ES2228087T3 - Acidos (alquilo ramificado)-pirrolidin-3-carboxilicos. - Google Patents
Acidos (alquilo ramificado)-pirrolidin-3-carboxilicos.Info
- Publication number
- ES2228087T3 ES2228087T3 ES99941063T ES99941063T ES2228087T3 ES 2228087 T3 ES2228087 T3 ES 2228087T3 ES 99941063 T ES99941063 T ES 99941063T ES 99941063 T ES99941063 T ES 99941063T ES 2228087 T3 ES2228087 T3 ES 2228087T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound according
- carboxylic
- acid
- preparation
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, en donde R1 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 carbonos; R2 es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 carbonos; y R1 y R2 cuando se toman juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos.
Description
Ácidos (alquilo
ramificado)-pirrolidin-3-carboxílicos.
Compuestos de fórmula
en la que R_{1} es hidrógeno o un
radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6 son conocidos en la
Patente de Estados Unidos Número 4.024.175 y su Patente de Estados
Unidos Número 4.087.544 divisional. Los usos descritos son: efecto
protector contra el calambre inducido por tiosemicarbacida; acción
protectora contra el calambre por cardiazol; las enfermedades
cerebrales, epilepsia, ataques de debilidad, hipoquinesia y traumas
craneales; y mejora en las funciones cerebrales. Los compuestos son
útiles en pacientes geriátricos. El documento WO 9615108 describe
compuestos de
4-amino-2,4-dicarboxipirrol
útiles para el tratamiento de estados neurodegenerativos agudos y
crónicos.
Los compuestos, los profármacos y las sales
farmacéuticamente aceptables son útiles en una variedad de
trastornos. Los trastornos incluyen: convulsiones tales como en la
epilepsia, ataques de debilidad, hipoquinesia, trastornos
craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad,
pánico, dolor, trastornos inflamatorios tales como artritis,
síndrome del intestino irritable y trastornos neuropatológicos.
Los compuestos son los de fórmula
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, en
donde
R_{1} es hidrógeno o un alquilo lineal o
ramificado de 1 a 5 carbonos;
R_{2} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a
5 carbonos; y
R_{1} y R_{2} cuando se toman juntos forman
un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos.
Compuestos preferidos son aquellos en los que
R_{1} es H, metilo o etilo; y
R_{2} es metilo o etilo.
Los compuestos más preferidos son ácido
(cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
y ácido
(trans)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los
que R_{1} y R_{2} se toman para formar un anillo carbocíclico
de 3 a 7 átomos.
Compuestos más preferidos son aquellos en los que
R_{1} y R_{2} forman un anillo de cinco o seis miembros.
Nuevos productos intermedios útiles en la
preparación de los compuestos finales también son abarcados por la
invención.
Otros compuestos de la invención son los de
Fórmula IA
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en donde R_{4} es alquilo de 3 ó 4
carbonos. Tales compuestos se seleccionan
de:
ácido
trans-4-isopropilpirrolidin-3-carboxílico;
ácido
trans-4-propilpirrolidin-3-carboxílico;
y
ácido
trans-4-butilpirrolidin-3-carboxílico.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales y profármacos farmacéuticamente aceptables son como se definen
mediante la Fórmula I anteriormente.
El término "alquilo" es un grupo lineal o
ramificado de 1 a 5 átomos de carbono que incluye, pero no se
limita a, metilo, etilo, propilo, n-propilo,
isopropilo, butilo, 2-butilo,
terc-butilo y pentilo.
Grupos preferidos son metilo y
terc-butilo.
Los estereocentros en la Fórmula I pueden tener
independientemente una configuración R o S.
Los compuestos de Fórmula I en los que los dos
sustituyentes tienen una orientación relativa cis alrededor del
anillo de pirrolidina pueden prepararse de la siguiente manera
esbozada en el Esquema 1.
Esquema
1
\newpage
Los compuestos de Fórmula I en los que los dos
sustituyentes tienen una orientación relativa trans alrededor del
anillo de pirrolidina pueden prepararse de la siguiente manera
esbozada en el Esquema 2.
Esquema
2
Esquema
3
Esquema
4
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
Puesto que los aminoácidos son anfóteros, las
sales farmacológicamente compatibles, cuando R es hidrógeno, pueden
ser sales de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico,
cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico y
ascórbico. Partiendo de los correspondientes hidróxidos o
carbonatos, se forman sales con metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, magnesio o calcio.
También pueden prepararse sales con iones amonio cuaternario con,
por ejemplo, el ion tetrametilamonio.
Los profármacos de los compuestos
I-VIII se incluyen en el alcance de la presente
invención. Los ésteres aminoacil-glicólicos y
-lácticos son conocidos como profármacos de aminoácidos (Wermuth
C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435).
El grupo carbonilo de los aminoácidos puede esterificarse por
medios conocidos. Se conocen en la técnica profármacos y fármacos
"blandos" (Palomino E., Drugs of the Future, 1990;
15(4):361-368). Las dos últimas citas se
incorporan aquí mediante referencia.
La eficacia de un fármaco administrado oralmente
depende del transporte eficaz del fármaco a través del epitelio
mucosal y su estabilidad en la circulación enterohepática. Los
fármacos que son eficaces después de la administración parenteral
pero menos eficaces oralmente, o cuya semivida en plasma se
considera demasiado corta, pueden modificarse químicamente hasta
una forma de profármaco.
Un profármaco es un fármaco que se ha modificado
químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su sitio de
acción, pero que puede degradarse o modificarse mediante uno o más
procesos enzimáticos u otros in vivo hasta la forma
bioactiva originaria.
Este fármaco químicamente modificado, o
profármaco, debe tener un perfil farmacocinético diferente que el
originario, permitiendo una absorción más fácil a través del
epitelio mucosal, mejor formulación de la sal y/o solubilidad,
estabilidad sistémica mejorada (para un incremento en la semivida
plasmática, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden
ser
- 1)
- derivados de éster o amida que pueden disociarse mediante, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para derivados de éster, el éster se deriva del resto de ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos. Para derivados de amida, la amida puede derivarse del resto de ácido carboxílico o el resto de amina de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.
- 2)
- péptidos que pueden ser reconocidos por proteinasas específicas o no específicas. Un péptido puede acoplarse a la molécula de fármaco a través de la formación de un enlace amida con el resto de amina o ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.
- 3)
- derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección por la membrana de una forma de profármaco o una forma de profármaco modificada.
- 4)
- cualquier combinación de 1 a 3.
La investigación actual en experimentos con
animales ha mostrado que la absorción oral de ciertos fármacos
puede incrementarse mediante la preparación de sales cuaternarias
"blandas". La sal cuaternaria se denomina una sal cuaternaria
"blanda" ya que, a diferencia de las sales cuaternarias
normales, por ejemplo,
R-N^{+}(CH_{3})_{3}, puede
liberar el fármaco activo durante la hidrólisis.
