ES2875975T3 - Formulaciones de ácido eicosapentaenoico (EPA) - Google Patents
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Abstract
Una composición de EPA que comprende: del 15 % al 90 % en peso de ácido eicosapentaenoico (EPA) y del 10 % al 70 % en peso de lípidos polares, en donde los lípidos polares comprenden fosfolípidos y glicolípidos, del 5 % al 50 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de glicolípidos, del 3 % al 50 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de fosfolípidos, y en donde la composición comprende menos del 5 % en peso de otros EPA esterificados, no comprende ésteres metílicos ni ésteres etílicos de ácidos grasos, ni ácido docosahexaenoico (DHA), y en donde la composición es apta para el consumo humano.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de ácido eicosapentaenoico (EPA)
Campo
En el presente documento se proporcionan composiciones que comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y lípidos polares (por ejemplo, fosfolípidos y glicolípidos), y que no contienen ácido docosahexaenoico (DHA).
Antecedentes
La principal fuente de formulaciones de EPA hasta la fecha es el aceite de pescado o el krill. En el caso del aceite de pescado, hay varios problemas: el agotamiento de las pesquerías, un contenido relativamente bajo de EPA, DHA y los otros seis compuestos de Omega-3 en la mezcla, y una variación en el contenido de EPA basada en la variación natural dentro y entre especies. La presencia de los otros cinco compuestos de Omega-3 es problemática, ya que compiten con el EPA por el acceso a los receptores de proteínas. Debido al agotamiento de las pesquerías, al menos un productor de aceite de pescado ha visto reducida su asignación de menhaden del Atlántico en un 20% (en internet en nutraingredients-usa.com/Industry/Omega-Protein-s-Atlantic-menhaden-catch-to-be-cut-by-20).
La menor concentración de EPA en el aceite de pescado crudo y la presencia de otros componentes de peso molecular cercano da lugar a una pérdida de refinado. El aceite de pescado no incluye ningún glicolípido. Los fosfolípidos (PL) presentes en el aceite de pescado crudo suelen eliminarse mediante etapas de desgomado adaptadas de la industria de las semillas oleaginosas, diseñadas específicamente para eliminar estos componentes. Además, la transesterificación en ésteres etílicos, una etapa a lo largo de los métodos de refinado más comunes, también tiende a destruir los fosfolípidos. Los fosfolípidos en el producto final serían inferiores al 0,5 % en peso.
Con respecto al aceite de krill, se producen algunos de estos problemas. El krill (Euphausia superba) se encuentra de forma natural en el Antártico. Muchos científicos consideran que el krill forma la mayor biomasa del mundo. El krill antártico es fundamental para la supervivencia de casi todas las especies de animales que viven en las aguas y en los grupos de islas antárticas o subantárticas. El krill también contiene ocho ácidos grasos Omega-3. Muchos de los ácidos grasos del krill tienen aproximadamente el mismo peso molecular que el EPA y, por tanto, son difíciles de eliminar mediante el refinado. Los otros Omega-3 compiten por los receptores y, por lo tanto, reducen el EPA que está presente. El krill, asimismo, tienen una amplia variación en el contenido de Omega-3 y son muy susceptibles a la descomposición de los PL en FFA tanto por la acción tanto térmica como enzimática.
Si todos los habitantes de Estados Unidos y Europa ingirieran 2 g diarios de EPA, un nivel que ha demostrado ser eficaz para la salud cardiovascular y mental, no hay suficiente pescado en el mar para proporcionar un suministro sostenible.
El documento WO2012/156986 se refiere al EPA como ácido graso libre poliinsaturado en su forma de polvo directamente comprimible, y al proceso para el aislamiento del mismo.
Sumario
Se proporcionan formulaciones de EPA con una biodisponibilidad mejorada gracias a que contienen mayores concentraciones de EPA en sus formas más biodisponibles (por ejemplo, como ácido graso libre, como conjugado de glicolípidos y como conjugado de fosfolípidos), y concentraciones reducidas o eliminadas de EPA en sus formas menos biodisponibles (por ejemplo, como conjugado de diglicéridos o triglicéridos). Las presentes formulaciones de EPA suministran niveles equivalentes o aumentados de EPA a varios órganos y tejidos diana (por ejemplo, la sangre (plasma), el cerebro, el hígado, el tejido adiposo, la piel) a dosis reducidas de EPA (por ejemplo, dosis de EPA reducidas en un 10 %, 15 %, 20 %, 25 % en comparación con el aceite de krill y/o el aceite de pescado) y con menores concentraciones de lípidos polares (por ejemplo, menos del 35 % en peso de la composición total en comparación con más del 35 % en peso, por ejemplo, al menos el 39 % en peso, en el aceite de krill y/o el aceite de pescado).
Por consiguiente, la invención proporciona una composición de EPA que comprende del 15 % al 90 % en peso de ácido eicosapentaenoico (EPA) y del 10 % al 70 % en peso de lípidos polares, en donde
los lípidos polares comprenden fosfolípidos y glicolípidos,
del 5 % al 50 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de glicolípidos,
del 3 % al 50 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de fosfolípidos y en donde
la composición comprende menos del 5 % en peso de otros EPA esterificados, no comprende ésteres metílicos ni ésteres etílicos de ácidos grasos, ni ácido docosahexaenoico (DHA) y en donde la composición es apta para el consumo humano. Cualquier otra divulgación se proporciona únicamente por preferencia.
En el presente documento, DHA se refiere al DHA en cualquiera de sus formas lipídicas, incluido el ácido graso libre, triglicérido, diglicérido, monoglicérido, esfingolípido, fosfolípido y glicolípido.
En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende del 15 % al 75 % en peso de EPA, por ejemplo, del 20 % al 50 % en peso de EPA. En algunos aspectos de la divulgación, la composición no comprende EPA esterificado. En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende menos del 5 % en peso de EPA esterificado, por ejemplo, del 0 % al 0,5 % en peso, 1,0 % en peso, 1,5 % en peso, 2,0 % en peso, 2,5 % en peso, 3,0 % en peso, 3.5 % en peso, 4,0 % en peso, 4,5 % en peso o 5,0 % en peso de EPA esterificado. En diversos aspectos de la divulgación, el EPA está en una o más formas seleccionadas entre el grupo que consiste en un ácido graso libre, un conjugado de fosfolípidos, un conjugado de glicolípidos, un conjugado de triglicéridos y un conjugado de diglicéridos. En algunos aspectos de la divulgación, del 0 % al 10 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de triglicéridos o un conjugado de diglicéridos, por ejemplo, menos del 0,2 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de triglicéridos o un conjugado de diglicéridos. En algunos aspectos de la divulgación, del 15 % al 85 % en peso del EPA en la composición está en forma de ácido graso libre, por ejemplo, al menos el 20 % en peso, 25 % en peso, 30 % en peso, 35 % en peso, 40 % en peso, del 50 % al 85 % en peso del EPA en la composición está en forma de ácido graso libre. En algunos aspectos de la divulgación, del 5 % al 90 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de lípidos polares, por ejemplo, del 10 % al 80 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de lípidos polares. En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende al menos el 13 % en peso de lípidos polares, por ejemplo, al menos el 14 % en peso, 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso de lípidos polares. En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende del 10 % al 35 % en peso de lípidos polares, por ejemplo, del 10 % al 15 % en peso, 20 % en peso, 25 % en peso, 30 % en peso o 35 % en peso de lípidos polares. En algunos aspectos de la divulgación, los lípidos polares están formados por conjugados de fosfolípidos y conjugados de glicolípidos en una proporción de % en peso en el intervalo de 3:1 a 1:3. En algunos aspectos de la divulgación, del 5 % al 50 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de glicolípidos. En algunos aspectos de la divulgación, los conjugados de glicolípidos comprenden uno o más de digalactosildiacilglicerol y monogalactosildiacilglicerol. En algunos aspectos de la divulgación, del 3 % al 50 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de fosfolípidos. En algunos aspectos de la divulgación, los conjugados de fosfolípidos comprenden uno o más de fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina y fosfatidilglicerol. En algunos aspectos de la divulgación, los conjugados de fosfolípidos comprenden uno o más de fosfatidilcolina y fosfatidilglicerol. En algunos aspectos de la divulgación, la relación de EPA a ácidos grasos omega-3 totales es mayor del 90 %, por ejemplo, mayor del 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o más. En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende al menos el 13 % en peso de lípidos polares, por ejemplo, al menos el 14 % en peso, 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso de lípidos polares, menos del 0,2 % en peso de conjugados de glicéridos y al menos el 30 % en peso de ácidos grasos libres. En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende un 20-50 % en peso de EPA, un 10-25 % en peso de glicolípidos y un 5-25 % en peso de fosfolípidos. En diversos aspectos de la divulgación, la composición comprende clorofila a. En diversos aspectos de la divulgación, la composición no comprende clorofila c. En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende menos del 10,0 % en peso de ácido araquidónico, por ejemplo, menos del 9,5 % en peso, 9,0 % en peso, 8,5 % en peso, 8,0 % en peso, 7,5 % en peso, 7,0 % en peso, 6.5 % en peso, 6,0 % en peso, 5,5 % en peso, 5,0 % en peso, 4,5 % en peso, 4,0 % en peso, 3,5 % en peso, 3,0 % en peso, 2,5 % en peso, 2,0 % en peso, 1,5 % en peso o 1,0 % de ácido araquidónico o no comprende ácido araquidónico. En algunos aspectos de la divulgación, la composición de EPA no comprende o está sustancialmente exenta de células intactas, componentes celulares, polinucleótidos y polipéptidos. En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende coenzima Q9 (CoQ9) y/o coenzima Q10 (CoQ10). En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende menos del 1 % en peso de fitoesteroles. En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende menos del 2 % en peso de carotenoides. En algunos aspectos de la divulgación, la composición no comprende ácidos grasos seleccionados entre el grupo que consiste en ácido octadecatetraenoico o ácido estearidónico (SDA = C18:4u>3), ácido eicosatrienoico (ETE = C20:3w3), ácido eicosatetraenoico (ETA = C20:4w3), ácido heneicosapentaenoico o ácido uncosapentaenoico (HPA = C21:5u>3) y ácido docapentaenoico (DPA = C22:5u>3). En algunos aspectos de la divulgación, la composición no comprende uno o más, por ejemplo, dos o más, por ejemplo, o todos los carotenoides seleccionados entre el grupo que consiste en astaxantina, cis-luteína, trans-luteína, cis-zeaxantina, trans-alfa-criptoxantina, trans-alfa-caroteno, cis-alfa-caroteno, cis-licopeno y trans-licopeno. En algunos aspectos de la divulgación, la composición no comprende uno o más fosfolípidos seleccionados entre el grupo que consiste en N-acil-fosfatidiletanolamina, lisofosfatidilcolina, fosfatidilinositol y fosfatidiletanolamina. En algunos aspectos de la divulgación, la composición no comprende esfingolípidos.
En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende:
i) del 0 al 5 % en peso de ácidos grasos C:18;
ii) del 0 a 20 % en peso de ácidos grasos C:16;
iii) del 0 a 5 % en peso de ácidos grasos C:14;
iv) del 0 a 0,5 % en peso de ácidos grasos C:12; y/o
v) del 0 a 0,5 % en peso de ácidos grasos C:10.
En diversos aspectos de la divulgación, la composición comprende:
En diversos aspectos de la divulgación, la composición comprende:
(continuación)
En diversos aspectos de la divulgación, la composición comprende una biodisponibilidad equivalente o aumentada de EPA en los tejidos diana (por ejemplo, la sangre (plasma), el cerebro, el hígado, el tejido adiposo, la piel) en comparación con el aceite de krill o el aceite de pescado.
La divulgación también proporciona una cápsula, comprimido, solución, jarabe o suspensión apta para el consumo humano que comprenda una composición de EPA como la descrita anteriormente y en el presente documento. En diversos aspectos de la divulgación, la cápsula es una cápsula de gel. También se proporciona un alimento, bebida, barrita energética o suplemento nutricional que comprenda una composición de EPA como la descrita anteriormente y en el presente documento.
La divulgación también proporciona una composición de EPA como se describe en el presente documento o una cápsula, comprimido, solución, jarabe o suspensión que comprenda una composición de EPA como la descrita en el presente documento o un alimento, bebida, barrita energética o suplemento nutricional que comprende una composición de EPA como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir, mejorar, mitigar, retrasar la progresión y/o tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos psiquiátricos, enfermedad cardiovascular, hepatopatía; hepatitis crónica; esteatosis; fibrosis hepática; alcoholismo; malnutrición; nutrición parenteral crónica; deficiencia de fosfolípidos; peroxidación lipídica; desarticulación de la regeneración celular; desestabilización de las membranas celulares; afecciones de la menopausia o posmenopausia; cáncer; envejecimiento; hiperplasia benigna de próstata; nefropatía; edema; enfermedades de la piel; enfermedades gastrointestinales; toxemia del embarazo; artritis; osteoporosis; enfermedades inflamatorias; y enfermedades neurodegenerativas. La administración puede ser oral o transdérmica. En algunos aspectos de la divulgación, la enfermedad es un trastorno psiquiátrico seleccionado entre el grupo que consiste en depresión, depresión unipolar, depresión mayor, estado de ánimo deprimido y/o depresión posparto, trastorno bipolar, ansiedad, trastornos de pánico y fobia social, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno límite de la personalidad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y trastornos relacionados, y anorexia nerviosa. En algunos aspectos de la divulgación, la enfermedad es una enfermedad cardiovascular seleccionada entre el grupo que consiste en la hipertensión, arteriopatía coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensión arterial y las vasculopatías periféricas.
Se describen además métodos para producir una composición que comprende EPA. En algunos aspectos de la divulgación, los métodos comprenden:
a) proporcionar una pasta de algas;
b) extraer los lípidos de la pasta de algas con un disolvente orgánico, aislando de este modo sustancialmente un extracto de algas en bruto (CAE) que comprende lípidos neutros y lípidos polares de los componentes hidrosolubles de la pasta;
c) eliminar sustancialmente los componentes hidrosolubles restantes del CAE, obteniendo de este modo un aceite de algas en bruto (CAO);
d) poner en contacto el CAO con CO2 supercrítico, en donde el CO2 supercrítico extrae selectivamente los lípidos neutros, dividiendo así el CAO en una fracción lipídica neutra que comprende ácidos grasos libres y una fracción lipídica polar que comprende glicolípidos y fosfolípidos;
e) aislar los ácidos grasos libres C20 de la fracción lipídica neutra, obteniendo de este modo una fracción
concentrada de ácidos grasos libres de EPA; y
f) combinar la fracción concentrada de ácidos grasos libres de EPA producida en la etapa e) y la fracción de lípidos polares producida en la etapa d).
La divulgación también proporciona un método para producir una composición de EPA como se describe en el presente documento, que comprende:
a) proporcionar una pasta de algas;
b) extraer los lípidos de la pasta de algas con un disolvente orgánico, aislando de este modo un extracto de algas en bruto (CAE) que comprende lípidos neutros y lípidos polares de los componentes hidrosolubles de la pasta; c) eliminar sustancialmente los componentes hidrosolubles restantes del c A e , obteniendo de este modo un aceite de algas en bruto (CAO);
d) hidrolizar una primera porción del CAO, liberando de este modo ácidos grasos libres en la porción del CAO; e) fraccionar los ácidos grasos libres liberados según la longitud de la cadena, aislando de este modo los ácidos grasos libres C20 y obteniendo una fracción concentrada de ácidos grasos libres EPA; y
f) combinar la fracción concentrada de ácidos grasos libres de EPA producida en la etapa e) y una segunda porción del CAO producido en la etapa c).
En algunos aspectos de los métodos, el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en un éter, una cetona, un alcohol, y mezclas de los mismos. En algunos aspectos de la divulgación, el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en etanol, alcohol isopropílico, acetona, dimetil éter y mezclas de los mismos. En algunos aspectos de la divulgación, el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en etanol puro, etanol (EtOH) 190 proof (95 % v/v), etanol desnaturalizado de 190 proof (95 % v/v), alcoholes especiales desnaturalizados (SDA), acetona y etanol, alcohol isopropílico, acetona y metanol, metil etil cetona (MEK) y metanol, MEK y etanol, dimetil éter, dimetil éter y metanol, dimetil éter y etanol. En algunos aspectos de la divulgación, el disolvente orgánico es una mezcla de dimetil éter y etanol. En diversos aspectos de la divulgación, el disolvente comprende heptano (Hep), acetato de etilo (EtAc), metanol (MeOH) y agua (H2O), por ejemplo, en una relación de volumen de 1:1:1:1. En diversos aspectos de la divulgación, el disolvente comprende propano, EtAC, etanol (EtOH) y agua (H2O), por ejemplo, en una relación de volumen de 1:1:1:1. En diversos aspectos de la divulgación, el disolvente comprende butano, EtAc, EtOH y agua (H2O), por ejemplo, en una relación de volumen de 1:1:1:1. En algunos aspectos de la divulgación del método descrito, el CO2 supercrítico se mantiene a una presión en el intervalo de aproximadamente 100 bar a aproximadamente 1000 bar, por ejemplo, en el intervalo de 340 bar a aproximadamente 700 bar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 350 bar a aproximadamente 690 bar y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 110 °C, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 110 °C, por ejemplo, en el intervalo de 60 °C a 90 °C. En algunos aspectos de la divulgación, la fracción lipídica neutra se somete a hidrólisis, liberando de este modo ácidos grasos libres. En algunos aspectos de la divulgación, una parte del CAE se somete a hidrólisis, liberando de este modo ácidos grasos libres. En algunos aspectos de la divulgación, una parte del CAO se somete a hidrólisis, liberando de este modo ácidos grasos libres. En algunos aspectos de la divulgación, la fracción lipídica neutra, el CAE o el CAO se exponen a calor, álcalis y/o ácidos para efectuar la hidrólisis. En algunos aspectos de la divulgación, los ácidos grasos libres C20 se aíslan de los ácidos grasos libres liberados fraccionando los ácidos grasos libres sobre un gradiente de presión de CO2 supercrítico, por ejemplo, un gradiente de presión escalonado o continuo de CO2 supercrítico. En diversos aspectos de la divulgación, el gradiente de presión de CO2 supercrítico es de aproximadamente 172 bar a aproximadamente 345 bar. En diversos aspectos de la divulgación, el gradiente de presión de CO2 supercrítico es isotérmico, por ejemplo, se mantiene a una temperatura constante de entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C.
También se describen métodos que comprenden la producción de una composición que comprende EPA y lípidos polares, que comprenden:
a) proporcionar una pasta de algas;
b) extraer la pasta de algas con etanol concentrado, en donde la concentración de etanol es de al menos un 70 % vol., por ejemplo, al menos aproximadamente un 75 % vol., 80 % vol., 85 % vol., 90 % vol. o 95 % vol.;
c) eliminar sustancialmente el etanol de la pasta de algas, obteniendo de este modo un extracto de algas en bruto (CAE) compuesto por lípidos neutros y lípidos polares;
d) extraer el CAE con un disolvente de alcano C3-C7;
e) eliminar sustancialmente el disolvente de alcano, obteniendo así un aceite de algas en bruto (CAO) enriquecido en lípidos polares y ácidos grasos;
f) enriquecer los lípidos polares en una primera porción del CAO, que comprende:
i) poner en contacto la primera porción del CAO con un primer sorbente de gel de sílice;
ii) eluir los lípidos neutros poniendo en contacto el primer sorbente de gel de sílice con un alcano C3-C7; y iii) eluir los lípidos polares poniendo en contacto el primer sorbente de gel de sílice con un alcohol C1-C4; obteniendo de este modo lípidos polares concentrados (CPL);
g) enriquecer los ácidos grasos libres en una segunda porción del CAO, que comprende:
i) someter a hidrólisis la segunda porción del CAO y los lípidos neutros eluidos en la etapa f) ii); ii) poner en contacto el CAO hidrolizado con un segundo sorbente de gel de sílice;
iii) eluir los ácidos grasos libres poniendo en contacto el segundo sorbente de gel de sílice con un alcano C3-C7; y
iv) concentrar el EPA a partir de los ácidos grasos libres eluidos en la etapa g) iii), obteniendo de este modo el EPA concentrado; y
h) combinar el CPL obtenido en la etapa f) iii) y el EPA concentrado obtenido en la etapa g) iv), produciendo de este modo una composición que comprende EPA y lípidos polares. En diversos aspectos de la divulgación, la concentración de etanol utilizada en la etapa b) es inferior al 96 %. En diversos aspectos de la divulgación, los métodos comprenden además la etapa de extracción del CAE con acetato de etilo en la etapa d). En diversos aspectos de la divulgación, los métodos comprenden además después de la etapa f) ii), eluir los lípidos polares poniendo en contacto el primer sorbente de gel de sílice con acetona. En algunos aspectos de la divulgación, el EPA se concentra a partir de los ácidos grasos libres mediante cristalización con urea. En algunos aspectos de la divulgación, el EPA se concentra a partir de los ácidos grasos libres mediante fraccionamiento con dióxido de carbono supercrítico. En algunos aspectos de la divulgación, el EPA se concentra utilizando un gradiente de presión de CO2 supercrítico. En algunos aspectos de la divulgación, el gradiente de presión de CO2 supercrítico es de aproximadamente 172 bar a aproximadamente 345 bar. En algunos aspectos de la divulgación, el gradiente de presión de CO2 supercrítico es isotérmico. En algunos aspectos de la divulgación, el gradiente de presión de CO2 supercrítico se mantiene a una temperatura constante de entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C.
Con respecto a aspectos adicionales de los métodos de producción, en algunos aspectos de la divulgación, la pasta es una pasta húmeda. En algunos aspectos de la divulgación, las células de las algas comprenden células de Nannochloropsis. En algunos aspectos de la divulgación, las células de Nannochloropsis se seleccionan entre N. oculata, N. oceánica y mezclas de los mismos. En algunos aspectos de la divulgación, las células de algas comprenden además células de Nannochloris (por ejemplo, menos del 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % o 1 % de las células totales), por ejemplo, como un subproducto típico del cultivo al aire libre. En diversos aspectos de la divulgación, el método no comprende una etapa de esterificación. En algunos aspectos de la divulgación, las células de algas no se someten a fraccionamiento mecánico, pretratamiento térmico, tratamiento alcalino y/o tratamiento ácido. En algunos aspectos de la divulgación, las membranas celulares de las células de las algas no se alteran. En algunos aspectos de la divulgación, la pasta no se ha sometido a secado. En algunos aspectos de la divulgación, la pasta no se ha sometido a secado térmico, secado al vacío, secado a temperatura ambiente y/o liofilización.
La divulgación también describe una composición de EPA producida por los métodos descritos anteriormente y en el presente documento.
Definiciones
El término "sustancialmente" con respecto al aislamiento, la eliminación o la purificación se refiere a un aislamiento, eliminación o purificación de al menos aproximadamente el 90 %, por ejemplo, un aislamiento, eliminación o purificación de al menos aproximadamente el 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o más.
Como se usa en el presente documento, "administrar" se refiere a la administración local y sistémica, por ejemplo, incluida la administración enteral, parenteral y tópica/transdérmica. Las vías de administración de las formulaciones de EPA que se utilizan en los métodos descritos en el presente documento incluyen, por ejemplo, administración oral (P.O.), administración como un supositorio, contacto tópico, administración transdérmica (por ejemplo, a través de un parche transdérmico), administración intravenosa ("i.v."), administración intraperitoneal ("i.p."), o implante de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, una formulación de depósito, etc., a un sujeto. La administración puede ser por cualquier vía, incluida la parenteral y la transmucosa (por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intraventricular. Otros modos de administración incluyen, el uso de formulaciones liposómicas, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc.
El término "coadministración" o la expresión "administración concurrente", cuando se utiliza, por ejemplo, con respecto a las formulaciones de EPA descritas en el presente documento y otro agente activo (por ejemplo, agentes farmacológicos administrados en la actualidad para tratar o mejorar la depresión, la hipertensión y/o los niveles elevados de colesterol, astaxantina, vitamina E, fosfolípidos, coenzima Q9 (CoQ9), coenzima Q10 (CoQ10)), se refiere a la administración de la composición de EPA y del agente activo de manera que ambos puedan lograr simultáneamente un efecto fisiológico. Sin embargo, no es necesario que los dos agentes se administren juntos. En determinados aspectos de la divulgación, la administración de un agente puede preceder a la del otro. El efecto fisiológico simultáneo no requiere necesariamente la presencia de ambos agentes en la circulación al mismo tiempo. Sin embargo, en ciertos aspectos de la divulgación, la coadministración suele dar lugar a la presencia simultánea de ambos agentes en el organismo (por ejemplo, en el plasma) en una fracción significativa (por ejemplo, un 20 % o más, preferentemente un 30 % o un 40 % o más, más preferentemente un 50 % o un 60 % o más, lo más preferentemente un 70 % o un 80 % o un 90 % o más) de su concentración sérica máxima para una dosis determinada.
La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad y/o dosis y/o pauta posológica de las composiciones de EPA descritas en el presente documento necesarias para lograr el resultado deseado, por ejemplo, una cantidad suficiente para mitigar en un mamífero uno o más síntomas asociados con una enfermedad mitigada por el EPA (por ejemplo, depresión), o una cantidad suficiente para disminuir la gravedad o retrasar la progresión de una enfermedad mitigada por el EPA en un mamífero (por ejemplo, cantidades terapéuticamente eficaces), una cantidad suficiente para reducir el riesgo o retrasar la aparición y/o reducir la gravedad final de una enfermedad mitigada por el EPA en un mamífero (por ejemplo, cantidades profilácticamente eficaces).
"Dosis subterapéutica" se refiere a una dosis de uno o más agentes farmacológicamente activos, ya sea como una dosis administrada de agente farmacológicamente activo, o una concentración real de agente farmacológicamente activo en un sujeto que funcionalmente es insuficiente para provocar el efecto farmacológico pretendido en sí mismo (por ejemplo, para obtener efectos analgésicos y/o antiinflamatorios) o que cuantitativamente es menor que la dosis terapéutica establecida para ese agente farmacológico en particular (por ejemplo, según lo publicado en una referencia consultada por un experto, por ejemplo, dosis de un agente farmacológico publicada en el Physicians' Desk Reference, 67.a Ed., 2013, Thomson Healthcare o Brunton, et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12.a edición, 2010, McGraw-Hill profesional). Una "dosis subterapéutica" puede definirse en términos relativos (es decir, como una cantidad porcentual (inferior al 100 %) de la cantidad de agente farmacológicamente activo administrada convencionalmente). Por ejemplo, una cantidad de dosis subterapéutica puede ser de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 75 % de la cantidad de agente farmacológicamente activo administrada convencionalmente. En algunos aspectos de la divulgación, una dosis subterapéutica puede ser de aproximadamente el 75 %, 50 %, 30 %, 25 %, 20 %, 10 % o menor, que la cantidad de agente farmacológicamente activo administrada convencionalmente.
La expresión "hacer que se administre" se refiere a las acciones realizadas por un profesional médico (por ejemplo, un médico) o una persona que controla la atención médica de un sujeto, que controlan y/o permiten la administración al sujeto de las composiciones de EPA descritas en el presente documento. Hacer que se administre puede implicar el diagnóstico y/o la determinación de un régimen terapéutico o profiláctico adecuado, y/o la prescripción de las composiciones de EPA descritas en el presente documento para un sujeto. Dicha prescripción puede incluir, por ejemplo, redactar un formulario de prescripción, efectuar una anotación en una historia clínica.
La expresión "junto con" cuando se usa en referencia al uso de las composiciones de EPA descritas en el presente documento junto con uno o más agentes activos diferentes, de tal forma que haya al menos cierta superposición cronológica en su actividad fisiológica en el organismo. Cuando no se administran conjuntamente, no hay solapamiento cronológico en la actividad fisiológica en el organismo. En ciertos aspectos preferidos de la divulgación, no se administran "uno o más fármacos diferentes" (por ejemplo, no se coadministran) al organismo.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a retrasar la aparición de, retardar o revertir el progreso de, reducir la gravedad de o aliviar o prevenir la enfermedad o afección a la que se aplica el término o uno o más síntomas de dicha enfermedad o afección.
El término "mitigar" se refiere a la reducción o eliminación de uno o más síntomas de esa patología o enfermedad y/o una reducción en la tasa o retraso de la aparición o gravedad de uno o más síntomas de esa patología o enfermedad y/o la prevención de esa patología o enfermedad.
La expresión "afección psiquiátrica", que incluye las afecciones psiquiátricas enumeradas en el presente documento, son como se definen en el Manual de diagnóstico y estadística de los trastornos mentales DSM-IV-TR, Cuarta edición (revisión del texto) de la American Psychiatric Association (junio de 2000).
