KR101468191B1 - 인지 기능의 개선을 위한 글라이세로인지질 - Google Patents

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Abstract

본 명세서에 기재된 발명은 LA, 리놀렌산(알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산), DHA 및 에이코사펜타에노일(EPA)의 특정 함량 및 특정 컨쥬게이션 패턴을 지니는, 예컨대, 지질의 상이한 공급원을 이용하는 비-포유동물 유래 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물을 포함하는 제제 및 그의 용도를 제공한다.

Description

인지 기능의 개선을 위한 글라이세로인지질{GLYCEROPHOSPHOLIPIDS FOR THE IMPROVEMENT OF COGNITIVE FUNCTIONS}
관련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은, 미국 특허 출원 제11/414,150호(출원일: 2006년 4월 28일)의 일부 계속 출원인 미국 특허 출원 제12/215,080호로부터의 우선권을 주장하는 바이며, 상기 기초 출원은 이스라엘 특허 출원 제158552호(출원일: 2003년 10월 22일)의 우선권을 주장하는 국제 특허출원 제PCT/IL2004/000957호(출원일: 2004년 10월 21일)의 계속 출원에 해당하는, 지금은 포기된 미국 특허 출원 제10/994,175호(출원일: 2004년 11월 19일)의 일부 계속 출원으로서, 이들 출원의 내용은 참조로 본 출원에 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 세린 글라이세로인지질 제제(serine glycerophospholipid preparation) 및 인지 기능의 개선에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
인지질이라고도 불리는 글라이세로인지질은 자연에서 도처에 존재하며, 세포의 지질 이중막의 주된 성분이고, 세포 대사와 신호계에 내포되어 있다. 인지질의 글라이세롤 골격의 하이드록실기는 비극성 지방산을 구성하는 친수성 인산염 헤드와 소수성 꼬리로 치환된다. 글라이세로인지질은, 예를 들어, 포스파티딜콜린(PC 또는 레시틴으로도 공지됨), 포스파티딜에탄올아민(PE) 및 포스파티딜세린(PS) 등과 같은 극성 헤드기의 특성에 의거해서 명확한 분류로 더욱 분리될 수 있다. 세포내 및 세포간 단백질에 대한 결합 부위 및 세포막의 주된 성분으로서 기능하는 이외에, 포스파티딜이노시톨 및 포스파티드산 등과 같은 몇몇 글라이세로인지질은 막(membrane)-유래 제2메신저의 전구체이거나 또는 해당 제2메신저 자체이다. 동물 연구는 PS가 신경 막 기능을 증강시키고 따라서 특별히 중장년층에 있어서의 인지 저하를 늦추는 것을 나타내고 있다[McDaniel MA et al . Nutrition 19: 957-75 (2003) and Jorissen BL et al . Nutr Neurosci . 4(2):121-34 (2001)].
많은 건강 유익은 소정의 지방산의 소비에 기인되어 왔다. 예를 들어, 오메가-3 및 오메가-6 유형의 다가불포화 지방산(혹은 폴리불포화 지방산)(polyunsaturated fatty acids: PUFA)은 심혈관 질환, 면역 장애 및 염증, 신장 장애, 알레르기, 당뇨병, 및 암에 대한 수개의 건강 유익을 지닌다. 뇌 속에서의 도코사헥사엔산(DHA) 등과 같은 오메가-3 지방산의 중요성을 조사하는 광범위한 임상적 연구는 낮은 레벨의 DHA가 우울증, 기억 손실, 치매 및 시각적 문제와 연관되어 있는 것을 밝힌 바 있다. 이 연구는 DHA의 혈중 레벨이 증가함에 따라 중장년층의 뇌기능에서 개선을 보였다. 또한, DHA는 뇌기능 증강, 유야용 분유 영양가 보강, 당뇨병 및 암의 분야에서 중요성을 지닐 수 있다.
인체는 DHA를 적절하게 합성하지 못한다. 따라서, 식품 섭취로부터 얻을 필요가 있다. 인간은 그들의 식사로부터, 초기에는 태반을 통해서, 이어서 모유로부터, 나중에는 어류, 붉은 고기, 동물 기관 고기 및 계란 등과 같은 음식 공급원을 통해서 DHA를 얻는다.
리놀레산(LA, C18:2, ω-6) 및 α-리놀렌산(ALA, C18:3, ω-3)은 필수 지방산(EFA)으로서 분류된다. 인체는 이들을 새로이 합성할 수 없고, 따라서, 이들은 "이미 만들어진" 상태로 제공되는 식품 공급원을 통해서 얻어질 필요가 있다. LA와 ALA는 양쪽 모두 최적의 성장과 양호한 건강을 위해 필요하다. LA와 ALA는 양쪽 모두 ω-3 및 ω-6 PUFA의 전구체이다. LA는 에이코사노이드류의 합성에서 중요한 중간체인 아라키돈산(AA)(C20:4, ω-6)의 합성을 위해 필요한 반면, ALA는 일부는 에너지원으로서 일부는 대사산물 및 장쇄 PUFA용의 전구체로서 이용된다. 인체 LA 및 ALA 내에는 각각 다른 더 많은 불포화 지방산인 주로 AA 및 DHA(C22:6, ω-3)로 연장되어 포화도를 저하시킬 수 있다.
대두, 난황, 소 뇌 및 어류는 인지질, 특히 PS를 얻고 생산하기 위한 주된 천연 공급원이다. 천연 인지질 내의 sn-1 및 sn-2 위치에서의 지방 아실 잔기의 유형은 다양하며, 그들의 비율은 일반적으로 그들의 공급원에 의존한다. 예를 들어, 대두는 LA 지방산이 풍부한 반면(약 54%) 어류에서 유래된 레시틴은 DHA 지방산 잔기가 풍부하다. 인간 뇌 PS와 유사한, 동물 뇌 조직으로부터 추출된 PS는 대두 인지질 등과 같은 식물에서 발견된 오메가-3의 레벨과 비교해서 비교적 높은 레벨의 오메가-3 부분을 특징으로 하는 지방산 함량을 지닌다. 인지 기능의 개선에 있어서의 대두 PS의 생체 기능성은 인간 뇌 PS의 것과는 다른 것으로 판명되었다[WO 2005/037848].
본 발명은 LA, 리놀렌산(알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산), DHLA 및 에이코사펜타에노일(EPA)의 특정량 및 특정 컨쥬게이션 패턴을 지니는, 예컨대, 지질의 상이한 공급원을 이용하는 오메가-3 및 오메가-6 지방산으로 컨쥬게이트(conjugate)된 지질 제제를 이용하여 대상체에게 인지 기능을 개선시키는 대안적인 증강된 저렴한 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 비-포유동물(non-mammalian) 유래 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물을 포함하는 제제로서, 해당 혼합물은 (a) PS에 컨쥬게이트된 리놀레산(C18:2) 및 (b) PS에 컨쥬게이트된 DHA를 포함하되, 상기 (a)의 w/w%/상기 (b)의 w/w%가 약 0.09 내지 약 3.6인 것인 제제를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대상체에서 병태(condition)를 개선시키는 방법으로서, 본 발명의 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지 질환 혹은 장애의 병태를 개선시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 영양학적(nutritional), 약제학적 혹은 건강학적(nutraceutical) 조성물 또는 기능성 식품의 제조를 위한 본 발명의 제제의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 영양학적, 약제학적 혹은 건강학적 조성물 또는 기능성 식품에 이용하기 위한 본 발명의 제제를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 제제를 포함하는 영양학적, 약제학적 혹은 건강학적 조성물 또는 기능성 식품을 더욱 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대상체에서 병태를 개선시키는 데 이용하기 위한 본 발명의 제제를 제공한다.
