JPH05504936A - アイコサペンタエノン酸の悪液質治療への利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アイコサペンタエノン酸の悪液質治療への利用本発明は、オメガ・３・ポリ不飽 和脂肪酸５．８゜１１．１４．１７・アイコサペンタエノン酸（以下「ＥＰＡＪ と略称する。この用語は、生理学上の機能をを有するその誘導体、たとえば塩ま たはエステルを含むものと理解されたい）、および、有効な治療薬を提供するた めの、薬剤でのこの化合物の使用に関するものである。ＥＰＡは、通常魚油と呼 ばれている海産油のいくつかの脂肪酸成分の１つとして自然界で産出されること が知られている。

本発明は、高い脂肪分解活性を有する新たに確認された生物学的な活性を有する 物質を調査する実験研究からなされたものであり、この物質は、特に、一定の範 囲の悪性腫瘍、特に、たとえば、われわれの欧州特許出願Ｎｏ８９３０２７４０ ．９　（ＥＵＯ３３５５５０）の明細書で開示されたものなど、動物及びヒトに おける悪液質誘導腫瘍と関連を有している。同出願の内容は、本明細書中で参照 されている。これらの研究の過程において、ＥＰＡがいわゆる脂肪分解因子の有 効な拮抗剤または抑制剤であることが分った。また、ＥＰＡは、マウスの脂肪組 繊細胞のプレパラートを使用して行なわれた実験によって立証された通り、この １、いわゆる脂肪分解因子または脂肪分解に活性があることが知られているその 他の物質によって脂肪組繊細胞（アジポサイト）中に生成される環状アデニル酸 （ＣＡＭＰ）の異常に高いレベルを低下させるのにも有効であることが分った。

これらは、本願の優先権日付以前には報告されたことのないＥＰＡの新たに確認 された特性である。

免匪夏■尤 本発明は、上述した知見、およびさらに、ＥＰＡの投与が、生体においては、悪 液質、特にがん性悪液質の症状を抑制し、かつ／または、腫瘍の成長を抑制し、 もしくは低減させる効果があり、したがって、これらの客体の治療のための有効 な活性のある治療薬を提供することができるという知見にもとづいてなされたも のである。これらの効果の少なくとも一部は、新たに確認された脂肪分解因子を 抑制し、また、これによって、またはその他の脂肪分解剤によって生成される脂 肪組繊細胞中の異常に高いＣＡＭＰレベルを低下させるという、ＥＰＡ特有の生 体内活性と関連があるものと考えられる。また、腫瘍の増殖の一部の事例におけ る骨格筋に関してすでに報告されているたんばく分解活性の抑制とも関連してい る可能性がある。

さらに、ＥＰＡがグアニジノベンゾアターゼに対して抑制効果を有し得ることも 知見された。これは、悪性腫瘍細胞の侵入活動および転移活動を低減させるとい うＥＰＡの効果を促進するものと考えられる。

したがって、本発明の特徴の１つによれば、５，８゜１１．１４．１７・アイコ サペンタエノン酸または生理学上の機能を有するその誘導体（たとえば、塩また はエステル。以下これらを集合的にＥＰＡと称する）は、悪液質および／または 哺乳類動物における急岐腫瘍の治療のための医学用プレパラートまたは薬剤の調 整に用いられる。

また、本発明によれば、上述のように指定されたＥＰＡは、体液または循環系中 に存在する脂肪分解または脂肪移動物質によって生成される哺乳類動物中の脂肪 組繊細胞中における異常なｃＡＭＰレベルを低減させるための治療用プレパラー トまたは薬剤の調整に用いられる。

また、本発明には、哺乳類動物の体液中に存在する生物学上の活性を有する脂肪 分解剤の脂肪分解活性、および／または、腫瘍細胞および哺乳類動物中で遊走す ることの可能な細胞と関連を有する酵素グアニジノベンゾアターゼの活性を抑制 するための治療用医学プレパラートまたは薬剤の製造のために、上述のように指 定されたＥＰＡを使用することを含まれる。