Como se usa en el presente documento, la expresión "que consiste esencialmente en" se refiere a los géneros o especies de agentes farmacéuticos activos citados en un método o composición (por ejemplo, las composiciones de EPA descritas en el presente documento) y pueden incluir además otros agentes que, por sí solos, no tienen una actividad sustancial para la indicación o el fin citado. En algunos aspectos de la divulgación, la expresión "que consiste esencialmente en" excluye expresamente la inclusión de uno o más agentes adicionales que tengan una actividad farmacológica distinta de las composiciones de EPA y/o los componentes enumerados de las composiciones de EPA descritas en el presente documento.
Los términos "sujeto", "individuo" y "paciente" se refieren indistintamente a un mamífero, preferentemente un ser humano o un primate no humano, pero también a mamíferos domésticos (por ejemplo, caninos o felinos), mamíferos de laboratorio (por ejemplo, ratón, rata, conejo, hámster, cobaya) y mamíferos agrícolas (por ejemplo, equinos, bovinos, porcinos, ovinos). En diversos aspectos de la divulgación, el sujeto puede ser un ser humano (por ejemplo, hombre adulto, mujer adulta, adolescente de sexo masculino, adolescente de sexo femenino, niño, niña) bajo el cuidado de un médico u otro trabajador sanitario en un hospital, centro de atención psiquiátrica, como paciente externo o en otro contexto clínico. En ciertos aspectos de la divulgación, el sujeto puede no estar bajo el cuidado o la prescripción de un médico u otro trabajador de la salud.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ofrece una visión general de un proceso ilustrativo a partir de una pasta de Nannochloropsis hasta una mezcla estandarizada de EPA y lípidos polares.
La figura 2 ilustra la estructura de la fosfatidilcolina (PC), el fosfolípido más frecuente en el aceite de algas en bruto (CAO) y los lípidos polares concentrados (PoL).
Las figuras 3A-B ilustran las estructuras de A. MGDG (monogalactosildiacilglicerol), un único anillo de azúcar de cinco carbonos y B. DGDG (digalactosildiacilglicerol), un doble anillo de azúcar de cinco carbonos; glicolípidos que se encuentran en las formulaciones de EPA descritas en el presente documento.
La figura 4 ilustra una realización del proceso de extracción y refinado para convertir la pasta de Nannochloropsis en una mezcla estandarizada de EPA y lípidos polares.
La figura 5 ilustra un ejemplo de división de masas típica de los principales componentes de la mezcla durante el refinado del aceite de Nannochloropsis.
La figura 6 ilustra un ejemplo de división de masas típica de los principales componentes de la mezcla durante el refinado del aceite de Nannochloropsis.
La figura 7 ilustra un esquema de un proceso para concentrar los componentes solubles en solución, para el enriquecimiento de las algas en un extracto de algas en bruto (CAE). Se retiene en el CAE una mezcla de disolventes de EtOH y H2O tanto para facilitar las etapas del proceso posteriores que requieren la presencia de estos disolventes, como para facilitar la manipulación.
La figura 8 ilustra un esquema de un proceso de enriquecimiento del CAE en aceite de algas en bruto (CAO). La fase soluble en alcanos que se convierte en CAO contiene los componentes de ácidos grasos y lípidos polares que son un componente principal de la composición final del EPA.
La figura 9 ilustra un esquema de un proceso de enriquecimiento de lípidos polares en el CAO para producir lípidos polares concentrados (CPL). El CAO se transfiere como solución líquida sobre sílice y posteriormente se extrae con un alcano C3-C7, acetona y un alcohol C1-C4/agua. El alcano separa los TG, DG, PI y la clorofila. La acetona produce glicolípidos, en particular, DGDG. El alcohol/agua produce el resto de los lípidos polares, incluidos la mayoría de los fosfolípidos y el MGDG.
La figura 10 ilustra un esquema de un proceso utilizado para el enriquecimiento del CAO. La fase soluble en alcanos que se convierte en el CAO contiene los componentes de ácidos grasos y lípidos polares que son un componente principal del producto.
La figura 11 ilustra un esquema de un proceso utilizado para el enriquecimiento adicional del EPA. El proceso emplea una combinación de cromatografía, cristalización con urea y la invernación para eliminar los componentes distintos de EPA del EPA concentrado. La cromatografía enriquece los ácidos grasos libres mediante la eliminación de los componentes distintos de FA del EPA. La cristalización con urea forma complejos con los saturados (es decir, C16:0) y los monoinsaturados (es decir, C16:1). La etapa de invernación enfría la solución, lo que provoca la precipitación de los complejos de la solución, enriqueciendo así la fracción de EPA.
La figura 12 ilustra un esquema de un proceso para estandarizar la composición final de EPA de manera que contenga las concentraciones mínimas deseadas de EPA y lípidos polares. El CAO contiene tanto EPA como lípidos polares. El EPA superconcentrado contiene ácidos grasos Omega-3 concentrados (incluido el EPA) y puede contener o no lípidos polares. Los componentes del CPL y del EPA superconcentrado se mezclan de acuerdo con un procedimiento de cálculo para crear la composición final del EPA. La composición final del EPA se caracteriza totalmente para garantizar que cumple con la calidad y las especificaciones del producto.
La figura 13 ilustra una composición típica del extracto de algas en bruto S12.
La figura 14 ilustra una composición típica del aceite de algas en bruto S12.
La figura 15 ilustra una distribución típica de ácidos grasos por clase de lípidos en el aceite de algas en bruto S12.
La figura 16 ilustra una composición típica del extracto de algas en bruto S14.
La figura 17 ilustra una composición típica del aceite de algas en bruto S14.
La figura 18 ilustra una distribución típica de ácidos grasos por clase de lípidos en el aceite de algas en bruto S14.
La figura 19 ilustra el contenido de ácidos grasos libres (FFA) de los lípidos neutros S14 parcialmente hidrolizados fraccionados con dióxido de carbono supercrítico.
La figura 20 ilustra una distribución de las características de las cadenas de peso molecular de los ácidos grasos y de los FFA según el fraccionamiento por dióxido de carbono supercrítico.
La figura 21 ilustra una composición típica de formulación estandarizada de EPA que incluye glicolípidos, fosfolípidos, lípidos neutros en triglicéridos y diglicéridos y ácido graso libre.
La figura 22 ilustra una distribución típica de los ácidos grasos por clase de lípidos en la formulación estandarizada de EPA.
La figura 23 ilustra una comparación gráfica de la distribución tisular de EPA y DHA en los tejidos de ratas macho y hembra (M F) a las que se les administró EicoOil o aceite de krill. EicoOil es una formulación polar y de EPA derivada del extracto de Nannochloropsis oculata que tiene un total de Omega-3 de aproximadamente el 25 % en peso de EPA en una variedad de clases de lípidos y aproximadamente el 15 % en peso de lípidos polares compuestos por una combinación de glicolípidos (aproximadamente el 10 % en peso) y fosfolípidos (aproximadamente el 5 % en peso), en una proporción de aproximadamente 2:1. EicoOil tiene un 0 % en peso de DHA. Los resultados muestran que no hay diferencias estadísticamente significativas entre la distribución tisular de EPA y DHA de EicoOil y del aceite de krill.
La figura 24 ilustra el cambio en las concentraciones plasmáticas de EPA ácido docosapentaenoico (DPA) en sujetos humanos que reciben EicoOil o aceite de krill en función del tiempo.
La figura 25 ilustra el cambio en las concentraciones plasmáticas de Omega-3 total en sujetos humanos que reciben EicoOil o aceite de krill en función del tiempo.
Descripción detallada
1. Introducción
En el presente documento se proporcionan composiciones de mezclas nutricional y farmacológicamente beneficiosas que comprenden ácidos grasos Omega 3 de ácido eicosapentaenoico (EPA), lípidos polares y fitonutrientes derivados de Nannochloropsis oculata, un eustigmatofito. Estos fitonutrientes incluyen ácido graso Omega-7, clorofila, carotenoides y coenzima Q9 (CoQ9) y coenzima Q10 (CoQ10). N. oculata es un alga eucariota unicelular con paredes celulares de polisacáridos y células cocoides. Nannochloropsis contiene un cloroplasto amarillo-verde, que contiene clorofila a, zeaxantina y betacaroteno y, en concreto, carece de clorofila b y c. La especie sintetiza ácidos grasos de varias clases: lípidos neutros compuestos de ácidos grasos libres, triglicéridos y diglicéridos y lípidos polares compuestos por fosfolípidos y glicolípidos. Más de dos tercios de los ácidos grasos producidos por Nannochloropis consisten en ácido eicosapentaenoico (EPA = C20:5u>3), ácido palmítico (C16:0), ácido palmitoleico (C16:1 = C16:1u>7). Esta especie solo produce otro Omega-3, ácido alfa-linolénico (ALA = C18:3u>3). El ácido docosahexaenoico (DHA = C22:6u>3) no se produce en absoluto en esta especie. Otros ácidos grasos Omega-3 que están notablemente ausentes son el ácido octadecatetraenoico o el ácido estearidónico (SDA = C18:4u>3), el ácido eicosatrienoico (ETE = C20:3u>3), el ácido eicosatetraenoico (ETA = C20:4u>3), el ácido heneicosapentaenoico o el ácido uncosapentaenoico (HPA = C21:5u>3), el ácido docapentaenoico (DPA = C22:5u>3).
La tabla 1 muestra el perfil relativo de ácidos grasos de los ésteres etílicos de aceite de pescado (EPAX 6000 EE y EPAX 4020 EE), del aceite de pescado altamente refinado (Minami Nutrition Plus EPA), aceite de krill (aceite de krill NOW Neptune (NKO)), Variantes S12 y S14 de Nannochloropsis oculata. Aunque las otras fuentes incluyen al menos siete de estos ocho ácidos grasos Omega-3, el aceite de Nannochloropsis oculata solo contiene dos, e Pa y ALA. En cultivo puro de algas y en las mejores condiciones de crecimiento, la relación de EPA a Omega3 total es mayor del 99 %. En condiciones reales y en presencia de estrés térmico, las algas pueden producir ALA adicional. La relación de EPA a Omega-3 total es mayor del 90 % y, más habitualmente, mayor del 93 %, 95 %, 96 %, 97 % o 98 %. Otros componentes de ácidos grasos menores que se encuentran por encima del 0,5 % del perfil de ácidos grasos son el mirístico (C14:0), el miristoleico (C14:1), el oleico (C18:1w9), el oleico (C18:1u>7), el linoleico (C18:2u>6) y el araquidónico (C20:4w6).
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continuación
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En el presente documento se proporcionan formulaciones controladas de EPA total, lípidos polares y fitonutrientes. Las formulaciones tienen efectos beneficiosos similares a los del aceite de krill, al tiempo que incluyen otras ventajas de los glicolípidos. El aceite derivado del krill contiene únicamente fosfolípidos y no contiene glicolípidos. Los animales, como el krill, sintetizan fosfolípidos y no sintetizan glicolípidos. Las plantas sintetizan fosfolípidos y glicolípidos. Sorprendentemente, la presente formulación se crea a partir de un aceite producido por una fuente vegetal unicelular que crece al recibir luz solar y CO2 para proporcionar una combinación de alta concentración de ácidos grasos EPA, fosfolípidos y glicolípidos. Además, debido a una exposición ambiental variable, los componentes químicos de las algas pueden variar. Para acomodar esta variación, los presentes inventores han identificado un medio para crear una concentración controlada de EPA formada por cantidades deseables de EPA, fosfolípidos, glicolípidos y fitonutrientes.
En diversos aspectos de la divulgación, las formulaciones controladas proceden de dos cepas únicas de N. oculata, denominadas en el presente documento S12 y S14. Ambas cepas se originaron en la Colección de Cultivos de Algas de la Universidad de Texas en Austin UTEX (en Internet en web.biosci.utexas.edu/utex/). S12 está adaptada a las condiciones ambientales de baja temperatura, mientras que S14 es más tolerante a las condiciones de alta temperatura. N. oculata puede cultivarse al aire libre en un sistema de cultivo en estanque de corriente, conocido en la técnica. La biomasa es un alga marina que crece en una solución de agua salada a concentraciones diluidas entre 1 y 20 g/l. En el momento de la cosecha, las algas se concentran mediante una serie de técnicas conocidas por los expertos en la materia, que incluyen combinaciones de filtración de flujo transversal, floculación, sedimentación, flotación por aire disuelto y centrifugación. Después de la cosecha, el concentrado de sólidos resultante está en el intervalo de 100 g/l (10 % en peso) a 300 g/l (30 % en peso) de sólidos. Cuando se emplea centrifugación, la concentración se encuentra más típicamente en el intervalo del 18 al 25 % en peso de sólidos. Esta forma de material se denomina pasta de algas. Cuando la biomasa de algas es predominantemente Nannochloropsis, se llama pasta de Nanno.
La creación de la mezcla de EPA y lípidos polares requiere la ejecución de una serie de etapas de extracción y refinado. Esto incluye la extracción de biomasa, la eliminación de los componentes no lipídicos e hidrosolubles (refinado de la MONL), la separación de los componentes lipídicos neutros y polares, la concentración del EPA en la fracción lipídica neutra y la mezcla para lograr una concentración estándar de EPA en el producto final. Este proceso genérico se muestra en la figura 1. El ácido graso de EPA existe en el producto estandarizado conjugado con glicolípidos, fosfolípidos, triglicéridos y como ácido graso libre no conjugado (FFA). La extracción de biomasa implica el aislamiento de una solución líquida compuesta predominantemente por lípidos con componentes menores de proteínas, carbohidratos, minerales y fibra de la biomasa. Este proceso crea una mezcla de lípidos denominada extracto de algas en bruto (CAE), una mezcla compleja de lípidos, fitonutrientes, carbohidratos, proteínas hidrosolubles y agua. El CAE contiene una gran fracción de constituyentes distintos de lípidos y fitonutrientes: materia orgánica no lipídica (MONL). El siguiente proceso elimina entre la mitad y más del 90 % del componente de la MONL, creando el aceite de algas en bruto (CAO). Este material intermedio es uno de los tres componentes de la mezcla final y contiene lípidos neutros, lípidos polares y fitonutrientes.
Los presentes inventores han observado que Nannochloropsis contiene entre 5 y 50 mg/kg (ppm) de CoQ9 y entre 20 y 100 ppm de CoQ10. En S12, los presentes inventores han medido CoQ9 a 8,5 y 25 ppm. En S14, los presentes inventores han medido CoQ9 a 19 ppm. En S12, los presentes inventores han medido CoQ10 a 31 ppm y 35 ppm. En S14, se midió CoQ10 a 67 ppm. CoQ9 y CoQ10 representan fitonutrientes o micronutrientes menores presentes en el extracto de Nannochloropsis.
La siguiente etapa del proceso separa los lípidos neutros y polares. El concentrado de lípidos polares (PoL) contiene prácticamente todos los fosfolípidos y los glicolípidos presentes en el CAO. La fracción de lípidos neutros se procesa en la homogeneización de lípidos neutros. Este proceso convierte los ácidos grasos en una forma molecular única que no está conjugada con una cadena principal de glicerol. La corriente homogeneizada consiste ahora en un tipo de lípido uniforme, siendo las formas más comunes las sales y los FFA. La etapa de fraccionamiento de lípidos concentra el mayor peso molecular y el mayor doble enlace de los ácidos grasos de EPA de los otros ácidos grasos en la distribución. Una de las formas de mezclar es la de los FFA. Por tanto, si se emplean sales en el fraccionamiento, las sales se acidifican para formar FFA. El FFA de EPA concentrado (EPA-FFA) es el tercer componente de la mezcla. La formulación controlada es una mezcla de CAO, concentrado de PoL y concentrado de EPA-FFA. Los componentes individuales se caracterizan por su perfil de ácidos grasos y de lípidos polares. La relación en masa de cada
constituyente se ajusta para cumplir un objetivo de contenido de PoL y de EPA.
El concentrado de PoL está compuesto por más de un 30 % de lípidos polares totales. La cantidad de glicolípidos es entre 1 y 3 veces la de fosfolípidos. El fosfolípido consiste, normalmente, en fósforo y otras moléculas orgánicas conjugadas con la cadena principal de glicerol en la posición SN3 y uno o dos ácidos grasos en la posición SN1 y SN2 (media) en la cadena principal de glicerol. La fosfatidilcolina (PC), el fosfolípido más común en el CAO y el PoL concentrado, se muestra en la figura 2. Obsérvese que el ácido graso en la posición SN1 es el grupo R1 y el grupo de ácido carboxílico (COO). De forma similar, el ácido graso en la posición SN2 es el grupo R2 y el grupo COO. Cuando el EPA se asocia con la clase de fosfolípidos, se encuentra en la posición SN1 o SN2. Los glicolípidos que se muestran en la figura 3 consisten en MGDG (monogalactosildiacilglicerol), un único anillo de azúcar de cinco carbonos o DGDG (digalactosildiacilglicerol), un doble anillo de azúcar de cinco carbonos. De forma similar, los ácidos grasos asociados a los glicolípidos se encuentran en la posición SN1, como se muestra por el resto OCOR1 y en la posición SN2, como se muestra por el resto -OCOR2. Los ácidos grasos conjugados con glicolípidos se encuentran en estas dos posiciones. Se mide el ácido graso de EPA asociado al PoL concentrado y al CAO. El concentrado de EPA-FFA se mezcla con los otros dos componentes para conseguir una cantidad de EPA diana de al menos el 25 % en peso. La concentración de EPA en el PoL y el CAO es inferior a este valor. Un valor típico del EPA en el COA y en el PoL concentrado es del 14 % en peso y del 11 % en peso, respectivamente. El EPA-FFA concentrado tiene una concentración mayor del 40 % y, por lo tanto, puede mezclarse con concentraciones más bajas de EPA para alcanzar la concentración del 25 % en peso. El contenido EPA de la mezcla se determina por la regla de las mezclas, la suma de los productos de la fracción de masa de cada componente de la mezcla y la concentración de EPA.
La formulación estandarizada es ventajosa debido a la mayor biodisponibilidad en relación con las funciones metabólicas que resultan en la absorción de lípidos en el cuerpo (en Internet en vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/smallgut/absorb_lipids.html). A medida que las grasas se mueven a través de la luz del intestino delgado, deben atravesar la membrana celular de los enterocitos, las células epiteliales columnares que recubren el intestino delgado y el colon, para ser absorbidos por el cuerpo. Las grasas neutras de triglicéridos (Tg ) y, hasta cierto punto, diglicéridos (DG) son hidrófobos e insolubles en agua. Cuando una mezcla de TG y DG se expone al agua, estas moléculas se atraen entre sí y son repelidas por el agua, formando grandes micelas que se dispersan en el agua. Estas grandes micelas son incapaces de difundirse a través de la membrana plasmática debido a la exclusión por tamaños. Los lípidos polares, tales como los fosfolípidos (PL) y los glicolípidos (Gl ), tienen una cadena principal de glicerol que une la fracción hidrófoba de ácido graso con la fracción hidrófila del resto de fósforo o carbohidrato. Estos lípidos polares son anfipáticos. Junto con los ácidos biliares en el intestino, PL y GL ayudan a emulsionar las grasas neutras de TG y DG. El efecto neto es romper las micelas de TG/DG en múltiples micelas más pequeñas, conservando así la masa y aumentando la superficie de las micelas. La presencia de TG, PL y GL es fundamental, ya que su presencia es el desencadenante de la liberación de la lipasa pancreática, una enzima hidrosoluble. La lipasa pancreática actúa en la posición SN1 y SN3 del triglicérido e hidroliza los ácidos grasos en estas posiciones, creando ácidos grasos libres (FfA) y 1-monoglicéridos (1-MG), una cadena principal de glicerol con un ácido graso que permanece en la posición SN2. Los FFA son anfipáticos, al igual que los Pl y los GL. Las lipasas también actúan sobre los lípidos polares para escindir los ácidos grasos en la posición SN1, formando 1 lisofosfolípidos (1-PL), tal como la 1-lisofosfatidilcolina (1-LPC) y la 1-lisofosfatidiletanolamina (1-LPE) y el 1-lisofosfatidilinositol (1-LPI). FFA, 1-MG y 1-PL pueden entrar en los enterocitos por difusión o a través de una proteína transportadora de ácidos grasos en la membrana de los enterocitos. Dado que el EPA-FFA es una molécula más pequeña con aproximadamente una tercera parte del peso molecular del TG, PL o GL y es anfipático, el EPA-FFA puede absorberse sin acción enzimática y/o biliar. El EPA se absorbe además a través de las rutas de los TG, DG, PL y Gl . La formulación contiene fitonutrientes, que incluyen clorofila, esteroles y carotenoides que se mezclan con los TG y DG, evitando la degradación oxidativa antes de la absorción. Los esteroles destacan por inhibir la captación de colesterol en el tracto intestinal.
2. Formulaciones de EPA
En general, las formulaciones de EPA descritas en el presente documento comprenden entre un 15 % en peso y un 90 % en peso de ácido eicosapentaenoico (EPA), por ejemplo, del 20 % al 75 % en peso de EPA, por ejemplo, del 20 % al 50 % en peso de EPA, en sus diversas formas químicas (por ejemplo, como FFA, diglicérido, triglicérido, fosfolípido, glicolípido); en el intervalo del 10 % al 70 % en peso de lípidos polares (glicolípidos y fosfolípidos), por ejemplo, del 30 % al 35 % en peso de lípidos polares y no comprenden ácido docosahexaenoico (DHA). Las presentes composiciones de EPA están formuladas para el consumo humano y para mejorar la biodisponibilidad del EPA aumentando la proporción de EPA en sus formas más biodisponibles (por ejemplo, como ácido graso libre, como conjugado de fosfolípidos y/o como conjugado de glicolípidos), y reduciendo o eliminando el EPA en sus formas menos biodisponibles (por ejemplo, como conjugado de diglicéridos y/o como conjugado de triglicéridos). Las composiciones comprenden además menos del 5 % en peso de EPA esterificado y no comprenden ésteres de metilo ni ésteres de etilo.
En diversos aspectos de la divulgación, el EPA está en una o más formas (por ejemplo, 2, 3, 4 o todas las formas) seleccionadas entre el grupo que consiste en un conjugado de fosfolípidos, un conjugado de glicolípidos, un conjugado de triglicéridos, un conjugado de diglicéridos y/o un ácido graso libre. En diversos aspectos de la divulgación, el EPA en forma de conjugado de triglicéridos y/o conjugado de diglicéridos se reduce a menos del 0,2 % en peso o a niveles
no detectables o se elimina por completo.
En diversos aspectos de la divulgación, la relación de EPA a ácidos grasos omega-3 totales es mayor del 90 %, por ejemplo, mayor del 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o más. En algunos aspectos de la divulgación, la composición comprende del 25 % al 50 % en peso de EPA, por ejemplo, 25 % en peso, 30 % en peso,
35 % en peso, 40 % en peso, 45 % en peso o 50 % en peso de EPA.
Con respecto a la distribución de los ácidos grasos por clase de lípidos en las composiciones formuladas para consumo humano, en diversos aspectos de la divulgación, las composiciones comprenden del 10 % al 15 % en peso de fosfolípidos (por ejemplo, 10 % en peso, 11 % en peso, 12 % en peso, 13 % en peso, 14 % en peso, 15 % en peso de fosfolípidos), del 15 % al 25 % en peso de glicolípidos (por ejemplo, 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso, 23 % en peso, 24 % en peso, 25 % en peso de glicolípidos), del 0 % al 10 % en peso de di y triglicéridos (por ejemplo, menos del 10 % en peso, 9 % en peso, 8 % en peso, 7 % en peso, 6 % en peso, 5 % en peso, 4 % en peso, 3 % en peso, 2 % en peso, 1 % en peso, 0,5 % en peso de di y triglicéridos) y del 30 % al 45 % en peso de ácidos grasos libres (por ejemplo, 30 % en peso, 31 % en peso,
32 % en peso, 33 % en peso, 34 % en peso, 35 % en peso, 36 % en peso, 37 % en peso, 38 % en peso, 39 % en peso, 40 % en peso, 41 % en peso, 42 % en peso, 43 % en peso, 44 % en peso, 45 % en peso de ácidos grasos libres). En diversos aspectos de la divulgación, las composiciones comprenden un 30-35 % en peso (por ejemplo, 1/3) de lípidos polares (es decir, fosfolípidos y glicolípidos combinados). En diversos aspectos de la divulgación, las composiciones no tienen niveles detectables de, se han aislado de y/o están libres de di y triglicéridos. En diversos aspectos de la divulgación, las composiciones comprenden menos del 0,2 % en peso de di y triglicéridos. Por consiguiente, en algunos aspectos de la divulgación, las composiciones comprenden del 10 % al 15 % en peso de fosfolípidos (por ejemplo, 10 % en peso, 11 % en peso, 12 % en peso, 13 % en peso, 14 % en peso, 15 % en peso de fosfolípidos), del 15 % al 25 % en peso de glicolípidos (por ejemplo, 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso, 23 % en peso, 24 % en peso, 25 % en peso de glicolípidos), menos del 0,2 % en peso de di y triglicéridos y del 30 % al 45 % en peso de ácidos grasos libres (por ejemplo, 30 % en peso, 31 % en peso, 32 % en peso, 33 % en peso, 34 % en peso, 35 % en peso, 36 % en peso,
37 % en peso, 38 % en peso, 39 % en peso, 40 % en peso, 41 % en peso, 42 % en peso, 43 % en peso, 44 % en peso, 45 % en peso de ácidos grasos libres).
Con respecto a la distribución de EPA por clase de lípidos en las composiciones formuladas para consumo humano, en diversos aspectos de la divulgación, las composiciones comprenden del 3 % al 30 % en peso, por ejemplo, del 5 % al 20 % en peso, como conjugado de fosfolípidos (por ejemplo, 3 % en peso, 4 % en peso, 5 % en peso, 6 % en peso,
7 % en peso, 8 % en peso, 9 % en peso, 10 % en peso, 11 % en peso, 12 % en peso, 13 % en peso, 14 % en peso,
15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso, 23 % en peso, 24 % en peso, 25 % en peso, 26 % en peso, 27 % en peso, 28 % en peso, 29 % en peso, 30 % en peso como conjugado de fosfolípidos), del 8 % al 50 % en peso, por ejemplo, del 10 % al 25 % en peso, como conjugado de glicolípidos (por ejemplo, 3 % en peso, 4 % en peso, 5 % en peso, 6 % en peso, 7 % en peso, 8 % en peso, 9 % en peso, 10 % en peso, 11 % en peso, 12 % en peso, 13 % en peso, 14 % en peso, 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso, 23 % en peso,
24 % en peso, 25 % en peso, 26 % en peso, 27 % en peso, 28 % en peso, 29 % en peso, 30 % en peso, 31 % e peso, 32 % en peso, 33 % en peso, 34 % en peso, 35 % en peso, 36 % en peso, 37 % en peso, 38 % en peso, 39 % en peso, 40 % en peso, 41 % en peso, 42 % en peso, 43 % en peso, 44 % en peso, 45 % en peso, 46 % en peso,
47 % en peso, 48 % en peso, 49 % en peso, 50 % en peso como conjugado de glicolípidos), del 0 % al 10 % en peso de conjugados de di y triglicéridos (por ejemplo, menos del 10 % en peso, 9 % en peso, 8 % en peso, 7 % en peso,
6 % en peso, 5 % en peso, 4 % en peso, 3 % en peso, 2 % en peso, 1 % en peso o 0,5 % en peso como conjugados de di y triglicéridos), y del 40 % al 85 % en peso, por ejemplo, del 50 % al 80 % en peso, como ácidos grasos libres
(por ejemplo, al menos el 40 % en peso, 41 % en peso, 42 % en peso, 43 % en peso, 44 % en peso, 45 % en peso,
46 % en peso, 47 % en peso, 48 % en peso, 49 % en peso, 50 % en peso, 51 % en peso, 52 % en peso, 53 % en peso, 54 % en peso, 55 % en peso, 56 % en peso, 57 % en peso, 58 % en peso, 59 % en peso, 60 % en peso, 61 % en peso, 62 % en peso, 63 % en peso, 64 % en peso, 65 % en peso, 66 % en peso, 67 % en peso, 68 % en peso,
69 % en peso, 70 % en peso, 71 % en peso, 72 % en peso, 73 % en peso, 74 % en peso, 75 % en peso, 76 % en peso, 77 % en peso, 78 % en peso, 79 % en peso, 80 % en peso, 81 % en peso, 82 % en peso, 83 % en peso, 84 % en peso u 85 % en peso como ácidos grasos libres). En diversos aspectos de la divulgación, las composiciones comprenden del 10 % al 50 % en peso, por ejemplo, del 15 % al 30 % en peso de lípidos polares (es decir, fosfolípidos y glicolípidos combinados). En diversos aspectos de la divulgación, las composiciones no tienen niveles detectables de, se han aislado de y/o están libres de di y triglicéridos. En diversos aspectos de la divulgación, las composiciones comprenden menos del 0,2 % en peso de di y triglicéridos. Por consiguiente, en algunos aspectos de la divulgación, las composiciones comprenden e Pa distribuido por clase de lípidos del 3 % al 30 % en peso, por ejemplo, del 5 % al
20 % en peso, de conjugado de fosfolípidos (por ejemplo, 3 % en peso, 4 % en peso, 5 % en peso, 6 % en peso, 7 % en peso, 8 % en peso, 9 % en peso, 10 % en peso, 11 % en peso, 12 % en peso, 13 % en peso, 14 % en peso, 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso,
23 % en peso, 24 % en peso, 25 % en peso, 26 % en peso, 27 % en peso, 28 % en peso, 29 % en peso, 30 % en peso de conjugado de fosfolípidos), del 8 % al 50 % en peso, por ejemplo, del 10 % al 25 % en peso, de conjugado de glicolípidos (por ejemplo, 3 % en peso, 4 % en peso, 5 % en peso, 6 % en peso, 7 % en peso, 8 % en peso, 9 % en peso, 10 % en peso, 11 % en peso, 12 % en peso, 13 % en peso, 14 % en peso, 15 % en peso, 16 % en peso, 17 %
en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, 20 % en peso, 21 % en peso, 22 % en peso, 23 % en peso, 24 % en peso,
25 % en peso, 26 % en peso, 27 % en peso, 28 % en peso, 29 % en peso, 30 % en peso, 31 % en peso, 32 % en peso, 33 % en peso, 34 % en peso, 35 % en peso, 36 % en peso, 37 % en peso, 38 % en peso, 39 % en peso, 40 %
en peso, 41 % en peso, 42 % en peso, 43 % en peso, 44 % en peso, 45 % en peso, 46 % en peso, 47 % en peso,
48 % en peso, 49 % en peso, 50 % en peso de conjugado de glicolípidos), menos del 0,2 % en peso de conjugados de di y triglicéridos y del 40 % al 85 % en peso, por ejemplo, del 50 % al 80 % en peso, de ácidos grasos libres (por ejemplo, 40 % en peso, 41 % en peso, 42 % en peso, 43 % en peso, 44 % en peso, 45 % en peso, 46 % en peso,
47 % en peso, 48 % en peso, 49 % en peso, 50 % en peso, 51 % en peso, 52 % en peso, 53 % en peso, 54 % en peso, 55 % en peso, 56 % en peso, 57 % en peso, 58 % en peso, 59 % en peso, 60 % en peso, 61 % en peso, 62 %
en peso, 63 % en peso, 64 % en peso, 65 % en peso, 66 % en peso, 67 % en peso, 68 % en peso, 69 % en peso,
70 % en peso, 71 % en peso, 72 % en peso, 73 % en peso, 74 % en peso, 75 % en peso, 76 % en peso peso, 78 % en peso, 79 % en peso, 80 % en peso, 81 % en peso, 82 % en peso, 83 % en peso, 84 % en peso, 85 %
en peso de ácidos grasos libres).
