JPS63303925A - 制癌剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、制癌剤組成物に関し、更に詳細には脂肪酸ま
たはその誘導体およびヨード化油を有効成分とする制癌
剤組成物に関する。

（従来の技術） 従来、癌の化学療法剤としてアルキル化剤、代謝拮抗剤
、抗生物質及び植物アルカロイド剤等が製剤化されてい
る。また、ほかに最近では、ある種の植物エキスに免疫
賦活作用があることがわかり抗癌剤として実用化されつ
つあり、また、脂肪酸あるいはそのエステルに制癌作用
があることがわかってきている。さらにヨード化ケシ油
脂肪酸エステルと制癌剤をｗ　／　ｏ型エマルジョンに
したものが開示されている（特開昭６１−１１８３１６
号）。

（発明が解決しようとする問題点） 上述したように制癌剤には数多くの製剤が公知であり、
また、その他、種々の提案がされて来たが、いずれの制
癌剤および提案も制癌効果の強いものは副作用が強く実
際の使用面で多大の制約があり、低毒性で優れた制癌活
性を有する制癌剤の開発が強く望まれている。さらにｗ
　／　ｏ型エマルジョンのものは微細乳化が困難であり
、生体内で異物として排泄されやすいという欠点がある
。

そこで本発明者らは、自然界特に生体内にグリセリンと
のエステル（グリセリド）ないしはリン脂質の形で大量
に存在する脂肪酸に目をつけ鋭意研究した結果、遊離脂
肪酸を制癌剤として利用する方法を完成した（特開昭６
２−１２７１６号）。

この方法は脂肪酸を乳化し癌部位に直接投与することに
より優れた効果を発揮するが、肝癌や肺癌などの身体の
内部にある癌に対してはあまりよい投与方法がなかった
。

ところが、本発明者らは、これらの癌に対しても脂肪酸
の優れた制癌活性を発揮させる方法を鋭意研究した結果
、脂肪酸をヨード化油に溶解せしめる方法を完成したも
のである。

本発明の目的は、毒性の低い脂肪酸の制癌性を利用して
、身体の内部にある癌に対しても優れた効果を発揮する
制癌剤を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の制癌剤は、ヨード化油に脂肪酸またはその誘導
体を溶解したものを有効成分とする。

ヨード化油に市販制癌剤をまぜて乳化し、制癌剤として
利用することは上述のように既に提案されているが、本
発明の制癌剤組成物はこれとは全く異なり、ヨード化油
に脂肪酸を乳化させることなく溶解せしめる点で根本的
に異なるものである。

脂肪酸は本来油溶性でヨード化油に任意の割合で溶解出
来る事は、ヨード化油を利用する上で、従来の水溶性制
癌剤と異なり、大きな利点である。

本発明に使用する脂肪酸またはその誘導体とは、天然に
存在する脂肪酸またはその誘導体であり、具体的にはカ
プロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、トリ
デカン酸、ミリスチン酸、ベンタテカン酸、パルミチン
酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の炭素数が５〜２２個の
飽和脂肪酸、ミリストオレイン酸、パルミトオレイン酸
、オレイン酸、リノール酸、リルン酸等の不飽和脂肪酸
、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサ
エン酸等の高度不飽和脂肪酸、分枝脂肪酸、フラノイド
脂肪酸、水酸基を持つ脂肪酸、またはこれらの誘導体で
あるエチルエステル、グリセリンエステル等が挙げられ
る。

本発明に使用するヨード化油とは、脂肪酸の二重結合に
ヨードが付加した油であり、具体的には、けし油、なた
ね油、大豆、サフラワー油等の油をヨード化した油、ま
たはそれらのヨード化脂肪酸のエチルエステル化物をい
う、特に好ましいのは、ケシ油脂肪酸エチルエステルで
あり、リピオドールの商品名で市販されている。

本発明の制癌剤組成物は、脂肪酸をヨード化油に溶解し
たものであり、腫瘍栄養動脈内に本発明の脂肪酸−ヨー
ド化油組成物を投与することで、脂肪酸を癌部位に高濃
度に直接投与することができる。この方法により従来脂
肪酸の制癌効果を発揮せしめることの難しかった肝癌（
肝動脈への投与）、子宮頚癌（腸骨動脈への投与）、肺
癌（気管支動脈への投与）、腎臓癌（腎動脈への投与）
等に対して脂肪酸の制癌効果を発揮させることが可能と
なった。

ヨード化油は腫瘍栄養動脈内に投与すると選択的に癌部
位に滞留することが知られている。この時ヨード化油中
に制癌剤を含有させておけば、選択的な制癌効果が得ら
れると考えられるが、従来は、乳化や懸濁といった方法
でしか制癌薬を含有させられず、剤型の安定性や安全性
の面で大きな問題があった。またヨード化油に溶解させ
ることの出来る製剤は極めてわずかしかなかった。とこ
ろが本発明によれば、脂肪酸は安定にヨード化油に溶解
させることができ、また従来の制癌剤に比べ副作用が少
ないことにより、ヨード化油を利用した制癌組成物とし
ては理想的である。