本発明の実施においては、一般に、ＥＰＡの抗悪液質および／または抗腫傷薬の 有効量、または、治療対象たる哺乳類動物の体液または循環系中に存在する脂肪 分解物質または脂肪移動物質によって生成される脂肪組繊細胞中のＣＡＭＰの異 常に高いレベルを低下させるためのＥＰＡの有効量は、たとえば、経口、非経口 （皮下、筋肉および静脈を含む）、または局所など、適当な方法による投与のた めの薬剤処方として調整されることになる。このような処方は、単位用量という 形で提示することができ、また、製薬業界で周知の諸方法のいずれかによって調 整された薬剤組成からなるものであってもよく、このような組成においては、活 性ＥＰＡ成分は、適合性があり、かつ製薬上容認できる担体を提供する少なくと も一種の他の処方成分と緊密に関連せしめ、または混合した形となっている。代 替方法としては、かかる処方は、適合性のある、もしくは比較的不活性な、製剤 上容認できる材料の保護エンベロープからなり、この中に、他の処方成分と関連 させたり、混合したりすることなく、濃縮もしくは給体のＥＰＡの形で活性ＥＰ Ａ成分を含めてもよい。

経口投与に適した本発明の処方は、カプセル、カンユ剤、錠剤、またはトローチ 剤等の個別単位として提供してもよく、それぞれ所定量の活性ＥＰＡを含み、経 口投与の最も効果的手段を提供するための処方の好ましいタイプはカプセルであ る。非経口投与のためには、処方は、使用できるようにした密封アンプル中に封 入された所定量の活性ＥＰＡ成分の無菌液体プレパラートからなっていてもよい 。

さらに他の定義によれば、本発明は、哺乳類動物の体液中に存在する生物学的活 性を有する脂肪分解剤の脂肪分解活性を抑制するため、および／または、腫瘍細 胞および哺乳類動物中で遊走可能な細胞と関連のある酵素グアニジノベンジアタ ーゼを抑制するための組成を提供するものであると表現することもでき、この組 成は、有効な抑制量のＥＰＡ　（以下に限定を示す）、および、適合性があり、 製薬的に容認できる材料または担体からなることを特徴とする。

本発明にしたがって、医用プレパラート、薬剤または組成を調整するために使用 されるＥＰＡは、純度が少なくとも約９０％であるこが望ましく、他のポリ不飽 和脂肪酸は、最低限度、もしくは製薬上無視できる程度の量以上には含有しない ことが望ましい。純度９０％以上で、他のポリ不飽和脂肪酸を実質的には含んで いないという、市販されているものでは最高品位（純度的９５％）のものが、最 も望ましい材料である。

高純度のＥＰＡは、空気は介在する場合の通常の環境条件下では、容易に酸化し 、本来不安定な化合物であるため、通常、窒素雰囲気中の低温で、日光から遮断 して保持することが要求されるのであるが、当業界周知の予防措置を遵守するこ とによって、取扱い上の問題点を少なくすることができる。通常は、治療用に調 整した薬剤処方の形で空気および日光との接触から保護されることとなり、この ような処方を、使用の必要が生じるまで低温で保存すればよい。

本発明の追加の背景説明および記述として、実施された調査および本発明の開発 中に得られた結果の例を以下に示す。これらの例から、当業者は本発明の性格を いっそう容易に評価し、実施することができるであろう。

ｔ−！日 付図のうち、 第１図および第２図は、ＭＡＣ１６腫瘍抽出物と関連を有する脂肪分解活性に及 ぼすＥＰＡの効果を示すグラフである。

第３図は、ＭＡＣ１６腫瘍抽出物と関連を有するたんばく質分解活性に及ぼすＥ ＰＡの効果を示すグラフである。

第４図は、いくつかの異なる脂肪分解物質の活性に及ぼすＥＰＡの効果を示す棒 グラフである。

第５図は、第４図で示した種々の脂肪分解物質での培養中における脂肪細胞また はアジポケイト中のＣＡＭＰのレベルに及ぼすＥＰＡの効果を示す上記同様の棒 グラフである。