En diversos aspectos de la divulgación, los glicolípidos comprenden uno o más de digalactosildiacilglicerol y monogalactosildiacilglicerol. En algunos aspectos de la divulgación, los fosfolípidos comprenden uno o más de fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina y fosfatidilglicerol. En algunos aspectos de la divulgación, los fosfolípidos comprenden uno o más de fosfatidilcolina y fosfatidilglicerol.
En algunos aspectos de la divulgación, las composiciones de EPA comprenden:
i) del 0 al 5 % en peso de ácidos grasos C:18, por ejemplo, del 0,2 al 3 % en peso de ácidos grasos C:18;
ii) del 0 a 20 % en peso de ácidos grasos C:16, por ejemplo, del 2 al 20 % en peso de ácidos grasos C:16;
iii) del 0 a 5 % en peso de ácidos grasos C:14, por ejemplo, del 0,2 al 5 % en peso de ácidos grasos C:14;
iv) del 0 a 0,2 % en peso de ácidos grasos C:12; y/o
v) del 0 a 0,1 % en peso de ácidos grasos C:10.
En diversos aspectos de la divulgación, la composición comprende:
En diversos aspectos de la divulgación, la composición comprende:
continuación
En diversos aspectos de la divulgación, la composición comprende clorofila a. En diversos aspectos de la divulgación, la composición comprende menos del 10,0 % en peso de ácido araquidónico, por ejemplo, menos del 9,5 % en peso, 9,0 % en peso, 8,5 % en peso, 8,0 % en peso, 7,5 % en peso, 7,0 % en peso, 6,5 % en peso, 6,0 % en peso, 5,5 % en peso, 5,0 % en peso, 4,5 % en peso, 4,0 % en peso, 3,5 % en peso, 3,0 % en peso, 2,5 % en peso, 2,0 % en peso, 1,5 % en peso o 1,0 % de ácido araquidónico o no comprende ácido araquidónico (es decir, 0 % en peso).
En diversos aspectos de la divulgación, la composición no comprende o está sustancialmente exenta de células intactas, componentes celulares, polinucleótidos y polipéptidos. En diversos aspectos de la divulgación, la composición no comprende ácidos grasos seleccionados entre el grupo que consiste en ácido octadecatetraenoico o ácido estearidónico (SDA = C18:4w3), ácido eicosatrienoico (ETE = C20:3u>3), ácido eicosatetraenoico (ETA = C20:4w3), ácido heneicosapentaenoico o ácido uncosapentaenoico (HPA = C21:5u>3) y ácido docapentaenoico (DPA = C22:5u>3). En diversos aspectos de la divulgación, la composición no comprende carotenoides seleccionados entre el grupo que consiste en astaxantina, cis-luteína, trans-luteína, cis-zeaxantina, trans-alfa-criptoxantina, transalfa-caroteno, cis-alfa-caroteno, cis-licopeno y trans-licopeno. En diversos aspectos de la divulgación, la composición no comprende clorofila c. En diversos aspectos de la divulgación, la composición no comprende uno o más fosfolípidos seleccionados entre el grupo que consiste en N-acil-fosfatidiletanolamina, lisofosfatidilcolina, fosfatidilinositol y fosfatidiletanolamina. En algunos aspectos de la divulgación, la composición no comprende esfingolípidos.
Las composiciones pueden comprender además un portador farmacéuticamente aceptable y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por lo general, las composiciones no son bifásicas (por ejemplo, son monofásicas) y comprenden menos de aproximadamente un 10 % de agua, por ejemplo, menos de aproximadamente un 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % de agua o sin agua.
También se contemplan cápsulas, comprimidos, soluciones, jarabes y suspensiones aptos para el consumo humano que comprenden la composición de EPA descrita anteriormente y en el presente documento. En diversos aspectos de la divulgación, la cápsula es una cápsula de gelatina o una cápsula blanda, incluyendo cápsulas blandas vegetarianas de origen no animal. También se contemplan alimentos, bebidas, barritas energéticas y suplementos nutricionales que comprenden las composiciones de EPA descritas en el presente documento.
3. Métodos de producción de formulaciones de EPA de alta biodisponibilidad
Los métodos proporcionan una producción eficiente en cuanto a la energía y los costes de formulaciones de EPA derivadas de aceites de microalgas (por ejemplo, de Nannochloropsis) que maximizan las cantidades de EPA en sus
formas más biodisponibles (por ejemplo, como ácido graso libre o como conjugado de glicolípidos o fosfolípidos). Las figuras 1 y 4 ilustran las etapas para preparar las formulaciones de EPA descritas en el presente documento.
En diversos aspectos de la divulgación, los métodos comprenden las etapas de:
a) proporcionar una pasta de algas;
b) extraer los lípidos de la pasta de algas con un disolvente orgánico, aislando de este modo sustancialmente un extracto de algas en bruto (CAE) que comprende lípidos neutros y lípidos polares de los componentes hidrosolubles de la pasta;
c) eliminar sustancialmente los componentes hidrosolubles, obteniendo de este modo un aceite de algas en bruto (CAO);
d) hidrolizar una primera porción del CAO, liberando de este modo ácidos grasos libres en la porción del CAO; e) fraccionar los ácidos grasos libres liberados según la longitud de la cadena, aislando de este modo los ácidos grasos libres C20 y obteniendo una fracción concentrada de ácidos grasos libres EPA; y
f) combinar la fracción concentrada de ácidos grasos libres de EPA producida en la etapa e) y una segunda porción del CAO producido en la etapa c).
En diversos aspectos de la divulgación, los métodos descritos comprenden las etapas de:
a) proporcionar una pasta de algas;
b) extraer los lípidos de la pasta de algas con un disolvente orgánico, aislando de este modo sustancialmente un extracto de algas en bruto (CAE) que comprende lípidos neutros y lípidos polares de los componentes hidrosolubles de la pasta;
c) eliminar sustancialmente los componentes hidrosolubles, obteniendo de este modo un aceite de algas en bruto (CAO);
d) poner en contacto el CAO con CO2 supercrítico, en donde el CO2 supercrítico extrae selectivamente los lípidos neutros, dividiendo así el CAO en una fracción lipídica neutra que comprende ácidos grasos libres y una fracción lipídica polar que comprende glicolípidos y fosfolípidos;
e) aislar los ácidos grasos libres C20 de la fracción lipídica neutra, obteniendo de este modo una fracción concentrada de ácidos grasos libres de EPA; y
f) combinar la fracción concentrada de ácidos grasos libres de EPA producida en la etapa e) y la fracción de lípidos polares producida en la etapa d).
En general, los métodos no comprenden las etapas de ruptura de las células de algas, someter a las células de algas a rotura mecánica, pretratamiento térmico, tratamiento alcalino y/o tratamiento ácido. Asimismo, los etapas evitan específicamente la esterificación de los ácidos grasos, incluida la conversión a ésteres metílicos o ésteres etílicos.
Los métodos pueden utilizarse para producir composiciones de EPA altamente biodisponibles a partir de cualquier fuente de biomasa de EPA. Preferentemente, la fuente de biomasa produce aceites que tienen EPA a una concentración en el intervalo del 30 % al 70 % en peso. Por ejemplo, el EPA se produce naturalmente en una variedad de microorganismos no oleaginosos y oleaginosos, incluidas las diatomeas heterótrofas Cyclotella sp. y Nitzschia sp. (Patente de los Estados Unidos n.° 5.244.921), especies de Pseudomonas, Alteromonas y Shewanella (Patente de los Estados Unidos n.° 5.246.841), hongos filamentosos del género Pythium (Patente de los Estados Unidos n.° 5.246.842), Mortierella elongata, M. exigua, y M. hygrophila (Patente de los Estados Unidos n.° 5.401.646) y algas eustigmatofíceas del género Nannochloropsis (Krienitz, L. y M. Wirth, Limnologica, 36:204-210 (2006)). Además, se han modificado varios tipos de levadura por ingeniería recombinante para producir EPA. Véase, por ejemplo, el trabajo en la levadura no oleaginosa Saccharomyces cerevisiae (Patente de los Estados Unidos n.° 7.736.884) y en la levadura oleaginosa, Yarrowia lipolytica (Patente de los Estados Unidos n.° 7.238.482; Patente de los Estados Unidos n.° 7.932.077; Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos n.° 2009-0093543-A1; Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos n.° 2010-0317072-A1). En diversos aspectos de la divulgación, la fuente de biomasa puede ser aceite de pescado o de krill.
a. Proporcionar una pasta de algas
En una etapa, se cosechan las células de algas y se concentran para formar una pasta. En diversos aspectos de la divulgación, se proporciona una pasta del material fuente de células de algas.
En diversos aspectos de la divulgación, las formulaciones de EPA proceden de células de algas y no contienen ácido docosahexaenoico (DHA). En diversos aspectos de la divulgación, la biomasa fuente de las composiciones de EPA procede de una microalga del género Nannochloropsis. En diversos aspectos de la divulgación, la biomasa fuente es de una Nannochloropsisseleccionada entre el grupo que consiste en Nannochloropsis gaditana, Nannochloropsis granulada, Nannochloropsis limnetica, Nannochloropsis maritime, Nannochloropsis oceanica, Nannochloropsis oculata, Nannochloropsis salina, y Nannochloropsis sp. (por ejemplo, 10S010, AN1/12-10, AN1/12-5, AN1/12-7, AN2/29-2, AN2/29-6, AS4-1, BR2, C95, CCAP211/46, CCAP211/78, CCMP1779, CCNM 1032, CCNM 1034, CSIRO P74, HSY-2011, JL11-8, JL2/4-1, KMMCC EUS-02, KMMCC EUS-05, KMMCC EUS-06, KMMCC EUS-08, KMMCC EUS-09, KMMCC EUS-11, KMMCC EUS-12, CCMP2195, KMMCC EUS-13, KMMCC EUS-14, KMMCC EUS-15,
KMMCC EUS-16, KMMCC EUS-17, KMMCC EUS-18, KMMCC EUS-19, CCMP533, KMMCC EUS-20, KMMCC EUS-21, LL-2012, MA-2012, UTEX2164, MBTD-CMFRI-S006, MBTD-CMFRI-S007, MBTD-CMFRI-S012, MBTD-CMFRI-S076, MBTD-CMFRI-S077, MBTD-CMFRI-S078, CCMP525, MDL11-16, MDL3-4, NANNO-IOLR, RCC438, CCAP849/7, RCC504, SC-2012, cepa IOLR, Tow 2/24 P-1w, UTEX2379, W2J3B, YJH-2012, YW0980). En diversos aspectos de la divulgación, la biomasa fuente es de una Nannochloropsis seleccionada entre el grupo que consiste en Nannochloropsis oceánica y Nannochloropsis oculata.
Las microalgas, por ejemplo, Nannochloropsis crece en un cultivo relativamente diluido que suele estar en el intervalo de 0,1 a 1,0 g/l de biomasa y, más habitualmente, en el intervalo de 0,3 a 0,7 g/l. Para una concentración de cultivo de 0,5 g/l, esto implica que hay 0,5 g de biomasa equivalente en peso seco por cada 1000 g de cultivo, una concentración diluida. Las algas se procesan posteriormente en un estado más concentrado, típicamente en el intervalo de 2 a 300 g/l. Las microalgas se cosechan del cultivo y se concentran en una pasta utilizando cualquier método conocido en la técnica. En diversos aspectos de la divulgación, se pueden emplear técnicas de deshidratación, sedimentación, filtración, filtración de flujo transversal y/o centrifugación conocidas en la técnica. Según sea adecuado, se pueden emplear técnicas de burbujeo de aire y floculación para facilitar la concentración y recolección de células de Nannochloropsis.
Los métodos para cosechar y concentrar las células de Nannochloropsis son conocidos en la técnica y resultan útiles. Véanse, por ejemplo, las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos n.° 2013/0046105; 2012/0282651; 2012/0225472; 2012/0108793; y 2011/0081706 y Sirin, et al., Bioresour Technol. (2013) 22 de enero; 132C:293-304; Farid, et al., Bioresour Technol. 23 de enero de 2013. doi:pii: S0960-8524(13)00081-3; y Wan, et al., Bioresour Technol.
16 de octubre de 2012. doi:pii: S0960-8524(12)01506-4.
En una realización, las célulasde Nannochloropsis se recogen y concentran aumentando el pH del líquido de cultivo, por ejemplo, hasta aproximadamente un pH de 10,0, exponiendo las células a un floculante y/o coagulante, concentrando de este modo la biomasa celular de aproximadamente 0,5 g/l a aproximadamente 10-20 g/l de biomasa. Las células coaguladas/floculadas se dejan sedimentar, por ejemplo, en un tanque de sedimentación, el sobrenadante acuoso por encima de la biomasa celular asentada se decanta y el fluido restante que contiene la biomasa celular asentada se deshidrata aún más por centrifugación, formando de este modo una pasta de algas.
b. Extracción de lípidos de la pasta de algas con un disolvente orgánico
Los lípidos pueden extraerse de la pasta de algas en estado húmedo o seco utilizando cualquier método conocido en la técnica. En el estado húmedo, el contenido de humedad es de entre el 400 y el 1000 % (p/p) de biomasa seca (del 25 al 10 % en peso de sólidos). En estado seco, el contenido de humedad es inferior al 15 % (p/p) de la biomasa seca. Los lípidos pueden extraerse de la biomasa de las algas utilizando un disolvente orgánico. En diversos aspectos de la divulgación, se mezcla de aproximadamente 1X a aproximadamente 20X, por ejemplo, de aproximadamente 2X a aproximadamente 7X la masa de disolvente orgánico con la biomasa para formar una biomasa, disolvente, y extraer la suspensión. La pasta de algas puede exponerse a, ponerse en contacto con y/o sumergirse en el disolvente sin etapas de pretratamiento.
Sorprendentemente, los presentes inventores han comprobado que la extracción de biomasa para obtener el extracto de algas en bruto no requiere un fraccionamiento mecánico (tal como un molino de bolas), pretratamiento térmico o digestión de la pared celular, por ejemplo, mediante ácido o base. En algunos aspectos de la divulgación, los lípidos se extraen de la pasta de algas en estado húmedo. Para la extracción en húmedo de la biomasa, se utiliza un disolvente puro o una mezcla de disolventes que sea al menos parcialmente miscible con agua. Los presentes inventores han descubierto de forma inesperada que el extracto de la pasta de algas húmedo permite recuperar entre 1,5 y 3,5 veces más ácidos grasos de la biomasa frente a la extracción de la misma biomasa tras el secado. Incluso sin ningún hacer un esfuerzo particular para romper la membrana de la célula mediante rotura mecánica, térmica, o por pH (por ejemplo, tratamiento alcalino o ácido), la pasta húmeda tiene un mayor rendimiento de extracción que la misma biomasa después del secado.
Los disolventes útiles para la extracción de lípidos de la pasta de algas incluyen una amplia selección de tipos de disolventes, entre los que se incluyen éteres, cetonas y alcoholes. Los disolventes y las mezclas de disolventes utilizados tienen la capacidad de extraer de la pasta de algas componentes lipídicos hidrófobos y no polares, como los triglicéridos, y componentes lipídicos hidrófilos y polares, como los fosfolípidos y los glicolípidos. Los sistemas de disolventes ilustrativos incluyen etanol, alcohol isopropílico, acetona y etanol, dimetil éter, dimetil éter y etanol. En diversos aspectos de la divulgación, el sistema de disolventes es una mezcla de éter y alcohol o una mezcla de cetona y alcohol. Las combinaciones de disolventes ilustrativas que se pueden utilizar incluyen etanol puro, etanol (EtOH) 190 proof (95 % v/v), etanol desnaturalizado de 190 proof (95 % v/v), alcoholes especiales desnaturalizados (SDA), acetona y etanol, alcohol isopropílico, acetona y metanol, metil etil cetona (MEK) y metanol, MEK y etanol, dimetil éter, dimetil éter y metanol, dimetil éter y etanol. En diversos aspectos de la divulgación, los lípidos se extraen de la pasta de algas utilizando una mezcla de disolventes que tiene un 50 % en peso (v/v) de acetona y un 50 % en peso (v/v) de etanol de 190 proof (EtOH). Otras mezclas de disolventes que se utilizan son el dimetil éter puro (DME), d Me mezclado con metanol o únicamente EtOH de 190 proof. El EtOH puede estar sin desnaturalizar o ser uno de los grados de alcohol desnaturalizado especial (SDA) (1-1, 1-2, 2B-2, 2B-3, 3A, 3C, 23A, 23H, 29, 30, 35A), etanol proof
desnaturalizado (50°), donde la composición mayoritaria de los SDA se indica en la tabla 5.
La extracción puede realizarse mediante cualquier método conocido en la técnica, incluidos métodos de flujo continuo y por lotes (por ejemplo, columnas de contracorriente, filtración de flujo transversal). La percolación del disolvente a través de la pasta de biomasa puede facilitarse mezclando la pasta con un auxiliar de filtración (por ejemplo, tierra de diatomeas) o mezclando enérgicamente con el disolvente junto con filtración de flujo transversal. La solución rica en lípidos extraída puede separarse de la biomasa utilizando cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, filtración o centrifugación, donde la filtración o, en algunos aspectos de la divulgación, la filtración de flujo transversal se emplea para eliminar los sólidos de la solución. Para una extracción casi completa de los lípidos, se realizan múltiples etapas de extracción, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más etapas, según sea adecuado. La extracción de los componentes lipídicos de la pasta de algas mediante un disolvente orgánico crea un extracto de algas en bruto (CAE). El extracto de algas en bruto (CAE) puede contener entre un 10 y un 80 % de componentes que no son lípidos. El CAE comprende generalmente lípidos neutros, lípidos polares, clorofila, esteroles, carotenoides, manitol y glicerol.
c. Eliminación de los componentes hidrosolubles del CAE para producir aceite de algas en bruto (CAO)
El CAE contiene una proporción significativa de material orgánico no lipídico ("materia orgánica no lipídica" o "MONL"). La MONL es un material no contabilizado en el total de ácidos grasos (TFA), fosfolípidos, glicolípidos y fitonutrientes. La MONL contiene componentes hidrosolubles, por ejemplo, carbohidratos y proteínas hidrosolubles. Diversos aspectos de la divulgación de los métodos realizan la etapa de eliminar sustancialmente los componentes hidrosolubles del CAE para producir un aceite de algas en bruto (CAO). Los componentes hidrosolubles pueden eliminarse sustancialmente del CAE, obteniendo de este modo el CAO, mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante la partición del disolvente orgánico y el agua. Esta estrategia separa los componentes hidrosolubles altamente polares de los no polares (por ejemplo, lípidos neutros) y los componentes de polaridad mixta (por ejemplo, PL y GL). En diversos aspectos de la divulgación, el CAE recuperado de la extracción con disolventes puede solubilizarse en otro disolvente y luego añadirse a un sistema de partición líquido-líquido para eliminar sustancialmente los componentes hidrosolubles.
En diversos aspectos de la divulgación, el refinado de la MONL puede incluir una partición de los componentes hidrosolubles que comprenden el exceso de agua y el disolvente orgánico en CAE, poniendo en contacto íntimo el agua, el disolvente orgánico y el CAE con un mezclador de alto cizallamiento, y separación del agua y la fase orgánica mediante sedimentación o centrifugación. Después de la agitación para asumir el contacto íntimo entre la alimentación, el agua y la fase orgánica se separan por medio de un tanque de sedimentación o de centrifugación (es decir, mediante gravedad mejorada). El material se divide en una capa orgánica superior y una capa acuosa inferior. Los lípidos neutros y polares, los esteroles y el colesterol tienen un coeficiente de distribución mucho mayor para la capa orgánica y permanecen predominantemente en ella. Los constituyentes hidrosolubles, entre los que se incluyen los carbohidratos (especialmente el manitol), las proteínas hidrosolubles y el glicerol predominantemente, entran en solución dentro de la capa acuosa. La fase orgánica es el CAO que contiene una mezcla rica en lípidos polares (PoL) y lípidos neutros (NL).
Como alternativa, El CAE puede extraerse en serie con un disolvente más adecuado para lípidos neutros, seguido de una nueva extracción con un disolvente adecuado para lípidos polares. Los disolventes ilustrativos adecuados para la extracción de lípidos neutros incluyen hexano, cloroformo, ciclohexano, cloruro de metileno, dióxido de carbono o combinaciones de los mismos. Los disolventes ilustrativos adecuados para la extracción de lípidos polares incluyen acetona, metanol, etanol o una combinación de los mismos. Otra combinación de disolventes útil es heptano (Hep), acetato de etilo (EtAc), metanol (MeOH) y agua (H2O), por ejemplo, en una relación de volumen de 1:1:1:1. Otra combinación de disolventes útil es propano, EtAC, etanol (EtOH) y agua (H2O), por ejemplo, en una relación de volumen de 1:1:1:1. Una combinación de disolventes útil adicional incluye butano, EtAc, EtOH y agua (H2O), por ejemplo, en una relación de volumen de 1:1:1:1.
En diversos aspectos de la divulgación, la partición líquido-líquido puede emplear disolventes orgánicos alternativos respetuosos con el medio ambiente. Los disolventes respetuosos con el medio ambiente ilustrativos incluyen agua, acetona, etanol, 2 propanol, 1-propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, metil etil cetona (MEK), 1-butanol y t-butanol. Otros disolventes útiles para la partición líquido-líquido incluyen líquido de ciclohexano, heptano, tolueno, propano, butano, pentano, metilciclohexano, metil t-butil éter, isooctano, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano (THF), xilenos, dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético y etilenglicol.
En diversos aspectos de la divulgación, se recogen las particiones de la solución y la fase superior rica en NL. Se recupera un extracto rico en NL mediante la evaporación del disolvente. La fase inferior, ahora rica tanto en PoL como en MONL, se extrae con un sistema de disolventes adecuado para el PoL. Se recupera un extracto rico en PoL separando la capa hidrófoba de la hidrófila y evaporando los disolventes. El CAO se obtiene cuando se combinan los extractos ricos en NL y en PoL. La eliminación sustancial de los componentes hidrosolubles para llevar a cabo la conversión de CAE a CAO da lugar a una reducción de la masa de entre el 30 % y el 50 %. El CAO es uno de los componentes de la mezcla estandarizada de EPA/lípidos polares. En diversos aspectos de la divulgación, se incluye en la mezcla estandarizada del EPA una parte del CAE.
En diversos aspectos de la divulgación, al menos el 90 % de los componentes hidrosolubles, por ejemplo, al menos aproximadamente el 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o más de los componentes hidrosolubles se elimina o se separa del extracto de algas en bruto para obtener el aceite de algas en bruto.
d. Extracción opcional de lípidos neutros del aceite de algas en bruto con CO2 supercrítico
En diversos aspectos de la divulgación, el CAO puede convertirse en una corriente rica en lípidos neutros (NL) que no contiene ninguna mezcla de lípidos polares (PoL) con dióxido de carbono supercrítico (SCCO2) a alta presión/alta temperatura (HP/HT). La extracción puede realizarse mediante cualquier método conocido en la técnica, incluidos métodos de flujo continuo y por lotes (por ejemplo, columnas contracorriente). Los presentes inventores han observado que el SCCO2 extrae por completo los lípidos neutros, con un contenido esencialmente nulo de lípidos polares, ya sea en forma de fosfolípidos o de glicolípidos. SCCO2 en el intervalo de 100 a 1000 bar, por ejemplo, de 300 a 1000 bar, por ejemplo, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 bar, y temperaturas entre 35 y 110 °C, por ejemplo, 60 y 110 °C, por ejemplo, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 100, 110 °C, tiene un alto coeficiente de distribución para los lípidos neutros y, esencialmente, un coeficiente de distribución nulo para los lípidos polares. En diversos aspectos de la divulgación, el CAO se pone en contacto con el SCCO2 a presiones en el intervalo de aproximadamente 340 bar a aproximadamente 700 bar y a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 110 °C. En diversos aspectos de la divulgación, el CAO se pone en contacto con el SCCO2 a presiones en el intervalo de aproximadamente 350 bar a aproximadamente 690 bar y a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. A 350 bar y 60 °C, la densidad del SCCO2 es de 0,863 g/ml. A 700 bar/100 °C, el SCCO2 tiene una densidad de 0,9 g/ml. Son adecuadas las condiciones de proceso en el intervalo de presión entre 340 bar y 700 bar que proporcionan una densidad de 0,83 a 0,9 g/ml. El SCCO2 a alta P/T produce una fracción de NL con cero PoL. Extrae una parte de la clorofila y casi todos los esteroles del CAO. La fracción de NL está formada por ácidos grasos libres (FFA), triglicéridos (TG), diglicéridos (DG), clorofila y esteroles. El material residual de la extracción con SCCO2 a alta P/T es un concentrado de lípidos polares (PoL conc), que incluye fosfolípidos y glicolípidos. El PoL Conc es el segundo componente de la mezcla estandarizada de EPA. Esta corriente y el COA proporcionan los lípidos polares para la mezcla estandarizada de EPA/lípidos polares.
En diversos aspectos de la divulgación, el CAE o el CAO pueden combinarse con etanol y agua y extraerse con propano o butano. Esto extrae de manera preferencial los lípidos neutros de los lípidos polares, formando una fracción concentrada de EPA compuesta por FFA, TG y DG. La presencia de agua y etanol da lugar a un mayor coeficiente de distribución de los lípidos polares, reteniéndolos en la fase de agua/etanol. En algunos aspectos de la divulgación, el etanol se puede sustituir por metanol, n-propanol, isopropanol o un alcohol C4 como el n-butanol o el ferc-butanol. Las relaciones en volumen pueden ser de aproximadamente 1:1 alcohol:agua.