Las sales cuaternarias "blandas" tienen
propiedades físicas útiles en comparación con el fármaco básico o
sus sales. La solubilidad en agua puede incrementarse en
comparación con otras sales, tales como el hidrocloruro, pero de
forma más importante puede haber una absorción incrementada del
fármaco desde el intestino. La absorción incrementada se debe
probablemente al hecho de que la sal cuaternaria "blanda"
tiene propiedades tensioactivas y es capaz de formar micelos y
pares iónicos no ionizados con ácidos biliares, etc., que son
capaces de penetrar en el epitelio intestinal más eficazmente. El
profármaco, después de la absorción, se hidroliza rápidamente con
liberación del fármaco originario activo.
Ciertos de los compuestos de la presente
invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las
formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas dentro del
alcance de la presente invención.
Ciertos de los compuestos de la presente
invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede
existir en la configuración R(D) o S(L). La presente
invención incluye todas las formas enantiómeras y epímeras así como
sus mezclas apropiadas. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 es
una mezcla de los cuatro posibles estereoisómeros. El compuesto del
Ejemplo 6 es uno de los isómeros. La configuración de los centros
de carbono del anillo de ciclohexano puede ser R o S en estos
compuestos en los que puede definirse una configuración.
Se usó el ensayo de unión a radioligandos que usa
[^{3}H]gabapentina y la subunidad \alpha_{2}\delta
derivada de tejido cerebral porcino (Gee N.S., Brown J.P.,
Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., "The
Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the
\alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel", J.
Biol. Chem., 1996;271:5879-5776).
Los compuestos también pueden ensayarse con
respecto a la actividad biológica usando un ensayo de unión a
[3H]gabapentina como el descrito en Suman Chauhan N. y
otros, Eur. J. Pharmacol., 1993;
244:293-301.
La Tabla 2 anterior muestra la afinidad de unión
de los compuestos de la invención a la subunidad
\alpha_{2}\delta.
Los compuestos de la invención se comparan con
Neurontin®, un fármaco comercializado eficaz en el tratamiento de
trastornos tales como la epilepsia. El Neurontin® es ácido
1-(aminometil)-ciclohexanoacético de fórmula
estructural
La gabapentina (Neurontin®) es aproximadamente
0,10 a 0,12 \muM en este ensayo. Por lo tanto, se espera que los
compuestos de la presente invención exhiban propiedades
farmacológicas comparables a la gabapentina. Por ejemplo, como
agentes para convulsiones, ansiedad y dolor.
La presente invención también se refiere al uso
terapéutico de los compuestos del mimético como agentes para
trastornos neurodegenerativos.
Tales trastornos neurodegenerativos son, por
ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. La
presente invención también cubre el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Estos
incluyen, pero no se limitan a: apoplejía, trauma de cabeza y
asfixia.
La apoplejía se refiere a una enfermedad vascular
cerebral y también puede denominarse un incidente vascular cerebral
(CVA) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye
isquemia tanto focal como global. Además, se incluyen ataques
sistémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares
cerebrales acompañados por isquemia cerebral. También se incluye un
paciente que se somete a endarterectomía de la carótida
específicamente u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares
o vasculares en general o procedimientos vasculares de diagnóstico
incluyendo angiografía cerebral y similares.
Otros incidentes son trauma de cabeza, trauma de
la médula espinal o lesión de anoxia general, hipoxia, hipoglucemia,
hipotensión, así como lesiones similares observadas durante procesos
de embolia, hiperfusión e hipoxia.
La presente invención sería útil en una gama de
incidentes, por ejemplo, durante la cirugía de
"by-pass" cardíaco, en incidentes de hemorragia
intracraneal, en asfixia perinatal, en ataque cardíaco y en estados
epilépticos.
Dolor se refiere al dolor agudo así como
crónico.
El dolor agudo es habitualmente breve y se asocia
con la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Ejemplos son
dolor postoperatorio y alodinia.
El dolor crónico se define habitualmente como
dolor que persiste de 3 a 6 meses e incluye dolores somatogénicos y
dolores psicogénicos. Otro dolor es el nociceptivo.
Otro dolor más está provocado por lesión o
infección de los nervios sensores periféricos. Incluye, pero no se
limita a, dolor procedente de trauma en los nervios periféricos,
infección por herpesvirus, diabetes melitus, causalgia, avulsión del
plexo, neuroma, amputación de miembros y vasculitis. El dolor
neuropático también está provocado por daño a los nervios a partir
de alcoholismo crónico, infección por virus de inmunodeficiencia
humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias de vitaminas. El dolor
neuropático incluye, pero no se limita a, dolor provocado por lesión
en los nervios, tal como, por ejemplo, el dolor que sufren los
diabéticos.
El dolor psicogénico es el que se produce sin un
origen orgánico, tal como dolor lumbar, dolor facial atípico y
jaqueca crónica.
Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio,
dolor osteoartrítico, neuralgia trigeminal, dolor por cáncer,
neuropatía diabética, síndrome de las piernas inquietas, neuralgia
herpética y postherpética aguda, causalgia, avulsión del plexo
braquial, neuralgia occipital, miembro fantasma, quemaduras y otras
formas de neuralgia, síndrome de dolor neuropático e idiopático.
Un médico experto podrá determinar la situación
apropiada en la que los sujetos son susceptibles a o tienen riesgo
de, por ejemplo, apoplejía así como sufren apoplejía, para la
administración mediante los métodos de la presente invención.
También se espera que los compuestos de la
presente invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La
depresión puede ser el resultado de enfermedad orgánica, secundaria
a estrés asociado con pérdida personal o de origen idiopático.
Existe una fuerte tendencia a la presencia familiar de algunas
formas de depresión que sugiere una causa mecánica para al menos
algunas formas de depresión. El diagnóstico de la depresión se
realiza primeramente mediante la cuantificación de alteraciones en
el estado de ánimo del paciente. Estas evaluaciones del estado de
ánimo son realizadas generalmente por un médico o cuantificadas por
un neuropsicólogo usando escalas de evaluación validadas, tales como
la Escala de la Evaluación de la Depresión de Hamilton o la Breve
Escala de Valoración Psiquiátrica. Se han desarrollado otras
numerosas escalas para cuantificar y medir el grado de alteraciones
del estado de ánimo en pacientes con depresión, tales como insomnio,
dificultad de concentración, falta de energía, sentimientos de
inutilidad y culpa. Los patrones para el diagnóstico de la depresión
así como todos los diagnósticos psiquiátricos se recogen en the
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Cuarta
Edición), denominado el manual
DSM-IV-R, publicado por the American
Psychiatric Association, 1994.