第６図は、グアニジノベンゾアターゼに及ぼすＥＰＡの抑制効果を示すグラフで ある。

第７図は、雌のＮＭＲＩマウス中のＭＡＣ１６腺がんの増殖に及ぼすＥＰＡ経口 投与の示すグラフである。

第８図は、ＭＡＣ１６腫瘍を保有する雌のＮＭＲ１マウスの体重に及ぼすＥＰＡ の経口投与の効果を示すグラフである。

第９図および第１０図は、追加の比較のための結果を示す第７図および第８図と 同様のグラフである。

１目星説ｌ マウスを用いた若干の予備的実験において、ＥＰＡが、化学的に誘発された移植 可能な結膜線がんのすでに確立されたシリーズ（ＭＡＣ）に属する、それぞれＭ ＡＣ１６およびＭＡＣ１３と称する少なくとも２種の異なる腫瘍の生体における 増殖を抑制することができること（たとえば、コーラエン、他（１９８０年）１ ．４ＬΣ」；ユ、ｌ、６７５−６８１参照）、および、ＭＡＣ１６腫瘍に関連す る体重損失または悪液質を低下させることができることを示唆する証拠か最初に 得られた。ＭＡＣ１６腫瘍は、高いレベルの脂肪分解活性およびたんばく質分解 活性と関連を有する悪液質誘発腫瘍である。ＭＡＣ１３は、（少なくともマウス において）結腸線かんを誘発する非悪液質である（ただし、その抽出物はある程 度の脂肪酸分解活性を示す）。

その後ＭＡＣ１６腫瘍を有する生体で行なわれた研究では、さらに、上述した体 重損失の低減、および腫瘍関連脂肪分解活性の抑制、ならびに腫瘍の増殖の抑制 が、投与量に依存する効果であることが示された。ただし、ＥＰＡの抗悪液質効 果が抗腫瘍効果を上回ると思われるのは、多少とも驚くべきことと言えよう。

前述したわれわれの欧州特許出願Ｎｏ、８９３０２７４０．９　（ＥＴＪＯ３３ ５５５０）で開示したように、上記の腫瘍から引き出した新たに確認されたいわ ゆる脂肪分解因子の調査を継続する過程において、脂肪分解因子に対する抑制剤 または拮抗剤として可能な活性について、ＥＰＡも含めて、一定範囲のさまざま な化合物のスクリーニングを行なうために、一連の試験管実験を行なった。一般 にこれらの実験では、テスト対象たる化合物は、ＭＡＣ１６腫瘍からの抽出物に 添加され、２時間にわたって、マウスの副翠丸の脂肪組織から新たに調整された アジポサイトを用いて培養された。脂肪分解活性、またはその低減状況は、酸素 定量法を用いてグリセロール放出量を測定することによってめた。この方法は、 還元ＮＡＤＨからＮＡＤ　にコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド）を発生 させるもので、ＮＡＤの量が、存在するグリセロールの量に対応するというもの である。ＮＡＤは分光測定法で、３４０ｎｍにおける吸着減量として測定された 。

これらの抑制の研究における実験手段をさらに詳細に以下に説明する。

Ｍ　）ゝの　の 当初の体重の１／３までを失ったＮＭＲＩマウスからのＭＡＣ１６腫瘍を０．２ ｇ／ｍｌでフレラプス・リンガ−・バッファ中で均質化した。ついで均質化試料 を遠心分離し、上澄み液を抑制の研究に使用した。

２゛、・の １０回の試料の各バッチの定量ごとに、２匹のマウスから脂肪肉鉦を取り出した 。フレラプス・バッファ中のコラゲナーゼ１ｍｌ　（２ｍｇ／ｍｌ）を１匹のマ ウスからの脂肪内証に添加し、次いで、これを微細に細分化してから、３７℃で ２時間培養した。２時間の経過後、アジポサイトをプールし、フレラプス・バッ ファー中で３回洗浄し、次いで計数して、ｍｌあたりアジポサイト濃度１．５− ２．０ｘ１０５を得た。

の　１几 腫瘍抽出物１００μｍ＋脂肪細胞１ｍｌスクリーニングすべき化合物＋脂肪細胞 １　ｍ　ｌ腫瘍および化合物１００μｍ＋脂肪細胞１ｍｌ各化合物は、濃度を次 第に上げてテストし、すべてのサンプルはそれぞれ２個ずつ調整し、加工した。