En diversos aspectos de la divulgación, el CAE puede dividirse en una fracción rica en NL y otra rica en PoL utilizando SCCO2 a HP/Ht seguido de una extracción con dimetil éter (DME).
e. Aislamiento de los ácidos grasos libres C20 de la fracción lipídica neutra
La fracción rica en NL del CAO, una parte del CAO total o una parte del CAE se hidroliza para formar ácido graso libre (FFA) y luego se somete al fraccionamiento con SCCO2 para crear un concentrado de FFA de EPA. En diversos aspectos de la divulgación, una primera porción del CAE, por ejemplo, 30-80 % del total del CAE, por ejemplo, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 % u 80 % del CAE se somete directamente a la hidrólisis. La segunda porción del CAE puede reservarse para incluirla en la formulación final del EPA mezclado.
La hidrólisis para liberar los ácidos grasos libres puede hacerse mediante diversas rutas que son conocidas por los expertos en la materia. Los métodos más comunes son la saponificación, seguida de acidificación y la acidificación directa. En términos de rendimiento del producto, la saponificación es una ruta útil porque la primera etapa de la reacción forma irreversiblemente una sal de ácido graso. En diversos aspectos de la divulgación, la mezcla de lípidos neutros puede combinarse con una sal de hidroxilo, por ejemplo, KOH o NaOH, en presencia de un exceso de agua. Se rompe el enlace oxilo entre el ácido graso y la cadena principal de glicerol y se forma la respectiva interacción catiónica, por ejemplo, la interacción catiónica con K+ o Na+ . Esta reacción puede completarse a reflujo en condiciones de temperatura en el intervalo entre 50 °C y 90 °C. Los componentes de triglicéridos (TG) y diglicéridos (DG) se convierten en una sal y en glicerol libre. El glicerol libre es altamente polar. La solución salina se trata con un ácido, tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico o fórmico. Esto elimina el catión de la sal y forma el correspondiente ácido graso libre (FFA). La solución se divide en dos fases: una fase orgánica y otra acuosa. En el método de acidificación directa, la reacción tiene menos etapas pero es reversible. Por tanto, el rendimiento a FFA puede no ser tan grande como en la vía de saponificación. Con acidificación, el lípido neutro se combina con agua y ácido fuerte, tal como sulfúrico, clorhídrico, fosfórico o fórmico. Al lípido neutro se le añade agua en exceso estequiométrico, por ejemplo, del orden de al menos aproximadamente 5X, por ejemplo, aproximadamente 6X, 7X, 8X, 9X, 10X o más. Se añade ácido para reducir el pH a aproximadamente 2. La mezcla se calienta a reflujo a una temperatura entre 60 y 100 °C. Esta reacción, aunque se produce en una sola etapa, es reversible. Se necesita un exceso de agua para impulsar el equilibrio en dirección de los FFA. A continuación, la mezcla de biomasa puede extraerse con disolventes, por ejemplo, con hexanos. Después de evaporar el disolvente, se recupera un aceite de algas parcialmente hidrolizado compuesto predominantemente por ácidos grasos, de los cuales prácticamente la mitad son ácidos grasos libres.
Una vez que el lípido neutro se ha hidrolizado para formar FFA, la fracción de EPA dentro de esta mezcla puede concentrarse más y aislarse de los ácidos grasos de cadena más corta. En la etapa de procesamiento anterior, todos los triglicéridos y diglicéridos se han convertido en FFA. Esto se conoce como aceite de alta acidez, una mezcla de diferentes compuestos de ácidos grasos (FA) que se encuentran predominantemente en forma de ácidos grasos libres. Aunque se sabe por la bibliografía que el SCCO2 puede concentrar el Omega-3 a partir de ésteres de metilo y, por extensión, de ésteres de etilo (Nilsson, et.al., "Supercritical Fluid CO2 Fractionation of Fish Oil Esters" en Advances in Seafood Biochemistry, 1992), no se sabía previamente que el SCCO2 podía fraccionar mezclas de FFA no esterificados (FFA FA). Los FFA FA son restos polares. La idea habitual sobre la solubilidad en SCCO2 es que estos compuestos serían insolubles en SCCO2 y, por lo tanto, no son susceptibles de ajustar las características de disolución del SCCO2. Sorprendentemente, los presentes inventores han observado que el SCCO2 es capaz de fraccionar los FFA FA según su peso molecular. Los FFA FA pueden fraccionarse aplicando un gradiente de presión o de temperatura.
En diversos aspectos de la divulgación, la materia prima de FFA FA se fracciona bajo un gradiente de presión de SCCO2. Sin limitarse ninguna teoría concreta, el efecto no polar de la larga cadena de ácido carboxílico de 8 a 20 moléculas de carbono supera a las características polares del grupo carbonilo. Por tanto, en presencia de condiciones isotérmicas, el aumento de la presión de SCCO2 de aproximadamente 100 bar da lugar a una solubilidad cada vez mayor para los ácidos carboxílicos de mayor peso molecular. Una menor presión de SCCO2 a presiones superiores a 100 bar, por ejemplo, un gradiente escalonado o continuo sobre presiones en el intervalo de aproximadamente 150 bar a aproximadamente 350 bar, en condiciones isotérmicas, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C, puede utilizarse para eliminar los ácidos grasos libres de menor peso molecular de los ácidos grasos libres de mayor peso molecular. Esto permite concentrar los componentes de C20, que incluyen EPA y ARA, a la vez que se reducen o eliminan los componentes C8, C10, C12, C14, C18. En diversos aspectos de la divulgación, la concentración del EPA al menos se duplica. Después de la concentración, esta es la corriente de FFA con EPA concentrado (EPA Conc) y es el tercer constituyente de la mezcla para crear una formulación estandarizada de EPA.
f. Combinación de la fracción de ácidos grasos libres C20 y la fracción de lípidos polares
Se mezclan tres componentes para formar una combinación estandarizada de EPA y lípidos polares: el CAO, el PoL conc y el EPA Conc se utilizan para crear un producto estandarizado que controla el contenido tanto de EPA como de lípidos polares en la mezcla.
g. Método de producción alternativo
Se describen métodos para producir una composición que comprende EPA y lípidos polares, que comprenden:
a) proporcionar una pasta de algas;
b) extraer la pasta de algas con etanol concentrado, en donde la concentración del etanol es de al menos 70 % vol., por ejemplo, al menos 75 % vol., 80 % vol., 85 % vol., 90 % vol. o 95 % vol.;
c) eliminar sustancialmente el etanol de la pasta de algas, obteniendo de este modo un extracto de algas en bruto (CAE) compuesto por lípidos neutros y lípidos polares;
d) extraer el CAE con un disolvente de alcano C3-C7;
e) eliminar sustancialmente el disolvente de alcano, obteniendo así un aceite de algas en bruto (CAO) enriquecido en lípidos polares y ácidos grasos;
f) enriquecer los lípidos polares en una primera porción del CAO, que comprenden:
i) poner en contacto la primera porción del CAO con un primer sorbente de gel de sílice;
ii) eluir los lípidos neutros poniendo en contacto el primer sorbente de gel de sílice con un alcano C3-C7; y iii) eluir los lípidos polares poniendo en contacto el primer sorbente de gel de sílice con un alcohol C1-C4; obteniendo de este modo lípidos polares concentrados (CPL);
g) enriquecer los ácidos grasos libres en una segunda porción del CAO, que comprenden:
i) someter a hidrólisis la segunda porción del CAO y los lípidos neutros eluidos en la etapa f) ii);
ii) poner en contacto el CAO hidrolizado con un segundo sorbente de gel de sílice;
iii) eluir los ácidos grasos libres poniendo en contacto el segundo sorbente de gel de sílice con un alcano C3-C7; y
iv) concentrar el EPA a partir de los ácidos grasos libres eluidos en la etapa g) iii), obteniendo de este modo el EPA concentrado; y
h) combinar el CPL obtenido en la etapa f) iii) y el EPA concentrado obtenido en la etapa g) iv), produciendo de este modo una composición que comprende EPA y lípidos polares. En diversos aspectos de la divulgación, la concentración de etanol utilizada en la etapa b) es inferior al 96 % (por ejemplo, inferior a la concentración formadora de azeótropos). En diversos aspectos de la divulgación, los métodos comprenden además la etapa de
extracción del CAE con acetato de etilo en la etapa d). En diversos aspectos de la divulgación, los métodos comprenden además después de la etapa f) ii), eluir los lípidos polares poniendo en contacto el primer sorbente de gel de sílice con acetona. En algunos aspectos de la divulgación, el EPA se concentra a partir de los ácidos grasos libres mediante cristalización con urea. En algunos aspectos de la divulgación, el EPA se concentra a partir de los ácidos grasos libres mediante fraccionamiento con dióxido de carbono supercrítico. En algunos aspectos de la divulgación, el EPA se concentra utilizando un gradiente de presión de CO2 supercrítico. En algunos aspectos de la divulgación, el gradiente de presión de CO2 supercrítico es de aproximadamente 172 bar a aproximadamente 345 bar. En algunos aspectos de la divulgación, el gradiente de presión de CO2 supercrítico es isotérmico. En algunos aspectos de la divulgación, el gradiente de presión de CO2 supercrítico se mantiene a una temperatura constante de entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C.
Esta metodología alternativa hace que el proceso de producción sea mucho más inmune a las variaciones en la composición de ácidos grasos. Para la extracción de la biomasa se utiliza etanol (al menos al 70 % en volumen, por ejemplo, al 75 % en volumen, 80 % en volumen, 85 % en volumen, 90 % en volumen o 95 % en volumen en agua). La concentración de etanol es inferior a aproximadamente el 96 % o menor que la concentración a la que se forma un azeótropo. No es necesario romper las algas. El extracto etanólico, después de la eliminación y separación sustancial (por ejemplo, mediante evaporación) de la mayor parte del disolvente etanólico, se denomina extracto de algas en bruto húmedo (CAE húmedo). El CAE húmedo se transfiere a una columna de contracorriente, donde se extrae con un disolvente de alcano C3-C7, por ejemplo, con una pureza de al menos aproximadamente el 95 % en peso. Los disolventes de alcanos C3-C7 ilustrativos que se pueden utilizar incluyen el n-propano, n-butano, isobutano, pentano, hexano, isohexano, heptano y mezclas de los mismos. También es útil una mezcla de n-propano, n-butano e isobuteno. En diversos aspectos de la divulgación, el alcano mixto puede tener aproximadamente un 40-82 % en moles de nbutano, un 18-60 % en moles de isobutano, menos de un 8 % en moles de n-propano, y menos de un 0,5 % en moles de pentano. No es necesario disponer de n-butano o isobutano puros. La adición de propano aumenta la presión de vapor de la mezcla. La adición de pentano disminuye la presión de vapor. Esto no tiene un impacto significativo en la extracción; sin embargo, sí afecta a la presión nominal requerida para los equipos de procesado. En diversos aspectos de la divulgación se emplea una mezcla que comprende n-butano y n-propano como disolvente de alcano para extraer el CAE. En algunos aspectos de la divulgación, el butano o una mezcla que comprende n-butano e isobutano se emplea como disolvente de alcano para extraer el CAE. En diversos aspectos de la divulgación, el CAE se extrae con el disolvente de alcano C3-C7 en una columna de contracorriente. Después de la eliminación y separación sustancial (por ejemplo, mediante evaporación) del disolvente del alcano C3-C7, se obtiene el aceite de algas en bruto (CAO). El CAO es una mezcla enriquecida en lípidos polares y ácidos grasos y más reducida en proteínas hidrosolubles y carbohidratos. Además, se puede añadir acetato de etilo (EtAc) a la mezcla de alimentación del CAE húmedo, facilitando el paso de los lípidos polares a la fase de alcano. Esto puede mejorar la recuperación de los lípidos polares a expensas de la eliminación del disolvente secundario para recuperar el EtAc del CAO. En diversos aspectos de la divulgación, el EtAc tiene al menos un 95 % en peso de pureza. En aspectos de la divulgación cuando se utiliza EtAc, el EtAc se añade en primer lugar a la mezcla líquida de CAE, etanol y agua antes de entrar en contacto con el disolvente de alcano C3-C7. En diversos aspectos de la divulgación, la proporción de EtAc:CAE es de entre 0:1 y 2:1, por ejemplo, aproximadamente 0,8:1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1. En diversos aspectos de la divulgación, la relación de disolvente de alcano C3-C7:CAE es de entre aproximadamente 0,5:1 y aproximadamente 3,0:1, por ejemplo, entre aproximadamente 0,8:1 y 1,2:1.
El CAO es el material de partida para los componentes de la composición final del EPA mezclada. Se convierte en dos formas: CPL (lípidos polares concentrados) y EPA superconcentrado. El CPL es un componente de la mezcla enriquecido en lípidos polares. El procesamiento en CPL da lugar a un enriquecimiento de los lípidos polares mediante la eliminación y separación de los lípidos neutros (FFA, TG y DG). El EPA superconcentrado consolida el EPA a partir de todas las formas intermedias en un método que estandariza y enriquece el EPA en su forma de FFA. En diversos aspectos de la divulgación, el proceso para crear el EPA superconcentrado implica hidrólisis, cromatografía de absorción y cristalización con urea/invernación o fraccionamiento con dióxido de carbono supercrítico (SCCO2).
El CPL se crea empleando un sorbente de gel de sílice. En diversos aspectos de la divulgación, se puede utilizar sorbente de gel de sílice en forma granulada de forma esférica o irregular con un diámetro de poro en el intervalo de 40 angstrom y 2000 angstrom y un tamaño de partícula de 5 a 2000 micrómetros. En algunos aspectos de la divulgación, el sorbente está libre de cualquier resto adicional unido a la superficie de la partícula. En algunos aspectos de la divulgación, se utilizan gránulos irregulares con un tamaño de poro de aproximadamente 60 angstrom y un tamaño de partícula en el intervalo de 60 a 200 micrómetros. En diversos aspectos de la divulgación, se puede utilizar una amplia gama de sílice normal en el intervalo de 20 a 250 micrómetros. Entre los sorbentes de gel de sílice disponibles en el mercado se encuentran SiliaFlash P60 y SiliaFlash GE60 de Silicycle. El sorbente de gel de sílice se utiliza como absorbente para separar las clases principales de moléculas según su polaridad (por ejemplo, cromatografía de fase normal). El CAO se transfiere a una columna de sílice utilizando métodos conocidos por los expertos en la materia. En diversos aspectos de la divulgación, la sílice cargada se desorbe con un disolvente de alcano C3-C7 para eliminar una primera fracción (F1) de los componentes menos polares formada por lípidos neutros, clorofila y carotenoides. Para la elución de esta primera fracción (F1), los disolventes de alcanos C3-C7 ilustrativos adecuados incluyen n-propano, n-butano, isobutano, pentano, hexano, isohexano, heptano y mezclas de los mismos. En diversos aspectos de la divulgación, el disolvente de alcano para eluir F1 es butano. En diversos aspectos de la divulgación, la columna se desorbe posteriormente con acetona (Ace) para la elución de la segunda fracción (F2).
Finalmente, se realiza un tercer lavado con un alcohol C1-C4 para eluir una tercera fracción (F3). Los alcoholes C1-C4 ilustrativos útiles incluyen etanol (EtOH), etanol y agua (EtOH/H2O), metanol (MeOH), alcohol isopropílico (IPA), n-butanol (nBuOH), isobutanol (iBuOH) y mezclas de los mismos. En diversos aspectos de la divulgación, se utiliza EtOH/H2O porque es un disolvente GRAS (por sus siglas en inglés, Generally Regarded Safe, generalmente considerado seguro) para la FDA. Se utilizan entre 2 y 6 volúmenes de lecho de disolvente para la elución de una fracción concreta. En determinados aspectos de la divulgación, el proceso de creación de CPL puede simplificarse eliminando el lavado con acetona de f2 y eliminando todos los componentes que se desorberían por la combinación de los lavados con acetona y alcohol (F2 y F3) únicamente con el lavado con alcohol (F3). El digalactosildiacilglicerol (DGDG) se concentra en F2. Los fosfolípidos, distintos del fosfatidilinositol (PI) relativamente no polar, se concentran en F3. El F3 también contiene la mayor parte del monogalactosildiacilglicerol (MGDG). Generalmente, se eluyen mayores concentraciones de EPA en F2 que en F3. La combinación de F2 y F3 eluye concentraciones totales de lípidos polares que están en el intervalo de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 50 % en peso, lo que es útil para el mezclado.
Dependiendo del historial de crecimiento de las algas, F1, eluida del CAO utilizando un disolvente de alcano C3-C7 en la cromatografía de fase normal descrita anteriormente, contiene lípidos neutros que pueden o no tener una concentración significativa de EPA. La F1 contiene principalmente lípidos neutros, entre los que se incluyen FFA, TG y DG. Puede contener PI. La F1 puede contener entre el 50 y el 75 % del EPA presente en el CAO. Por consiguiente, en diversos aspectos de la divulgación, la F1 se procesa aún más mezclándola con CAO sin procesar y convirtiendo la mezcla de CAO/F1 en EPA superconcentrado.
El EPA superconcentrado se crea utilizando una materia prima que comprende CAO o una mezcla de CAO y F1. En diversos aspectos de la divulgación, el EPA superconcentrado puede fabricarse en tres etapas:
1) Hidrólisis
2) Cromatografía de absorción
3) Cristalización con urea o fraccionamiento con SCCO2
Para la etapa de hidrólisis, el CAO o la mezcla de CAO y F1 puede someterse al proceso ilustrado a continuación:
1) Añadir agua al CAO. En diversos aspectos de la divulgación, el agua está filtrada y desionizada. En diversos aspectos de la divulgación, se combinan aproximadamente 91 g de CAO o mezcla de CAO/F1 con aproximadamente 500 ml de agua.
2) Aumentar la temperatura hasta al menos aproximadamente 60 °C, por ejemplo, durante al menos aproximadamente 10 minutos.
3) Añadir base para elevar el pH a 12,5. En diversos aspectos de la divulgación, la base es hidróxido de sodio (NaOH) y se añade en forma sólida a una concentración de aproximadamente 22 g por cada 500 ml de agua. En diversos aspectos de la divulgación, la concentración final se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 5,0 % en peso de NaOH (NaOH de 0,125 M a 1,25 M), por ejemplo, aproximadamente un 1,5 % en peso (NaOH 0,375 M). En diversos aspectos de la divulgación, se añade hidróxido de sodio en forma sólida a una concentración de aproximadamente 22 g por cada 500 ml de agua.
4) Aumentar la temperatura hasta al menos aproximadamente 80 °C, por ejemplo, durante al menos aproximadamente 2 horas.
5) Enfriar la solución a temperatura ambiente (por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 30 °C, por ejemplo, aproximadamente 25 °C).
6) Añadir ácido para reducir el pH a 1,5. En diversos aspectos de la divulgación, el ácido es ácido sulfúrico (H2SO4). En diversos aspectos de la divulgación, se añaden aproximadamente 12 ml de H2SO4 concentrado. La concentración final de H2SO4 está en el intervalo del 1 a 12 % en peso (H2SO4 de 0,102 M a 1,22 M), siendo un valor típico del 4,4 % en peso (H2SO40,45 M).
7) Añadir el disolvente de alcano. En diversos aspectos de la divulgación, el disolvente de alcano es un disolvente de alcano C3-C7, por ejemplo, n-propano, n-butano, isobutano, pentano, hexano, isohexano, heptano y mezclas de los mismos. En algunos aspectos de la divulgación, el disolvente de alcano es hexano. En algunos aspectos de la divulgación, el disolvente de alcano es un butano, por ejemplo, n-butano, isobutano y mezclas de los mismos. En diversos aspectos de la divulgación, el disolvente de alcano se añade a una concentración de 1:1. En diversos aspectos de la divulgación, se añaden aproximadamente 500 ml de disolvente de alcano por cada 500 ml de agua usada en la primera etapa del proceso de hidrólisis.
8) Transferir la mezcla a un embudo de separación de tamaño adecuado.
9) Decantar la fase acuosa inferior de la fase orgánica superior, más oscura. Desechar la fase acuosa.
10) Separar y recuperar el disolvente de alcano. En diversos aspectos de la divulgación, el disolvente de alcano se elimina por evaporación. La mezcla sin disolventes es predominantemente FFA y se denomina EPA concentrado.
En diversos aspectos de la divulgación, el FFA concentrado de la etapa 10 se encuentra en el intervalo de 13 % al 15 % en peso de EPA y del 35 % al 40 % en peso de ácido graso total (TFA). El resto del material de la mezcla son componentes distintos de ácidos grasos, entre los que se incluyen carotenoides, clorofila y otros componentes lipídicos polares. En algunos aspectos de la divulgación, los pasos 7 a 10 se sustituyen por extracción con nBut, iBut o But,
evaporación y recuperación del extracto.
Para la etapa de cromatografía de absorción, se carga EPA concentrado en una columna de sílice de fase normal utilizando métodos conocidos por los expertos en la materia. Resulta adecuado cualquier sílice de fase normal con una amplia gama de partículas de 20 a 400 micrómetros. Un sorbente de gel de sílice ilustrativo es Siliaflash P60. El extracto de FFA se eluye de la columna utilizando un disolvente de alcano C3-C7 para la primera fracción (F1 FFA). La mayoría de los componentes no polares se eliminan de la columna utilizando un disolvente de alcohol C1-C4 (F2 FFA). Puede usarse cualquier alcohol inferior, entre los que se incluyen metanol (MeOH), etanol (EtOH), EtOH/H2O, alcohol isopropílico (IPA), n-butanol (nBuOH), isobutanol (iBuOH) y mezclas de los mismos, para desorber los componentes polares de la alimentación concentrada de EPA. F1 FFA tiene una concentración de TFA muy aumentada que suele estar en el intervalo del 75 % al 85 % en peso. Los niveles de EPA eluidos oscilan entre el 28 % y el 40 % en peso. Un F1 CAO típico puede encontrarse en el intervalo del 13 % al 15 % en peso de EPA y el F1 FFA eluido resultante sería de al menos el 25 % en peso de EPA, por ejemplo, al menos aproximadamente el 26 % en peso, 27 % en peso, 28 % en peso o 29 % en peso. Es deseable una mayor concentración del EPA de la fracción de elución de los F1 FFA antes de mezclarlo con la fracción de lípidos polares concentrados (CPL).
Se pueden utilizar dos alternativas para la etapa de concentración posterior y final del EPA: (1) cristalización e invernación con urea (UREA) o (2) fraccionamiento con dióxido de carbono supercrítico (SCCO2). En el primer caso, se combina urea de grado reactivo (por ejemplo, urea de grado VWR Ultrapure (número de catálogo: 97061-920)) con el EPA concentrado que se eluye en la fracción F1 FFA anterior. Se mezclan pesos iguales de urea y EPA concentrado en acetona (por ejemplo, se mezclan 20 g de urea y 20 g de EPA en 80 g de acetona), se calientan y agitan a una temperatura de al menos aproximadamente 50 °C durante al menos 1 hora y se enfría a temperatura ambiente. Posteriormente, la solución se enfría a aproximadamente -30 °C durante 4 horas. En diversos aspectos de la divulgación, la refrigeración puede realizarse en un refrigerador criogénico. La urea forma complejos con los ácidos grasos saturados (por ejemplo, principalmente el ácido palmítico (C16:0)) y ácidos grasos monoinsaturados (por ejemplo, principalmente el ácido palmitoleico (C16:1)). Estos complejos precipitan de la solución de urea cuando se enfría. La solución de urea se filtra rápidamente en frío para eliminar el material precipitado, reteniendo el filtrado. El filtrado (solución límpida), tras la recuperación de la acetona (por ejemplo, por evaporación), está enriquecido en EPA debido a la eliminación de los ácidos grasos saturados y monoinsaturados. El sobrenadante contiene entre un 35 % y un 55 % en peso de EPA. Este EPA superconcentrado es adecuado para mezclarlo con la fracción de lípidos polares concentrados (CPL) para crear la composición final de EPA/lípidos polares.
En algunos aspectos de la divulgación, se usa SCCO2 para fraccionar el EPA concentrado en EPA superconcentrado. Esto se puede transferir a un sistema de extracción de SCCO2 con reflujo interno o reflujo externo. Se utilizan condiciones de presión y temperatura más bajas (por ejemplo, iguales o inferiores a aproximadamente 2175 psi (150 bar) y 60 °C) para eliminar los componentes de los f Fa de menor peso molecular (C16:0 y C16:1). Para separar los componentes de mayor peso molecular del EPA concentrado (a saber, el ácido araquidónico (C20:4n6) y el EPA (C20:5n3)) se utilizan condiciones de presión más elevadas (por ejemplo, iguales y superiores a aproximadamente 4350 psi (300 bar) y 70 °C). En diversos aspectos de la divulgación, dicho fraccionamiento puede comenzar con una concentración inicial de aproximadamente el 28-29 % en peso de EPA y aumentarla a entre el 45 % y el 55 % en peso de EPA. Este EPA superconcentrado es adecuado para mezclarlo con la fracción de lípidos polares concentrados (CPL) para crear la composición final de EPA/lípidos polares.
Finalmente, la mezcla estandarizada de EPA-lípidos polares se crea mediante la combinación de la fracción de lípidos polares concentrados (CPL) y el EPA superconcentrado. Se mide el nivel de EPA de ambos componentes y se calcula la proporción de mezcla adecuada para garantizar que la mezcla final tenga al menos un 25 % en peso de EPA. En diversos aspectos de la divulgación, se emplea una regla de cálculo de mezclas que se basa en la media ponderada de las concentraciones de CPL y EPA superconcentrado.
4. Métodos de prevención y tratamiento de las afecciones mitigadas por el EPA
El ácido eicosapentaenoico (EPA, C20:5, n-3) es un importante ácido graso de la familia de los omega-3 por sus capacidades terapéuticas establecidas médicamente contra numerosas enfermedades y trastornos, incluidos trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión (incluida depresión mayor, estado de ánimo deprimido y/o depresión posparto), trastorno bipolar, ansiedad, trastornos de pánico y fobia social, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno límite de la personalidad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y trastornos relacionados, anorexia nerviosa), enfermedades cardiovasculares, trastornos osteopáticos (por ejemplo, artrosis, osteoporosis), cánceres y trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica o cualquier otra enfermedad de "tripletes repetidos", accidente cerebrovascular, multi-infarto u otra forma de demencia, esclerosis múltiple, fatiga crónica y epilepsia). Véanse, por ejemplo, Hegarty, etal., Curr Opin Psychiatry. (2013) 26(1):33-40; Parker, et al., Am J Psychiatry. (2006) 163(6):969-78; Martins, J Am Coll Nutr. (2009) 28(5):525-42; Stahl, et al., Curr Opin Investig Drugs. (2008) 9(1):57-64; Simopoulos, Am. J. Clin. Nutr. (1999) 70:560S-569S; y Ursin. J. Nutr. (2003) 133:4271-4274). Las formulaciones del EPA descritas en el presente documento se utilizan en la prevención, mejoría, mitigación, retraso de la progresión y/o tratamiento de cualquier patología que se pueda prevenir, mejorar, mitigar, retrasar y/o tratar con e Pa .
a. Sujetos que pueden beneficiarse
Los sujetos/pacientes susceptibles de prevención, mejoría, mitigación, retraso de la progresión de la enfermedad y/o tratamiento mediante la administración de una cantidad eficaz de las composiciones de EPA descritas en el presente documento incluyen individuos con riesgo de padecer la enfermedad pero que no muestran síntomas, así como sujetos que actualmente muestran síntomas. En determinados aspectos de la divulgación, se administra una cantidad eficaz de las formulaciones de EPA a individuos que tengan un riesgo genético conocido de la enfermedad, tanto si son asintomáticos como si presentan síntomas de la enfermedad. Entre estos individuos se encuentran los que tienen familiares que han experimentado o a los que se ha diagnosticado la enfermedad (por ejemplo, un padre, un abuelo, un hermano) y aquellos cuyo riesgo está determinado mediante el análisis de marcadores genéticos o bioquímicos. En algunos aspectos de la divulgación, el sujeto es asintomático pero tiene factores de riesgo familiares y/o genéticos para desarrollar la enfermedad. En algunos aspectos de la divulgación, el sujeto presenta síntomas de enfermedad o se le ha diagnosticado la enfermedad.
b. Afecciones susceptibles de tratamiento
Las formulaciones de EPA descritas en el presente documento pueden utilizarse para la prevención, mejoría, mitigación, retraso de la progresión y/o tratamiento de una amplia gama de enfermedades y trastornos que incluyen: cualquier enfermedad psiquiátrica, neurológica o del sistema nervioso central o periférico, en particular depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar, anorexia nerviosa y trastornos degenerativos del cerebro, tales como enfermedad de Alzheimer y otras demencias y enfermedad de Parkinson; asma y otras enfermedades respiratorias; enfermedad inflamatoria que afecta a cualquier sistema; cualquier forma de enfermedad inflamatoria, incluida cualquier forma de artritis, cualquier forma de enfermedad inflamatoria de la piel, incluida psoriasis y eczema, cualquier forma de enfermedad gastrointestinal inflamatoria, incluida colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enteropatías inflamatorias, síndrome del intestino irritable y cualquier afección inflamatoria de cualquier otro órgano, incluidos los ojos y el cerebro; cualquier forma de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular; cualquier forma de enfermedad metabólica, incluida diabetes, síndrome X y cualquier alteración del metabolismo del calcio, incluida osteoporosis, urolitiasis o formación de cálculos en las vías urinarias; cualquier forma de enfermedad renal o de las vías urinarias; cualquier forma de enfermedad o trastorno del sistema reproductivo o del ciclo menstrual; enfermedades del riñón o de las vías urinarias; enfermedades hepáticas; enfermedad de los órganos reproductores masculinos o femeninos, tales como mama o próstata; cáncer y/o caquexia por cáncer; enfermedades de cabeza y cuello, incluidas enfermedades de la boca y los dientes, de los ojos o de los oídos; infección por virus, bacterias, hongos, protozoos u otros organismos.