El GABA es un neurotransmisor inhibidor con el
sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la
inhibición, parece probable que los miméticos de GABA pudieran
disminuir o inhibir la función cerebral y por lo tanto pudieran
frenar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la
depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden
producir un efecto anticonvulsivo a través del incremento de GABA
nuevamente creado en la unión sináptica. Si la gabapentina no
incrementa en efecto los niveles de GABA o la eficacia de GABA en la
unión sináptica, entonces podría clasificarse como un mimético de
GABA y podría disminuir o inhibir la función cerebral y, por lo
tanto, podría frenar la función y disminuir el estado de ánimo que
conduce a la depresión.
El hecho de que un agonista de GABA o mimético de
GABA pudiera funcionar justo en el modo opuesto incrementando el
estado de ánimo y así ser un antidepresivo es un nuevo concepto,
diferente de la opinión predominante de la actividad de GABA hasta
ahora.
También se espera que los compuestos de la
presente invención sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y
del pánico según se demuestra por medio de procedimientos
farmacológicos estándar.
Se midieron umbrales de presión nociceptivos en
el ensayo de presión en pata de rata usando un analgesímetro (método
de Randall-Selitto: Randall L.O. y Selitto J.J.,
"A method for measurement of analgesic activity on inflamed
tissue", Arch. Int. Pharmacodyn,
1957;4:409-419). Ratas
Sprague-Dawley macho (70-90 g) se
entrenaron en este aparato antes del día de la prueba. Se aplicó
presión gradualmente a la pata trasera de cada rata y los umbrales
nociceptivos se determinaron como la presión (g) requerida para
provocar la retirada de la pata. Se usó un punto de desconexión de
250 g para evitar cualquier daño tisular a la pata. El día de la
prueba, se tomaron de dos a tres medidas de la línea de base antes
de que a los animales se les administraran 100 \mul de carragenina
al 2% mediante inyección intraplantar en la pata trasera derecha.
Los umbrales nociceptivos se tomaron de nuevo 3 horas después de la
carragenina para establecer que los animales estaban exhibiendo
hiperalgesia. Los animales fueron dosificados con gabapentina
(3-300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) o solución
salina a las 3,5 horas después de la carragenina y los umbrales
nociceptivos se examinaron a las 4, 4,5 y 5 horas después de la
carragenina.
El hidrocloruro de ácido
(R)-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico
se probó en el modelo de hiperalgesia inducida por carragenano
anterior. El compuesto fue dosificado oralmente a 30 mg/kg y 1 hora
después de la dosis daba un porcentaje de efecto máximo posible
(MPE) de 53%. A las 2 horas después de la dosis, daba sólo 4,6% de
MPE.
Los compuestos pueden probarse con respecto a la
actividad antihiperalgésica usando el método descrito en Bennett
G.J. y otros, Pain, 1988;33:87-107.
El aparato es una caja con la parte superior
abierta, de 45 cm de largo, 27 cm de ancho y 27 cm de alto, dividida
en un área pequeña (2/5) y una grande (3/5) mediante una separación
que se extendía 20 cm por encima de las paredes (Costall B. y otros,
"Exploration of mice in a black and white box: validation as a
model of anxiety", Pharmacol. Biochem. Behav.,
1989;32:777-795).
Hay una abertura de 7,5 x 7,5 cm en el centro de
la separación al nivel del suelo. El compartimento pequeño se pinta
de negro y el compartimento grande de blanco. El compartimento
blanco se ilumina mediante una lámpara de volframio de 60 W. El
laboratorio se ilumina mediante luz roja. Cada ratón se prueba
poniéndolo en el centro del área blanca y dejando que explore el
nuevo entorno durante 5 minutos. Se mide el tiempo que pasa en el
lado iluminado (Kilfoil T. y otros, "Effects of anxiolytic and
anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of
anxiety in mice", Neuropharmacol.,
1989;28:901-905).
Un laberinto elevado en forma de X estándar
(Handley S.L. y otros, "Effects of
alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a
maze-exploration model of
``fear''-motivated behavior",
Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol.,
1984;327:1-5), se automatizó como se describe
previamente (Field y otros, "Automation of the rat elevated
X-maze test of anxiety", Br. J Pharmacol,
1991;102(Suppl.):304P). Los animales se pusieron en el centro
del laberinto en forma de X de cara a uno de los brazos abiertos.
Para determinar los efectos ansiolíticos se miden las entradas y el
tiempo transcurrido en las secciones medias finales de los brazos
abiertos durante el período de prueba de 5 minutos (Costall y otros,
"Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in
the rat", Br. J Pharmacol.,
1989;96(Suppl.):312p).
El número total de posturas corporales exhibidas
por el animal hacia el estímulo de amenaza (un ser humano en pie
separado aproximadamente 0,5 m de la jaula de la marmota y mirando a
los ojos de la marmota) se registra durante el período de prueba de
2 minutos. Las posturas corporales puntuadas son ojos rasgados,
posturas de la cola, marcaje oloroso de la jaula/encaramamientos,
piloerección, retiradas y arqueo del lomo. Cada animal se expone al
estímulo de amenaza dos veces el día de la prueba antes y después
del tratamiento con fármaco. La diferencia entre las dos
puntuaciones se analiza usando análisis unidireccional de la
varianza seguido por la prueba t de Dunnett. Todos los tratamientos
con fármacos se llevan a cabo SC al menos 2 horas después de la
primera amenaza (control). El tiempo de pretratamiento para cada
compuesto es 40 minutos.
Las ratas son entrenadas para presionar palancas
para una recompensa de alimento en cámaras operativas. El esquema
consiste en alteraciones de períodos impunes de 4 minutos sobre un
intervalo variable de 30 segundos señalizado por luces de la cámara
y períodos penalizados de 3 minutos sobre una relación fija 5 (por
choque de pata concomitante con aporte de alimento) señalados por
luces de la cámara apagadas. El grado de choque de la pata se ajusta
para cada rata para obtener aproximadamente de 80% a 90% de
supresión de respuesta en comparación con la respuesta impune. Las
ratas recibían vehículo de solución salina los días de
entrenamiento.
Todos los procedimientos se llevaron a cabo de
acuerdo con the NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals
bajo un protocolo aprobado por the Parke-Davis
Animal Use Committe. Ratones DBA/2 macho, 3 a 4 semanas de edad, se
obtuvieron de Jackson Laboratories Bar Harbour, Maine.
Inmediatamente antes de la prueba anticonvulsiva, los ratones se
pusieron sobre una malla de alambre, 25,8 centímetros cuadrados,
suspendida de una barra de acero. El cuadrado se invirtió lentamente
a través de 180º y los ratones se observaron durante 30 segundos.