サンプルを、０２９５％およびＣＯ２５％の混合ガスで２分間処理し、３７℃で ２時間培養した。

２時間経過後、各サンプルから０．５ｍｌを定量してグリセロール含有量を調べ た。

これらの実験の結果十分な投与量のＥＰＡは、たとえば付図の第１図に示すよう に、腫瘍抽出物中の脂肪分解因子の脂肪分解活性に対して強力な抑制効果を及ぼ すことが確認された。同図は、上述した一連の実験においてＥＰＡを用いて得ら れた結果を示したものであり、効果が投与量に依存する性格を有することを明ら ア・に示している。第２図においては、ディクソン・プロット法によって同じ結 果が示されている。脂肪分解活性は、時間あたり、たんぼ＜ｍｇあたりのマウス 副畢丸から放出されるグリセロールのμモルで表される。結果は、平均±Ｓ、Ｅ 、Ｍで表わされており、多くの実験において、この値は３〜４であった。　他の 関連ポリ不飽和脂肪酸を含む一定の範囲の化合物について行なわれた同様のテス トでは、リノール酸、オクタド力テトラエノン酸、トランス・３・ヘキセノン酸 、トランス・２・ヘキセノン酸、シス・３・ヘキセン・１・ｏｌ、３・オフテノ ン酸、リノール酸、アイコサトリエノン酸、アラキドン酸、パルミトール酸、ニ コチン酸、アデノシンおよびイノシンによる腫瘍抽出物中の脂肪分解活性に対す る有意な抑制は示されなかった。後述するドコサヘキサノン酸も、この腫瘍脂肪 移動剤または脂肪分解因子の活性の抑制剤としは作用しないと思われる。

さらに、ＭＡＣ１６腫瘍の抽出物を、マウス・ダイアフラムで培養した同様の実 験において、ＥＰＡは、たとえば代表的な実験結果をディクソン・プロットで示 した第３図に示すように、たんばく質分解活性を抑制することが認められた。同 図において、腫瘍抽出物のたんばく質分解活性は、２時間あたり、たんばくｍｇ あたり、ダイアグラムのダラムあたりで放出されるアミノ酸の合計モル数で表さ れ、アミノ酸自然放出分を補正したものである。結果は平均±Ｓ、Ｅ、Ｍで表さ れ、多くの実験において、その値は３〜４であった。

さらに追加の一連の同様の実験において、ＥＰＡは、上述した腫瘍抽出物からの 脂肪分解因子ばかりでなく、生物学的に活性脂肪分解剤として機能することが知 られている他のいくつかの物質についても、効果的な抑制剤として作用すること が分った。これらにはＡＣＴＨ（リパーゼ活性化アドレノコルチコトローブ・ホ ルモン）及びサルブタモルが含まれており、その効果を第４図に示す。同図は、 列挙したさまざまなテスト・サンプルについて、同様の条件で検知された脂肪分 解活性のレベルを比較した棒グラフを示したものである。

これらの後者の実験の過程において、ＥＰＡが介在する場合と、介在しない場合 の双方について、さまざまな脂肪分解剤との培養期間中における脂肪細胞または アジポケイト中の環状アデニル酸（ｃ　Ａ　Ｍ　Ｐ　）のレベルを（公知の技術 によって）測定するために、テストが行われた。１０分間の培養時間経過後の結 果を付図の第５図の棒グラフに示す。これを第４図と比較されたい。第５図の結 果は平均±Ｓ、Ｅ、Ｍで表されており、実験ではこの値は３〜４であった。テス トされた３種の特定の脂肪分解剤はそれぞれ、固有の、及び脂肪分解の点で最も 活性の高い場合に、細胞中のｃＡＭＰのレベルを異常に高め、この高いレベルは 、ＥＰＡが存在すると低下することが理解される。このことは、通常、多くのホ ルモンの場合と同様、これらの脂肪分解剤は関連する脂肪細胞またはアジポサイ トのメンプレイン上の特定の受容の場に結びついており、ＣＡＭＰの細胞内レベ ルの修正を促すように作用することを意味している。ｃＡＭＰは細胞内の酵素系 の活性を規制するいわゆる２次ホルモンとして作用することが知られている。こ のことから、ＥＰＡは特にアデニレート・シクラーゼ・カスケード中の特定の場 所で、脂肪分解の刺激に応したＣＡＭＰの発生を抑制するように作用して、この 効果に介入し、この効果を抑制することがわかる。これはおそらく、それ自体が 受容の場に結びつき、それを閉塞することによるものと考えられる。この場合も 、この性質はＥＰＡ特有のものであって、他のポリ不飽和脂肪酸では示されない ものであることが分った。

から明らかなように、ＥＰＡは、腫瘍細胞および遊走可能な細胞と関連するトリ ペイン状酵素であり、腫瘍転移において一定の役割を果たすことがあることが示 唆されている酵素グアニジノベンゾエ−トの、きわめて効果的な抑制剤であるこ とが分った。第６図に示す結果を導く際に、ＭＭＲＩマウスのリンパ液１μｍに よって４・メチルウンベリフェリル・Ｐ・グアニジノベンゾエートからのフルオ ロ有機生成物メチル・ウンベリフェロンの放出から、酵素の活性を決定した。