Las enfermedades ilustrativas que se pueden prevenir, mejorar, mitigar, retrasar y/o tratar mediante la administración de una cantidad eficaz de las composiciones de EPA descritas en el presente documento incluyen trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión (incluida depresión unipolar, depresión mayor, estado de ánimo deprimido y/o depresión posparto), trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, esquizotipia, trastorno límite de la personalidad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y trastornos relacionados, anorexia nerviosa), trastornos osteopáticos (por ejemplo, artrosis, osteoporosis), enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, arteriopatía coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensión arterial y vasculopatías periféricas), cánceres, caquexia por cáncer, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica o cualquier otra enfermedad de "tripletes repetidos", accidente cerebrovascular, multi-infarto u otra forma de demencia, esclerosis múltiple, fatiga crónica y epilepsia), asma y otras enfermedades respiratorias, hepatopatías (por ejemplo, hepatitis crónica; esteatosis; fibrosis hepática; cirrosis, alcoholismo; malnutrición; nutrición parenteral crónica; deficiencia de fosfolípidos; peroxidación lipídica; desarticulación de la regeneración celular; desestabilización de las membranas celulares; afecciones de la menopausia o posmenopausia; envejecimiento; hiperplasia benigna de próstata; nefropatía; edema; enfermedades de la piel; enfermedades gastrointestinales (por ejemplo, enteropatías inflamatorias y síndrome del intestino irritable); y toxemia del embarazo. En diversos aspectos de la divulgación, las formulaciones de EPA pueden tomarse como suplemento nutricional general.
Por consiguiente, se describe la composición de EPA descrita en el presente documento para su uso en los métodos para prevenir, mejorar, mitigar, retrasar la progresión y/o tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas, en particular los trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, esquizotipia, depresión (incluida depresión mayor, estado de ánimo deprimido y/o depresión posparto), trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, trastorno límite de la personalidad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y trastornos relacionados.
Además, se describe la composición de EPA descrita en el presente documento para su uso en los métodos para prevenir, mejorar, mitigar, retrasar la progresión y/o tratar cualquier enfermedad seleccionada entre: asma y otras enfermedades respiratorias; trastornos degenerativos del cerebro, tales como enfermedad de Alzheimer y otras demencias y enfermedad de Parkinson; enfermedades del tracto gastrointestinal, incluidas enteropatías inflamatorias y síndrome del intestino irritable; enfermedad inflamatoria que afecta a cualquier sistema; enfermedad cardiovascular; cualquier forma de dislipidemia, cualquier forma de diabetes o cualquier forma de enfermedades metabólicas; cualquier forma de enfermedades dermatológicas; cualquier forma de enfermedad renal o de las vías urinarias;
cualquier forma de enfermedad hepática; cualquier forma de enfermedad del aparato reproductor masculino o femenino o de los órganos sexuales secundarios relacionados, como la mama o la próstata; cualquier forma de cáncer o para la caquexia por cáncer; cualquier enfermedad de la cabeza y el cuello, incluidas las enfermedades de la boca y los dientes, de los ojos o de los oídos; y cualquier forma de infección por virus, bacterias, hongos, protozoos u otros organismos.
c. Formulación y administración
En una realización, las composiciones de EPA pueden administrarse por vía oral. Las expresiones "administrable por vía oral" o "administración oral" en el presente documento incluyen cualquier forma de administración de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto, en donde el agente o la composición se pone en la boca del sujeto, tanto si el agente o la composición va a tragarse como si no. Por tanto, "administración oral" incluye administración bucal y sublingual, así como esofágica.
En algunos aspectos de la divulgación, las composiciones de EPA se presentan en forma de formas farmacéuticas sólidas. Los ejemplos de formas farmacéuticas sólidas adecuadas incluyen comprimidos (por ejemplo, comprimidos para suspensión, comprimidos para suspensión masticables, tabletas de dispersión rápida, comprimidos masticables, comprimidos fundidos, comprimidos efervescentes, comprimidos bicapa, etc.), comprimidos oblongos, cápsulas (por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda o dura de gelatina animal o de una fuente vegetariana rellena de sólidos y/o líquidos), polvo (por ejemplo, un polvo envasado, un polvo dispensable o un polvo efervescente), pastillas para chupar, sobres, sellos, obleas, pellets, gránulos, microgránulos, microgránulos encapsulados, formulaciones de aerosol en polvo o cualquier otra forma farmacéutica sólida razonablemente adaptada para la administración oral.
En diversos aspectos de la divulgación, las presentes composiciones de EPA pueden formularse en unidades de dosificación individuales o separadas. Los términos "unidad de dosis" y "unidad de dosificación" se refieren en el presente documento a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuada para una sola administración para proporcionar un efecto terapéutico. Dichas unidades de dosificación pueden administrarse de una a una varias (es decir, de 1 a aproximadamente 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 2) veces al día o tantas veces como sea necesario para obtener una respuesta preventiva, mitigadora y/o terapéutica.
En otra realización, las una o más composiciones de EPA pueden estar en forma de formas farmacéuticas o unidades de dosificación líquidas para su ingestión directa o pueden mezclarse con alimentos o bebidas antes de su ingestión. Los ejemplos de formas farmacéuticas líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, elixires, jarabes, formulaciones líquidas en aerosol, etc. Generalmente, las formas líquidas no son bifásicas y contienen menos de un 10 % en peso de H2O, por ejemplo, menos de aproximadamente el 9 % en peso, 8 % en peso, 7 % en peso, 6 % en peso, 5 % en peso, 4 % en peso, 3 % en peso, 2 % en peso o 1 % en peso de H2O.
En diversos aspectos de la divulgación, las composiciones de EPA están formuladas para la administración de EPA a una dosis diaria inferior o igual a 2 gramos, por ejemplo, menos de 1 gramo, menos de 100 mg, menos de 10 mg, menos de 1 mg, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2 g, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2 g. En diversos aspectos de la divulgación, las composiciones de EPA están formuladas para la administración de EPA en una dosis total en el intervalo de 250 mg a 2 g al día. Por ejemplo, las composiciones de EPA pueden formularse para la administración de EPA en una dosis de 60 a 100 mg en una cápsula de 300 mg, por ejemplo, de 90 a 170 mg en una cápsula de 500 mg, por ejemplo, de 180 a 340 mg en una cápsula de 1000 mg. Sin quedar ligados a teoría alguna, la presencia de glicolípidos en las presentes composiciones de EPA permite la biodisponibilidad del EPA en los tejidos diana a niveles equivalentes o superiores a la biodisponibilidad del EPA en los mismos tejidos diana a partir del aceite de krill o del aceite de pescado. Las presentes formulaciones de EPA pueden hacer llegar el EPA a los tejidos diana con una biodisponibilidad igual o mayor mientras contienen menos de la mitad de la concentración de lípidos polares, lo que permite reducir la dosis de EPA y el tamaño de las cápsulas. Mientras que el aceite de krill o de pescado puede contener al menos un 35 % en peso de lípidos polares, por ejemplo, al menos un 39 % en peso de lípidos polares y no contiene glicolípidos, las presentes formulaciones de EPA contienen glicolípidos y en el intervalo de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 35 % en peso de lípidos polares totales. Por consiguiente, en diversos aspectos de la divulgación, las composiciones de EPA están formuladas para la administración de EPA a una dosis diaria que es un 90 %, 85 %, 80 %, 75 %, 70 % o menos, que las dosis de EPA expuestas anteriormente o en comparación con las dosis de EPA proporcionadas en el aceite de krill o el aceite de pescado. En diversos aspectos de la divulgación, el tamaño de las cápsulas para la administración de las presentes formulaciones de EPA puede ser aproximadamente un 30 %, 40 %, 50 %, 60 % o 70 % del tamaño de las cápsulas utilizadas actualmente para lograr una biodisponibilidad equivalente de EPA en un tejido de interés (por ejemplo, la sangre (plasma), el hígado, el cerebro, la piel).
En algunos aspectos de la divulgación, las composiciones de EPA comprenden además un agente estabilizador que suprime, previene, dificulta o atenúa de otro modo la descomposición de los uno o más principios activos durante la conservación. Por ejemplo, la descomposición oxidativa del EPA en las composiciones puede evitarse o atenuarse por la presencia de antioxidantes. Los ejemplos de antioxidantes adecuados incluyen tocoferol, Origanox™ (disponible en Frutarom Ltd.), lecitina, ácido cítrico y/o ácido ascórbico. Si se desea, pueden estar presentes uno o más
antioxidantes en una composición en una cantidad de aproximadamente un 0,001 % a aproximadamente un 5 %, de aproximadamente un 0,005 % a aproximadamente un 2,5 % o de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 %, en peso.
Excipientes
Las composiciones de EPA pueden comprender opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" en el presente documento significa cualquier sustancia, no por si misma un agente terapéutico, utilizada como portador o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o conservación o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición y que no produce toxicidad o interacción inaceptable con otros componentes en la composición.
Las composiciones de EPA pueden comprender opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Los diluyentes adecuados incluyen, a título ilustrativo, ya sea individualmente o en combinación, lactosa, incluida la lactosa anhidra y la lactosa monohidratada; almidones, incluido el almidón directamente comprimible y los almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose™ 2000) y dextrosa monohidratada; fosfato cálcico dibásico dihidratado; diluyentes a base de sacarosa; azúcar de confitería; sulfato de calcio monobásico monohidratado; sulfato de calcio dihidratado; lactato de calcio trihidratado granulado; dextratos; inositol; sólidos de cereales hidrolizados; amilosa; celulosas, incluida la celulosa microcristalina, fuentes de celulosa a y amorfa de calidad alimentaria (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona. Dichos diluyentes, en caso de estar presentes, pueden constituir en total de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 99 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 85 % o de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 80 %, del peso total de la composición.
Las composiciones de EPA pueden comprender opcionalmente uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Los disgregantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, almidones, incluido el glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab™ de PenWest) y almidones de maíz pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1551, National™ 1550 y Colocorn™ 1500), arcillas (por ejemplo, Veegum™ HV), celulosas, tales como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carmelosa y carmelosa sódica, croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de FMC), alginatos, crospovidona y gomas como la de agar, guar, xantana, garrofín, karaya, pectina y tragacanto. Dichos disgregantes, en caso de estar presentes, normalmente comprenden en total de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 30 %, de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 10 % o de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 5 %, del peso total de la composición.
Las composiciones de EPA pueden comprender opcionalmente uno o más antioxidantes. Los antioxidantes ilustrativos incluyen el ascorbato de sodio, Origanox™ y vitamina E (tocoferol). Uno o más antioxidantes, en caso de estar presentes, están típicamente presentes en la composición EPA en una cantidad de aproximadamente un 0,001 % a aproximadamente un 5 %, de aproximadamente un 0,005 % a aproximadamente un 2,5 % o de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 %, en peso.
Las composiciones de EPA pueden comprender opcionalmente uno o más agentes aglutinantes o adhesivos farmacéuticamente aceptables como excipientes. Dichos agentes aglutinantes y adhesivos pueden conferir suficiente cohesión a un polvo que se está comprimiendo para permitir las operaciones normales de procesamiento, como el encolado, lubricación, compresión y envasado, pero que permita la disgregación del comprimido y la absorción de la composición al ingerirlo. Los agentes aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, acacia; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones como, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1511 y National™ 1500); celulosas como, metilcelulosa y carmelosa sódica (por ejemplo, Tylose™); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de magnesio y aluminio; PEG; goma guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; povidona, por ejemplo, povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™). Dichos agentes aglutinantes y/o adhesivos, en caso de estar presentes, constituyen en total entre de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 0,75 % a aproximadamente un 15 % o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 %, del peso total de la composición.
Las composiciones de EPA pueden comprender opcionalmente uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Entre los ejemplos de tensioactivos que pueden utilizarse como agentes humectantes en las composiciones del EPA se encuentran los compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctilsulfosuccinato de sodio, poli(alquilfeniléteres de oxietileno), por ejemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno), glicéridos y aceites de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, mono y diglicéridos polioxietileno (8) caprílicos/cápricos (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefosse), aceite de ricino polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado polioxietileno (40); poli(alquiléteres de oxietileno), por ejemplo, cetoestearil éter de polioxietileno (20), ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo, estearato de polioxietileno (40), ésteres de
polioxietileno sorbitán, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo, laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefosse), laurilsulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo, ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo, monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol y mezclas de los mismos. Dichos agentes humectantes, en caso de estar presentes, constituyen en total entre de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 15 %, de aproximadamente un 0,4 % a aproximadamente un 10 % o de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 5 %, del peso total de la composición.
Las composiciones de EPA pueden comprender opcionalmente uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (incluidos antiadherentes y/o deslizantes) como excipientes. Los lubricantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sales de los mismos, incluidos los estearatos de magnesio (estearato de magnesio), calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato sódico; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato de sodio; lauril sulfato de sodio; y lauril sulfato de magnesio. Dichos lubricantes, en caso de estar presentes, constituyen en total entre de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 10 %, de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 8 % o de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 5 %, del peso total de la composición.
Los antiadherentes adecuados incluyen talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio y estearatos metálicos. El talco es un antiadherente o deslizante utilizado, por ejemplo, para reducir la adherencia de la formulación a las superficies del equipo y también para reducir la electricidad estática en la mezcla. El talco, en caso de estar presente, constituye de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 10 %, de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 5 % o de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 2 %, del peso total de la composición. Pueden usarse deslizantes para promover el flujo de polvo de una formulación sólida. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo y trisilicato de magnesio.
Las composiciones de la presente divulgación comprenden opcionalmente uno o más agentes aromatizantes, agentes edulcorantes y/o colorantes. Los agentes aromatizantes útiles en la presente divulgación incluyen, , jarabe de acacia, alitamo, anís, manzana, aspartamo, plátano, crema bávara, bayas, grosella negra, mantequilla, nuez de mantequilla, caramelo de mantequilla salada, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, cacao, café, cola, cereza fresca, cítricos frescos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirricina (regaliz), uva, pomelo, miel, isomaltitol, limón, lima, crema de limón, MagnaSweet®, maltol, manitol, arce, mentol, menta, crema de menta, mezcla de bayas, frutos secos, naranja, mantequilla de cacahuete, pera, menta, crema de menta, Prosweet® en polvo, frambuesa, zarzaparrilla, ron, sacarina, safrol, sorbitol, hierbabuena, crema de hierbabuena, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, crema suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti frutti, vainilla, nogal, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol y combinaciones de los mismos, por ejemplo, anís-mentol, cereza-anís, canelanaranja, canela-cereza, chocolate-menta, miel-limón, lima-limón, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, etc.
Los agentes edulcorantes que pueden usarse en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, acesulfamo de potasio (acesulfamo K), alitamo, aspartamo, ciclamato, cilamato, dextrosa, isomaltitol, MagnaSweet®, maltitol, manitol, neohesperidina DC, neotamo, Prosweet® en polvo, sacarina, sorbitol, estevia, sucralosa, sacarosa, tagatosa, taumatina, xilitol.
Los agentes aromatizantes, los agentes edulcorantes y/o los colorantes pueden estar presentes en las composiciones de EPA en cualquier cantidad adecuada, por ejemplo, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 10 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 8 % o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 5 %, en peso.
Las composiciones de EPA pueden comprender opcionalmente un agente de suspensión. Los ejemplos ilustrativos de agentes de suspensión adecuados incluyen dióxido de silicio, bentonita, silicato de aluminio hidratado (por ejemplo, caolín) y mezclas de los mismos. Uno o más agentes de suspensión están opcionalmente presentes en las composiciones de EPA en una cantidad total de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 3,0 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 2,0 % o de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 1,0 %, en peso.
Los excipientes anteriores pueden tener múltiples funciones, como se conoce en la técnica. Por ejemplo, el almidón puede servir tanto de carga como de disgregante. Los excipientes categorizados de cualquier manera también pueden clasificarse en varias categorías diferentes de excipientes, como será fácilmente apreciado por un experto en la materia.
Cuando las composiciones de EPA se formulan como nutracéuticos, pueden estar en forma de alimentos, bebidas, barritas energéticas, bebidas deportivas, suplementos u otras formas, tal como se conocen en la técnica.
Terapias combinadas
En diversos aspectos de la divulgación, las formulaciones de EPA pueden coadministrarse con un antidepresivo, un agente antihipertensivo y/o un agente reductor del colesterol, astaxantina, vitamina E, fosfolípidos, coenzima Q9 (CoQ9) y/o coenzima Q10 (CoQ10). La coadministración con las formulaciones de EPA descritas en el presente documento puede permitir la administración del antidepresivo, el agente antihipertensivo y/o el agente reductor del colesterol a una dosis subterapéutica.
Los antidepresivos ilustrativos que pueden coadministrarse con las presentes formulaciones de EPA incluyen los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, ISRS (por ejemplo, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina); inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina(IRN) (por ejemplo, atomoxetina, reboxetina, viloxazina); antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA) (por ejemplo, mianserina, mirtazapina); inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) (por ejemplo, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprán, venlafaxina); antagonistas de la serotonina e inhibidores de la recaptación (ASIR) (por ejemplo, etoperidona, nefazodona, trazodona); inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (por ejemplo, bupropión); potenciadores selectivos de la recaptación de serotonina (por ejemplo, tianeptina, amineptina); desinhibidores de la norepinefrina-dopamina (NDDI) (por ejemplo, agomelatina); antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, desipramina, nortriptilina, protriptilina); inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO) (por ejemplo, isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, pirlindol, selegilina, tranilcipromina).
Los agentes antihipertensivos ilustrativos que pueden coadministrarse con las presentes formulaciones de EPA incluyen los diuréticos de asa (por ejemplo, bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, torasemida); diuréticos tiazídicos (por ejemplo, epitizida, hidroclorotiazida, clorotiazida, bendroflumetiazida); diuréticos tipo tiazida (por ejemplo, indapamida, clortalidona, metolazona); diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, triamtereno, espironolactona); bloqueadores de los receptores beta adrenérgicos (por ejemplo, atenolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol); bloqueadores de los receptores alfa adrenérgicos (por ejemplo, doxazosina, fentolamina, indoramina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazolina); bloqueadores mixtos alfa beta (por ejemplo, bucindolol, carvedilol, labetalol); bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, amlodipino, felodipino, isradipino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, diltiazem, verapamilo); inhibidores de la renina (por ejemplo, aliskiren); inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (por ejemplo, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, benazepril); antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán, valsartán); antagonistas de los receptores de aldosterona (por ejemplo, eplerenona, espironolactona); vasodilatadores (por ejemplo, nitroprusiato de sodio, hidralazina); agonistas alfa-2 (por ejemplo, clonidina, guanabenz, metildopa, moxonidina) y bloqueadores de las neuronas adrenérgicas (por ejemplo, guanetidina, reserpina).
Los agentes hipolipidémicos ilustrativos (también conocidos como agentes antihiperlipidémicos o fármacos reductores de lípidos) que pueden coadministrarse con las presentes formulaciones de EPA incluyen estatinas o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato), niacina, secuestrantes de ácidos biliares (resinas) (por ejemplo, colestiramina, colesevelam, colestipol, colestipid), ezetimiba, lomitapida, fitoesteroles (por ejemplo, p-sitosterol, campesterol, estigmasterol) y orlistat.
Las formulaciones de EPA pueden coadministrarse con una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad subterapéutica de uno o más antidepresivos, agentes antihipertensivos y/o antihiperlipidémicos. La dosificación de los compuestos específicos depende de muchos factores que son bien conocidos por los expertos en la materia. Estos incluyen, por ejemplo, la vía de administración y la potencia del compuesto concreto. Las dosis y pautas de los antidepresivos, los agentes antihipertensivos y/o los agentes antihiperlipidémicos se conocen en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en la bibliografía publicada y en los textos de referencia, por ejemplo, el Physicians' Desk Reference, 67.a Ed., 2013, Thomson Healthcare o Brunton, et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12.a edición, 2010, McGraw-Hill profesional). Debido a la acción cooperativa entre las formulaciones de EPA y los antidepresivos, los agentes antihipertensivos y/o antihiperlipidémicos, uno o ambos agentes coadministrados pueden administrarse a una dosis subterapéutica.
La determinación de una cantidad eficaz se encuentra dentro de las competencias de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento. Generalmente, una cantidad eficaz o efectiva de una combinación de uno o más polipéptidos de la presente divulgación se determina administrando primero una dosis baja o una pequeña cantidad de un polipéptido o de una composición y luego incrementando la dosis o las dosis administradas, añadiendo una segunda o tercera medicación según sea necesario, hasta que se observe un efecto deseado en el sujeto tratado con efectos secundarios mínimos o nulos. Se describen métodos aplicables para determinar una dosis y un esquema de dosificación adecuados para la administración de una combinación de la presente divulgación, por ejemplo, en The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, 12.a edición, 2010, anteriormente citado; en Physicians' Desk Reference (PDR), 67.a edición, 2013; en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a Ed., 2005, anteriormente citado; y en Martindale: The
Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, Londres: Pharmaceutical Press, y en Martindale, Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 31.a edición, 1996, Amer Pharmaceutical Assn.
SECCIONES EXPERIMENTALES
Sección experimental 1
Formulaciones de EPA con biodisponibilidad mejorada
Esta formulación estandarizada de Omega 3 y lípidos polares proviene de dos cepas de la microalga Nannochloropsis oculata, en lo sucesivo denominadas S12 y S14. N. Oculata es una cepa de algas marinas y, por lo tanto, debe cultivarse en agua marina o en agua salobre. El agua salobre tiene entre una quinta y una vez los sólidos disueltos que están presentes en el agua de mar. Ni S12 ni S14 se han modificado genéticamente. Las cepas son el resultado de un programa de fitomejoramiento selectivo. La cepa S12 está, nominalmente, adaptada a condiciones de temperatura ambiente más bajas, mientras que S14 puede crecer en condiciones de temperatura cálida. Existe una variación natural en la composición de las algas debido a diversos factores que incluyen, entre otros, la cepa, el contenido de los medios, la variación diurna de la temperatura, la iluminación, la concentración de los cultivos.
Además, la composición del extracto es una función de la manipulación de la biomasa de algas tras su retirada del sistema de cultivo. Nominalmente, las algas crecen en un cultivo relativamente diluido en un sistema que suele estar en el intervalo de 0,1 a 1,0 g/l de biomasa y, más habitualmente, en el intervalo de 0,4 a 0,7 g/l. Para una concentración de cultivo de 0,5 g/l, esto implica que hay 0,5 g de biomasa equivalente en peso seco por cada 1000 g de cultivo, una concentración diluida. Las algas se procesan posteriormente en un estado más concentrado, típicamente en el intervalo de 2 a 300 g/l, por lo que hay que eliminar una cantidad importante de agua. El agua, en este caso, se entiende como agua salada, agua con sólidos disueltos.
El Omega-3 en N. Oculata S12 y S14 se refiere al ácido eicosapentaenoico (EPA) (C20:5w3) y al ácido alfa-linolénico (ALA) (C18:3w3), nominalmente donde el EPA representaba la fracción sustancial del total de Omega-3. Los lípidos polares incluyen tanto fosfolípidos (PL) como glicolípidos (GL). La fracción de PL está formada por cuatro componentes de PL: fosfatidilcolina (PC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilinositol (PI). Los glicolípidos de la mezcla son predominantemente digalactosildiacilglicerol (DGDG) y monogalactosildiacilglicerol (MGDG). El omega-7 está representado nominalmente por el ácido palmitoleico (C16:1w7). Los ácidos grasos (FA) de la mezcla están asociados a cuatro tipos principales de lípidos: Pl , GL, ácidos grasos libres (FFA) y triglicéridos (TG). También hay componentes menores de diglicéridos (DG) presentes. Los lípidos neutros (LP) se componen de FFA, TG y DG. Los lípidos polares (PoL) se componen de PL y GL.
En la figura 4 se muestra una realización específica del proceso para crear la formulación estandarizada. Esto difiere respecto de la figura 1 en los detalles de la separación de lípidos neutros y polares (separación NL/PoL), Armonización de lípidos neutros y fraccionamiento de lípidos. Hay varias variantes en la extracción de biomasa y luego aspectos específicos de la divulgación para la separación de NL/PoL usando dióxido de carbono supercrítico (SCCO2), la hidrólisis para la armonización de lípidos neutros y el fraccionamiento de lípidos mediante fraccionamiento con SCCO2. El método de extracción de biomasa tiene como objetivo principal maximizar la recuperación de NL y PoL. Debido a que Nannochloropsis Oculata es un organismo unicelular fototrófico, los mecanismos de fotosíntesis y los medios de almacenamiento de lípidos se encuentran en la misma célula. El CAE de la biomasa tiene un alto contenido en clorofila y puede variar desde el 2 % en peso de la mezcla hasta el 20 % en peso, con un valor típico en el intervalo del 5 al 8 % en peso. De forma similar, el contenido de esteroles es del orden del 1 % en peso. Los carotenoides se encuentran a entre 2.500 y 10.000 ppm (del 0,25 al 1 % en peso).
La pasta de Nanno puede extraerse en estado húmedo o seco. En el estado húmedo, el contenido de humedad es de entre el 400 y el 1000 % (p/p) de biomasa seca (del 25 al 10 % en peso de sólidos). En estado seco, el contenido de humedad es inferior al 15 % (p/p) de la biomasa seca. El CAE puede contener entre un 10 y un 80 % de componentes que no son lípidos. Los componentes distintos de los lípidos y los fitonutrientes se denominan MONL (materia orgánica no lipídica). La composición de este material no se conoce del todo; sin embargo, se sabe que los componentes que hay que eliminar son componentes hidrosolubles. El resultado del refinado de la MONL es un aceite de algas en bruto (CAO) que supera el 50 % en peso de lípidos totales y, en algunos aspectos de la divulgación, en más del 60 o 70 % en peso de lípidos totales.
La técnica de referencia para determinar el contenido de ácidos grasos en la biomasa de algas es el método de la grasa por hidrólisis ácida (FAH). Esto implica el tratamiento de la biomasa con un ácido fuerte para digerir el miembro celular, seguido de una extracción, conversión a ésteres metílicos de ácidos grasos (FAME) y análisis mediante el método Ce 1b 89 de la AOCS (American Oil Chemist Society) "Fatty Acid Composition of Marine Oils by GLC" y el método Ca 5b 71 de la AOCS "Crude Fatty Acids". El primer método determina la cantidad relativa de cada componente de los ácidos grasos en la colección total de ácidos grasos. Este último método determina la grasa saponificable total de una muestra. La cantidad relativa de cada ácido graso normalizada por la grasa saponificable total determina la cantidad base de la muestra de cada ácido graso. New Jersey Feed Laboratory, Inc. (NJFL) en Trenton, NJ, EE. UU. tiene extensiones particulares propias de la digestión ácida, la extracción y la conversión de FAME. Salvo que se
indique lo contrario, todos los perfiles de la FAH se miden con este método y organización. Además, cuando el perfil de ácidos grasos (FAP) de una mezcla se obtiene mediante un método de extracción diferente, se usan los métodos Ca 5b 71 y Ce 1b 89 de la AOCS. Salvo que se indique lo contrario, todos los datos del FAP proceden del NJFL.