Cualquier ratón que caía de la malla metálica se puntuaba como
atáxico (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., "A new device
for the rapid measurement of impaired motor function in mice",
Pharm. Biochem. Behav.,
1977;6(3):351-3). Los ratones se pusieron en
una cámara de plástico acrílico cerrada (21 cm de alto,
aproximadamente 30 cm de diámetro) con un altavoz de alta frecuencia
(4 cm de diámetro) en el centro de la tapa superior. Se usó un
generador de señales de audio (Protek modelo B-810)
para producir un tono sinusoidal continuo que se barría linealmente
en frecuencia entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 ms. El nivel de
presión sonora (SPL) medio durante la estimulación era
aproximadamente 100 dB en el suelo de la cámara. Los ratones se
pusieron dentro de la cámara y se dejó que se aclimataran durante 1
minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo tratado con vehículo
respondían al estímulo sonoro (aplicado hasta que se producía la
extensión tónica, o durante un máximo de 60 s) con una secuencia de
ataque característica que consistía en un andar frenético seguido
por ataques clónicos, y más tarde por extensión tónica, y finalmente
por parada respiratoria y muerte en 80% o más de los ratones. En
ratones tratados con vehículo, toda la secuencia de ataques hasta la
parada respiratoria dura aproximadamente 15 a 20 segundos. La
incidencia de todas las fases de ataque en los ratones tratados con
fármaco y tratados con vehículo se registró y la presencia de
ataques tónicos se usó para calcular valores de ED_{50}
anticonvulsiva mediante análisis de probitas (Litchfield J.T.,
Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating
dose-effect experiments" J. Pharmacol,
1949;96:99-113). Los ratones se usaron solo una vez
para probar en cada punto de dosis. Grupos de ratones DBA/2 (n =
5-10 por dosis) se probaron para las respuestas al
ataque inducido por sonido 2 horas (tiempo previamente determinado
de efecto máximo) después de administrar el fármaco oralmente. Todos
los fármacos en el presente estudio se disolvieron en agua destilada
y se administraron mediante sonda oral en un volumen de 10 ml/kg de
peso corporal. Los compuestos que eran insolubles se suspendieron en
carboximetocelulosa al 1%. Las dosis se expresan como peso del resto
de fármaco activo.
También se espera que los compuestos de la
presente invención sean útiles en el tratamiento de dolor y
trastornos fóbicos (Am. J. Pain Manag.,
1995;5:7-9).
También se espera que los compuestos de la
presente invención sean útiles para tratar los síntomas de depresión
maníaca, aguda o crónica, de una sola mejoría o recurrente. También
se espera que sean útiles para tratar y/o prevenir el trastorno
bipolar (Patente de Estados Unidos Número 5.510.381).
Se ha encontrado que las inyecciones de ácido
trinitrobencenosulfónico (TNBS) en el colon inducen colitis crónica.
En el ser humano, los trastornos digestivos están asociados a menudo
con dolor visceral. En estas patologías, el umbral de dolor visceral
se disminuye indicando una hipersensibilidad visceral. Por
consiguiente, este estudio se diseñó para evaluar el efecto de
inyecciones de TNBS en el colon sobre el umbral de dolor visceral en
un modelo experimental de distensión colónica.
Se usaron ratas Sprague-Dawley
macho (Janvier, Le Genest-St Ilse, Francia) que
pesaban 340-400 g. Los animales se alojan 3 por
jaula en un ambiente regulado (20 \pm 1ºC, 50 \pm 5% de humedad,
con luz de 8:00 am a 8:00 pm). Bajo anestesia (80 mg/kg i.p. de
ketamina, 12 mg/kg i.p. de acepromacina), se realiza la inyección de
TNBS (50 mg/kg) o solución salina (1,5 ml/kg) en el colon proximal
(1 cm del ciego). Después de la cirugía, los animales se alojan
individualmente en jaulas de polipropileno y se mantienen en un
ambiente regulado (20 \pm 1ºC, 50 \pm 5% de humedad, con luz de
8:00 am a 8:00 pm) durante 7 días.
El día 7 después de la administración de TNBS, se
inserta un globo (5-6 cm de longitud) por el ano y
se mantiene en posición (punto del globo 5 cm del ano) golpeando
ligeramente el catéter hacia la base de la cola. El globo se infla
progresivamente por etapa de 5 mm de Hg, de 0 a 75 mm de Hg, durando
cada etapa de inflado 30 segundos. Cada ciclo de distensión colónica
se controla mediante un barostato estándar (ABS,
St-Dié, Francia). El umbral corresponde a la presión
que producía la primera contracción abdominal y el ciclo de
distensión se interrumpe a continuación. El umbral colónico (presión
expresada en mm de Hg) se determina después de la realización de
cuatro ciclos de distensión sobre el mismo animal.
Los datos se analizan comparando el grupo tratado
con compuesto de prueba con el grupo tratado con TNBS y el grupo de
control. Se calculan la media y SEM para cada grupo. La actividad
antialodínica del compuesto se calcula como sigue:
Actividad (%) = (grupo C - grupo T)/(grupo A -
grupo T)
- Grupo C: media del umbral colónico en el grupo de control
- Grupo T: media del umbral colónico en el grupo tratado con TNBS
- Grupo A: media del umbral colónico en el grupo tratado con compuesto de la invención
La significación estadística entre cada grupo se
determinó usando un ANOVA unidireccional seguido por la prueba t
desapareada de Student. Las diferencias se consideraban
estadísticamente significativas a p <0,005.
Se disuelve TNBS en EtOH al 30% y se inyecta bajo
un volumen de 0,5 ml/rata. El TNBS se adquiere de Fluka.
La administración oral del compuesto de prueba o
su vehículo se realiza 1 hora antes del ciclo de distensión
colónica.
La administración subcutánea del compuesto de
prueba o su vehículo se realiza 30 minutos antes del ciclo de
distensión colónica.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse y administrarse en una variedad de formas de dosificación
orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención
pueden administrarse mediante inyección, esto es, intravenosamente,
intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente,
intraduodenalmente o intraperitonealmente. Además, los compuestos de
la presente invención pueden administrarse mediante inhalación, por
ejemplo intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la
presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será
obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de
dosificación pueden comprender como el componente activo un
compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable
correspondiente de un compuesto de Fórmula I.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los portadores
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras,
cápsulas, cachets, supositorios y gránulos dispersables. Un portador
sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como
diluyentes, agentes saboreantes, aglutinantes, conservantes, agentes
de desintegración de tabletas o un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente
divido que está mezclado con el componente activo finamente
dividido.
En las tabletas, el componente activo se mezcla
con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en
proporciones adecuadas y se compacta en la conformación y el tamaño
deseados.