도 1은 위약 투여와 비교해서 본 발명의 지질 지제 A의 투여 시 성인에서의 공간적 단기 기억, 기억 회상(memory recall) 및 기억 재인(memory recognition)을 도시한 다이어그램.
본 발명의 제1측면에서, 비-포유동물 유래 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물을 포함하는 제제로서, 상기 혼합물은 (a) PS에 컨쥬게이트된 리놀레산(C18:2) 및 (b) PS에 컨쥬게이트된 DHA를 포함하되, 상기 (a)의 w/w%/상기 (b)의 w/w%가 약 0.09 내지 약 3.6인 것인 제제가 제공된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "지질"이란 용어는, 이들로 제한되지는 않지만, 트라이글라이세라이드, 스테롤, 지방산 등을 비롯한 주로 물에 불용성인 지방 및 지방 유사 화합물을 망라하는 것으로 이해할 필요가 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 서로 호환가능하게 이용되는 "글라이세로인지질" 및 "인지질"이란 용어는 이하의 일반식의 지질을 망라하는 것으로 이해할 필요가 있다:
Figure 112011005533293-pct00001
식 중, 치환기 R1(sn-1 위치에 대한 치환기) 및 R2(sn-2 위치에 대한 치환기)는 서로 독립적이며, H, 또는 포화, 모노-불포화 및 폴리불포화 지방산으로부터 선택된 아실기로부터 선택된다. X가 세린, 즉, -CH2CH(COOH)NH2인 경우에는, 인지질은 세린 글라이세로인지질(PS)이라 지칭된다.
상기 식에 표시되고 본문에서 이용되는 바와 같은 sn-1 및 sn-2 위치는, R1 및 R2가 대응하는 아실기 상에 치환되어 있는 글라이세롤 골격 상의 각각의 탄소를 지칭한다.
본 발명에서, "치환된" 이란 용어와 그의 동의어 및 "컨쥬게이트된"이란 용어와 그의 동의어는 각각 서로 호환가능하게 이용되고, 본 발명의 세린 글라이세로인지질의 글라이세로인지질 골격에 공유 결합으로 부착된 지방산 아실을 망라하는 것으로 이해할 필요가 있다. 위에서 언급된 바와 같이, 지방산은 sn-1 및/또는 sn-2 위치에 부착되어 있을 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "지방산"이란 용어는 하나의 불포화 결합(모노-불포화 지방산) 또는 2 이상의 불포화 결합(폴리-불포화 지방산)을 지니는 포화 혹은 불포화된 장쇄의 미분지 지방족 꼬리(사슬)를 지니는 카복실산을 망라하는 것으로 이해할 필요가 있다. "지방산 아실"이라 지칭할 경우, -C(=O)-R 라디칼을 망라하는 것으로 이해할 필요가 있다(단, 식 중, R은 하나의 불포화 결합(모노-불포화 지방산) 또는 2 이상의 불포화 결합(폴리-불포화 지방산)을 지니는 포화 혹은 불포화된 장쇄의 미분지 지방족 꼬리이다).
포화 지방산의 비제한적인 예로는 뷰티르산(뷰탄산, C4:0), 카프로산(헥산산, C6:0), 카프릴산(옥탄산, C8:0), 카프르산(데칸산, C10:0), 라우르산(도데칸산, C12:0), 미리스트산(테트라데칸산, C14:0), 팔미트산(헥사데칸산, C16:0), 스테아르산(옥타데칸산, C18:0), 아라키드산(에이코산산, C20:0), 베헨산(도코산산, C22:0)을 들 수 있다.
불포화 지방산의 비제한적인 예로는 미리스톨레산(C14:1, ω-5), 팔미톨레산(C16:1, ω-7), 올레산(C18:1, ω-9), 리놀레산(C18:2, ω-6), 리놀렌산(C18:3)[알파-리놀렌산(C18:3, ω-3), 감마-리놀렌산(C18:3, ω-6)], 에이코세노산(Eicosenoic acid)(C20:1, ω-9), 아라키돈산(C20:4, ω-6), 에이코사펜타엔산(C20:55 ω-3), 에루크산(C22:1, ω-9), 도코사펜탄산(Docosapentanoic acid)(C22:5, ω-3) 및 도코사헥사엔산(C22:6, ω-3), 네르본산(C24:1, ω-9)을 들 수 있다.
"....PS 에 컨쥬게이트된 [지방산]..."이라 지칭될 경우, 이것은 지방산 아실이 (글라이세롤 산소원자를 통해서) 인지질 골격의 sn-1 위치 및/또는 sn-2 위치에서 컨쥬게이트되어 있는 PS를 망라하는 것으로 이해할 필요가 있다. 일 실시형태에서, 지방산은 sn-1 위치에 컨쥬게이트되어 있고, sn-2 위치는 비치환되어 있거나(예컨대, 글라이세롤 산소 상에 수소원자를 지님) 혹은 포화, 모노-불포화 및 폴리불포화 지방산으로부터 선택된 아실기로 치환되어 있을 수 있고, 이것은 sn-1 위치 상의 치환과 동일 혹은 상이할 수 있다. 다른 실시형태에서, 지방산은 sn-2 위치에 컨쥬게이트되어 있고, sn-1 위치는 비치환되어 있거나(예컨대, 글라이세롤 산소 상에 수소원자를 지님) 혹은 포화, 모노-불포화 및 폴리불포화 지방산으로부터 선택된 아실기로 치환되어 있을 수 있고, 이것은 sn-2 위치 상의 치환과 동일 혹은 상이할 수 있다.
본 발명의 제제는 전형적으로, 본 명세서에 개시된 바와 같은 지방산 컨쥬게이션 패턴을 지니는, 본 발명의 2개 이상의 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 제제 중의 PS에 컨쥬게이트된 지방산의 w/w%를 지칭할 경우, PS에 컨쥬게이트된 상기 지방산의 w/w%는 제제 중의 PS에 컨쥬게이트된 총 지방산의 중량에 대해서 계산되는 것임을 이해할 필요가 있다.
일 실시형태에서, 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물은 제제의 적어도 10% w/w를 구성한다. 다른 실시형태에서, 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물은 제제의 적어도 20% w/w를 구성한다. 또 다른 실시형태에서, 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물은 제제의 적어도 40% w/w를 구성한다. 또 다른 실시형태에서, 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물은 제제의 적어도 50% w/w를 구성한다. 추가의 실시형태에서, 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물은 제제의 적어도 54% w/w를 구성한다.
본 발명의 제제는 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜-이노시톨(PI), 포스파티딜글라이세롤(PG) 및 포스파티드산(PA) 등과 같은 기타 인지질을 또 포함할 수 있고, 이들에 지방산 아실이 인지질의 글라이세롤 부분의 sn-1 혹은 sn-2 위치의 어느 한쪽 혹은 양쪽 모두에 공유결합으로 부착(결합)되어 있다. 전술한 극성 지질의 어느 것의 지방산 컨쥬게이션 프로파일도, 본 명세서에 개시된 바와 같이, PS의 지방산 컨쥬게이션 프로파일과 동일하거나 상이할 수 있다.