基質と共に、酵素に抑制剤を添加して、４４６ｎｍにおける蛍光の減少をみとめ た。この性質においても、ＥＰＡは、グアニジノベンゾアターゼを効果的に抑制 することのできる唯一の脂肪酸であると思われるという点で独特の機能を有して いる。

生体実験を継続する過程において、純粋のＥＰＡが、予想をはるかに超えて効果 的な治療的であり、毒性もきわめて低いことが判明した。我々は、トリグリセラ イド・エステルの形の純度９５パーセントのＥＰＡ（英国マーシーサイドにある ペニンジュラ研究所から入手したもの）の経口投与と、投与量５ｇ／ｋｇ−ｔで ＭＡＣ１６腺がんを保有するマウスに与えたリノール酸とを比較した。毒性また はその他の悪影響は認められず、第７図の結果は、この投与レベルのＥＰＡが広 明な成長遅延を生じさせることを示してる。これらの結果を得るに当たって、マ ウス（体重２０ｇ）には、（Ａ）ＥＰＡ１００μｍ／日／マウス、（Ｂ）　リノ ール酸１００μｍ／日／マウス、または（Ｃ）０．９％塩水１００μｌ／日／マ ウスで経口投与した。この実験は、腫瘍移植の１４日後、腫瘍が触知できるよう になった時期に開始した（平均当初腫瘍量：１７６±２３ｍｍ３）腫瘍量は毎日 測定し、経口投与に先立って腫瘍量の比率として記録した。結果は平均±Ｓ、Ｅ 。

Ｍ、とじて表される。

被験体の体重に及ぼす脂肪酸の効果を第８図に示す。

この場合にも、（Ａ）ＥＰＡ１００μｌ／日／マウス（Ｂ）　リノール酸１００ μｍ／日／マウス、（Ｃ）０゜９％塩水１００μｌ／日／マウスをマウス（２０ ｇ）に経口投与した。処理は、腫瘍の移植から１４日後、体重損失が明らかにな った（平均体重損失５％）時に開始された。この場合、体重は毎日測定し、経口 投与以前の体重に対する比率として記録され、この場合も結果は平均±Ｓ、Ｅ、 Ｍとして表される。食物と水の摂取量には有意な差はなかった。図から理解され るように、結果によれば、ＥＰＡは腫瘍の悪液質効果を効果的に阻止するが、一 方、同一の投与レベルのリノール酸は促進効果を有している。

それ以降の実験の結果を第９図および第１０図に示すが、純粋ＥＰＡの投与の効 果は、リノール酸の効果およびドコサヘキサノン酸（英国のプールにあるシグマ ・ケミカル・カンパニーから購入したもの）（以下ＤＨＡと略称する）の効果と 比較した。

第９図および第１０図は、この場合もマウス（２０ｇ）を使用して、（Ａ）ＥＰ Ａ１００μｍ／日／マウス、（Ｂ）’Ｊ／−／Ｌ、酸１００μｌ／日／マウス、 （Ｃ）０．９％塩水１００μｌ／日／マウス、または（Ｄ）ＤＨＡ１００μｌ／ 日／マウスを経口投与した。

第９図に結果を示す実験は、腫瘍移植から１４日後、腫瘍が触知できるようにな った時（平均当初腫瘍量＝９６±１２ｍｍ・（）に開始された。腫瘍量は毎日測 定され、経口投与以前の腫瘍量に対する比率として記録された。

第９図に示す処置の、被験体の体重に対する効果を第１０図に示す。処置は、腫 瘍移植から１４日後、体重損失（平均体重損失７％）が現れた時に開始された。

体重は毎日測定され、経口投与以前の体重に対する比率として記録された。結果 は平均±Ｓ、Ｅ、Ｍ、　とじて表される。食物および水の摂取量には有意な差は なかった。

これらの第９図および第１０図に示す結果は、明らかに、ＥＰＡのみが抗腫瘍活 性および抗悪液質活性を有することを示している。これに対して、魚油の主要成 分（１８，７％）であり、ＥＰＡとは余分の２個の炭素原子および別の二重結合 が存在する点のみが異なっている関連オメガ・３・ポリ不飽和脂肪酸ＤＨＡは、 ＥＰＡと同量の経口投与を行った場合（５ｇ　ｋｇｉ）、抗腫瘍活性も抗悪液質 活性も全く有していなかった。