Los polvos y las tabletas contienen
preferiblemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento
del compuesto activo. Portadores adecuados son carbonato magnésico,
estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina,
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cacao y
similares. El término "preparación" pretende incluir la
formulación del compuesto activo con material encapsulante como un
portador que proporciona una cápsula en la que el componente activo,
con o sin otros portadores, está rodeado por un portador, que está
así en asociación con él. De forma similar, se incluyen los cachets
y las grageas. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las píldoras,
los cachets y las grageas pueden usarse como formas de dosificación
sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo
punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o
mantequilla de cacao, se funde en primer lugar y el componente
activo se dispersa homogéneamente allí, por ejemplo mediante
agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en
moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo
solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones
acuosas o acuosas-propilenglicólicas. Para la
inyección parenteral, pueden formularse en solución preparaciones
líquidas en solución acuosa de polietilenglicol.
Soluciones acuosas adecuadas para el uso oral
pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes, saboreantes, agentes estabilizantes y
espesantes adecuados, según se desee.
Pueden elaborarse suspensiones acuosas adecuadas
para el uso oral dispersando el componente activo finamente dividido
en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas,
resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes
de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida
que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
colorantes, saboreantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes
solubilizantes y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente
en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
preparación, tales como tabletas y cápsulas envasadas y polvos en
viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede
ser una cápsula, una tableta, un cachet o una gragea de por sí o
puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma
envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a
1 g de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del
componente activo. En el uso médico, el fármaco puede administrarse
tres veces al día como, por ejemplo, cápsulas de 100 ó 300 mg. Si se
desea, la composición también puede contener otros agentes
terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico, los compuestos utilizados
en el método farmacéutico de esta invención se administran en la
dosificación inicial de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente
100 mg/kg al día. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Sin embargo,
las dosificaciones pueden variarse dependiendo de los requerimientos
del paciente, la gravedad del estado que se trate y la composición
que se emplee. La determinación de la dosificación apropiada para
una situación particular está dentro de la experiencia de la
técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones
más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Más
adelante, la dosificación se incrementa mediante incrementos
pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las
circunstancias. Por comodidad, la dosificación diaria total puede
dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se
desea.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los
procedimientos sintéticos para elaborar los productos intermedios y
los productos finales de la presente invención. No pretenden limitar
el alcance de la invención.
Etapa
1
Se añadió trifenilfosfina (60 g, 229 milimoles)
en porciones a una solución agitada de tetrabromuro de carbono (30
g, 90,63 milimoles) en diclorometano (400 ml) a -10ºC. La
temperatura interna se mantuvo por debajo de 5ºC durante la adición
y se filtró durante 30 minutos adicionales a esta temperatura
después de que la adición fuera completa. Se añadió lentamente a
través de una jeringa isovaleraldehído 1 (9,4 ml, 87,6 milimoles) en
cloruro de metileno (50 ml) y la reacción se agitó durante 3 horas,
durante las cuales la temperatura no ascendía por encima de 5ºC.
Después de que el disolvente se retirara en un evaporador giratorio,
se añadió pentano (600 ml) al residuo. El sólido que se separaba se
retiró mediante filtración. La evaporación del disolvente daba un
aceite claro que se cromatografió sobre columna de gel de sílice. El
compuesto puro se eluyó con éter de petróleo para proporcionar
1,1-dibromo-4-metilpent-1-eno
6 (16,5 g, 78%).
NMR (CDCl_{3}): \delta 6,38 (triplete, 1H),
1,95 (triplete, 2H), 1,70 (m, 1H) y 0,89 (d, 6H).
Etapa
2
Se disolvió
1,1-dibromo-4-metilpent-1-eno
6 (40 g, 165,9 milimoles) en THF seco (120 ml) y se enfrió hasta
-78ºC. Mientras se agitaba, se añadió gota a gota en unos pocos
minutos n-butil-litio (solución 1,6
M en hexano, 190,8 ml, 305 milimoles). Después de 1 hora, se añadió
cloroformiato de etilo (15 ml, 154,5 milimoles) y la reacción se
agitó durante la noche, tiempo durante el cual se calentaba hasta
temperatura ambiente. Se vertió sobre agua y se extrajo con éter (3
x 250 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El aceite
claro se cromatografió con desarrollo rápido sobre una columna de
gel de sílice y el compuesto se eluyó con éter al 10% en éter de
petróleo para proporcionar éster etílico de ácido
5-metilhex-2-inoico
7 (23,6 g, 92%).
NMR (CDCl_{3}): \delta 4,14 (m, 2H), 2,16 (d,
2H), 1,85 (m, 1H), 1,24 (triplete, 3H) y 0,94 (d, 6H).
Etapa
3
Se hidrogenó en 3,25 horas éster etílico de ácido
metilhex-2-inoico 7 (20,97 g) en THF
(540 ml), piridina (60 ml) y Pd al 5%/BaSO_{4} (1,10 g). El
disolvente se evaporó y el aceite claro se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice. Después de recuperar algo de acetileno sin
reaccionar, la olefina se eluyó con éter al 5% en éter de petróleo
para dar fracciones puras de éster etílico de ácido
(Z)-5-metilhex-2-enoico
8 (12,0 g).
\newpage
NMR (CDCl_{3}): \delta 6,22 (m, 1H), 5,74 (d,
1H), 4,10 (m, 2H), 2,51 (triplete, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,24
(triplete, 3H) y 1,16 (d, 6H).
Se añadió
n-butil-litio (solución 1,6 M en
hexano, 34,85 ml, 55, 76 milimoles) a
N-benciltrimetilsililmetilamina (10 g, 55,76
milimoles) en THF seco (140 ml) y se agitó a -78ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. Después de 45 minutos, se añadió cloruro de metoximetilo
(4,3 ml, 55,76 milimoles) en THF (6 ml) y a continuación se agitó
durante otras 3 horas. El THF se evaporó y el residuo se disolvió en
hexano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar
N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina
(10 g).
Etapa
4
Se añadieron
N-bencil-N-(metoximetil)-trimetilsililmetilamina
(4,0 g, 16,8 milimoles), seguido por TFA (solución 1,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 1,0 ml, 1 milimol) a una solución de éster
etílico de ácido
(Z)-5-metilhex-2-enoico
8 (3,0 g, 19,2 milimoles) en cloruro de metileno (30 ml) mantenida
a -5ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, el baño
se retiró y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla de
reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado (10 ml), agua (15 ml),
salmuera (20 ml) y se secó. El producto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice y el compuesto se eluyó con
acetato de etilo al 20% en hexano para dar éster etílico de ácido
(cis)-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
9 como un aceite (2,25 g, 41%).