"[ PS ] 지방산 컨쥬게이션 패턴" 및 "[ PS ] 지방산 컨쥬게이션 프로파일"이란 용어는 본 명세서에서 상호 호환가능하게 이용되며, 이것은 PS에 컨쥬게이트된 특정 지방산의 특정 함량 및 PS 글라이세롤 골격 상의 그들의 치환의 위치를 지칭한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제제는 (c) PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(C18:3) 및 (d) PS에 컨쥬게이트된 DHA를 추가로 포함하고, 여기서, (c)의 w/w%/(d)의 w/w%는 약 0.01 내지 약 0.3이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 제제는 (e) PS에 컨쥬게이트된 리놀레산(C18:2) 및 (f) PS에 컨쥬게이트된 EPA를 추가로 포함하되, 여기서 (e)의 w/w%/(f)의 w/w%는 약 0.23 내지 약 9.4이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 제제는 (g) PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(C18:3) 및 (h) PS에 컨쥬게이트된 EPA를 추가로 포함하되, 여기서 (g)의 w/w%/(h)의 w/w%는 약 0.02 내지 약 0.8이다.
본 발명의 제제는 효소, 화학적 혹은 분자 생물학적 방법을 통해 제조될 수 있다. 간단히, PS는 효소 처리에 의해 오메가-3 혹은 오메가-6 지방산이 풍부하게 될 수 있으며, 예컨대, PS-오메가-3/오메가-6 컨쥬게이트를 얻기 위하여 효소를 이용한 에스터 교환/에스터 반응에 이어 (PLD 효소를 이용해서) 세린에 헤드기의 변형에 의해 오메가-3/오메가-6 지방산으로 천연 인지질/레시틴의 풍부화 처리를 실시할 수 있다. 다른 효소 경로는 해산물-유래 레시틴(예컨대, 크릴(새우), 어류 혹은 조류(algae)) 또는 계란 인지질 등의 오메가-3 산이 천연적으로 풍부한 인지질원을 얻고, 그들의 헤드기를 세린으로 변형시키는 것이다. 단, 이 방법에 의해 얻어진 PS의 지방산 함량은 선택 공급원(어류, 크릴, 조류, 대두 등)에 의해 미리 결정된 오메가-3 함량을 지닌다. 이러한 방법은 WO 2005/038037호에 기재되어 있다.
본 발명의 PS 제제는 또한 화학적 에스터 교환/에스터화 방법에 의해 제조될 수 있고, 이것은 sn-1 및 sn-2 위치가 오메가-3 혹은 오메가-6 아실 잔기로 풍부하게 될 것이다. PS-오메가-3 및 PS-오메가-6의 제제의 이러한 방법은 WO 2005/038037호에 기재되어 있다.
대안적으로, 본 발명의 PS 제제는, 예를 들어, 오메가-3 혹은 오메가-6 PS가 풍부한 인지질을 얻기 위하여 오메가-3 혹은 오메가-6 지방산을 인지질-생산 유기체에 제공하는, GMO(genetically modified organisms)/생물공학 방법에 의해 제조될 수 있다. 동물 공급원의 사용을 피하기 위하여, 유전자 조작된 식물이나 미생물을 이용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명의 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물은 천연, 합성 혹은 반합성 공급원 혹은 이들의 임의의 조합으로부터 제조된다. 본 발명의 일 실시형태에서, 상기 천연 공급원은 식물(예를 들어 대두 및 조류 등), 비-포유동물(예컨대, 새우, 어류(예를 들어, 청어 및 민어류 등), 혹은 미생물(예를 들어, 박테리아) 공급원 혹은 이들의 임의의 조합의 어느 하나로부터 유래된다. 상이한 공급원으로부터의 PS는 상이한 지방산 컨쥬게이션 패턴을 지닌다. 예를 들어, 대두 레시틴은 높은 레벨의 PS에 컨쥬게이트된 DHA를 함유하는 해산물 레시틴과 비교해서 보다 높은 레벨의 PS에 컨쥬게이트된 리놀레산을 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 상기 지질 제제의 생산은 효소 촉매 작용을 포함한다.
소의 피질로부터 추출된 PS(BC-PS)는 뇌기능 및 인지 능력에 대한 긍정적인 효과와 연관되어 있는 한편, 대두로부터 유래된 PS(SB-PS)는 인지 기능을 개선시키는 그의 능력에 관한 확정적이지 않은 결과가 얻어지고 있다. 이론에 얽매이는 일없이, 효능에서의 이 차이는 두 PS 공급원의 상이한 지방산 조성에 있는 것으로 간주되었다. BC-PS는 비교적 높은 DHA 함량과 낮은 LA 함량을 지니는 반면, SB-PS는 LA가 풍부하고 그의 골격에 DHA는 부착되어 있지 않다. 이와 같이 해서, LA/DHA의 낮은 비를 지니는 PS 조성은 보다 양호한 인지 증강자로서 역할할 것으로 가정되고 있다.
본 발명은 경이롭게도 인지 기능을 증가시키는 그들의 능력에 있어서 보다 낮은 LA/DHA 비(더 많은 DHA)를 지니는 PS 제제보다도 효과적이고, 경우에 따라서는 더욱 효과적인 0.09 내지 3.6의 LA/DHA 비를 지니는 인 PS의 특정 제제를 제공한다.
본 발명은, 독특한 공급원으로부터 유래될 수 있거나 합성적으로 제조될 수 있는 특유의 지방산 컨쥬게이션 패턴을 지니는 세린 글라이세로인지질의 혼합물을 포함하는 본 발명의 제제의 이용이 단일 공급원으로부터 유래된 지질 제제의 지방산 함량을 모방하도록 제조되거나 단일 공급원으로부터 유래된 지질 제제와 비교해서 유사한 혹은 개선된 인지 기능을 보일 것을 예상하고 있다. 예를 들어, 순수한 해산물-유래 지질 제제보다 많은 LA를 지니는 컨쥬게이트된 PS를 포함하는 지질 제제는 한편으로는 식물 유래(예컨대, 대두) 지질 혹은 다른 한편으로는 해산물 유래(예컨대, 어류) 지질과 비교해서 인지 기능에 대해 유사한 혹은 개선된 효과를 지닌다. 하나 이상의 공급원으로부터 유래되거나 하나 이상의 공급원으로부터 유래된 지질 제제의 지방산 함량을 모방하도록 합성적으로 제조된 이러한 지질 제제는 순수한 해산물 유래 지질 제제보다 더욱 저렴하게 제조된다.
본 발명의 제제는 유동성 오일, 분말, 과립, 왁스, 페이스트, 유성 혹은 수성 에멀젼의 형태, 및 목표 용도에서의 그의 이용을 가능하게 하는 기타 임의의 형태일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 영양학적, 약제학적 혹은 건강학적 조성물 또는 기능성 식품의 제조를 위한, 본 발명의 제제의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 영양학적, 약제학적 혹은 건강학적 조성물 또는 기능성 식품에서 이용하기 위한 본 발명의 제조를 제공한다.