さらに、この投与量レベルではＥＰＡには毒性がないのに対して、ＤＨＡは、コ ントロールに比して大きな体重損失によって立証されるように、毒性の著しい徴 候を示し、僅か数日の経口投与で実験を中止せざるを得なかった。また、ＥＰＡ の投与がＭＡＣ１６腫瘍を保有する動物の血液プラズマ中に現れるアラキドン酸 （ＡＲＡ）のレベルを大幅に低下させることも確認された。しかし、ＤＨＡの投 与でも同様の効果が認められた。ＭＡＣ１６腫瘍に対する抗腫瘍活性および抗悪 液質活性を示すのはＥＰＡだけであるから、ＤＭＡの同様の効果は、おそらくプ ロフタグランディン合成の抑制をもたらす腫瘍ＡＲＡの減少が、少なくともそれ 自体としてはこれらの活性にとって基本的な重要性を有するものではないことを 示している。

これらの結果から、さらに上述したように抗腫瘍効果および抗悪液質効果に関し ては、純粋のＥＰＡは予想以上に効果があって、毒性が少ないばかりでなく、Ｅ ＰＡは他のポリ不飽和脂肪酸では得られない特別の性質を有していると思われる ことが確認される。

ＭＡＣ１６腺がんによって発生する新たに確認された脂肪分解因子などの、悪液 質条件および腫瘍増殖と関連することの多い生物学的に活性であることが知られ ている脂肪分解物質に対するＥＰＡに認められる抑制効果または拮抗作用は、特 に新たに確認された脂肪分解因子は今やほとんどではないにしても、多くのヒト の腫瘍も含めて、多くの他の腫瘍に関連があることが知られていることから、特 に動物における悪液質および／または腫瘍の治療における貴重な治療薬としてＥ ＰＡの予想を超える高い潜在能力を示している。

（ＯＩＯづ　（・１　（〜１ セクリセロール（μモル／たんば＜　（ｍｇ）ｈ−）ＦＩＧ、２゜ Ｅｌ）Δ濃度（μｍ） Ｅ！’Δ濃度（μｍ） 脂肪分解活性（グリセロール　ｍＭ）　Ｃ↓− Ａ、コントロール細胞のみ Ｂ、０．３３１ｍＭ　ＥＰＡ Ｃ，５０μ　Ｉ　因子（０，０８２４モル・　り゛リセ叶ル放出／１０５アン′ 本°ｆイト／　２　ｈ　ｒ　）Ｄ、５０μ＋因子＋０．３３１ｍＭ　ＥＰＡＥ、 ２５単位　ＡＣＴＨ Ｆ、２５単位　ＡＣＴＨ＋０．３３１ｍＭ　ＥＰＡＧ、０．１６５ｍＭ　サルブ タモタル Ｈ，０，１６５ｍＭ　サルブタモタル＋０．３３１ｍＭ　ＥＰＡｎＭ　ＥＰＡ 経口投与開始 経口投与開始 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） １、国際出願番号 ＰＣＴ／ＧＢ　９０１００４２５ ２、発明の名称 ３、特許出願人 住　所　イギリス国　ロンドン　エスダブリュ１ワイ　５エイアールテレース、 カールトン　ハウス、２ 名　称　カンサー　リサーチ　キャンペーン　テクノロジー　リミテッド代表者 　は追って補正いたします。

国　籍　イギリス国 ４、代理人〒１０７ 住　所　東京都港区赤坂２丁目２番２１号５、補正書の提出年月日 、−・の １．動物における悪液質の治療のための医用プレパラートまたは薬剤の製造ため の、５．８．１１．１４．１７・アイコサペンタエノン酸または生理学上の機能 を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）の使用。

２、クレーム１でクレームしたＥＰＡの使用であって、単位投与料の薬剤処方と して調整される医用プレパラートまたは薬剤中に抗悪液質に有効な量のＥＰＡを 組み入れることを特徴とするもの。

３、体液中に存在する脂肪分解物質または脂肪移動物質によって生成される動物 中の脂肪組織の細胞中における異常なｃＡＭＰレベルを低下させる治療のための 医用プレパラートまたは薬剤の製造のための、５．８．１１．１４．１７・アイ コサペンタエノン酸または生理学上の機能を有するその誘導体（以下、集合的に ＥＰＡと称する）の使用。