La extracción de los lípidos y fitonutrientes del resto de la proteína, carbohidratos, minerales y la fibra que comprenden las células de las algas produce el CAE. La extracción de la biomasa permite aislar los lípidos de la biomasa a la vez que se elimina un mínimo de carbohidratos, proteínas y minerales. La biomasa residual está sustancialmente desprovista de lípidos y, por lo tanto, se denomina algas con lípidos extraídos (LEA). Sorprendentemente y a diferencia de muchas otras especies de algas, los presentes inventores han observado que N. Oculata puede extraerse sin necesidad de ruptura por medios mecánicos, medios térmicos o químicos para romper la membrana celular. Esto se ilustra con extracciones comparativas de muestras replicadas (N = 3 o 4) de biomasa de S12 y S14 en las tablas 2 y 3, respectivamente. Toda la biomasa de algas se secó en un entorno de baja humedad a 60 °C hasta que el sólido tenía menos del 10 % de humedad. Para los perfiles de ácidos grasos mostrados en las tablas 2 y 3, la biomasa se procesó en un extractor Soxhlet convencional o automatizado (en internet en.wikipedia.org/wiki/Soxhlet_extractor). Estos son datos que reflejan el CAE y, por lo tanto, tiene otros componentes además de las grasas en el extracto. El extracto S12 tiene un TFA más bajo que los extractos de S14, lo que indica que hay componentes no lipídicos en este extracto. Estas tablas ilustran que en la extracción de biomasa seca mediante FAH y la extracción con los disolventes hexano (Hex) y metanol (MeOH) al 70/30 % v/v (Hex/MeOH 70/30) el EPA extraído basándose en la biomasa es esencialmente el mismo. El ácido graso total (TFA) es lo suficientemente igual como para que se pueda aplicar Hex/MeOH 70/30 como técnica de extracción representativa y no registrada. Sorprendentemente, en S12, el método FAH creó un extracto más rico en TFA que Hex/MeOH 70/30 mientras que en S14, Hex/MeOH 70/30 da como resultado la mayor cantidad de TFA en el extracto. No obstante, cuando las cantidades se normalizan en función del extracto total de la biomasa, que da lugar al ácido graso en el sólido seco, los dos métodos producen prácticamente la misma cantidad de EPA para ambas cepas. Este es el primero de varios indicios de que el comportamiento de la extracción de una biomasa depende en gran medida de varias variables que incluyen la especie, el historial de crecimiento de la biomasa, las condiciones de cosecha y manipulación entre el momento de la cosecha y el de la extracción, y el sistema de disolvente.
La comparación entre el perfil de ácidos grasos de S12 y S14 se realiza en la tabla 4. Esto muestra S12 y S14 secos procesados tanto mediante FAH como por la extracción Hex/MeOH 70/30. En todos los casos, los FA saturados constituyen aproximadamente el 25 % del perfil de ácidos grasos (FAP), los FA monosaturados aproximadamente el 30 % y los FA poliinsaturados aproximadamente el 35 %. El EPA Omega-3 representa más del 98% del total de Omega-3 tanto en S12 como en S14. Por tanto, el EPA en el FAP es aproximadamente el 30 % y es similar al Omega-3 en el FAP. S12 tiene una relación característica de EPA a ARA del 700 a 900 % (es decir, de siete a nueve veces más EPA que ARA). S14 tiene una relación EPA/ARA más baja, del orden del 500 al 600 %.
TABLA 2
continuación
TABLA 3
continuación
Cuando se extrae la pasta de Nanno húmeda o seca, no es necesario romper la membrana celular para extraer los lípidos de la biomasa. La extracción húmeda de la biomasa requiere un disolvente puro o una mezcla de disolventes que sea al menos parcialmente miscible con el agua. Esto incluye una amplia selección de tipos de disolventes, entre los que se incluyen éteres, cetonas y alcoholes. Algunos ejemplos de sistemas de disolventes son etanol, alcohol isopropílico, acetona y etanol, dimetil éter, dimetil éter y etanol. Estas técnicas pueden compararse sistemáticamente utilizando una materia prima común de pasta húmeda (-15-25 % en peso). Además, sorprendentemente, los presentes inventores han comprobado que la extracción de biomasa no requiere un fraccionamiento mecánico (tal como un molino de bolas), pretratamiento térmico o digestión de la pared celular mediante ácido o base. El método de extracción actúa sobre la pasta de Nanno húmeda (-15-25 % en peso), no utiliza ningún tipo de fraccionamiento mecánico, pretratamiento térmico o tratamiento alcalino o ácido. En diversos aspectos de la divulgación, el sistema de disolventes es una mezcla de éter y alcohol o una mezcla de cetona y alcohol. La percolación del disolvente a través de la pasta de biomasa puede ser problemática. Esto puede aliviarse mezclando la pasta con un auxiliar de filtración como Celite® (tierra de diatomeas) o Cellu-Flo™ o mezclando enérgicamente con disolvente junto con una filtración de flujo transversal. Los ejemplos de combinaciones de disolvente son etanol puro, etanol (EtOH) 190 proof (95 % v/v), etanol desnaturalizado de 190 proof (95 % v/v), alcoholes especiales desnaturalizados (SDA), acetona y etanol, alcohol isopropílico, acetona y metanol, metil etil cetona (MEK) y metanol, MEK y etanol, dimetil éter, dimetil éter y metanol, dimetil éter y etanol. La característica común de la mezcla de disolventes es una capacidad de extracción hidrófoba, componentes lipídicos no polares, como los triglicéridos, y componentes lipídicos polares e hidrófilos, como los fosfolípidos y los glicolípidos.
En diversos aspectos de la divulgación, la mezcla de disolventes es 50 % (v/v) de acetona y 50 % (v/v) de etanol 190 proof (EtOH). Otros ejemplos de mezclas son dimetil éter (DME) puro, DME mezclado con metanol o únicamente EtOH de 190 proof. El EtOH puede estar sin desnaturalizar o ser uno de los grados de alcohol desnaturalizado especial (SDA) (1-1, 1-2, 2B-2, 2B-3, 3A, 3C, 23A, 23H, 29, 30, 35A), etanol proof desnaturalizado (50°), donde la composición mayoritaria de los SDA se indica en la tabla 5. En diversos aspectos de la divulgación, el etanol es SDA 1-1, 3A, 3C, 23A o 35A, donde las principales características distintivas son la disponibilidad y el precio, más que cualquier ventaja técnica particular para la extracción.
TABLA 5
Las biomasas tanto de S12 como de S14 están sustancialmente desprovistas de lípidos mediante el uso de un sistema de disolvente de seis etapas. En cada etapa, se mezcla con la biomasa dos veces la masa de la mezcla de acetona/EtOH para formar una suspensión de biomasa, disolvente y extracto. La solución de extracto se separa de la biomasa por filtración o centrifugación, donde la filtración o, en algunos aspectos de la divulgación, la filtración de flujo transversal se emplea para eliminar los sólidos de la solución. Para una extracción casi completa de los lípidos, hay que completar un total de seis etapas. Con este método se obtiene el extracto de algas en bruto (CAE).
En la tabla 6 se presenta una comparación de las diferentes técnicas de extracción en la biomasa seca. En todos los casos, el material celular no se ha roto mecánicamente, pretratado térmicamente o sometido a una digestión alcalina o ácida. La biomasa era de algas S12 cultivadas en el norte de Israel. El concentrado de algas húmedas se agrupó a partir de múltiples cosechas durante el periodo estival, la biomasa húmeda concentrada se homogeneizó y la suspensión de sólidos de biomasa resultante se sometió a un secado por pulverización con temperaturas de aire caliente de aproximadamente 120 °C. El polvo de algas seco resultante tenía un contenido de humedad inferior al 10 % en peso y, por lo tanto, representa la biomasa de las algas con la mayoría del agua extracelular e intracelular eliminada. Esta biomasa seca se extrajo de cinco maneras diferentes: FAH por NJFL, Hex/MeOH 70/30 (% v/v) por NJFL, acetona y alcohol desnaturalizado 190 proof 50/50 (% v/v), y métodos de DME. El primer método de DME implicó el pretratamiento de la biomasa secada por pulverización para rehumedecer las algas con una mezcla 75/25 (% v/v) de agua y metanol (MeOH). La prueba examinó si la biomasa podía rehidratarse antes de la extracción con
DME, un disolvente que es parcialmente miscible con el agua en ausencia de alcohol o codisolventes de cetona (aproximadamente el 6 % en peso de solubilidad del agua en DME puro). El DME es miscible con una concentración del 25 % en peso de MeOH en agua. La prueba del "DME húmedo" consistió en rociar ligeramente con agua la biomasa seca y, a continuación, extraer el DME puro saturado de agua. De este modo, el agua actúa como codisolvente del DME.
Como se muestra en la tabla 6, el Hex/MeOH da lugar a la mayor cantidad tanto de TFA como de Omega 3 de todos estos métodos, como muestran el 8,71 % y el 3,11 % de la biomasa, respectivamente. Para la muestra de Hex/MeOH, la relación EPA/EPA total era mayor del 99,5 %, lo que refleja una muestra de S12 muy pura. Por el contrario, el método de FAH hace que el extracto esté más concentrado en grasa, a más del 56 % frente al 35,2, 19,7, 31,5 y 14,6 de las otras técnicas. Hex/MeOH da lugar a una mayor recuperación de grasa y EPA de la biomasa seca a expensas de la extracción de otros constituyentes no lipídicos que dan lugar a una mezcla de ácidos grasos más diluida. Los dos métodos de DME producen aproximadamente la misma cantidad de grasa con un 6,57 y 7,32 % en peso de biomasa y cantidades similares de EPA con un 2,44 y 2,59 % en peso de biomasa. La versión de H2O/meOH del DME da lugar a un extracto más concentrado. Este método tiene un rendimiento ligeramente inferior de EPA a partir de la biomasa, pero produce un extracto que tiene más del doble de concentración de ácidos grasos, Omega-3 y EPA. El método de acetona/EtOH da lugar a una menor recuperación de grasas, Omega3 y EPA frente a los otros métodos. Desde el punto de vista de la biomasa seca, es el sistema disolvente inferior y, por lo tanto, se podría concluir que no es un método adecuado. Esto no explicaría el comportamiento de este sistema de disolventes, sin embargo, en presencia de una mayor cantidad de agua intracelular y extracelular.
En la tabla 7 se puede observar una buena indicación del beneficio superior de la extracción húmeda sobre la extracción en seco. La biomasa era nominalmente de la misma cepa y lote, tomadas de las cosechas de S12 cultivadas en el norte de Israel. El material secado por pulverización se recogió a lo largo de varios días, mientras que la suspensión húmeda reflejó la cosecha de un solo día. La suspensión húmeda tenía un contenido de sólidos del 11,9 % en peso o un contenido de humedad del 98,1 % en peso. El secado por pulverización tenía un 8 % de humedad. Para poner esto en perspectiva, 100 g de material secado por pulverización equivalían a 773 g de suspensión. Esto implica que la extracción en húmedo, aunque quizá sea más eficaz para la recuperación de grasas y Omega 3, requiere la manipulación de una masa y un volumen de biomasa significativamente mayores. En el caso de la extracción húmeda, la recuperación de TFA, Omega 3 y EPA basada en la biomasa fue del 18,46, 6,45 y 6,38 % en peso, respectivamente. Los mismos valores para la biomasa de S12 secada por pulverización cultivada al mismo tiempo fueron del 7,32, 2,62 y 2,59 % en peso. La extracción húmeda produjo un 250 % más de TFA y EPA que el material secado por pulverización. Aunque la variación diaria podría explicar una variación del 20 al 50 % en el TFA y el EPA extraídos, al principio parecía inverosímil que la diferencia fuera tan grande. Sin limitarse ninguna teoría concreta, la presencia de agua intracelular permite extraer el EPA y los lípidos que, de otro modo, se unirían a la biomasa seca y, por lo tanto, no se eliminan en el estado seco. La extracción húmeda también da lugar a una concentración mejorada de ácido graso y EPA en el CAE, con un 30,8 % en peso de TFA y un 10,6 % en peso de EPA en el CAE frente al 14,6 % en peso de TFA y el 5,18 % en peso de EPA en el CAE del material secado por pulverización.
En la tabla 8 se presenta una comparación de las diferentes técnicas de extracción en la biomasa seca de S14. En todos los casos, el material celular no se ha roto mecánicamente, pretratado térmicamente o sometido a una digestión alcalina o ácida. La biomasa de S14 se cultivó en el norte de Israel y posteriormente se secó por pulverización. Todas las pruebas se tomaron del mismo lote de biomasa seca. Como con el S12, el secado por pulverización se completó con una temperatura de aire caliente de aproximadamente 120 °C. El polvo de algas seco resultante tenía un contenido de humedad inferior al 15 % en peso, que representa la eliminación casi completa del agua extracelular e intracelular. Esta biomasa seca se extrajo de cinco maneras diferentes: Hex/MeOH 70/30 (% v/v) por NJFL, Hex/MeOH 67/33 (% p/p), acetona, EtOH 190 proof (95/5 (% v/v) desnaturalizado y DME seco. En el caso de1Hex/MeOH 67/33, acetona y EtOH 190 proof, la extracción se realizó a temperatura ambiente con seis etapas de contacto, donde cada etapa utilizó dos veces en peso el disolvente por unidad de biomasa. El DME seco no añadió nada de agua de vuelta al sistema, ni mojando la biomasa ni saturando el DME con agua. El Hex/MeOH al 70/30 % v/v de NJFL utilizó esta solución de disolvente a una temperatura elevada, justo por debajo del punto de ebullición de la mezcla (aproximadamente 60 °C).
TABLA 7
continuación
Los datos muestran que el Hex/MeOH caliente es más eficaz a la hora de extraer ácidos grasos y Omega 3 de la biomasa que cualquiera de las técnicas de extracción a temperatura ambiente. El DME seco es el siguiente método de extracción más eficaz (5,11 % en peso de TFA frente a 14,5 % en peso de TFA para Hex/MeOH 70/30). El secado y la extracción a temperatura ambiente inhiben significativamente la extracción de ácidos grasos.
Con respecto a la extracción de DME a temperatura ambiente, existe la posibilidad de que el material se rehidrate o que la presencia de agua pueda ayudar a la extracción, quizá actuando como un codisolvente con el DME. De este modo, se realizaron dos variantes adicionales de DME. Se utilizó el mismo lote de biomasa que en la tabla 8. Estos datos se presentan en la tabla 9. El método de "DME húmedo" implicó una ligera aplicación de agua a la biomasa secada por pulverización. Esto supuso la adición de menos del 10 % en peso de agua a la biomasa seca. La intención era rehidratar la superficie de las células de algas secas. Este material se dejó reposar durante una hora antes de procesarlo. Durante el procesamiento, el DME se pasó por un baño de agua antes de entrar en contacto con la biomasa. Esto saturó el DME con agua, ya que el DME puro a temperatura ambiente tiene una solubilidad de aproximadamente el 6 % en peso para el agua. El método de "H2O/MeOH-DME" consistió en saturar S14 secado por pulverización con una mezcla al 75/25 % p/p de H2O/MeOH. La biomasa y el líquido se dejaron en remojo durante la noche. Esta estrategia pretendía rehidratar el material con una mezcla que permitiera una extracción eficiente del DME. H2O/MeOH al 75/25 % p/p es miscible con DME y, por lo tanto, posibilita que una cantidad mucho menor de DME extraiga esta mezcla de agua y los lípidos. Los datos de la tabla 9 muestran que el DME húmedo puede tener una ligera mejora frente al DME seco. La extracción produjo un 6,96 % en peso de TFA y un 1,27 % en peso de EPA a partir de la biomasa con DME húmedo frente a un 5,11 % en peso de TFA y un 0,975 % en peso de EPA con DME seco. Esto tuvo un menor rendimiento que Hex/MeOH 70/30 realizado en condiciones similares a las de Soxhlet.
La tabla 10 compara la técnica de secado con S14 secado por pulverización frente a S14 liofilizado. La biomasa se extrajo con DME seco con el método asociado a los datos de las tablas 8 y 9. La biomasa se cosechó en el norte de Israel. La biomasa se tomó de dos días de cosecha diferentes; sin embargo, la cosecha refleja el cultivo normal durante esta estación del año. La biomasa liofilizada tenía un contenido de humedad excepcionalmente bajo, del 2,1 % en peso. El TFA basado en la biomasa fue del 4,73 % en peso para el secado por pulverización frente al 3,22 % en peso para el liofilizado. El menor rendimiento de extracción podría ser consecuencia del contenido de humedad excepcionalmente bajo. Con el fin de maximizar la recuperación de EPA de la biomasa, el material liofilizado parece estar en desventaja con respecto al secado por pulverización.
La tabla 11 contiene la comparación más directa de la extracción de S14 en estado seco frente a húmedo. S14 se cultivó en Nuevo México y se cosechó en un solo día. La pasta tenía un 30,8 % en peso de sólidos. La biomasa húmeda se combinó con tierra de diatomeas (DE) en una proporción del 1:1 p:p antes de cargarse en la extracción de DME. La biomasa seca se creó mediante liofilización a temperatura ambiente. La pasta húmeda se sometió a un vacío de 50 mbar durante un periodo 48 horas. El resultado es un sólido al 89,2 % en peso. Este material, asimismo, se combinó con DE a 1:1 p:p antes de la extracción. En ambos casos, se utilizó DME seco para extraer el material. Como se muestra en la tabla 11, la pasta húmeda produjo un 16,8 % en peso de TFA y un 3,32 % en peso de EPA a partir de la biomasa frente a un 6,12 % en peso de t Fa y un 1,10 % en peso de EPA con la biomasa seca. La misma biomasa produjo más de 2,5 veces los lípidos y más de 3 veces el e Pa en estado húmedo frente al estado seco. El CAE también estaba más concentrado a partir de la pasta húmeda frente a la biomasa seca, como se refleja en el TFA del 50 % y el 38 % en peso y el contenido de EPA del 9,87 % y el 6,90 % en peso. Por tanto, hay una gran ventaja en la extracción de biomasa en estado húmedo frente al estado seco. Sin quedar ligados a teoría particular alguna, la presencia de agua intracelular y extracelular permite mantener la porosidad de la membrana celular al disolvente DME, permitiendo una mejor extracción de lípidos.
Sobre la base de los datos mostrados en la tabla 11 para S14 y en la tabla 7 para S12, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el extracto de pasta de Nanno húmedo da lugar a una recuperación de ácidos grasos de la biomasa entre 1,5 y 3,5 veces mayor que la extracción de la misma biomasa después del secado. A pesar de que no se ha hecho ningún esfuerzo especial para romper la membrana celular por medios mecánicos, térmicos o la alteración del pH, la pasta húmeda tiene un mayor rendimiento de extracción que la misma biomasa después del secado.
TABLA 10
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TABLA 11
Se extrajo el mismo lote de biomasa de S14 empleado para generar los datos de la tabla 11 mediante varios sistemas de disolventes diferentes en estado húmedo. Como se muestra en la tabla 12, esto incluyó DME, acetona/EtOH al 50/50 % p/p, acetona/MeOH al 90/10 % p/p y EtOH desnaturalizado (190 proof) al 95/5 % v/v. El rendimiento de TFA basado en la biomasa para las diferentes técnicas fue del 16,84, 13,96, 8,95 y 16,12 % en peso. Los presentes inventores han observado una variación en el rendimiento de la extracción del orden del 15 %. Por tanto, el DME, EtOH al 50/50 % p/p y 95/5 % v/v, dan aproximadamente el mismo rendimiento de TFA. Desde el punto de vista del EPA extraído de la biomasa, la tendencia es similar, con el 3,32, 2,79, 1,71 y 3,41 % en peso. En cuanto a otros
componentes extraídos con ácido graso, el contenido de EPA en el extracto fue del 9,9, 6,6, 6,4 y 7,1 % en peso. El DME y el EtOH al 95/5 % v/v proporcionaron los mejores resultados.
Además del perfil de ácidos grasos, los lípidos polares y otros fitonutrientes se determinaron por Spectral Service GmbH (Colonia, Alemania) utilizando una combinación de RMN 31P (RMN de 31P), RMN 1H (RMN de 1h ), y RMN 13C (RMN de 13C). Todos los espectros se adquirieron con un espectrómetro de RMN Bruker Avance III de 600 MHz (Bruker, Karlsruhe, Alemania) con cambiador de muestras automatizado y criosonda QNP. La RMN cualitativa de 31P se realizó según el método SAA MET00202. El análisis de RMN de 1H/13c se realizó según el método SAA MET001-02. Se utilizó Bruker TopSpin para la adquisición y el procesamiento de datos. Para la RMN de 31P, el patrón interno fue el fosfato de trifenilo (Tp P) (Alrich Cfiemia a G, Buchs, República Checa). Para la RMN de 1H y la RMN de 13C, los patrones internos fueron TPP y D-sorbitol (C6H14O6, Sigma Aldrich, Steinheim, Alemania). La RMN de 31P se usó para cuantificar la distribución de fosfolípidos en las muestras. La RMN de 1H se usó para cuantificar el digalactosildiacilglicerol (DGDG), el monogalactosildiacilglicerol (MGDG), el colesterol, la clorofila. DGDG y MGDG son glicolípidos (GL). Los lípidos polares (PoL) están compuestos por fosfolípidos y glicolípidos. El colesterol era un marcador, en general, para los fitoesteroles y, en lo sucesivo, se denominará fitoesteroles, esteroles totales o esteroles. La RMN de 13C se usó para cuantificar el manitol y el glicerol. El manitol es un carbohidrato lineal C6. Este componente no ha sido identificado previamente en el extracto de Nannochloropsis oculata.
La tabla 13 muestra la composición de lípidos polares de los extractos de DME semirrefinados de la biomasa de S12 y S14 frente al aceite de krill. El material semirrefinado implica una partición de agua que elimina aproximadamente la mitad de los componentes solubles en agua no lipídicos del extracto de algas en bruto (CAE). Con mucho, la mayor diferencia entre el aceite de krill y el extracto de Nannochloropsis oculata es que el aceite de krill no contiene GL. El krill carece de las vías biosintéticas para producir GL. Además, N. oculata produce menos fosfolípidos que el aceite de krill. N. oculata produce más GL que p L, en un intervalo de entre el 20 % y el 300 % más de GL que de PL. La tabla muestra el efecto del secado por pulverización frente a la pasta húmeda. La pasta húmeda permite extraer entre un 50 y un 100 % más de lípidos polares, tal y como reflejan los contenidos de PoL total de S12 húmedo y S12 seco del 31,5 y el 16,6 y de S14 húmedo y S14 seco del 43,9 y el 30,6 % en peso. Todos los extractos de S12 y S14 contienen fosfatidilcolina (PC), fosfatidilglicerol (PG) y otros componentes de fosfolípidos. Excepto en el caso de S12 seco, S12 y S14 también tienen fosfatidilinositol (PI) y fosfatidiletanolamina (PE). S12 y S14 carecen de 1 liso-fosfatidilcolina (1 LPC), la liso-fosfatidiletanolamina (LPE) y la N acil-fosfatidiletanolamina (APE) que se encuentran en el aceite de krill.
La tabla 14 muestra el contenido de lípidos polares de las algas S14 secas frente a las húmedas. Este es el análisis de lípidos polares y de fitonutrientes de QLTS 1 y QLTS 2. Este extracto es un extracto de algas en bruto (CAE) según la definición anterior. El FAP de las extracciones se recoge en la tabla 11. Para exactamente el mismo lote de biomasa, la extracción mediante DME en estado húmedo produjo un 4,34 % en peso de PL y un 5,50 % en peso de GL en basándose en la biomasa, frente a la extracción mediante DME en estado seco, que produjo un 0,61 % en peso de PL y un 0,81 % en peso de GL basándose en la biomasa. El extracto en estado húmedo fue más de 7 veces más eficaz a la hora de extraer PL y más de 6 veces más eficaz para extraer GL. Los fitoesteroles y la clorofila se extraen 2 veces más eficazmente en estado húmedo que en seco. El CAE procedente de la extracción húmeda tiene un 12,89 % en peso de PL y un 13,35 % en peso de GL. Para la extracción en seco, el PL es del 3,81 % en peso y el 5,06 % en peso. El CAE tiene una concentración tres veces mayor de PL y de más de 2,5 veces de GL. A partir de este resultado, los presentes inventores han llegado a la conclusión de que la extracción húmeda es significativamente más ventajosa que la extracción en seco.
TABLA 14
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La tabla 15 compara el rendimiento de extracción de lípidos polares y fitonutrientes de la pasta de algas de S14 con diferentes sistemas de disolvente. El FAP de las extracciones se recoge en la tabla 12. Los sistemas de disolventes fueron DME, acetona/EtOH al 50/50 % p/p (Ace/EtOH), acetona/MeOH al 90/10 % p/p (Ace/MeOH) y EtOH desnaturalizado al 95/5 % v/v (190 proof) (EtOH 190 proof). Sobre la base de la biomasa, el contenido de PL fue del 4,34, 3,83, 1,53 y 4,79 y el de GL fue del 5,50, 3,88, 1,62 y 4,76 para DME, Ace/EtOH, Ace/MeOH y EtOH 190 proof. Los rendimientos de extracción fueron aproximadamente los mismos para el DME y el EtOH de 190 proof. La relación As/EtOH podría ser menor debido a la variación entre muestras. En lo que se refiere al CAE, el DME fue el mejor con un 29,24 % en peso de PoL total, mientras que Ace/EtOH y EtOH de 190 proof fueron del 18,26 y 19,73 % en peso, respectivamente. Se sabe de trabajos posteriores que los disolventes líquidos tienen una mayor cantidad de componentes no lipídicos hidrosolubles que el extracto de DME. Este componente hidrosoluble se elimina durante la conversión de CAE en CAO. Obsérvese que todos los disolventes líquidos en la pasta húmeda siguen produciendo un mejor rendimiento de PoL a partir de la biomasa y mayores concentraciones de PoL en el extracto que la biomasa seca extraída con DME (véase la tabla 14).
La tabla 16 muestra el contenido de lípidos polares de las algas S12 secas frente a las húmedas. Este es el análisis de lípidos polares y de fitonutrientes de QLTS 18 y QLTS 17. El FAP de estas extracciones se recoge en la tabla 7. Para la biomasa cosechada en el mismo periodo de tiempo y para los resultados de la extracción de DME basados en la biomasa, S12 en estado húmedo proporcionó un 3,53 % en peso de PL y un 9,06 % de GL basándose en la biomasa frente al estado seco, que proporciona un 2,13 % en peso de PL y un 3,41 % en peso de GL basándose en la biomasa. El extracto en estado húmedo es más de 1,5 veces más eficaz en la extracción de PL y más de 2,5 veces más eficaz en la extracción de GL. El CAE procedente de la extracción por vía húmeda tiene un 5,89 % en peso de PL y un 15,10 % en peso de GL. Para la extracción en seco, el PL es del 4,26 % en peso y del 6,81 % en peso. El CAE tiene una concentración de PL un 33 % mayor y una concentración de GL aproximadamente 2,5 veces mayor. Este resultado refuerza adicionalmente que haya una ventaja significativa de la extracción húmeda frente a la extracción seca.
TABLA 16
Además del mayor rendimiento, la extracción en húmedo de S12 tiene otra ventaja, ya que la distribución de los fosfolípidos difiere de la de S12 en seco. Obsérvese que en QLTS-17, la distribución de fosfolípidos incluye fosfatidilinositol (PI) y fosfatidiletanolamina (PE). El PI y la Pe aportan un 0,90 y un 0,44 % en peso, respectivamente, del total del 5,89 % en peso de PL en el CAE. El PI y la PE representan el 15,2 % y el 9,0 % en masa del PL total, aproximadamente el 25 % de la mezcla. La diferencia en la distribución de PL se explica casi por completo por estos dos componentes que faltan. Con Nannochloropsis oculata S12, parece que la presencia de agua intracelular es esencial para la extracción de estos dos constituyentes de PL.
Un CAE formado por NL, PL, GL, clorofila, esteroles, carotenoides, manitol, y glicerol resulta de estas diferentes estrategias de secado, métodos de pretratamiento y métodos de extracción con disolventes en S12 y S14. El PL y el GL constituyen conjuntamente los lípidos polares. Los fosfolípidos de S12 y S14 son PC (fosfatidilcolina), PI (fosfatidilinositol), PE (fosfatidiletanolamina), PG (fosfatidilglicerol) y otros fosfolípidos no específicos. Basándose en la tabla 14, hay mayores proporciones de "otros" fosfolípidos en el aceite de S12 y S14 que en el aceite de krill. Esto implica que hay un mayor número de compuestos de PL únicos en el aceite de S12 y S14 que en el aceite de krill. Los siguientes fosfolípidos están notablemente ausentes en el aceite de N. oculata S12 y S14: LPI (liso-fosfatidilinositol), PS (fosfatidilserina), LPS (liso-fosfatidilserina), SPH (esfingomielina), LPE (liso-fosfatidiletanolamina), APE (N-acilfosfatidiletanolamina), PA (ácido fosfatídico) y LPA (ácido lisofosfatídico). Los glicolípidos son DGDG (digalactosildiacilglicerol) y el MGDG (monogalactosildiacilglicerol). El aceite de krill no contiene GL.