더욱 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제제를 포함하는 영양학적, 약제학적 혹은 건강학적 조성물 또는 기능성 식품을 제공한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 영양학적 조성물은, 이들로 제한되지는 않지만, 인간 유지방 대체품, 유아용 조제분유, 유제품, 분유, 음료, 아이스크림, 비스킷, 대두 제품, 제과류, 파이 및 빵, 소스, 스프, 가공식품, 냉동식품, 조미료, 당과(confectionary), 유지류, 마가린, 스프레드, 속(filling), 시리얼, 인스턴트 제품, 영아용 식품, 유아용 식품, 바(bar), 스낵, 캔디 및 초콜릿 제품 등을 비롯한 영양학적 조성물이라면 어떠한 것이라도 가능하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "유아용 조제분유"란 용어는 영아용 조제분유(신생아 내지 6개월 영아), 후기 조제분유(follow-up formulas)(6 내지 12개월 아기) 및 성장용 조제분유(growing up formulas)(1 내지 3살 어린이)를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 기능성 식품은 이들로 제한되지는 않지만, 유제품, 아이스크림, 비스킷, 대두 제품, 제과류, 파이, 케익 및 빵, 인스턴트 제품, 소스, 스프, 가공식품, 냉동 식품, 조미료, 당과, 유지류, 마가린, 스프레드, 속, 시리얼, 인스턴트 제품, 음료 및 셰이크, 유아용 식품, 바, 스택, 캔디 및 초콜릿 제품 등을 비롯한 기능성 식품이라면 어떠한 것이라도 가능하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 건강학적 조성물은 임의의 건강 보조식품일 수 있고, 이것은 질환 혹은 장애의 예방 및 치료를 비롯한 의료 혹은 건강 혜택을 제공하고 식품 혹은 식품의 일부로 간주될 수 있는 물질이면 어느 것이라도 가능하다. 이러한 건강학적 조성물로는, 이들로 제한되지는 않지만, 음식 첨가제, 보조 식품, 식이 보충제, 예를 들어 채소 등의 유전자 조작된 식품, 허브 제품, 및 시리얼, 스프 및 음료 등의 가공 식품, 자극용 기능성 식품, 의료용 식품 및 약용식품 등을 들 수 있다. 식이 보충제는 연질 겔 캡슐, 정제, 시럽, 및 기타 공지된 식이 보충제 전달 시스템의 형태로 전달될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약제학적 혹은 건강학적 조성물은 용량 전달 형태이다.
본 발명의 조성물을 위한 투여의 적절한 경로는 경구, 볼, 설하 투여, 공급관을 통한 투여, 국소, 경피 혹은 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피부내를 포함함) 투여이다. 일 실시형태에서, 화합물은 경구 투여된다.
상기 조성물의 투여의 정확한 용량 및 요법은 불가피하게 달성하고자 하는 치료 효과(예컨대, 인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대상체에서의 병태를 개선시키는 것)에 따라 의존할 것이고 조성물이 투여될 개별적인 대상체의 연령과 병태, 그리고 특정 제제, 투여 경로에 따라 다양할 수 있다.
따라서, 본 발명은 (약제학적으로) 허용가능한 보조제 및 임의선택적으로 기타 치료제와 혼합하여 본 발명의 약제학적 조성물도 제공한다. 조제는 조성물의 다른 성분과 상용성이지만 그의 수여자에게 유해하지 않은 의미에서 "허용가능"해야만 한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 1종의 약제학적 활성제를 추가로 포함한다.
약제학적 및 건강학적 조성물은 약학 분야에서 충분히 공지된 방법이면 어떠한 방법으로도 제조될 수 있다. 이러한 방법으로는 임의의 보조제와 상기 성분들을 결합시키는 단계를 포함한다. 보조 성분(들)이라고도 불리는 보조제(들)로는 당업계에 공지된 것들, 예컨대, 담체, 충전제, 바인더, 희석제, 건조제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 산화방지제 및 습윤제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 및 건강학적 조성물은 식용 섬유, 향기, 맛 성분, 및 신체적 및 감각적 특성을 제어하는 성분을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환제, 정제, 펠릿, 당의정 혹은 캡슐 등과 같은 별도의 용량 단위로서, 또는 분말 혹은 과립으로서, 또는 용액, 현탁액 혹은 엘릭시르(elixir)로서 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 적절한 조성물로는 수계 및 비수계 멸균 주사제를 들 수 있다. 해당 조성물은 단일 용량 혹은 다회 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 바이알 및 앰플 내에 제공될 수 있고, 또한 사용 전에 멸균 액체 담체, 예컨대, 물의 첨가만을 요하는 동결건조(냉동건조) 상태로 보존될 수 있다. 경피 투여를 위하여, 예컨대, 겔, 패치 혹은 스프레이가 상정될 수 있다.
상기 조성물은 단일 용량 및 다회 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 바이알 및 앰플 내에 제공될 수 있고, 또한 사용 전에 멸균 액체 담체, 예컨대, 물의 첨가만을 요하는 동결건조(냉동건조) 상태로 보존될 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 지방 공급원; (b) 임의선택적으로 식용가능한 생리학적으로 허용가능한 단백질, 탄수화물, 비타민, 미네랄, 아미노산, 뉴클레오타이드 및 활성 혹은 비활성 첨가제의 적어도 1종; (c) 임의선택적으로 상기 (a) 및 (b)에 규정된 성분(들)을 운반하는 적어도 1종의 생리학적으로 허용가능한 담체 혹은 희석제; (d) 상기 (a), (b) 및/또는 (c)에 규정된 성분들을 혼합하기 위한 수단 및 저장소; 및 (e) 보존의 의미로 이들로 제한되지는 않지만, 투여용 지방 공급원 혹은 식품의 제제, 요구되는 희석량, 용량, 투여 빈도 등의 설명서와 같은 사용 설명서를 포함하는 본 발명에 따라서 식용가능한 지방 공급원 혹은 식품 등과 같은 본 발명의 조성물의 제조를 위한 시판의 패키지 및/또는 키트를 더욱 제공한다.
본 발명에 따른 시판의 패키지 혹은 키트는 또한 사용 설명서와 함께 즉시 이용가능한 형태로 본 발명의 지방 공급원을 포함할 수도 있다. 용량은 통상 담당 의사 및 기타 의료 종사자에게 공지된 올바른 의료 관행에 따라서 대상체의 연령, 체중, 성별 및 병태에 따라 결정된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 해당 대상체에서의 병태를 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대상체에서 병태를 개선시키기 위하여 영양학적, 약제학적 혹은 건강학적 조성물 또는 기능성 식품을 제조하기 위해 본 발명의 제제의 이용도 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대상체에서 병태를 개선시키는 데 이용하기 위한 본 발명의 제제를 제공한다.
본 명세서에서 이용되는 "인지 질환 혹은 장애"란 용어는 어떠한 인지 질환 혹은 장애도 망라하는 것으로 이해할 필요가 있다. 이러한 인지 질환 혹은 장애의 비제한적인 예는 주의력결핍장애(ADD: Attention Deficit Disorder), 주의력결핍 과다활동장애(ADHD: Attention Deficit Hyperactivity Disorder), 읽기 장애, 연령관련 기억력 손상 및 학습 장애, 기억상실증, 경증 인지기능손상(mild cognitive impairment), 비치매성 인지기능손상(cognitively impaired non-demented), 전-알츠하이머병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매전 증후군(pre-dementia syndrome), 치매, 연령관련 인지 저하, 인지 능력 퇴행, 중등도 정신 손상, 노화의 결과로 인한 정신 황폐, 뇌파 강도 및/또는 뇌 글루코스 이용에 영향을 미치는 병태, 스트레스, 불안증, 우울증, 행동 장애, 집중력 및 주의력 손상, 기분 저하, 범용 인지 및 정신적 복지, 신경퇴행적 장애, 호르몬 장애 또는 이들의 임의의 조합을 들 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 인지 장애는 기억 손상이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대 상체에서 병태를 개선시키는"이란 용어는 질환, 장애 혹은 병리학적 병태와 연관된 바람직하지 않은 증상을 개량하는 것; 이들이 일어나기 전에 증상의 출현을 예방하는 것; 질환 혹은 장애의 진행 속도를 늦추는 것; 질환 혹은 질병의 악화 속도를 늦추는 것; 질환 혹은 장애의 진행(혹은 만성) 단계에서 일어나는 비가역적 손상 속도를 늦추는 것; (진행성) 질환 혹은 장애의 발현을 지연시키는 것; 질환 혹은 장애의 중증도를 저감시키는 것; 질환 혹은 장애를 치유하는 것; 질환 혹은 장애가 함께(예컨대, 질환에 일반적으로 걸리기 쉬운 개인에 있어서) 일어나는 것을 예방하는 것; 혹은 전술한 것 중 임의의 것의 조합 등을 포함한다. 예를 들어, 알츠하이머병의 결과로서, 예를 들어 기억 손상을 겪고 있는 대상체에서, 공간적 단기 기억, 기억 회상 및/또는 기억 재인, 집중 및 지속된 주의력, 학습, 실행성 기능 및/또는 정신적 유연성의 저하를 포함하는 증상은 본 발명의 지질 제제의 사용에 의해 개선된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 인지 질환 혹은 장애는 주의력결핍장애, 주의력결핍 과다활동장애, 읽기 장애, 연령관련 기억력 손상 및 학습 장애, 기억상실증, 경증 인지기능손상, 비치매성 인지기능손상, 전-알츠하이머병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매전 증후군, 치매, 연령관련 인지 저하, 인지 능력 퇴행, 중등도 정신 손상, 노화로 인한 정신 황폐, 뇌파 강도 및/또는 뇌 글루코스 이용에 영향을 미치는 병태, 스트레스, 불안증, 우울증, 행동 장애, 집중력 및 주의력 손상, 기분 저하, 범용 인지 및 정신적 복지, 신경퇴행적 장애, 호르몬 장애 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물(약제학적, 건강학적, 영양학적 등등) 또는 제품(예컨대, 기능성 식품)은 당업계에 공지된 기타 치료(혹은 처치)(예컨대, 병용 요법)와 병용될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물 혹은 제품을 이용한 인지 질환 혹은 장애의 치료는 인지 질환 혹은 장애의 치료용의 통상의 약물과 병용될 수 있다.
