起こされる副作用の程度の減少、発作の回数又は重症度の減少の達成、発作を治療するのに必要な入院頻度の減少、発作による入院期間の減少、発作を経験している患者の生活の質の改善、注意欠陥多動性障害若しくは認識機能障害等のてんかん性疾患又は発作に伴う併存疾患の重症度の軽減、
    の１つ以上がもたらされる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の調製物。
  18. （ａ）／（ｂ）比が１を超える、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の調製物。
  19. （ａ）／（ｂ）比が０．４〜５である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の調製物。
  20. （ａ）／（ｂ）比が１．１〜３である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の調製物。
  21. （ａ）／（ｂ）比が１．５〜３である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の調製物。
  22. セリングリセロリン脂質（ＰＳ）コンジュゲートの混合物の、発作を治療及び／又は予防するための請求項１〜２１のいずれか１項に記載の調製物の製造における使用であって、当該治療及び／又は予防が、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の調製物を、発作の治療を要する対象に投与する工程を含み、当該発作がてんかん又はてんかん障害によるものである、使用。
  23. 前記治療及び／又は予防が、前記調製物と同時にＡＥＤを投与する工程を含む、請求項２２に記載の使用。
  24. 前記治療及び／又は予防が、前記調製物と別個にＡＥＤを投与する工程を含む、請求項２２に記載の使用。
  25. 前記ＡＥＤが、バルプロ酸、フェルバメート、フェノバルビタール又は任意の他のバルビツール酸塩である、請求項２３又は２４のいずれかに記載の使用。
  26. 更に：
    発作の頻度の低下、発作又はてんかん性疾患の重症度の改善、発作又はてんかん性疾患の治療、発作又はてんかん性疾患の治癒、患者を安定化するのに必要なＡＥＤ用量の減少、ＡＥＤ治療によって引き起こされる副作用の程度の減少、発作の回数又は重症度の減少の達成、又は発作を治療するのに必要な入院頻度の減少、発作による入院期間の減少、発作を経験している患者の生活の質の改善、注意欠陥多動性障害若しくは認識機能障害等のてんかん性疾患又は発作に伴う併存疾患の重症度の軽減、
    を含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の使用。
  27. 前記発作が、複雑部分てんかん発作又は非痙攣性全般てんかん発作である、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の使用。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2967895C (en) * 2014-11-20 2021-09-07 Enzymotec Ltd. Phospholipid preparations for the improvement of communication skills
EP3426259A4 (en) 2016-03-10 2019-10-09 Enzymotec Ltd. PHOSPHOLIPID PREPARATIONS FOR ENHANCING NEUROPLASTICITY

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0640902A (ja) 1992-07-22 1994-02-15 Maruha Corp てんかんの治療または予防のための組成物と、それを用いた抗てんかん剤
US5716614A (en) 1994-08-05 1998-02-10 Molecular/Structural Biotechnologies, Inc. Method for delivering active agents to mammalian brains in a complex with eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid-conjugated polycationic carrier
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IL158552A0 (en) * 2003-10-22 2004-05-12 Enzymotec Ltd Lipids containing omega-3 fatty acids
IL158553A0 (en) 2003-10-22 2004-05-12 Enzymotec Ltd Method for preparing phosphatidylserine containing omega-3 acid moieties
US7935365B2 (en) 2003-10-22 2011-05-03 Enzymotec, Ltd. Glycerophospholipids for the improvement of cognitive functions
US20110301238A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Borges Karin Seizure related disorders and therapeutic methods thereof
KR20120051458A (ko) 2010-11-12 2012-05-22 주식회사 두산 크릴 인지질을 이용하여 아스타잔틴 및 ｄｈａ－ 및/또는 ｅｐａ－결합된 포스파티딜세린을 함유한 조성물을 제조하는 방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 조성물
JP5894377B2 (ja) * 2011-06-03 2016-03-30 株式会社カネカ リン脂質の製造方法

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