４、クレーム３でクレームしたＥＰＡの使用であって、処置するべき哺乳類動物 の脂肪組繊細胞中のｃＡＭＰの前記の異常に高いレベルを低下させるのに有効な 量のＥＰＡが医用プレパラートまたは薬剤中に組み込まれ、それを単位用量の形 に薬剤処方することを特徴とするもの。

５、哺乳類動物の体液中に存在する生物学的に活性な脂肪分解物質によって生成 される哺乳類動物中の異常な脂肪分解活性を抑制する治療のための医用プレパラ ートまたは薬剤の製造のための、５．８．１１．１４．１７・アイコサペンタエ ノン酸または生理学上の機能を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称す る）の使用。

６、クレーム５でクレームしたＥＰＡの使用であって、脂肪分解物質を抑制する のに有効な量のＥＰＡか、医用プレパラートまたは薬剤中に組み込まれ、それを 単位用量の形に薬剤処方することを特徴とするもの。

７、腫瘍の転移を抑制する哺乳類動物の治療のための医用プレパラートまたは薬 剤の製造のための５．８．１１．１４．１７・アイコサペンタエノン酸または生 理学上の機能を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）の使用。

８、クレーム７でクレームしたＥＰＡの使用であって、グアニジノベンゾアター ゼを抑制するのに有効な量のＥＰＡが、医用プレパラートまたは薬剤中に組み込 まれ、それを単位用量の形に薬剤処方することを特徴とするもの。

９、クレーム１〜８のうちのいずれか１つでクレームしたＥＰＡの使用であって 、ＥＰＡの純度が少なくとも９０％であることを特徴とするもの。

１０、クレーム９でクレームしたＥＰＡの使用であって、ＥＰＡの純度が約９５ ％であることを特徴とするもの。

１１、クレーム１〜８のいずれか１つでクレームしたＥＰＡの使用であって、Ｅ ＰＡが他のポリ不飽和脂肪酸を実質的に含有していないことを特徴とするもの。

１２、＠乳類動物における酵素グアニジノベンゾアターゼおよび腫瘍転移を抑制 する方法であって、かかる抑制を必要とする対象体に対して、グアニジノベンゾ アターゼ抑制に有効な量の５．８．１１．１４．１７・アイコサペンタエノン酸 または生理学上の機能を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）を 投与することからなることを特徴とするもの。

１３、哺乳類動物において、異常な脂肪分解活性を生じさせる生物学上の活性を 有する脂肪分解物質を抑制する方法であって、脂肪分解物質を抑制するのに有効 な量の５．８．１１．１４．１７・アイコサペンタエノン酸または生理学上の機 能を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）を投与することからな ることを特徴とするもの。

１４、哺乳類動物における悪性腫瘍の治療のための医用プレパラートまたは薬剤 を製造するための、５．８．１１．１４．１７・アイコサペンタエノン酸または 生理学上の機能を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）の使用で あって、前記ＥＰＡの純度が少なくとも９０％であることを特徴とするもの。

１５、クレーム１４でクレームしたＥＰＡの使用であって、ＥＰＡの純度か約９ ５％であることを特徴とするもの。

１６、＠乳類動物における悪性腫瘍の治療のための医用プレパラートまたは薬剤 を製造するための、５．８．１１．１４．１７・アイコサペンタエノン酸または 生理学上の機能を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）の使用で あって、前記ＥＰＡが実質的に他のポリ不飽和脂肪酸を含有していないことを特 徴とする特許 国際調査報告 一一−＾−ｉ−ｉｉ−ＰＣＴ／ＧＢ　９０１００４２５ｍｌＡＭｔ−ｍ−１１− 、ＰＣＴ／ＧＢ　９０１００４２５Ｓ＾　３５５１３