인지 질환 혹은 장애의 치료를 위해 필요로 되는 약물의 비제한적인 예로는 아세틸콜린 에스테라제 저해제(예를 들어, 아리셉트(aricept)(도네페질), 엑셀론(exelon)(리바스티그민), 레미닐(reminyl)(갈란타민), N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제(예컨대, AP5(APV, R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), AP7(2-아미노-7-포스포노헵타논산), CPPene(3-[(R)-2-카복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-l-포스폰산), 아만타딘(Amantadine): 덱스트로메토르판(Dextromethorphan), 덱스트로르판(Dextrorphan), 이보가인(Ibogaine), 케타민(Ketamine), 메만틴(Memantine), 아산화질소, 펜사이클리딘(Phencyclidine), 릴루졸(Riluzole), 틸레타민(Tiletamine), 압티가넬(Aptiganel), HU-211, HU-210, 레마시마이드(Remacimide), 1-아미노사이클로프로판카복실산, DCKA(5,7-다이클로로키뉴렌산), 키뉴렌산 및 라코사마이드 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물 혹은 제품은, 이들로 제한되지는 않지만, 엽산, 비타민, 미네랄, 아미노산, 뉴클레오타이드, 산화방지제 등을 비롯한 기타 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 특정 실시예, 방법 단계들 및 재료로 제한되지 않고, 이러한 방법 단계들 및 재료는 다소 변경될 수도 있음을 이해할 필요가 있다. 또, 본 명세서에서 이용되는 용어는 특정 실시형태만을 설명할 목적으로 이용되며, 본 발명의 범위가 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물에 의해서만 제한되므로 제한적인 것으로 의도되지 않는 것도 이해할 필요가 있다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용되는 바와 같은 단수 형태의 표현은 달리 명확하게 언급되어 있는 경우를 제외하고 복수의 대상물도 포함하는 것임에 유의할 필요가 있다.
본 명세서 및 후술하는 특허청구범위를 통해서, 본문에 달리 요구된 경우를 제외하고, "포함한다"는 단어, 그리고 "포함하다", "포함하는" 등과 같은 그의 변형어는 기술된 정수 혹은 정수의 단계 혹은 그룹 혹은 스텝들의 포함을 의미하지만 기타 다른 정수 혹은 정수의 단계 혹은 그룹 혹은 스텝들의 배제를 의미하는 것은 아님을 이해할 필요가 있다.
이하의 실시예는 본 발명의 측면들을 수행함에 있어서 본 발명자들이 이용한 기술을 나타내는 것이다. 이들 기술은 본 발명의 실시를 위한 바람직한 실시형태의 예시인 반면, 당업자는 본 발명의 개시 내용을 감안하여 본 발명의 정신과 의도된 범위로부터 벗어나는 일없이 수많은 변경을 수행할 수 있다는 것을 인식할 것이라는 것을 이해할 필요가 있다.
실시예
실시예 1
본 발명의 지질 제제의 제조방법
지질 제제 A, A1, A2, C, D, F, G, H, I, J, K, L, M 및 N은 다음과 같이 제조된다:
어류(주로 청어 및 민어류)로부터 유래된 바이오매스로부터의 추출 공법에 의해 얻어진 해산물 레시틴을 유기 용매 중에 용해시키고, L-세린, CaCl2, 포스포리파제 D(PLD) 및 pH 5.6에서의 아세트산 완충액을 함유하는 수용액과 반응하도록 허용하였다. 얻어진 PS 제제를 수상(water phase)의 제거, 유기상의 증발 및 추가의 정제 단계들에 의해 정제시켰다. 얻어진 분말은 PS 지방산으로부터 PS 44% 및 DHA 31%를 함유하였다.
PC가 풍부한 대두 레시틴을, L-세린, CaCl2, PLD 및 pH 5.6에서의 아세트산 완충액을 함유하는 수성 매질과 반응시켰다. 얻어진 PS 제제를 수용성 물질(염, 세린 등)로부터 세척하고 더욱 정제시켰다. 얻어진 분말은 PS를 67.4% 함유하였다.
해산물 레시틴 기원으로부터 얻어진 분말과 대두 레시틴 기원으로부터 얻어진 분말을 표 5에 기재된 바와 같은 비로 함께 혼합하였다.
대안적으로, 지질 제제 A, A1, A2, C, D, F, G, H, I, J, K, L, M 및 N은 다음과 같이 제조되었다:
해산물 레시틴 120g과 PC 풍부한 대두 레시틴 60g을 함께 3리터들이 유리제 실험실용 반응기에서 유기 용매 중에 용해시켰다. 기술된 유기상은 L-세린, CaCl2, PLD 및 pH 5.6에서의 아세트산 완충액을 함유하는 수용액과 반응하도록 허용하였다. 얻어진 PS는 수상의 제거, 유기 용매의 증발 및 추가의 정제 단계에 의해 정제시켰다.
지질 제제 B는 다음과 같이 제조되었다:
어류(주로 청어 및 민어류)로부터 유래된 바이오매스로부터의 추출 공법에 의해 얻어진 해산물 레시틴을 유기 용매 중에 용해시키고, L-세린, CaCl2, 포스포리파제 D(PLD) 및 pH 5.6에서의 아세트산 완충액을 함유하는 수용액과 반응하도록 허용하였다. 얻어진 PS 제제를 수상의 제거, 유기 용매의 증발 및 추가의 정제 단계들에 의해 정제시켰다. 얻어진 분말은 PS 지방산으로부터 PS 44% 및 DHA 31%를 함유하였다.
지질 제제 E는 다음과 같이 제조되었다:
PC 풍부한 대두 레시틴을, L-세린, CaCl2, PLD 및 pH 5.6에서의 아세트산 완충액을 함유하는 수용액과 반응시켰다. 얻어진 PS를 수용성 물질(염, 세린 등)로부터 세척시키고, 더욱 정제시켰다. 얻어진 분말은 PS를 67% 함유하였다.