Etapa
5
Se hidrogenó durante 5,5 horas éster etílico de
ácido
(cis)-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
9 (2,25 g, 7,78 milimoles) en etanol (75 ml) y Pd al 20%/C (210 mg).
La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite y el
filtrado se concentró para dar éster etílico de ácido
[3R-(cis)]-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
10 como un aceite. La NMR de protón mostraba la ausencia de un grupo
bencilo. Se añadió HCl 6 N (20 ml) al 10 y la solución se sometió a
reflujo durante la noche. Después de que el disolvente se evaporara
a presión reducida, se cargó producto en bruto a una columna de
resina de intercambio iónico Dowax 50WX8-100 (30 g)
que se había prelavado hasta la neutralidad (pH 7) con agua de
calidad para HPLC. La resina se lavó de nuevo hasta pH 7, seguido
por la elución del compuesto con solución de hidróxido amónico 0,5
N. El disolvente se evaporó y el producto se cristalizó en
metanol-éter para dar ácido
(cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
(470 mg). El análisis mediante tlc (NH_{4}OH al 8% en etanol al
95%, visualizado con ninhidrina) indicaba la presencia de una mancha
cromatográfica rápida secundaria (isómero trans). La mezcla se
adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió sobre un sistema
Biotage Flash. El compuesto se eluyó con NH_{4}OH al 5% en etanol
al 5%. Después de la evaporación del disolvente, el producto se
convirtió en la sal de HCl y se procesó de nuevo sobre la columna de
intercambio iónico, seguido por cristalización en metanol-éter para
dar ácido
(cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
11 (320 mg).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,46
(dd, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,49 (m, 1H),
1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,25 (m, 1H) y 0,88 (6H).
Análisis Calculado para
C_{9}H_{17}NO_{2}:
C, 63,13; | H, 10,01; | N, 8,18. | |
Encontrado: | C, 62,86; | H, 9,82; | N, 8,05. |
Etapa
1
Hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite)
(3,87 g, 96,7 milimoles) se lavó con pentano y se agitó en
dimetoxietano (80 ml). Mientras se enfriaba en baño de hielo, se
añadió lentamente en 15 minutos una solución de fosfonoacetato de
trietilo (21,7 g, 96,7 milimoles). La reacción se agitó durante 15
minutos adicionales y se añadió en una porción isovaleraldehído 1
(31 ml, 290 milimoles) en dimetoxietano (20 ml). Se sometió a
reflujo durante la noche, se concentró y se añadió hexano/agua (500
ml, 3/2 v/v). La porción orgánica se separó, se lavó con agua (200
ml), salmuera (2 x 200 ml) y se secó sobre sulfato magnésico. La
evaporación del disolvente daba un aceite que se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice. El compuesto
se eluyó con cloruro de metileno al 30% en éter de petróleo para dar
éster de ácido
(E)-5-metilhex-2-enoico
2 como un líquido transparente (13,2 g).
NMR (CDCl_{3}): \delta 6,89 (m, 1H), 5,75 (d,
1H), 4,14 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,25 (triplete, 3H) y
0,88 (d, 6H).
Etapa
2
Se añadieron
N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina
(2,84 g, 12 milimoles), seguido por TFA (solución 1,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 1,0 ml, 1 milimol) a una solución de éster
etílico de ácido
(E)-5-metilhex-2-enoico
(1,56 g, 10,0 milimoles) en cloruro de metileno (30 ml) mantenida a
-5ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, el baño se
retiró y la agitación se continuó durante la noche. Se añadió
bicarbonato sódico saturado y la porción orgánica se separó, se lavó
con salmuera y se secó. El producto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice y el compuesto se eluyó con
acetato de etilo al 20% en hexano para dar éster etílico de ácido
(trans)-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
3 como un aceite (1,28 g, 44%).
NMR (CDCl_{3}): \delta 7,28 (m, 5H), 4,09 (m,
2H), 3,56 (q, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,69 (triplete, 1H), 2,51 (m, 2H),
2,18 (triplete, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,20
(triplete, 3H) y 0,83 (d, 6H).
Etapa
3
Se hidrogenó durante 5,5 horas éster etílico de
ácido
[trans]-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
3 (1,28 g, 4,42 milimoles) en etanol (75 ml) y Pd al 20%/C (210 mg).
La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite y el
filtrado se concentró para dar éster etílico de ácido
[3R-(trans)]-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
como un aceite. La NMR de protón (CDCl_{3}): \delta 4,13 (m,
2H), 3,18 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,67 (s ancho, 1H),
2,46 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,25
(triplete, 3H) y 0,87 (q, 6H) mostraba la ausencia de un grupo
bencilo. Se añadió al residuo HCl 6 N (20 ml) y la solución se
sometió a reflujo durante la noche. Después de que el disolvente se
evaporara a presión reducida, el producto en bruto se cargó en una
columna de resina de intercambio iónico Dowax
50WX8-100 (28 g) que se había prelavado hasta la
neutralidad (pH 7) con agua de calidad para HPLC. La resina se lavó
de nuevo hasta pH 7, seguido por elución del compuesto con solución
de hidróxido amónico 0,5 N. Las fracciones se controlaron mediante
tlc (NH_{4}OH al 8% en etanol al 95%, visualizada con ninhidrina).
El disolvente se evaporó y el compuesto se cristalizó en
metanol-éter para dar ácido
[trans]-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
5 (280 mg). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,44 (dd,
1H), 3,37 (d, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,52 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,51
(m, 1H), 1,26 (m, 1H), 0,89 (6H).
Análisis Calculado para
C_{9}H_{17}NO_{2}:
C, 63,13; | H,10,01; | N,8,18. | |
Encontrado: | C, 62,79; | H, 9,45; | N, 8,02. |
Se añadió
N-bencil-N-(metoximetil)-trimetilsililmetilamina
(3,33 g, 14,10 milimoles) a 0ºC bajo N_{2} a una solución agitada
de éster etílico de ácido carboxílico \alpha,
\beta-insaturado 1a-1h (11,70
milimoles) en tolueno (20 ml). Después de 20 minutos, se añadió
lentamente a 0ºC una solución de TFA (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,17
milimoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a
continuación a 22ºC durante 12 horas adicionales. La reacción se
extinguió con H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3}, y a continuación
se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó hasta sequedad y
el residuo aceitoso se sometió a cromatografía en columna (gel de
sílice, hexano:éter = 6:1) para dar 2a-2h como un
aceite incoloro.