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．動物における悪液質の治療のための医用プレパラートまたは薬剤の製造ため の、５、８、１１、１４、１７・アイコサペンタエノン酸または生理学上の機能 を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）の使用。
2. ２．動物における悪性腫瘍の治療のための医用プレパラートまたは薬剤の製造の ための、５、８、１１、１４、１７・アイコサペンタエノン酸または生理学上の 機能を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）の使用。
3. ３．体液中に存在する脂肪分解物質または脂肪移動物質によって生成される動物 中の脂肪組織の細胞中における異常なＣＡＭＰレベルを低下させる治療のための 医用プレパラートまたは薬剤の製造のための、５、８、１１、１４、１７・アイ コサペンタエノン酸または生理学上の機能を有するその誘導体（以下、集合的に ＥＰＡと称する）の使用。
4. ４．哺乳類動物の体液中に存在する脂肪分解活性または生物学的活性を有する脂 肪分解物質を抑制する治療のための医用プレパラートまたは薬剤の製造のための 、５、８、１１、１４、１７・アイコサペンタエノン酸または生理学上の機能を 有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）の使用。
5. ５．哺乳類動物の腫瘍細胞および遊走可能な細胞と関連する酵素グアニジノベン ゾアターゼの活性を抑制する治療のための医用プレパラートまたは薬剤の製造の ための、５、８、１１、１４、１７・アイコサペンタエノン酸または生理学上の 機能を有するその誘導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）の使用。
6. ６．クレーム１〜５のいずれか１つでクレームしたＥＰＡの使用であって、ＥＰ Ａの純度が少なくとも９０％であることを特徴とするもの。
7. ７．クレーム６でクレームしたＥＰＡの使用であって、ＥＰＡの純度が約９５％ であることを特徴とするもの。
8. ８．クレーム１〜５でのいずれか一つでクレームしたＥＰＡの使用であって、Ｅ ＰＡが他のポリ不飽和脂肪酸を実質的に含有していないことを特徴とするもの。
9. ９．クレーム７から独立していることを条件として、クレーム１、またはクレー ム６〜８のいずれか１つにしたがってＥＰＡを用いて製造される医用プレパラー トまたは薬剤からなり、かつ抗悪液質に有効な量のＥＰＡを含有する薬剤組成。
10. １０．クレーム２から独立していることを条件として、クレーム２、またはクレ ーム６〜８のいずれか一つにしたがってＥＰＡを用いて製造される医用プレパラ ートまたは薬剤からなり、かつ抗腫瘍に有効な量のＥＰＡを含有する薬剤組成。
11. １１．クレーム３から独立していることを条件として、クレーム３、またはクレ ーム６〜８のいずれか１つにしたがってＥＰＡを用いて製造される医用プレパラ ートまたは薬剤からなり、かつ治療対象たる哺乳類動物の体液または循環系中に 存在する脂肪分解物質または脂肪移動物質によって生成される脂肪組織細胞中の ＣＡＭＰの異常に高いレベルを低下させるのに有効な量のＥＰＡを含有する薬剤 組成。
12. １２．クレーム９〜１１のいずれか１つでクレームした薬剤組成であって、医用 プレパラートまたは薬剤が、単位用量の形で提供されることを特徴とするもの。
13. １３．哺乳類動物中の腫瘍細胞および遊走可能な細胞と関連する酵素グアニジノ ベンゾアターゼを抑制するための組成であって、抑制に有効な量の５、８、１１ 、１４、１７・アイコサペンタエノン酸または生理学上の機能を有するその誘導 体（以下、集合的にＥＰＡと称する）、ならびに適合性があり、製薬上容認でき る材料または担体からなることを特徴とするもの。
14. １４．哺乳類動物中の体液中に存在する生物学的に活性のある脂肪分解物質の脂 肪分解活性を抑制するための組成であって、抑制に有効な量の５、８、１１、１ ４、１７・アイコサペンタエノン酸または生理学上の機能を有するその誘導体、 （以下、集合的にＥＰＡと称する）、ならびに適合性があり、製薬上容認できる 材料または担体からなることを特徴とするもの。
15. １５．治療用の単位用量の形による、クレーム１３または１４でクレームした組 成。
16. １６．酵素グアニジノベンゾアターゼを抑制する方法であって、かかる抑制を必 要とする治療対象に対して、抑制に有効な量の５、８、１１、１４、１７・アイ コサペンタエノン酸または生理学上の機能を有するその誘導体（以下、集合的に ＥＰＡと称する）を投与することからなることを特徴とするもの。
17. １７．哺乳類動物中の生物学的に活性を有する脂肪分解物質を抑制する方法であ って、かかる抑制を必要とする治療対象に対して、抑制に有効な量の５、８、１ １、１４、１７・アイコサペンタエノン酸または生理学上の機能を有するその誘 導体（以下、集合的にＥＰＡと称する）を投与することからなることを特徴とす るもの。