표 5는 이하의 실시예들의 제제 A, B, C, D, E 및 F의 지방산 비 및 공급원 비를 제공한다. 이들 지질 제제의 각각의 지방산 및 인지질 함량은 이하의 표 2 및 표 3에 더욱 구체적으로 표시되어 있다.
지질 제제 A, A1 및 A2는 동일한 제제의 상이한 배취(batch)이다.
지질 제제 A, A1 및 A2는 PS에 컨쥬게이트된 리놀레산(C18:2)(LA)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 도코사헥사엔산(DHA)(w/w%) 간에 약 0.9 내지 1.4의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 0.08 내지 0.13의 비를 지니며; PS에 컨쥬게이트된 LA(18:2)(w/w%)와 PS에 컨쥬게이트된 EPA(w/w%) 간에 약 2.3 내지 3.5의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 EPA간에 약 0.2 내지 0.3의 비를 지니며, 여기서 PS에 컨쥬게이트된 총 DHA는 PS에 컨쥬게이트된 총 지방산의 약 19 내지 22% w/w를 구성한다.
지질 제제 B(100% 해산물-유래됨)는 PS에 컨쥬게이트된 리놀레산(LA)(C18:2)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 최대 약 0.02의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 최대 약 0.02의 비를 지니며; PS에 컨쥬게이트된 LA(18:2)(w/w%)와 PS에 컨쥬게이트된 EPA(w/w%) 간에 최대 약 0.05의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 EPA(w/w%) 간에 최대 약 0.05의 비를 지니며; 여기서, PS에 컨쥬게이트된 총 DHA는 PS에 컨쥬게이트된 총 지방산의 약 31% w/w를 구성한다.
지질 제제 C는 PS에 컨쥬게이트된 리놀레산(LA)(C18:2)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 0.1의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 0.01의 비를 지니며; PS에 컨쥬게이트된 LA(18:2)(w/w%)와 PS에 컨쥬게이트된 EPA(w/w%) 간에 약 0.23의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 EPA(w/w%)간에 약 0.02의 비를 지니며; 여기서, PS에 컨쥬게이트된 총 DHA는 PS에 컨쥬게이트된 총 지방산의 약 30% w/w를 구성한다.
지질 제제 D는 PS에 컨쥬게이트된 리놀레산(LA)(C 18:2)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 3.6의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 0.3의 비를 지니며; PS에 컨쥬게이트된 LA(18:2)(w/w%)와 PS에 컨쥬게이트된 EPA 간에 약 9.4의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 0.8의 비를 지니며; 여기서, PS에 컨쥬게이트된 총 DHA는 PS에 컨쥬게이트된 총 지방산의 약 11% w/w를 구성한다.
지질 제제 E(100% 대두-유래)는 PS에 컨쥬게이트된 리놀레산(LA)(C18:2)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 100 이상의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 10 이상의 비를 지니며; PS에 컨쥬게이트된 LA(18:2)(w/w%)와 PS에 컨쥬게이트된 EPA(w/w%) 간에 100 이상의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 EPA(w/w%) 간에 10 이상의 비를 지니되, 실질적으로 DHA는 함유하고 있지 않다.
지질 제제 F는 PS에 컨쥬게이트된 리놀레산(LA)(C18:2)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 9의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 0.7의 비를 지니며; PS에 컨쥬게이트된 LA(18:2)(w/w%)와 PS에 컨쥬게이트된 EPA(w/w%) 간에 약 23의 비를 지니고; PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(18:3)(w/w%)과 PS에 컨쥬게이트된 DHA(w/w%) 간에 약 1.8의 비를 지니며; 여기서, PS에 컨쥬게이트된 총 DHA는 PS에 컨쥬게이트된 총 지방산의 약 5.6%를 구성한다.
과다 염증 상태를 피하기 위하여, 오메가-3 지방산을 오메가-6 지방산과 균형을 이룬 비로 대상체에 보충시키는 것이 바람직할 수 있다. 오메가 3 지방산은 출혈 시간을 증가시키고, 혈소판 응집, 혈액 점도 및 피브리노겐을 저감시키며; 적혈구 변형가능성을 증가시키므로; 혈전 형성 경향을 저감시킨다. 표 8은 PS에 컨쥬게이트된 오메가 6와 오메가 3 간의 비를 나타내며, 또한, 제제 A, C 및 D가 균형을 이룬 비를 지니는 반면 <0.01(제제 B) 또는 >10(제제 E)의 비는 균형을 이루지 못하는 것으로 여겨질 수 있는 것을 나타낸다.
본 발명은 제제 A, C 및 D로 제한되지 않는 것으로 이해할 필요가 있다. 예를 들어 해산물 재료를 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 85% 및 90%(즉, 대두 물질을 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 20%, 15% 및 10%) 포함하는 기타 제제(G 내지 N)도 상정된다(표 9).
실시예 2
지질 제제 A의 효능
I. 지질 제제 A(상기 실시예 1에 따라 제조됨)의 효능은, 인지 수행이 손상된 중장년층에서 단일 기관(single-center), 이중 맹검(double-blind), 랜덤화(randomized), 위약-제어(placebo-controlled) 상태로 약 3개월의 시도로 조사되었다.
연구 설계에 따르면, 160명의 대상체가 이하의 두 처치군(각 처치군은 80명의 대상체로 이루어짐) 중 하나로 스크리닝에 이어 랜덤화되는 것으로 의도되어 있었다:
(a) 지질 제제 A를 200㎎ 함유하는 1 캡슐이 식사와 함께 1일 3회 투여되었다.
(b) 셀룰로스를 260 내지 270㎎ 함유하는 위약-1캡슐이 식사와 함께 1일 3회 투여되었다.
지질 제제 A를 포함하는 캡슐과 위약 캡슐은 동일한 외형, 맛 및 냄새를 지녔다.
제제 A 처치를 받은 15명의 대상체와 위약 캡슐을 받은 18명의 대상체의 기억 기능은, NexAde 컴퓨터처리된 신경심리학적 평가 소프트웨어(이스라엘의 NexSig Neurological Examination Technologies Ltd사 제품)를 이용해서 기준선 및 대략 3개월의 처치 후에 테스트되었다.
상기 컴퓨터처리된 신경심리학적 평가 소프트웨어는 기호 스폿팅(symbol spotting), 패턴 확인(pattern identification), 패턴 회상, 숫자-기호 치환, 순방향 숫자 외우기(digits span forward), 역방향 숫자 외우기(digits span backward) 및 지연된 패턴 회상을 비롯한 7개의 개별의 과업으로 구성되어 있었다. 단일의 과업에서 얻어진 결과에 의거해서, 8개의 인지 복합 점수는 주의 집중(focused attention)(특정 시각적 청각 혹은 촉감 자극에 대해 개별적으로 반응하는 능력), 지속적 주의력(계속적 및 반복적 활동 동안 일관된 행동 반응을 유지하는 능력), 기억 재인(미리 기억된 정보를 확인하는 능력), 기억 회상(메모리에 기억해두고 자극/반응 기반에 대한 정보를 도로 불러오는 것을 포함함), 시공 학습(visuospatial learning), 공간적 단기 기억(진행중인 인지 과업의 서비스에 이용될 수 있도록 수초 동안 공간적인 정보를 기억하는 기억 시스템), 실행성 기능 및 정신적 유연성을 포함하여 계산되었다. 인지 복합 점수의 모두를 고려한 최종 점수도 계산되었다. 상기 소프트웨어는 동등하지만 상이한 형태의 테스트를 제공하였고, 이들은 반복된 테스트가 가능하였다. 모든 과업은 컴퓨터 제어되었고, 컴퓨터 혹은 타이핑을 이용한 이전의 경험은 요구되지 않았다(Aharonson V, Korczyn AD : Human computer interaction in the administration and analysis of neuropsychological tests , elsevier science publishers B. V. 2004;73:43-53).