Rendimiento 100%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3 H, CH_{3}), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3
H, CH_{2}CH_{3}), 2,13-2,17 (m, 1 H, anillo de
pirrolidina), 2,40-2,50 (m, 2H, anillo de
pirrolidina), 2,68-2,82 (m, 3 H, anillo de
pirrolidina), 3,48-3,59 (ABq, J = 32,9 Hz, 2 H,
CH_{2}Ph), 4,04-4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2 H,
CH_{2}CH3), 7,17-7,25 (m, 5 H, anillo aromático);
^{13}C(CDCl_{3}): \delta 14,24, 19,74, 36,78, 50,65,
56,64, 60,09, 60,44, 61,63, 126,87, 128,19, 128,66, 138,98, 174,67;
MS (CI) m/z 248 (M+1)^{+}. Análisis
(C_{15}H_{21}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 28%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,93 (s, 3 H, CH_{3}), 1,17 (s, 3 H, CH_{3}),
1,17-1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H,
CH_{2}CH_{3}), 2,20-2,87 (m, 5 H, anillo
de pirrolidina), 3,50-3,59 (ABq, J = 26,2 Hz, 2 H,
CH_{2}Ph), 4,03-4,14 (m, 2 H,
CH_{2}CH_{3}), 7,13-7,30 (m, 5 H, anillo
aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 14,41, 24,15,
29,59, 41,49, 53,45, 55,84, 60,14, 60,18, 68,14, 126,82, 128,20,
128,55, 139,41, 173,33; MS (CI) m/z 262 (M+1)^{+}. Análisis
(C_{16}H_{23}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 95%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H, CH_{2}CH_{3}), 1,21
(t, J = 7,1 Hz, 3 H, OCH_{2}CH_{3}),
1,37-1,57 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
2,22-2,79 (m, 5H, anillo de pirrolidina),
3,51-3,64 (ABq, J = 39,3 Hz, 2H, CH_{2}Ph),
4,08-4,13 (m, 2H, OCH_{2}CH_{3}),
7,23-7,29 (m, 5H, anillo aromático); ^{13}C
(CDCl_{3}): \delta 12,46, 14,25, 28,05, 43,73, 48,97, 56,84,
59,72, 60,07, 60,49, 126,89, 138,21, 128,64, 139,02, 175,01; MS (CI)
m/z 262 (M+1)^{+}, Análisis (C_{16}H_{23}NO_{2}) C,
H, N.
Rendimiento 79%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,84-0,88 (m, 6H, CH_{3}, CH_{3}),
1,20-1,22 (t, J = 8,0 Hz, 3H,
CH_{2}CH_{3}), 1,54-1,62 (m, 1H,
CH(CH_{3})_{2}), 2,24-2,32 (m, 2H,
anillo de pirrolidina), 2,63-2,69 (m, 2H, anillo de
pirrolidina), 2,74-2,80 (m, 2H, anillo de
pirrolidina), 3,47-3,65 (ABq, J = 56,4 Hz, 2H,
CH_{2}Ph), 4,06-4,14 (m, 2H,
CH_{2}CH_{3}), 7,19-7,30 (m, 5H, anillo
aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 14,19, 20,59,
20,81, 32,20, 47,16, 57,56, 58,23, 59,99, 60,45, 126,82, 128,17,
128,54, 139,05, 175,33; MS (CI) m/z 276 (M+1)^{+}. Análisis
(C_{17}H_{25}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 72%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,84-0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 1,20-1,24 (t, J =
7,1 Hz, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,26-1,54 (m,
4H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,21-2,82 (m, 6H, anillo de pirrolidina),
3,51-3,64 (ABq, J = 40,6 Hz, 2H, CH_{2}Ph),
4,07-4,16 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
7,19-7,31 (m, 5H, anillo aromático); ^{13}C
(CDCl_{3}): \delta 14,09, 14,22, 21,13, 37,51, 41,74, 49,25,
56,75, 59,98, 60,05, 60,43, 126,84, 128,18, 128,61, 139,01, 174,95;
MS (CI) m/z 276 (M+1)^{+}. Análisis
(C_{17}H_{25}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 99%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,83-0,88 (d, J = 7,1 Hz, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 1,20-1,24
(t, J = 7,1 Hz, 3H, CH_{2}CH_{3}),
1,27-1,51 (m, 3 H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
2,18-2,81 (m, 6H, anillo de pirrolidina),
3,50-3,65 (ABq, J = 43,4 Hz, 2H, CH_{2}Ph),
4,07-4,15 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
7,21-7,30 (m, 5H, anillo aromático);
^{13}C(CDCl_{3}): \delta 14,22, 22,42, 22,92, 26,46,
39,89, 44,84, 49,48, 56,65, 60,07, 60,33, 60,44, 126,87, 128,19,
128,63, 138,95, 174,93; MS (CI) m/z 290 (M+1)^{+}.
Análisis (C_{18}H_{27}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 82%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,85 (t, J= 7,1 Hz, 3H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,20-1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H,
CH_{2}CH_{3}), 1,27-1,51 (m, 3H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
2,18-2,81 (m, 6H, anillo de pirrolidina),
3,50-3,65 (ABq, J = 43,4 Hz, 2H, CH_{2}Ph),
4,07-4,15 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
7,20-7,30 (m, 5H, anillo aromático);
^{13}C(CDCl_{3}): \delta 13,98, 14,22, 19,18, 22,67,
30,19, 34,93, 41,95, 49,27, 56,75, 60,06, 60,44, 126,84, 128,18,
128,62, 139,00, 174,95; MS (CI) m/z 290 (M+1)^{+}. Análisis
(C_{18}H_{27}NO_{2}) C, H, N.
Se añadió Pd al 20%/C (0,21 g) a una solución de
éster etílico de ácido
1-bencil-4-alquilpirrolidin-3-carboxílico
2a-2h (4,42 milimoles) en etanol (75 ml) y se
hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} durante 11 horas. La mezcla de reacción
se filtró a través de un bloque de Celite. El filtrado se concentró
para dar éster etílico de ácido
4-alquilpirrolidin-3-carboxílico
como un aceite. Se añadió HCl 3 N (20 ml) al aceite en bruto. La
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de
que el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en
bruto se sometió a columna de intercambio iónico (Dowex 50) y se
recristalizó en metanol-éter para dar ácido
4-alquilpirrolidin-3-carboxílico
3a-3h como un sólido blanco.