本発明の制癌剤組成物の投与法としては、前記ｍｉ栄養
動脈内投与のほかに、動性法、リンパ管内投与法、ガン
部位への直接投与法等が可能であるが、動性法、リンパ
管内投与が望ましい。

現在広く行われているリンパ管造影は、ヨード化油をリ
ンパ管内に注入し、エックス線像より全身リンパ系への
腫瘍の転移等を検査するものであるが、この際ヨード化
油に脂肪酸を溶解させておけば、脂肪酸を選択的に全身
リンパへ投与することが出来、リンパ節転移の治療や転
移の予防が行なえる。このような製剤は従来はとんど開
発されていなかった。

さらに本発明の制癌剤組成物の投与法として、ＩＩ！Ｉ
！ｉ内直接投与、腫瘍周囲への投与等も可能である。

また本発明の製剤は、ヨード化油の腫瘍栄養動脈内投与
法のもうひとつの特徴である腫瘍部位の固定による診断
上の有意性も損なうことなく保持する。

ヨード化油と脂肪酸との混合比率は、対象となる癌の種
類、症状、投与方法などにより異なるが、５〜１００％
（Ｗ／Ｖ）の範囲が好ましい。また、投与量は脂肪酸ま
たは、そのエステルが５〜４００■／ｋｇ／日の範囲で
投与できるよう用いるのが好ましい。

本発明の場合、副作用の少ない脂肪酸をヨード化油に任
意の割合で溶解することと、副作用の心配がないことか
ら高濃度に投与出来る点で従来のものと大きな違いがあ
る。

（発明の効果） 本発明によれば、毒性が低いにもかかわらず優れた制癌
性を有し、基剤にＸ線造影能があるため投与時のガイド
、投与後の滞留部位を同定しやすく癌の消長を検査する
ことも可能な制癌剤を提供することができる。

本発明の制癌剤組成物は従来の制癌剤よりも低毒性であ
り、癌部位に高濃度で滞留して優れた制癌活性を有する
。。

（実施例） 本発明を実施例につき詳細に説明する。

実験は下記のように行った。

（１１実験方法 （イ）試験液の調整 各脂肪酸を重量で量りとり、ヨード化油〔商品名リビオ
ドールウルトラフルイド、小玉■〕（以下リピオドール
と言う）を混和して所定濃度とする。

（ロ）ウサギ肝癌モデル ＶＸ−２腫ｇｉＪ（ウサギ肝で継代移植）を約１鶴３を
切出し、ウサギ肝内側左葉実質内にベンドパルビタール
麻酔下、開腹し、移植する。

（ハ）投与法 ＶＸ−２腫瘍移植１４日後、開腹し、腫瘍の長径と短径
を測定する。胃袋を裏返しつつ連方向にひっばって肝動
脈がみえるようにする。３０Ｇの注射針を用いて左固有
肝動脈より脂肪酸含有リピオドール溶液０．１−を約３
０秒程度注入する。

注入後、注入部位をしっかりおさえ、逆流による試験液
のもれをふせぐ。血流の再開通確認後、縫合する。

（ニ）制癌効果判定 投与後７日日（移植から２１日日日に解剖し、腫瘍の長
径と短径を測定する。長径と短径の積を腫瘍の大きさと
して、増殖率を算出し制癌効果の指標とする。また、肝
をホルマリン固定後、ＨＥ染色像より病理学的な評価を
行う。さらに軟ＸｖＡ写真像より、制癌剤組成物の滞留
性を評価する。

＋１１〜５、　　′″　１および２ 各種脂肪酸−ヨード化油系の制癌効果を調べた。

第１表にその結果を示す。

第１表 ＾、Ｂは投与前の癌部分の長径、短径の長さ。

Ａ゛、Ｂ゛は投与後の癌部分の長径、短径の長さ。

リピオドール単独では、制癌効果は認められないが、脂
肪酸を加えることにより著しい制癌剤効果を示す。脂肪
酸のうちではペンタデカン酸、α−リルン酸が制癌効果
が大きい。

スｊ」←辷−８ リノール酸とリピオドールとの比率を変えた場合の制癌
効果を調べた。第２表にその結果を示す。

第２表 脂肪酸（リノール酸）の比率が高い程、腫瘍増殖率が小
さく、制癌効果が強いことが判った。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）ヨード化油に脂肪酸またはその誘導体を溶解した
   ものを有効成分とする制癌剤組成物。
2. （２）脂肪酸が飽和脂肪酸である特許請求の範囲第１項
   記載の制癌剤組成物。
3. （３）脂肪酸が不飽和脂肪酸である特許請求の範囲第１
   項記載の制癌剤組成物。
4. （４）ヨード化油がヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステ
   ルである特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記
   載の制癌剤組成物。