결과
도 1은 지질 제제 A가 대략 3개월의 처치 기간 후의 기억 파라미터를 개선시킨 것을 나타낸다.
도 1은 테스트된 3개의 기억 파라미터, 즉, 기억 회상, 기억 재인 및 공간적 단기 기억을 입증한다. 기억 회상 및 기억 재인은 우리의 기억으로부터 정보를 도로 얻는 데 이용되는 "프로세스"이다. 기억 회상은 메모리에 기억된 후 자극/반응 기초에 대한 정보를 도로 가져오는 것을 포함하고, 기억 재인은 이미 기억된 정보를 확인하는 능력을 나타낸다.
공간적 단기 기억은 진행 중인 인지 과업의 서비스에 이용될 수 있도록 수초간 공간적인 정보를 기억하는 기억 시스템이다. 도 1에 제공된 결과는 지질 제제 A가 위약과 비교해서 학습 및 기억 능력의 인지 성능을 개선시키는 것을 나타낸다.
따라서, 지질 제제 A는 경증 인지기능손상 및 연령관련 기억 손상을 개선시켰다.
II. 지질 제제 A(상기 실시예 1에 따라 제조됨)의 효능은, 인지 수행이 손상된 52명의 중장년층(연령 ≥60)에서 단일 기관, 3개월의 시도에서 더욱 조사되었다.
대상체에는 1일 3회 지질 제제 A(PS 100㎎ 함유) 200㎎을 함유하는 1캡슐을 수여하였다.
대상체의 기억 기능은 이하의 테스트 절차를 이용해서 기준선에서 그리고 3개월 처치 후에 테스트되었다:
1. NexAde™ 컴퓨터처리된 인지 평가 기구(computerized cognitive assessment tool)(전술한 바와 같음).
2. Rey-AVLT(Rey-Auditory Verbal Learning Test)(Rey A: L'Examen Clinique en Psychologie Paris : Press Universitaire de France 1964).
이 테스트는 15개의 15 보통 명사의 리스트로 구성되었고, 이들은 5회의 연속적인 시도(시도 1 내지 5)에서 대상체에게 읽혔으며; 각 읽기에 이어 자유 회상 과업이 수행되었다. 시도 6에서, 15개의 새로운 보통 명사의 방해 리스트(interference list)가 제공되고, 이어서 이들 새로운 명사의 자유 회상을 수행하였다. 시도 7에서는, 추가의 읽기 없이, 대상체에게는 재차 첫번째 리스트를 회상하도록 요청되었다. 20분 후 그리고 재차 추가의 읽기 없이, 대상체에게는 첫번째 리스트를 재차 회상하도록 요청되었다(시도 8). 5개의 상이한 점수가 상기 테스트로부터 얻어졌다: 즉각적인 기억 회상(시도 1 점수), 전체적인 즉각적인 회상(시도 1 및 6의 점수의 합계), 최상의 학습(시도 5), 언어의 총 학습(verbal total learning)(시도 1 내지 5의 점수의 합계) 및 지연된 기억 회상(시도 8).
결과
표 1은 지질 제제 A가 컴퓨터처리된 인지 평가 기구의 최종 점수를 상당히 개선시킨 것을 나타낸다. 이 점수는 상이한 각종 요소의 점수를 합산한 조정된 계산치이다. 표 1은 개별적인 테스트(순방향 및 역방향 숫자 회상) 및 특정 복합 점수(주의 집중, 기억 회상 및 기억 재인)가 상당히 개선된 것을 입증한다. 결론적으로, 지질 조성물 A는 주의력, 기억 및 학습 등과 같은 많은 인지 파라미터가 상당히 개선된 것을 나타낸다.
Figure 112011005533293-pct00002
표 2는 지질 제제 A가 Rey-AVLT 절차의 상이한 파라미터를 개선시키며, 따라서, 해당 제제의 인지 증강 특성을 더욱 확인한 것을 나타낸다. 구체적으로, 지질 조성물 A는 즉각적인 기억 회상, 지연된 기억 회상, 최상의 학습, 총 학습 및 전체적인 즉각적인 회상을 상당히 개선시켰다.
Figure 112011005533293-pct00003
결론적으로, 지질 제제 A는 경증 인지기능손상과 연령관련 기억 손상이 개선되었다.
실시예 3
지질 제제 B, C, D, E 및 F의 효능
기재된 모든 시도는 동일한 모집단(인지 수행이 손상된 중장년층의 대상체)에 대해 시험되었고, 동일한 인지 평가 도구를 이용하였다.
지질 제제 B의 효능
지질 제제 B(상기 실시예 1에 따라 제조됨)의 효능은 인지 수행이 손상된 16명의 중장년층(연령 ≥ 60)에서 단일 기관, 개방 표지(open label) 상태에서 약 3개월의 시도로 조사되었다.
지질 제제 B(PS 100㎎ 함유)를 227㎎ 함유하는 1 캡슐이 식사와 함께 1일 3회 투여되었다.
대상체의 기억 기능은 실시예 2에 기재된 바와 같이 주로 컴퓨터처리된 인지 평가 기구를 이용해서 기준선에서 그리고 3개월 처치 후에 테스트되었다.
결과
표 3은 지질 제제 B가 컴퓨터처리된 인지 평가 기구의 최종 점수를 개선시킨 것을 나타낸다. 이 개선은 통계학적 유의성에는 도달하고 있지 않았지만, 그 규모는 지질 제제 A 소비 후의 것(표 1 참조)과 견줄만하였다. 또한, 개별적인 테스트(순방향 및 역방향 숫자 회상) 및 특정 복합 점수(공간적 단기 기억, 주의 집중, 기억 회상 및 기억 재인)에 있어서도 지질 제제 B에 의해 개선된 것으로 그 개선이 검출되었다. 재차, 이 효과의 규모는 제제 A에 의한 처치 후의 것(표 1 참조)과 견줄만하였지만, 그 개선은 항상 통계학적 유의성에 도달하지는 않았다. 이와 같이 해서, 지질 제제 B는 지질 제제 A와 유사하게 수개의 인지 파라미터를 개선시킨 것으로 결론지어졌지만, 이 개선은 항상 통계학적 유의성에 도달하는 것은 아니었으므로, 지질 제제 A는 인지 기능의 개선 및 경증 인지기능손상과 연령관련 기억 감퇴의 치료에서 지질 제제 B보다 이점을 지니는 것으로 여겨진다. 이들 결과는, 지질 제제 B가 지질 제제 A와 비교해서 보다 낮은 LA/DHA 비(보다 많은 DHA)를 지니므로 놀라운 것이다.
Figure 112011005533293-pct00004
지질 제제 C의 효능
지질 제제 C의 효능은 인지 수행이 손상된 8명의 중장년층에서 단일 기관, 개방 표지 상태에서 약 3개월의 시도로 조사되었다.
지질 제제 C(PS 100㎎ 함유)를 222㎎ 함유하는 1 캡슐이 식사와 함께 1일 3회 투여된다.
대상체의 기억 기능은 실시예 2에 기재된 바와 같이 주로 컴퓨터처리된 인지 평가 기구 및 Rey-AVLT를 이용해서 3개월 처치 후에 테스트된다.
결과
지질 제제 C는 대략 3개월의 처치 기간 후에 기억 회상, 기억 재인, 주의력, 집중력, 학습 및 공간적 단기 기억을 개선시킨다. 테스트된 모든 파라미터의 개선은 지질 제제 A(실시예 2)에 의한 대략 3개월의 처치 후의 개선과 유사하고, 지질 제제 B에 의한 대략 3개월의 처치 후의 개선과 유사하거나 보다 양호하다.