Como se muestra en la figura 6, el CAE contiene una proporción significativa de MONL. La MONL es un material no contabilizado en el TFA, fosfolípidos, glicolípidos y fitonutrientes. Se cree que la MONL está formada por carbohidratos y proteínas hidrosolubles; sin embargo, la composición de esta fracción está actualmente inexplorada. El CAE puede convertirse en CAO mediante la partición con agua. El refinado de la MONL puede incluir una partición de los componentes hidrosolubles que comprenden el exceso de agua en CAE, poniendo en contacto íntimo el agua y el CAE con un mezclador de alto cizallamiento, y separación del agua y la fase orgánica mediante sedimentación o centrifugación. La fase orgánica es el CAO y es una mezcla rica en lípidos polares (PoL) y lípidos neutros (NL). Como alternativa, el CAE puede extraerse en serie con un disolvente más adecuado para los lípidos neutros, tal como hexano, cloroformo, ciclohexano, cloruro de metileno o combinaciones de los mismos, seguido de una nueva extracción con un disolvente adecuado para el PoL, tal como acetona, metanol, etanol o una combinación de los mismos. En la primera etapa, se recogen las particiones de la solución y la fase superior rica en NL. Se recupera un extracto rico en NL mediante la evaporación del disolvente. La fase inferior, ahora rica tanto en PoL como en MONL, se extrae con un sistema de disolventes adecuado para el PoL. Después de la extracción, se recupera el extracto rico en PoL mediante la evaporación del disolvente. El CAO se obtiene cuando se combinan los extractos ricos en NL y en PoL. La conversión de CAE a CAO supone una reducción de la masa de entre el 30 y el 50 %. El CAO es uno de los componentes de la mezcla estandarizada de EPA/lípidos polares.
La composición del CAE, el CAO y la distribución de FA entre las diferentes clases de lípidos de Nannochloropsis S12 se muestran en las figuras 6, 7 y 8, respectivamente. El CAE de S12 contiene entre un 35 y un 45 % en peso de MONL. Esta MONL se reduce sustancialmente en el CAO. En el CAO, la MONL representa entre el 4 y el 10 % en peso del CAO. Los ácidos grasos se distribuyen entre los NL distintos de los FFA, FFA, PL y GL. En S12, la FA está dividida casi por igual entre NL y PoL. Los n L TG/DG se sitúan entre el 35 y el 48 % de los Fa , y los NL FFA entre el 3 y el 12 %, típicamente el 6 %. La exposición a temperaturas elevadas en la cosecha o en la extracción puede dar lugar a la conversión de FA con GL, PL o TG/DG en FFA. Se trata de un proceso de hidrólisis. Se tiene cuidado de minimizar la temperatura elevada y de reducir el tiempo a cualquier temperatura superior a la ambiente. Del PoL, el GL representa aproximadamente 3/5 del FA en el PoL (29 %) y el PL representa aproximadamente 2/5 del FA en el PoL (21 %). Estas cifras podrían fluctuar en ±10% respecto a sus valores nominales en función de los medios de cultivo y las condiciones ambientales.
La composición del CAE, el CAO y la distribución de FA entre las diferentes clases de lípidos de Nannochloropsis S14 se muestran en las figuras 9, 10 y 11, respectivamente. El CAE de S14 contiene entre un 40 y un 60 % en peso de MONL. Esta MONL se reduce sustancialmente en el CAO. En el CAO, La MONL representa entre el 5 y el 15 % en peso del CAO. Los ácidos grasos se distribuyen entre los NL distintos de los FFA, FFA, PL y GL. En S14, el FA es aproximadamente un 40 % de PoL y un 60 % de NL. Los NL TG/DG se sitúan entre el 40 y el 50 % de los FA, y los NL FFA entre el 10 y el 25 %, típicamente el 17 %. Como con S12, la exposición a temperaturas elevadas en la cosecha o en la extracción puede dar lugar a la conversión de FA con GL, PL o TG/DG en FFA. Del PoL, el GL representa aproximadamente la mitad del FA en el PoL (17 %) y el PL representa aproximadamente la mitad del FA en el PoL (20 %). Estas cifras podrían fluctuar en ±10% respecto a sus valores nominales en función de los medios de cultivo y las condiciones ambientales.
Como se muestra en la figura 4, el CAO puede dividirse en una mezcla rica en NL y cero PoL con dióxido de carbono supercrítico (SCCO2) a alta presión/alta temperatura (HP/HT). Los presentes inventores han observado que el SCCO2 extrae por completo los lípidos neutros, y un contenido esencialmente nulo de lípidos polares, ya sea en forma de fosfolípidos o de glicolípidos. El SCCO2 en el intervalo de 100 a 1000 bar y temperaturas entre 35 y 110 °C tiene un alto coeficiente de distribución para los lípidos neutros y un coeficiente de distribución esencialmente nulo para los lípidos polares. Los valores típicos serían, como mínimo, de 340 bar y 40 °C hasta 700 bar y 110 °C. En diversos aspectos de la divulgación, los intervalos de presión y temperatura son de entre 350 bar/60 °C y 690 bar/90 °C. A 350 bar y 60 °C, la densidad del SCCO2 es de 0,863 g/ml. A 700 bar/100 °C, el SCCO2 tiene una densidad de 0,9 g/ml. Son adecuadas las condiciones de proceso en el intervalo de presión entre 340 bar y 700 bar que proporcionan una densidad de 0,83 a 0,9 g/ml. El SCCO2 a alta P/T produce una fracción de NL con cero PoL. Extrae una parte de la clorofila y casi todos los esteroles del CAO. La fracción de NL está formada por ácidos grasos libres (FFA), triglicéridos (TG), diglicéridos (DG), clorofila y esteroles. El material residual de la extracción con SCCO2 a alta P/T es un concentrado de lípidos polares (PoL conc), que incluye fosfolípidos y glicolípidos. El PoL Conc es el segundo componente de la mezcla estandarizada de EPA. Esta corriente y el COA proporcionan todos los lípidos polares para la mezcla estandarizada de EPA/lípidos polares.
Como alternativa al proceso de la figura 4, el CAE puede dividirse en una fracción rica en NL y otra rica en PoL utilizando SCCO2 a HP/HT seguido de una extracción con dimetil éter (DME). Un ejemplo de proceso de pasta húmeda mediante acetona/etanol para producir CAE, la fracción de HT/HP SCCO2 resultante, y la fracción de DME se presentan en las tablas 17A, 17B y 17C. La tabla 17A muestra el perfil de ácidos grasos. La característica más destacable es la relativamente baja TFA en el CAE. Esto se debe a la presencia de MONL. La tabla 17B muestra la composición de lípidos polares y fitonutrientes de las mismas muestras. La observación más crítica de la tabla 17B es que HP/HT SCCO2 no extrae ningún lípido polar (PoL). Ni PL ni GL son solubles en HP/HT SCCO2. El SCCO2 extrae una gran fracción del NL. La tabla 17C muestra la distribución de FA en las clases NL, PL y GL y la fracción de NL, PL y GL en la muestra global. En el CAE, los NL son aproximadamente el 75 % de los FA y el resto de los FA se reparten casi a partes iguales entre PL y GL. En la fracción de HP/HT SCCO2, los NL están concentrados y hay cero PL y cero
GL. Los NL pasan de ser el 23,5 % en peso del CAE al 69,3 % en peso en el concentrado de NL (HP/HT SCCO2). El MONL se elimina casi por completo en el concentrado de NL. Finalmente, la fracción de concentrado DME o PoL contiene prácticamente todo el PoL del CAE. La distribución de FA en el concentrado de PoL contiene un 40,4 % de NL, un 28,0 % de PL, un 31,6 % de GL. En la muestra total de DME, los lípidos totales son un 62,4 % en peso, compuesto por un 19,3% en peso de NL, un 18,9 % en peso de PL y un 24,3 % en peso de GL.
TABLA 17A
TABLA 17C
Para crear la concentración controlada de EPA en la mezcla, la fracción de NL debe concentrarse aún más en el EPA. Como se muestra en la figura 1, los lípidos de la fracción de NL deben homogeneizarse. Esto significa que cualquier ácido graso asociado a una cadena principal de glicerol debe separarse de esta cadena principal. Es posible una baja concentración del ácido graso de EPA mientras que el EPA se conjuga con la cadena principal de glicerol. Los métodos adecuados para la homogeneización de los FA incluyen la transesterificación para formar ésteres metílicos o etílicos o la hidrólisis para crear los FFA. El método preferido es la hidrólisis para crear FFA. La transesterificación para formar ésteres metílicos o etílicos requiere etapas adicionales en el proceso y el consumo de metanol o etanol durante la transesterificación. La hidrólisis puede realizarse mediante saponificación y acidificación o hidrólisis directa por vapor a presión. Una vez que los ácidos grasos se liberan del enlace covalente con la cadena principal de glicerol, se pueden reorganizar según una combinación de su peso molecular y su grado de insaturación (es decir, el número de dobles enlaces). Se pueden utilizar muchos métodos para concentrar el EPA. Por ejemplo, la cristalización con urea puede utilizarse para eliminar la mayoría de los FA saturados y monoinsaturados de la mezcla. Además, la mezcla de ácidos grasos puede disolverse en disolvente y complejarse con nitrato de plata o sílice funcionalizado con plata. Esto tiene el efecto neto de eliminar el material altamente poliinsaturado del equilibrio de la mezcla. Otra alternativa es utilizar el perfil de presión con SCCO2 para eliminar selectivamente los componentes de menor peso molecular (es decir, C12-C18) de los componentes de mayor peso molecular (es decir, C20).
La figura 4 muestra la combinación de hidrólisis y fraccionamiento con SCCO2 para crear un concentrado de EPA FFA. La fracción de NL se hidroliza primero para formar FFA. Esto puede hacerse por diversas rutas que son conocidas por los químicos de lípidos. Los métodos más comunes son la saponificación, seguida de acidificación y la acidificación directa. En términos de rendimiento del producto, la saponificación es una ruta útil porque la primera etapa de la reacción forma irreversiblemente una sal de ácido graso. En este caso, la mezcla de lípidos neutros se combina con KOH o NaOH en presencia de un exceso de agua. El enlace oxilo entre el ácido graso y la cadena principal de glicerol se rompe y se forma la respectiva sal de K o Na. Esta reacción se completa a reflujo en condiciones de temperatura entre 50 y 90 °C. Los componentes de TG y DG se convierten en una sal y en glicerol libre. El glicerol libre es altamente polar. La solución salina se trata con un ácido, tal como ácido fosfórico, sulfúrico o clorhídrico. Esto elimina el catión de la sal y forma el correspondiente ácido graso libre (FFA). La solución se divide en dos fases: una fase orgánica y otra acuosa. En el método de acidificación directa, la reacción tiene menos etapas pero es reversible. Por tanto, el rendimiento a FFA puede no ser tan grande como en la vía de saponificación. Con acidificación, el lípido neutro se combina con agua y ácido fuerte, tal como sulfúrico, clorhídrico, fosfórico o fórmico. Al lípido neutro se le añade agua en exceso estequiométrico, del orden de 6 veces. Se añade ácido para reducir el pH a aproximadamente 2. La mezcla se calienta a reflujo a una temperatura entre 60 y 100 °C. Esta reacción, aunque se produce en una sola etapa, es reversible. Se necesita un exceso de agua para impulsar el equilibrio en dirección de los FFA.
Una vez que el lípido neutro se ha hidrolizado para formar FFA, la fracción EPA de esta mezcla puede concentrarse aún más. En la etapa de procesamiento anterior, todos los triglicéridos y diglicéridos se han convertido en FFA. Esto se conoce como aceite de alta acidez, una mezcla de diferentes compuestos de FA que se encuentran predominantemente en forma de ácidos grasos libres. Aunque se sabe por la bibliografía que el SCCO2 puede concentrar el Omega-3 a partir de ésteres de metilo y, por extensión, de ésteres de etilo (Nilsson, et.al., "Supercritical Fluid CO2 Fractionation of Fish Oil Esters" en Advances in Seafood Biochemistry, 1992), no se sabía previamente que el SCCO2 podía fraccionar mezclas de FFA. Los FFA son motivos polares. La idea habitual sobre la solubilidad en SCCO2 es que estos compuestos serían insolubles en SCCO2 y, por lo tanto, no son susceptibles de ajustar las características de disolución del SCCO2. Sorprendentemente, los presentes inventores han observado que el SCCO2 es capaz de fraccionar los FFA según su peso molecular. Sin limitarse ninguna teoría concreta, el efecto no polar de
la larga cadena de ácido carboxílico de 8 a 20 moléculas de carbono supera a las características polares del grupo carbonilo. Por tanto, en presencia de condiciones isotérmicas, el aumento de la presión de SCCO2 en aproximadamente 100 bar da lugar a una solubilidad cada vez mayor para los ácidos carboxílicos de mayor peso molecular. El uso de SCCO2 a una presión superior a 100 bar y 40 °C puede utilizarse para eliminar los ácidos grasos libres de menor peso molecular de los ácidos grasos libres de mayor peso molecular. Esto permite concentrar los componentes de C20, que incluyen EPA y ARA, a la vez que se reducen o eliminan los componentes C8, C10, C12, C14, C18. Esto permite al menos duplicar la concentración de EPA. Después de la concentración, esta es la corriente de FFA con EPA concentrado (EPA Conc) y es el tercer constituyente de la mezcla para crear una formulación estandarizada de EPA.
Sorprendentemente, los presentes inventores han observado que una materia prima con alto contenido en FFA puede fraccionarse por el gradiente de presión de SCCO2. A modo de ejemplo, se obtuvo una materia prima de biomasa de S14 mediante un método de extracción por hidrólisis. La biomasa se trató con ácido sulfúrico y se calentó a 70 °C. A continuación, la mezcla de biomasa se extrajo con hexanos. Después de evaporar los hexanos, se recuperó un aceite de algas parcialmente hidrolizado. Esta mezcla tenía aproximadamente un 44,7% de FFA con un 80,03% en peso de TFA. La composición de la materia prima se muestra en la tabla 18. En condiciones isotérmicas de 60 °C, este aceite se extrajo con un perfil de presión, comenzando a 2500 psi (172 bar) para la primera fracción (F1) y aumentando 100 psi (6,9 bar) con cada fracción posterior (es decir, 2600 psi (179 bar) para la segunda fracción (F2), 2700 psi (186 bar) para la tercera fracción (F3), etc.). La presión final para la fracción F12 fue de 5000 psi (345 bar). De este modo, se extrajo por completo la materia prima.
El nivel de FFA y el porcentaje de la alimentación para cada fracción se muestra en la tabla 19. Los niveles de FFA se muestran en la gráfica de la figura 12. Tanto la tabla como la figura muestran altos niveles de FFA en las fracciones F1 a F6. En las fracciones F7 a F12, hay presencia de triglicéridos no hidrolizados. La tabla 20 muestra las composiciones de FA de las fracciones F1 a F7 y el porcentaje de la masa de materia prima que se recuperó en cada una de estas fracciones. Sorprendentemente, los compuestos de menor peso molecular se concentraron en las fracciones F1 a F3. Los compuestos de mayor peso molecular se concentraron en las fracciones F4 a F6. F7 es una combinación de EPA FFA y TG de menor peso molecular basándose en la medición de FFA del 23,1 % frente al 68,5 % en F6. F7 tiene una cantidad significativa de EPA en su interior, por lo que se incluye con la fracción de mayor PM a pesar de la presencia de TG de menor PM. De manera colectiva, estos datos implican que si se extrajera una materia prima de FFA con condiciones de proceso similares a las de F3, el extracto resultante se concentró en los FA de menor peso molecular, mientras que los FA de mayor peso molecular serían el residuo. Esto puede lograrse en un extractor de columna en contracorriente. El extracto es el concentrado de los compuestos de menor peso molecular. El refinado (parte inferior de la columna) es el concentrado de los compuestos de mayor peso molecular, incluido el EPA. Basándose en la relación de la masa recuperada en cada clase de peso molecular, puede definirse una fracción de masa eficaz según el intervalo de peso molecular, como se indica en la tabla 21. Esta tabla muestra que el 85 % en peso del EPA de la materia prima hidrolizada puede recuperarse en la fracción concentrada de EPA (refinado). La figura 13 muestra la distribución de varios componentes de peso molecular característicos y el nivel de FFA asociado a cada fracción.
TABLA 18
continuación
TABLA 19
TABLA 21
Un ejemplo típico de concentración de EPA se muestra en la tabla 22. Una materia prima derivada de algas S12 se fraccionó primero con SCCO2 para eliminar los NL de los demás componentes del c Ao . A continuación, esta mezcla se hidrolizó para formar ácidos grasos libres. La mezcla de alimentación tenía más de un 85% de FFA. En la alimentación, el EPA constituye el 46 % del ácido graso y el 28,7 % en peso de la mezcla. Esta mezcla se concentró con SCCO2 siguiendo el método descrito anteriormente. En la mezcla concentrada de EPA, el EPA es el 65,1 % del ácido graso y el 48,1 % en peso de la mezcla. No había lípidos polares ni en la materia prima de FFA ni en el concentrado de EPA. La relación de EPA a Omega-3 total es superior al 99 % tanto para el material de partida como para el concentrado de EPA, un valor típico para las algas S12.
Esta facción con alto contenido de EPA se utiliza para mantener un nivel consistente de EPA en la formulación estandarizada. Este FFA se encuentra en una forma de FFA, y, por lo tanto, facilita una bioabsorción más rápida. La relación de EPA a Omega-3 total es superior al 99 % en este ejemplo. Esto se utiliza para mantener la alta fracción de EPA respecto al total de Omega-3 en la formulación estandarizada. Con respecto a esta mezcla, la relación de EPA a EPA total es siempre superior al 94 % y más típicamente al 95 %, 96 %, 97 % o 98 %.
TABLA 22
continuación
Se mezclan tres componentes para formar una combinación estandarizada de EPA y lípidos polares: el CAO, el PoL conc y el EPA Conc se utilizan para crear un producto estandarizado que controla el contenido tanto de EPA como de lípidos polares en la mezcla. Nominalmente, el EPA es un 25 % en peso, los lípidos polares totales son más de un 15 % en peso, con más de un 5 % en peso de PL y más de un 10 % en peso de GL.
Las tablas 23 y 24 muestran el perfil de ácidos grasos y el perfil de lípidos polares, respectivamente, de una formulación típica estandarizada de lípidos polares y EPA. En este ejemplo, el CAO no se utiliza en la mezcla. La contribución de los lípidos polares a la formulación estandarizada proviene de la fracción PoL conc. La fracción PoL está compuesta por fosfolípidos y glicolípidos. En el PoL, el TFA (ácido graso total) puede variar entre el 25 y el 45 % en peso, donde un valor típico y medido era de aproximadamente el 35 % en peso. En este ácido graso, el EPA puede variar desde un mínimo del 5 % en peso hasta un máximo del 25 % en peso. Un valor típico era de aproximadamente el 10 % en peso (medido). En esta medición concreta, el EPA representaba aproximadamente el 29 % en peso de la distribución de ácidos grasos.
Las proporciones de PL y GL pueden variar. Los presentes inventores han purificado una fracción de PL/GL que elimina completamente los TG/DG/MG y los FFA. Por tanto, la fracción tiene cero lípidos neutros. En un ejemplo de distribución de lípidos polares, el PL era de un 20 % en peso y el GL de un 35 % en peso. Por tanto, el PL y el GL representaban el 37% y el 63 % en peso de los lípidos polares, respectivamente. Los ácidos grasos se distribuyeron entre PL y GL en un 39,5 % y un 60,5 %, respectivamente. Dado que la distribución de los ácidos grasos entre las clases de lípidos es casi idéntica a la relación de las dos clases de lípidos, lo más probable es que el EPA se distribuya uniformemente por peso. Por tanto, una distribución típica del EPA sería del 39,5 % en peso con el PL y del 60,5 % con el GL. Una proporción razonable de distribución de EPA entre PL y GL estaría entre 3:1 y 1:3. Por tanto, en un extremo, el EPA puede ser del 64 % con el PL y del 36 % con el GL. En el otro extremo, el e Pa puede ser del 16 % con el PL y del 83,6 % con el GL. Es más probable que el EPA se incline por el GL que por el PL; sin embargo, dependiendo del historial metabólico y ambiental, las algas podrían producirlo en cualquier distribución.
El nivel de EPA puede ajustarse utilizando el EPA-FFA del EPA Conc. Obsérvese que la relación de EPA a Omega-3 total es superior al 99 %. El EPA constituye más del 25 % de la mezcla. Un valor típico es de aproximadamente el 25 %; sin embargo, con un mayor refinado del concentrado EPA, este valor puede llegar a ser de aproximadamente el 50 %. Los valores característicos de la formulación estandarizada son del 30 %, 35 %, 40 %, 45 % y 50 %. C16:0 y C16:1, colectivamente, representan el 11 % de la mezcla. Un intervalo típico es del 2 al 15 % en peso. En cualquier caso, el total de los ácidos grasos C16 estará presente en la mezcla en una cantidad mayor del 2 % en peso e inferior al 20 % en peso. Los compuestos de menor peso molecular, tales como C10:0, C12:0, C14:0, son componentes relativamente menores en la mezcla. Todos estos componentes pueden ser detectables. Los ácidos grasos C14:0 están presentes en un porcentaje mayor del 0,2 % en peso y menor del 5 % en peso de la mezcla estandarizada. Los compuestos C18 representan un componente menor de la mezcla estandarizada y son típicamente menos del 5 % de la composición. La composición contiene cantidades detectables de C18:0, C18:1u>9, C18:1u>7, C18:2w6, C18:3w3 y todos los compuestos de esta lista, distintos de C18:0, están presentes en la mezcla estandarizada en una fracción de masa mayor del 0,2 % en peso y menor del 3 % en peso.
TABLA 23
continuación
En la tabla 24, se muestra la composición de lípidos polares y fitonutrientes. El PL y el GL están asociados al concentrado del PoL. Hay cero PL y GL en el concentrado de EPA. Los fitoesteroles tienen una mayor concentración en el concentrado de EPA. Esto es característico del material fraccionado con SCCO2, ya que los carotenoides son muy solubles en SCCO2. La mezcla estandarizada contiene un total del 10,6 % en peso del PL total y del 19,7 % en peso del GL total.
Estos son valores típicos. Los componentes del PL siempre contienen PC y PG. Otros PL que pueden existir en la mezcla son 2 LPC, P i y PE. El PC y el PG suelen ser superiores al 30 % en peso y al 15 % en peso, respectivamente, de los componentes del PL. La relación de GL a PL puede variar de 0,75 a 4,0, con valores típicos en el intervalo de I , 5 a 2,5. El GL siempre contiene DGDG y MGDG. Normalmente, el DGDG es mayor del 50 % en peso del GL, con valores más típicos del 50 % en peso, 55 % en peso, 60 % en peso, 65 % en peso, 70 % en peso, 75 % en peso u 80 % en peso. La mezcla estandarizada contiene al menos un 0,1 % en peso de fitoesteroles, con un intervalo típico entre el 0,25 % en peso y el 0,75 % en peso. La clorofila está presente en mayores cantidades. Es típico un valor del I I , 1 % en peso. Los niveles de clorofila no son inferiores al 1 % en peso de la mezcla estandarizada y más típicamente al 5 % en peso, 6 % en peso, 7 % en peso, 8 % en peso, 9 % en peso, 10 % en peso, 11 % en peso, 12 % en peso, 13 % en peso, 14 % en peso o 15 % en peso de la mezcla. Además, la clorofila suele estar en el intervalo del 8 al 12 % en peso. La cantidad de manitol en la mezcla es de entre el 0,1 % en peso y el 3,0 % en peso. Un valor típico es de aproximadamente el 2 % en peso y más típicamente del 0,5 % en peso, 1,0 % en peso, 1,5 % en peso o 2,0 % en peso.
Los componentes de una realización típica de la mezcla estandarizada se muestran en la figura 14. La formulación incluye PL, GL, NL como TG y DG y NL como FFA. El EPA se distribuye entre todas estas clases de lípidos. La mezcla contiene componentes menores de fitonutrientes, entre los que se incluyen clorofila, manitol, fitoesteroles y carotenoides. La distribución de los ácidos grasos entre las diferentes clases de lípidos se muestra en la figura 15, con un 53 % en peso como FFA, un 9 % en peso como TG y DG neutros, un 16 % en peso como PL y un 22 % en peso como GL. La fracción de FFA puede ser tan baja como del 30 % en peso y tan alta como del 60 % en peso, con valores más típicos del 40 % en peso, 45 % en peso, 50 % en peso y 55 % en peso. El tipo NL como fracción de TG/DG puede ser tan bajo como del 1 % en peso y tan alto como del 14 %. Los valores típicos son del 5 % en peso, 6 % en peso, 7 % en peso, 8 % en peso, 9 % en peso y 10 % en peso. El PL puede variar entre el 5 % y el 30 %, con valores típicos del 12 % en peso, 14 % en peso, 16 % en peso, 18 % en peso y 20 % en peso. El GL puede variar en el intervalo de 10 % en peso al 40 % en peso, con valores típicos del 16 % en peso, 18 % en peso, 20 % en peso, 22 % en peso, 24 % en peso y 26 % en peso.
Sección experimental 2
Método de procesamiento simplificado
Esta sección resume un método simplificado para producir las presentes formulaciones de EPA que aprovecha las mejoras en el cultivo de la biomasa de Nannochloropsis que eleva la fracción de EPA en el perfil de ácidos grasos de la biomasa de algas a más del 35 % en peso. En este escenario, tanto los lípidos polares como los neutros tienen un mayor contenido de EPA. En la figura 6 se representa un esquema de la metodología. Generalmente, este proceso elimina la etapa de someter el CAO a extracción con SCCO2 para dividir el CAO en una fracción de lípidos neutros y una fracción de lípidos polares. En cambio, una primera parte del CAO se somete a hidrólisis y fraccionamiento de los ácidos grasos libres y la segunda parte del CAO se incluye directamente en la formulación final de mezcla de EPA. Generalmente, la primera porción y la segunda porción del CAO son aproximadamente iguales, o tienen una relación de volumen en el intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3.
Como se describe en la Sección experimental 1, se usa un disolvente orgánico compuesto por los géneros de cetonas y alcoholes y mezclas de los mismos para crear CAE a partir de la biomasa de algas húmeda. El contenido sólido de esta biomasa húmeda es mayor del 17 % en peso.
Tras la recuperación del disolvente, el CAE resultante puede solubilizarse en metanol y luego añadirse a un sistema de partición líquido-líquido. Una combinación típica de disolventes sería heptano (Hep), acetato de etilo (EtAc), metanol (MeOH), y agua (H2O) en una relación en volumen de 1:1:1:1. La mezcla se agita y se deja reposar. El material se divide en una capa orgánica superior dominada por el Hep y el EtAc y una capa acuosa inferior compuesta por MeOH y H2O. Los lípidos neutros y polares, los esteroles y el colesterol tienen un coeficiente de distribución mucho mayor para la capa orgánica y permanecen predominantemente en ella. Los carbohidratos solubles en agua, incluido el manitol, las proteínas hidrosolubles y el glicerol se disuelven principalmente en la capa acuosa.
En diversos aspectos de la divulgación, la partición líquido-líquido puede emplear disolventes orgánicos alternativos respetuosos con el medio ambiente para cualquiera de los componentes Hep, EtAc, MeOH o H2O. Los disolventes respetuosos con el medio ambiente ilustrativos incluyen agua, acetona, etanol, 2-propanol, 1-propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, metil etil cetona (MEK), 1-butanol y t-butanol. Otros disolventes útiles para la partición líquido-líquido incluyen líquido de ciclohexano, heptano, tolueno, metilciclohexano, metil t-butil éter, isooctano, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano (THF), xilenos, dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético y etilenglicol.
Como ejemplo típico de partición de líquidos, se disolvieron 11,9 g de CAE en 33 ml de MeOH. Esta solución se añadió a una mezcla de 125 ml de EtAc y 125 ml de Hep. La combinación se mezcló bien en un embudo de separación. Se añadieron 125 ml de H2O a esta mezcla y se agitó adicionalmente. Se dejó que el sistema se asentara en dos fases: una capa orgánica superior y una capa acuosa inferior.