지질 제제 D의 효능
지질 제제 D의 효능은 인지 수행이 손상된 8명의 중장년층에서 단일 기관, 개방 표지 상태에서 약 3개월의 시도로 조사되었다.
지질 제제 D(PS 100㎎ 함유)를 176㎎ 함유하는 1 캡슐이 식사와 함께 1일 3회 투여된다.
대상체의 기억 기능은 실시예 2에 기재된 바와 같이 주로 컴퓨터처리된 인지 평가 기구 및 Rey-AVLT를 이용해서 테스트된다.
결과
지질 제제 D는 대략 3개월의 처치 기간 후에 기억 회상, 기억 재인, 주의력, 집중력, 학습 및 공간적 단기 기억을 개선시킨다. 테스트된 모든 파라미터의 개선은 지질 제제 A(실시예 2) 및 C에 의한 대략 3개월의 처치 후의 개선과 유사하고, 지질 제제 B에 의한 대략 3개월의 처치 후의 개선과 유사하거나 보다 양호하다.
지질 제제 E의 효능
지질 제제 E(상기 실시예 1에 따라 제조됨)의 효능은 인지 수행이 손상된 24명의 중장년층(연령 ≥ 60)에서 단일 기관, 개방 표지 상태에서 약 3개월의 시도로 조사되었다.
지질 제제 E(PS 100㎎ 함유)를 150㎎ 함유하는 1 캡슐이 식사와 함께 1일 3회 투여되었다.
대상체의 기억 기능은 실시예 2에 기재된 바와 같이 주로 Rey-AVLT 절차를 이용해서 기준선에서 그리고 3개월 처치 후에 테스트되었다.
결과
표 4는, 지질 제제 E가 지질 제제 A와 마찬가지로 Rey-AVLT 절차에서 테스트된 파라미터를 개선시킨 것을 나타낸다. 그러나, 지질 제제 A와 비교해서, 그 효과의 규모는 상당히 작았다. 지질 제제 A와 E의 비교는, 제제 A에 유리하게, 즉각적인 회상(p=0.05) 및 전체적인 즉각적인 회상(p=0.03)의 두 처치와 총 학습 점수에서의 경향(p=0.13) 간에 통계학적 유의차를 보였다. 이 차이는 인지 능력 퇴행 처치에서 지질 제제 E보다 지질 제제 A의 우위성을 반영한다.
Figure 112011005533293-pct00005
또한, 대상체의 기억 기능은 실시예 2에 기재된 바와 같이 주로 컴퓨터처리된 인지 평가 도구를 이용해서 기준선에서 그리고 3개월 처치 후에 테스트되었다.
결과
지질 제제 E는 기억 회상, 기억 재인, 주의력, 집중력, 학습 및 공간적 단기 기억을 단지 작은 정도로 개선시키는 경향이 있다. 테스트된 모든 파라미터의 개선은 지질 제제 A(실시예 2), B, C 및 D 중의 어느 것을 이용한 대략 3개월의 처치 후의 개선보다 낮다.
지질 제제 F의 효능
지질 제제 F의 효능은 인지 수행이 손상된 8명의 중장년층에서 단일 기관, 개방 표지 상태에서 약 3개월의 시도로 조사되었다.
지질 제제 F(PS 100㎎ 함유)를 162㎎ 함유하는 1 캡슐이 식사와 함께 1일 3회 투여된다.
대상체의 기억 기능은 실시예 2에 기재된 바와 같이 주로 컴퓨터처리된 인지 평가 기구 및 Rey-AVLT 절차를 이용해서 테스트된다.
결과
지질 제제 F는 대략 3 개월의 처치 기간 이후에 기억 회상, 기억 재인, 주의력, 집중력, 학습 및 공간적 단기 기억을 단지 작은 정도로 개선시키는 경향이 있다. 테스트된 모든 파라미터의 개선은 지질 제제 A(실시예 2), B, C 및 D 중의 어느 것을 이용한 대략 3개월의 처치 후의 개선보다 낮다.
Figure 112011005533293-pct00006
Figure 112011005533293-pct00007
Figure 112011005533293-pct00008
Figure 112011005533293-pct00009
Figure 112011005533293-pct00010

Claims (18)

  1. 비-포유동물(non-mammalian) 유래 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트의 혼합물을 포함하는 제제로서, 상기 혼합물은 (a) 포스파티딜세린(phosphatidylserine: PS)에 컨쥬게이트된(conjugated) 리놀레산(C18:2), (b) PS에 컨쥬게이트된 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid: DHA), 및 (f) PS에 컨쥬게이트된 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid: EPA)을 포함하고, 상기 혼합물에서 상기 (a)의 w/w%/상기 (b)의 w/w%가 0.09 내지 3.6이고 상기 (a)의 w/w%/상기 (f)의 w/w%가 0.23 내지 9.4인 것인 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트는 상기 제제의 적어도 10% w/w를 구성하는 것인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트는 상기 제제의 적어도 20% w/w를 구성하는 것인 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트는 상기 제제의 적어도 40% w/w를 구성하는 것인 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트는 상기 제제의 적어도 50% w/w를 구성하는 것인 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 세린 글라이세로인지질 컨쥬게이트는 상기 제제의 적어도 54% w/w를 구성하는 것인 제제.
  7. 제1항에 있어서, (c) PS에 컨쥬게이트된 리놀렌산(C18:3)을 추가로 포함하되, 상기 (c)의 w/w%/상기 (b)의 w/w%가 0.01 내지 0.3인 것인 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 (c)의 w/w%/상기 (f)의 w/w%가 0.02 내지 0.8인 것인 제제.
  9. 제1항에 있어서, 인지 질환 또는 장애를 겪고 있는 대상체의 상태를 개선시키기 위한 것인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 연령관련 기억력 손상(age-associated memory impairment) 또는 경증 인지기능손상(mild cognitive impairment)을 겪고 있는 대상체의 상태를 개선하기 위한 것인 제제.
  11. 제1항의 제제를 포함하고,
    인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대상체의 상태를 개선하기 위한 것인, 영양학적 조성물.
  12. 제1항의 제제를 포함하고,
    연령관련 기억력 손상(age-associated memory impairment) 또는 경증 인지기능손상(mild cognitive impairment)을 겪고 있는 대상체의 상태를 개선하기 위한 것인, 영양학적 조성물.
  13. 제1항의 제제를 포함하고,
    인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대상체의 상태를 개선하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항의 제제를 포함하고,
    연령관련 기억력 손상(age-associated memory impairment) 또는 경증 인지기능손상(mild cognitive impairment)을 겪고 있는 대상체의 상태를 개선하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항의 제제를 포함하고,
    인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대상체의 상태를 개선하기 위한 것인, 건강학적 조성물.
  16. 제1항의 제제를 포함하고,
    연령관련 기억력 손상(age-associated memory impairment) 또는 경증 인지기능손상(mild cognitive impairment)을 겪고 있는 대상체의 상태를 개선하기 위한 것인, 건강학적 조성물.
  17. 제1항의 제제를 포함하고,
    인지 질환 혹은 장애를 겪고 있는 대상체의 상태를 개선하기 위한 것인, 기능성 식품.
  18. 제1항의 제제를 포함하고,
    연령관련 기억력 손상(age-associated memory impairment) 또는 경증 인지기능손상(mild cognitive impairment)을 겪고 있는 대상체의 상태를 개선하기 위한 것인, 기능성 식품.
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