La composición del material de alimentación era un CAE típico:
Humedad: 1,40 % en peso
FFA = 5 % en peso
Ácidos grasos totales (TFA): 36,4 % en peso
EPA en la mezcla: 14,6 % en peso
EPA en ácido graso (FA): 40,8 %
PL totales: 9,1 % en peso
GL totales: 14,9 % en peso
Lípidos polares totales (LPT): 24,0 % en peso
Colesterol/fitoesteroles: 1,0 % en peso
Clorofila: 11,8 % en peso
Manitol: 7,3 % en peso
Glicerol 0,4 % en peso
] Tras la recuperación del disolvente, la fase orgánica contenía el CAO recuperado. Esto supuso un 66,2 % en peso de los materiales de alimentación. Tenía los siguientes componentes sin disolventes:
Humedad: menos del 1,76 % en peso
FFA = 21,6 % en peso
TFA: 51,6 % en peso
EPA: 18,5 % en peso
EPA en FA: 35,9 %
PL totales: 14,3 % en peso
GL totales: 21,9 % en peso
PoL totales: 36,2 % en peso
Fitoesteroles: 5,4 % en peso
Clorofila: 5,4 % en peso
Manitol: 0,0 % en peso
Glicerol 0,0 % en peso
La recuperación del EPA en la capa orgánica fue del 95,9 % en peso. El contenido de EPA en este CAO es mayor del 15 % en peso y el PoL total es mayor del 25 % en peso. Dado que la materia prima tiene un alto contenido de EPA, este CAO puede servir, sin más tratamiento, como PoL concentrado para formar la mezcla de EPA estandarizada.
Tras la evaporación del disolvente (incluida el agua), la capa acuosa (41,3 % de la alimentación) tenía los siguientes componentes:
Humedad: más del 1,03 % en peso
FFA = 32,0 % en peso
TFA: 3,14 % en peso
EPA: 1,27 % en peso
EPA en FA: 40,6 %
PL totales: 2,3 % en peso
GL totales: 2,0 % en peso
PoL totales: 4,3 % en peso
Fitoesteroles: 0,02 % en peso
Clorofila: 0,3 % en peso
Manitol: 5,8 % en peso
Glicerol 2,2 % en peso
Hubo un 4,1% de pérdida de EPA en la capa acuosa.
Con este CAO, se tiene la opción de hidrolizar el CAO directamente (como se muestra en la figura 6) o hidrolizar una parte del CAE. En cualquier caso, todas las clases de lípidos hidrolizados se convierten en FFA. A continuación este FFA se fracciona con un perfil de presión para eliminar preferencialmente una fracción rica en EPA. Se trata de EPA FFA (o EPA-FFA) concentrado. Al conocer la composición del CAO y del EPA-FFA, las proporciones de masa pueden determinarse para crear una formulación EPA estandarizada.
Sección experimental 3
Distribución de lípidos y metabolitos en tejidos de rata
El objetivo del estudio en ratas era examinar la digestibilidad y la distribución de los lípidos y los metabolitos en los órganos de ratas, incluido el plasma, el cerebro, el hígado, el tejido adiposo retroperitoneal y el tejido adiposo gonadal después de un ensayo de alimentación de siete días suplementado con krill o EicoOil. En este estudio, se sometió a dos grupos de ratas Sprague Dawley macho y hembra a alimentación por sonda nasogástrica con krill y EicoOil. El aceite de krill fue aceite de krill de n Ow Food Supplements que contiene Neptune Krill Oil (NKO) de Neptune BioTech Ltd, Canadá, que tenía un 23 % de Omega-3 total, con un 13 % de EPA y un 7,5 % de DhA y un 39 % de fosfolípidos. EicoOil es una formulación polar y de EPA derivada del extracto de Nannochloropsis oculata que tiene un total de Omega-3 de aproximadamente el 25 % en peso de EPA en una variedad de clases de lípidos y aproximadamente el 15 % en peso de lípidos polares compuestos por una combinación de glicolípidos (aproximadamente el 10 % en peso) y fosfolípidos (aproximadamente el 5 % en peso), en una proporción de aproximadamente 2:1. EicoOil tiene un 0 % en peso de DHA.
En el estudio, el número de ratas macho y hembra fue idéntico. El peso corporal típico estaba en el intervalo de 200 250 g al inicio del estudio. El peso mínimo y máximo de los animales individuales estaba dentro del intervalo de ±20 % del peso medio del grupo. Se aclimató a las ratas durante cinco días antes del ensayo de alimentación. Se dio de comer a voluntad a los animales una dieta para roedores comercial (dieta con un contenido de proteína global certificado del 18 % de Tekland (n.° de cat: 2018SC), Madison, WI, EE. UU.), una dieta que contiene un 18,6 % de proteína bruta, un 6,2 % de grasa bruta, un 44,2 % de carbohidratos, un 3,5 % de fibra bruta, un 14,7 % de fibra de detergente neutro y un 5,3 % de cenizas. La dieta comercial para roedores contenía un 0,9 % de ácidos grasos saturados, un 1,3 % en peso de ácido graso monoinsaturado y un 3,4 % en peso de ácido graso poliinsaturado. Los principales componentes de los ácidos grasos eran un 0,7 % en peso de palmítico (C16:0), un 0,2 % en peso de esteárico (C18:0), un 1,2 % en peso de oleico (C18:1w9), un 3,1 % en peso de linoleico (C18:2w6) y un 0,3 % en peso de alfa-linolénico (C18:3u>3). Los animales tuvieron libre acceso a agua potable acidificada (con un pH entre 2,5 y 3,5) obtenida del suministro municipal de agua. Los animales se alojaron en un entorno de clima controlado con un intervalo de temperatura entre 20-24 °C y una humedad relativa del 30-70 % con un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Se alimentó a los animales con 5 ml de aceite por kg de peso corporal. La concentración total de EPA más DHA en el aceite de krill es de 230 mg/g. El total de e Pa más DHA en EicoOil es de 250 mg/g. La cantidad total de aceite suministrada a cada rata durante siete días es de 35 ml/kg de peso corporal. Para el aceite de krill (densidad de 0,9 g/ml), esto fue 31,5 g de aceite y 7,245 g de EPA+DHA total, ambos por kg de peso corporal. Para EicoOil (densidad de 0,836 g/ml), esto fue 29,3 g de aceite y 7,315 g de EPA+DHA total, ambos por kg de peso corporal. Tanto para el aceite de krill como para EicoOil, la dosis se diluyó además a 1:1 con aceite de oliva a 37 °C.
Los animales se dividieron en dos grupos (A y B), cada uno con cinco ratas hembra y cinco macho. Antes de la alimentación con la dieta suplementada con Omega-3, ambos grupos fueron aclimatados durante cinco días. El grupo A fue alimentado con aceite de krill por sonda durante los días 0 a 6 del estudio. El grupo B fue alimentado por sonda oral con EicoOil durante los días 0 a 6 del estudio. En todos los casos, la alimentación por sonda se hizo en las horas de la mañana (8:00-10:00 AM). El día 7, se sacrificó a los animales y se extrajo sangre mediante punción cardíaca. También se recogieron el cerebro, el hígado, el tejido adiposo gonadal y el tejido adiposo retroperitoneal. La sangre se centrifugó en tubos con EDTA durante 15 minutos a 5000 rpm a 4 °C. La capa superior (plasma) se separó mediante una pipeta y se colocó en un tubo de recogida de muestras. El plasma y los órganos se almacenaron a 80 °C hasta el momento del análisis. El plasma y los órganos se procesaron mediante extracción Folch para recuperar los lípidos y se convirtieron en ésteres metílicos para el análisis de ésteres metílicos de ácidos grasos (FAME) mediante el método AOAC 963.22. Los resultados se expresaron basándose en el peso del órgano como |jg de ácido graso por cada 100 mg de tejido.
Los resultados del análisis se proporcionan en las tablas 25-29 y se representan en la figura 17 para la concentración de ácidos grasos en el plasma sanguíneo, el cerebro, el hígado, el tejido adiposo gonadal y el tejido adiposo retroperitoneal, respectivamente. Una rata hembra del grupo del aceite de krill murió por causas no relacionadas con la prueba antes de la conclusión del ensayo de alimentación. Los resultados se proporcionan como la suma de EPA y ácido docosapentaenoico (DPA) (C22:5u>3), designado como EPA*. El DPA se sintetiza directamente a partir del EPA in vivo. El Omega-3 total se centra en el contenido de EPA* DHA en los órganos. Se combinaron los resultados de las ratas macho y hembra. Los datos se analizaron con la versión 9.1 de SAS® (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte, EE. UU.) por MediStat Ltd. (Israel). Se aplicó la prueba de la T de dos muestras y la prueba no paramétrica de suma de intervalos de Wilcoxon Mann Whitney para muestras independientes para comprobar la significación estadística de la diferencia en todas las variables entre el aceite de krill y el EicoOil. Todas las pruebas fueron bilaterales, y un valor de p de 0,05 o menos se consideró estadísticamente significativo.
Los resultados muestran que no hay diferencias estadísticamente significativas entre la actualización de EPA y DHA del aceite de krill EicoOil y NOW n Ko . EicoOil tiene coeficientes de absorción en el tejido de las ratas similares a los del aceite de krill. Lo que es más importante, los lípidos polares de EicoOil, es decir, la combinación de fosfolípidos y glicolípidos, actúan de forma similar a los fosfolípidos del aceite de krill en el transporte de los ácidos grasos a través
de la barrera intestinal y hacia el plasma sanguíneo y, posteriormente, depositan el ácido graso en los distintos tejidos examinados. Además, ya que la cantidad de lípidos polares del EicoOil era del 15 % frente al 39 % del aceite de krill, aparentemente, la combinación de glicolípidos y fosfolípidos parece permitir que una menor cantidad de lípidos polares combinados mejore la captación de Omega-3 en los órganos de las ratas frente al fosfolípido solo en el krill.
Sección experimental 4
Estudio de biodisponibilidad en seres humanos
El ensayo piloto en seres humanos fue un estudio abierto, de dosis única, cruzado en dos grupos, de dos productos diferentes de ácidos grasos Omega-3 de fuentes de algas y krill para evaluar la biodisponibilidad y la disposición de los ácidos grasos Omega 3 en voluntarios varones sanos. El objetivo del estudio era evaluar la señal farmacocinética tras una dosis única de formulación de Omega-3 (EicoOil) procedente de algas, en comparación con una dosis única de una formulación de Omega-3 (Krill) basada en una fuente de krill durante las primeras 10 horas con respecto a las concentraciones de EPA y DHA en los lípidos plasmáticos. EicoOil es una formulación polar y de EPA derivada del extracto de Nannochloropsis oculata que tiene un total de Omega-3 de aproximadamente el 25 % en peso principalmente en forma de EPA y en una variedad de clases de lípidos y aproximadamente el 15 % en peso de lípidos polares compuestos por una combinación de glicolípidos (aproximadamente el 10 % en peso) y fosfolípidos (aproximadamente el 5 % en peso), en una proporción de aproximadamente 2:1. EicoOil tiene un 0 % en peso de DHA. El aceite de krill fue aceite de krill de NOW Food Supplements que contiene Neptune Krill Oil (NKO) de Neptune Technologies and Bioresources Inc., Canadá, que tenía un 23 % de Omega-3 total, con un 13 % de EPA y un 7,5 % de DHA y un 39 % de fosfolípidos.
Se inscribieron en el estudio diez voluntarios varones sanos no fumadores. Cada voluntario fue seleccionado por el investigador para el estudio en función de una serie de criterios de inclusión y exclusión de acuerdo con las tablas 30 y 31. Antes de los periodos de prueba, se analizó la historia clínica, las medicaciones concomitantes, la exploración física, la altura/peso/índice de masa corporal, las constantes vitales, el ECG y los datos de analítica clínica de los pacientes. La analítica clínica se realizó antes del periodo de ensayo con las pruebas enumeradas en la tabla 32. Los voluntarios debían abstenerse de tomar medicamentos de venta libre o hierbas medicinales. Además, no se permitió la toma de medicamentos que se sabe que afectan a los niveles de ácidos grasos Omega-3 o para controlar la inflamación durante los periodos de reposo farmacológico o de administración. Todos los voluntarios recibieron instrucciones dietéticas antes del inicio de los períodos de ensayo, que incluyen evitar el consumo de aceite de pescado durante un periodo de reposo farmacológico antes de cada fecha de administración.
____________________________________________ TABLA 30_____________________________________________ _______________________________________ Criterios de inclusión_______________________________________ 1. Sujeto es un varón de 18-45 años, inclusive.
2. El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) de >20 y <32 kg/m2 en la selección.
3. El sujeto no es fumador.
4. El investigador considera que el sujeto goza de buena salud en general según su historia clínica, valores analíticos, exploración física, constantes vitales y electrocardiograma de 12 derivaciones.
5. El sujeto está dispuesto a cumplir el protocolo del estudio.
6. El sujeto entiende los procedimientos del estudio y firma los formularios de consentimiento informado para _____ participar en el estudio._________________________________________________________________________
___________________________________________ TABLA 31___________________________________________
_____________________________________ Criterios de exclusión______________________________________ 1. Resultados de las analíticas anómalos clínicamente relevantes en la selección (según el criterio del investigador).
2. El sujeto tiene antecedentes o presencia de trastornos metabólicos, endocrinos, cardiovasculares, hepáticos, renales, hematológicos, inmunológicos, neurológicos, psiquiátricos o biliares clínicamente importantes.
3. Diabetes existente (tipo 1 o tipo 2).
4. El sujeto tiene antecedentes o presencia de trastornos gastrointestinales crónicos clínicamente importantes (por ejemplo, enteropatía inflamatoria (EI)), síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad celíaca, cáncer).
5. Antecedentes recientes (en los 12 meses anteriores a la selección) de fuerte potencial de abuso de alcohol o sustancias. El abuso de alcohol se define como >21 bebidas por semana en hombres (1 bebida = 340 ml de cerveza, 142 ml de vino, o 4 cl de aguardientes destilados).
6. El sujeto consume más de una comida de pescado azul a la semana.
7. Uso de cualquier medicamento con receta en las 2 semanas anteriores al día 1 y uso de cualquier medicamento de venta libre en 1 semana antes del día 1.
8. Uso de cualquier medicamento en las cuatro semanas anteriores al día 1 y durante todo el estudio, con el potencial de controlar la inflamación.
9. Uso de cualquier medicamento en las cuatro semanas anteriores al día 1 y durante todo el estudio, con el potencial de alterar las concentraciones de lípidos.
10. Consumo de aceite de pescado u otros suplementos de aceite en las 3 semanas anteriores al día 1 y durante todo el estudio.
11. Participación en otro ensayo clínico 30 días antes del día 1.
12. Alergia o sensibilidad conocida a los ácidos grasos omega-3, al pescado, a otros mariscos o a cualquier _____ ingrediente de los medicamentos del estudio.____________________________________________________
__________________________________________(continuación)__________________________________________ _____________________________________ Criterios de exclusión_______________________________________ 13. El individuo tiene una afección que el investigador cree que podría interferir con su capacidad para otorgar el consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio, que puedan afectar a la interpretación _____ de los resultados del estudio o poner al sujeto en un riesgo indebido.________________________________
___________________________TABLA 32___________________________________________ _________________ Análisis de laboratorio clín ico_________________________________ globina, hematocrito, GR, GB con recuento diferencial de leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, s, linfocitos)
LT, GGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, colesterol total, HDL, LDL, triglicérido, proteína N, creatinina, sodio, potasio, cloruro, calcio, fósforo, LDH
sHB y HCVAB
mia
ra reactiva con medición de pH, peso específico, proteínas, glucosa, cetonas, bilirrubina, os, urobilinógeno Detección de drogas en orina: barbitúricos, opiáceos, anfetaminas,
Durante el estudio, se monitorizó a los pacientes para detectar acontecimientos adversos (AA), un acontecimiento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se ha administrado un producto o dispositivo y que no tiene necesariamente una relación causal con este tratamiento. Un AA puede ser cualquier signo desfavorable o no deseado (incluido un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociada temporalmente al uso de un producto o dispositivo, esté relacionado o no con el producto o dispositivo. No se produjeron AA durante este estudio piloto.
Los diez sujetos masculinos sanos fueron asignados al azar (1:1) a una de las dos secuencias de tratamiento: periodo de reposo farmacológico de 7 días, una dosis de Krill o de EicoOil, un período de reposo farmacológico de 7 días y una dosis de EicoOil o Krill. Durante el periodo de estudio de dieciséis días, se administró a cada sujeto tanto Krill como EicoOil. Tanto en el tratamiento A como en el B, la dosis fue de 1,5 g de Omega-3 total en forma de cápsulas de gelatina blanda. El posible sesgo en la asignación de los sujetos a los tratamientos se evitó mediante la asignación aleatoria de los sujetos a la secuencia de tratamiento.
Antes de cada dosis única, los sujetos llegaron al centro en ayunas. Tras evaluar la medicación concomitante, los acontecimientos adversos y las constantes vitales, se administró a cada sujeto una sola dosis del producto en investigación durante un desayuno rico en grasas estandarizado que comprendía una tostada con confitura o mermelada (para aportar carbohidratos) y un batido de leche en polvo, nata para montar, aceites y agua para aportar grasas y proteínas. La composición neta se proporciona en la tabla 33.
TABLA 33
Como parte del desayuno rico en grasas, se administró a cada sujetos 1,5 de ácidos grasos Omega-3. Las cápsulas se ingirieron con 200 ml de agua. Se llevó a cabo una comprobación bucal para asegurarse de que el producto se había ingerido. Se permitió a los sujetos beber agua o té, pero ningún otro líquido, hasta que se recogió la última muestra de sangre. Seis horas después del desayuno, se proporcionó una merienda estandarizada baja en grasas.
En cada día de dosificación, se tomaron doce muestras de sangre de 7,5 ml cada una de cada voluntario para el
análisis farmacocinético (PK). Se tomaron muestras de sangre antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 y 10 horas después de la dosis. Cada muestra de sangre se recogió en un tubo de heparina de litio. Las muestras se centrifugaron a 1500 g a temperatura ambiente durante 15 minutos. El plasma se pipeteó en 4 alícuotas de 0,5 ml y se almacenó a -80 °C. Las muestras se enviaron en nieve carbónica al laboratorio de análisis.
En el laboratorio de análisis, las muestras de plasma se procesaron mediante extracción Folch para recuperar los lípidos y se convirtieron en ésteres metílicos para el análisis de los ésteres metílicos de ácidos grasos (FAME) mediante el método AOAC 963.22. Los resultados se expresaron como un cambio de |jg de ácido graso en la muestra en la tabla 34. La muestra de antes de la dosis se usó como referencia para todas las demás muestras. Los resultados se proporcionan en términos de EPA*, la suma de EPA y DPA. El ácido docosapentaenoico (DPA) (C22:5w3) se sintetiza directamente a partir del EPA in vivo. El Omega-3 total se centra en el contenido de EPA* DHA. El cambio en Omega-3 en función del tiempo se muestra en la figura 18 para el EPA* y en la figura 19 para el Omega-3 total. Los datos se analizaron con la versión 9.1 de SAS® (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte, EE. UU.) por MediStat Ltd. (Israel). Se aplicó la prueba de la T de dos muestras y la prueba no paramétrica de suma de intervalos de Wilcoxon Mann Whitney para muestras independientes para comprobar la significación estadística de la diferencia en todas las variables entre el aceite de krill y el EicoOil. Todas las pruebas fueron bilaterales, y un valor de p de 0,05 o menos se consideró estadísticamente significativo.
Los resultados demuestran que la biodisponibilidad del Omega-3 de EicoOil es igual o incluso mejor que la del aceite de krill NOW NKO. La digestión del EicoOil es igual o más rápida que la del aceite de krill NKO. Las dosis comparativas de aceite de algas proporcionan un nivel mucho mayor de EPA y EPA* que el aceite de krill NKO. Lo que es más importante, los lípidos polares de EicoOil, es decir, la combinación de fosfolípidos y glicolípidos, actúan de forma similar a los fosfolípidos del aceite de krill en el transporte de los ácidos grasos a través de la barrera intestinal y hacia el plasma sanguíneo. Además, ya que la cantidad de lípidos polares era de aproximadamente el 15 % del EicoOil frente al 39 % del aceite de krill, aparentemente, la combinación de glicolípidos y fosfolípidos permite que una menor cantidad de lípidos polares combinados mejore la captación de Omega-3 en el plasma humano frente al fosfolípido solo en el krill.
Claims (16)
1. Una composición de EPA que comprende:
del 15 % al 90 % en peso de ácido eicosapentaenoico (EPA) y del 10 % al 70 % en peso de lípidos polares, en donde
los lípidos polares comprenden fosfolípidos y glicolípidos,
del 5 % al 50 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de glicolípidos,
del 3 % al 50 % en peso del EPA en la composición es un conjugado de fosfolípidos, y
en donde la composición comprende menos del 5 % en peso de otros EPA esterificados, no comprende ésteres metílicos ni ésteres etílicos de ácidos grasos, ni ácido docosahexaenoico (DHA), y
en donde la composición es apta para el consumo humano.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde:
(a) la composición no comprende EPA esterificado; o
(b) del 15 % al 85 % en peso del EPA en la composición está en forma de ácido graso libre.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en donde la composición comprende:
(a) una relación de EPA a ácidos grasos omega-3 totales mayor del 90 %;
(b) del 15 % al 75 % en peso de EPA;
(c) del 10 % al 35 % en peso de lípidos polares;
(d) al menos un 13 % en peso de lípidos polares, menos del 0,2 % en peso de conjugados de glicéridos y al menos el 30 % en peso de ácidos grasos libres;
(e) del 0 al 5 % en peso de ácidos grasos C:18; del 0 al 20 % en peso de ácidos grasos C:16; del 0 al 5 % en peso de ácidos grasos C:14; del 0 al 0,5 % en peso de ácidos grasos C:12; y/o del 0 a 0,5 % en peso de ácidos grasos C:10;
(f) la composición comprende menos del 10,0 % en peso de ácido araquidónico;
(g) la composición está sustancialmente libre de células intactas, componentes celulares, polinucleótidos y polipéptidos;
(h) la composición comprende coenzima Q9 (CoQ9) y/o coenzima Q10 (CoQ10);
(i) la composición comprende menos del 1 % en peso de fitoesteroles;
(j) la composición comprende menos del 2 % en peso de carotenoides;
(k) 20-50 % en peso de EPA, 10-25 % en peso de glicolípidos y 5-25 % en peso de fosfolípidos; o
(l) una biodisponibilidad equivalente o mayor de EPA en los tejidos diana en comparación con el aceite de krill.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:
(a) los lípidos polares están formados por conjugados de fosfolípidos y conjugados de glicolípidos en una proporción de % en peso en el intervalo de 3:1 a 1:3;
(b) los conjugados de glicolípidos comprenden uno o más de digalactosildiacilglicerol y monogalactosildiacilglicerol; o
(c) los conjugados de fosfolípidos comprenden uno o más de fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina y fosfatidilglicerol.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición no comprende:
(a) ácidos grasos seleccionados entre el grupo que consiste en ácido octadecatetraenoico o ácido estearidónico (SDA = C18:4u>3), ácido eicosatrienoico (ETE = C20:3u>3), ácido eicosatetraenoico (ETA = C20:4u>3), ácido heneicosapentaenoico o ácido uncosapentaenoico (HPA = C21:5w3) y ácido docapentaenoico (DPA = C22:5u>3); (b) uno o más carotenoides seleccionados entre el grupo que consiste en astaxantina, cis-luteína, trans-luteína, cis-zeaxantina, trans-alfa-criptoxantina, trans-alfa-caroteno, cis-alfa-caroteno, cis-licopeno y trans-licopeno; (c) clorofila c;
(d) uno o más fosfolípidos seleccionados entre el grupo que consiste en N-acil-fosfatidiletanolamina, lisofosfatidilcolina, fosfatidilinositol y fosfatidiletanolamina; o
(e) esfingolípidos.
8. Una cápsula, comprimido, solución, jarabe o suspensión apto para el consumo humano que comprende una composición de EPA de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un alimento, bebida, barrita energética o suplemento nutricional que comprende una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. Una composición de EPA de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una cápsula, comprimido, solución, jarabe o suspensión de la reivindicación 8 o un alimento, bebida, barrita energética o suplemento nutricional de la reivindicación 9, para su uso en un método para prevenir, mejorar, mitigar, retrasar la progresión y/o tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos psiquiátricos, enfermedad cardiovascular, hepatopatía; hepatitis crónica; esteatosis; fibrosis hepática; alcoholismo; malnutrición; nutrición parenteral crónica; deficiencia de fosfolípidos; peroxidación lipídica; desarticulación de la regeneración celular; desestabilización de las membranas celulares; afecciones de la menopausia o posmenopausia; cáncer; envejecimiento; hiperplasia benigna de próstata; nefropatía; edema; enfermedades de la piel; enfermedades gastrointestinales; toxemia del embarazo; artritis; osteoporosis; enfermedades inflamatorias; y enfermedades neurodegenerativas.
11. La composición de EPA para el uso de la reivindicación 10, en donde:
(a) la enfermedad es un trastorno psiquiátrico seleccionado entre el grupo que consiste en depresión, depresión unipolar, depresión mayor, estado de ánimo deprimido y/o depresión posparto, trastorno bipolar, ansiedad, trastornos de pánico y fobia social, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno límite de la personalidad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y trastornos relacionados y anorexia nerviosa;
(b) la enfermedad es una enfermedad cardiovascular seleccionada entre el grupo que consiste en la hipertensión, arteriopatía coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensión arterial y vasculopatías periféricas; o (c) la composición de EPA, una cápsula, comprimido, solución, jarabe o suspensión, alimento, bebida, barrita energética o suplemento nutricional se coadministra con un antidepresivo, un agente antihipertensivo, un agente reductor del colesterol, astaxantina, vitamina E, fosfolípidos, coenzima Q9 (CoQ9) y/o coenzima Q10 (CoQ10).
12. Un método para producir una composición de EPA de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo el método:
(a) proporcionar una pasta de algas;
(b) extraer los lípidos de la pasta de algas con un disolvente orgánico, aislando de este modo un extracto de algas en bruto (CAE) que comprende lípidos neutros y lípidos polares de los componentes hidrosolubles de la pasta; (c) eliminar sustancialmente los componentes hidrosolubles restantes del c A e , obteniendo de este modo un aceite de algas en bruto (CAO);
(d) hidrolizar una primera parte del CAO, liberando de este modo ácidos grasos libres en la porción del CAO; (e) fraccionar los ácidos grasos libres liberados según la longitud de la cadena, aislando de este modo los ácidos grasos libres C20 y obteniendo una fracción concentrada de ácidos grasos libres EPA; y
(f) combinar la fracción concentrada de ácidos grasos libres de EPA producida en la etapa e) y una segunda porción del CAO producido en la etapa c).
13. El método de la reivindicación 12, en donde el disolvente:
(a) se selecciona entre el grupo que consiste en un éter, una cetona, un alcohol y mezclas de los mismos;
(b) se selecciona entre el grupo que consiste en etanol, alcohol isopropílico, acetona, dimetil éter y mezclas de los mismos;
(c) se selecciona entre el grupo que consiste en etanol puro, etanol (EtOH) 190 proof (95 % v/v), etanol desnaturalizado de 190 proof (95 % v/v), alcoholes especiales desnaturalizados (SDA), acetona y etanol, alcohol isopropílico, acetona y metanol, metil etil cetona (MEK) y metanol, MEK y etanol, dimetil éter, dimetil éter y metanol, dimetil éter y etanol;
(d) una mezcla de dimetil éter y etanol;
(e) una mezcla de heptano (Hep), acetato de etilo (EtAc), metanol (MeOH) y agua (H2O);
(f) una mezcla de propano, acetato de etilo (EtAc), etanol (EtOH) y agua (H2O); o
(g) una mezcla de butano, acetato de etilo (EtAc), etanol (EtOH) y agua (H2O).
14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en donde la fracción lipídica neutra:
(a) se somete a hidrólisis, liberando de este modo ácidos grasos libres; y/o
(b) se expone a calor, álcalis y/o ácidos para efectuar la hidrólisis.
15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde:
(a) el método no comprende una etapa de esterificación;
(b) el método evita la esterificación de los ácidos grasos, evitando opcionalmente la conversión a ésteres metílicos o ésteres etílicos;
(c) las células de algas no se someten a fraccionamiento mecánico, pretratamiento térmico, tratamiento alcalino y/o tratamiento ácido;
(d) las células de algas comprenden células de Nannochloropsis;
(e) las membranas celulares de las células de algas no se alteran;
(f) la pasta es una pasta húmeda;
(g) la pasta no se ha sometido a secado; o
(h) la pasta no se ha sometido a secado térmico, secado al vacío, secado a temperatura ambiente y/o liofilización.
16. Una composición de EPA producida mediante el método de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15.
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