Rendimiento 90%; pf 208-210ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 2,42-2,54 (m, 2H, anillo de pirrolidina),
2,74-2,79 (m, 1H, anillo de pirrolidina),
3,71-3,46 (m, 3H, anillo de pirrolidina);
^{13}C(CD_{3}OD): \delta 15,77, 37,72, 48,33, 51,34,
52,75, 177,16; MS (CI) m/z 130 (M+1)^{+}. Análisis
(C_{6}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 84%; pf 282-286ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 1,11 (s, 3H, CH_{3}),
2,59-2,63 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 2,94 (d, J
= 11,3 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 3,15 (d, J = 11,3 Hz, 1H,
anillo de pirrolidina), 3,36-3,41 (m, 1H, anillo de
pirrolidina), 3,53-3,58 (m, 1H, anillo de
pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 21,33, 25,87,
41,05, 48,21, 55,51, 56,50, 177,10; MS (CI) m/z 14
(M+1)^{+}. Análisis (C_{7}H_{13}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 78%; pf 197-199ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,98 (m, 3H, CH_{3}),
1,41-1,44 (m, 1H, CH_{2}CH_{3}),
1,65-1,70 (m, 1H, CH_{2}CH_{3}),
2,34-2,39 (m, 1H, anillo de pirrolidina),
2,56-2,62 (m, 1H, anillo de pirrolidina),
2,80-2,88 (m, 1H, anillo de pirrolidina),
3,36-3,48 (m, 3H, anillo de pirrolidina);
^{13}C(CD_{3}OD): \delta 11,10, 25,35, 44,47, 48,46,
49,65, 51,07, 177,60; MS (CI) m/z 144 (M+1)^{+}. Análisis
(C_{7}H_{13}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 88%; pf 243-245ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H,
CH_{3}), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH_{3}),
1,67-1,72 (m, 1H, CH(CH_{3})_{2}),
2,9-2,37 (m, 1H, anillo de pirrolidina),
2,66-2,72 (m, 1H, anillo de pirrolidina),
2,89-2,94 (m, 1H, anillo de pirrolidina),
3,31-3,45 (m, 3H, anillo de pirrolidina);
^{13}C(CD_{3}OD): \delta 19,00, 19,94, 30,32, 48,22,
49,20, 49,26, 49,40, 178,18; MS (CI) m/z 158 (M+1)^{+}.
Análisis (C_{8}H_{15}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 88%; pf 223-226ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,92 (t, J = 6,6 Hz, 3H,
CH_{3}), 1,32-1,40 (m, 3H,
CH_{2}CH_{2}), 1,61 (m, 1H,
CH_{2}CH_{2}), 2,42-2,46 (m, 1H,
anillo de pirrolidina), 2,55-2,60 (q, J = 7,5 Hz,
1H, anillo de pirrolidina), 2,80-2,85 (t, J = 11,3
Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 3,38-3,47 (m, 3H,
anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta
12,96, 20,69, 34,68, 42,62, 48,45, 49,94, 51,43, 177,51; MS (CI) m/z
158 (M+1)^{+}. Análisis (C_{8}H_{15}NO_{2}) C, H,
N.
Rendimiento 86%; pf 255-257ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,89 (m, 6H, CH_{3}), 1,26 (m,
1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,51 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,60 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,52 (m, 2H,
anillo de pirrolidina), 2,78 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,37
(m, 2H, anillo de pirrolidina), 3,44 (m, 1H, anillo de
pirrolidina);^{13}C(CD_{3}OD): \delta 21,07, 22,07,
26,29, 40,81, 41,83, 48,39, 50,11, 51,78, 177,47; MS (CI) m/z 172
(M+1)^{+}. Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 85%; pf 260-262ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,88 (m, 6H, CH_{3}), 1,25 (m,
1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,47 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,63 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,49 (m, 1H,
anillo de pirrolidina), 3,15 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,18
(m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,31-3,46 (m, 3H,
anillo de pirrolidina); MS (CI) m/z 172 (M+1)^{+}.
Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H, N.
Rendimiento 85%; pf 234-237ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,89 (m, 3H, CH_{3}), 1,33 (m,
5H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,65 (m, 1H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,38-2,43 (m, 1H,
anillo de pirrolidina), 2,55-2,60 (q, J = 7,5 Hz,
1H, anillo de pirrolidina), 2,80-2,85 (t, J = 8,8
Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 3,28-3,48 (m, 3H,
anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 12,85,
22,33, 29,77, 32,20, 42,83, 48,39, 49,91, 51,43, 177,62; MS (CI) m/z
172 (M+1)^{+}. Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H,
N.
Se añadió cloruro de oxalilo (4,4 ml, 50
milimoles) lentamente a 0ºC bajo N_{2} a una solución de ácido
(E)-5-metilen-2-enoico
(3,2 g, 25 milimoles) en tolueno (20 ml), seguido por una gota de
DMF. La mezcla se agitó a 22ºC durante 1 hora. Las materias
volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar el cloruro de
ácido deseado que se usó sin purificación adicional. Se añadió una
solución de
(S)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona
(3,4 g, 21 milimoles) en THF (10 ml) a 0ºC a una solución de NaH
(0,84 g, 21 milimoles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a 22ºC
durante 1 hora. El cloruro de ácido en bruto se introdujo a
continuación mientras se mantenía la temperatura a 0ºC. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 hora y a continuación a 22ºC durante 12 horas
adicionales. La reacción se extinguió en solución acuosa de HCl 1N,
se extrajo con CHCl_{3} y a continuación se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de que el disolvente se evaporara a
presión reducida, el producto en bruto se sometió a cromatografía en
columna (gel de sílice, hexanos:éter = 2:1) para dar 6,25 g (100% de
rendimiento) de 7a como un sólido blanco.
pf 84-85ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 1,68-1,78
(m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
2,11-2,14 (m, 2H,
CH(CH(CH_{3})_{2}),
4,24-4,27 (m, 1H, anillo de oxazolidinona),
4,65-4,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H, anillo de
oxazolidinona), 5,44-5,48 (m, 1H, anillo de
oxazolidinona), 7,02-7,09 (m, 1H, vinilo),
7,23-7,28 (m, 1H, vinilo), 7,31-7,38
(m, 5H, aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 22,35,
22,39, 27,88, 41,82, 57,77, 69,92, 121,11, 128,63, 129,16, 139,14,
151,10, 153,70, 164,56; MS (CI) m/z 274 (M+1)^{1}. Análisis
(C_{16}H_{19}NO_{3}) C, H, N.
Se añadió
N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina
(1,56 g, 6,60 milimoles) a 0ºC bajo N_{2} a una solución agitada
de
3-[(E)-3-isobutilpropenol]-4-(S)-fenil-2-oxazolidinona
(1,50 g, 5,50 milimoles) en tolueno (20 ml). Después de 20 minutos,
se añadió lentamente a 0ºC una solución de TFA (1 M en
CH_{2}Cl_{2}, 0,55 milimoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante
30 minutos y a continuación a 22ºC durante 12 horas adicionales. La
reacción se extinguió con H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3} y a
continuación se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó
hasta sequedad y el residuo aceitoso se sometió a cromatografía en
columna (gel de sílice, hexanos:éter = 2:1) para dar 1,37 g (62% de
rendimiento) de 8a como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,84-0,86 (m, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 1,26-1,29
(m, 2H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
1,42-1,47 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,08 (t, J = 7,3
Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 2,6 (dd, J = 9,8 Hz, 4,6 Hz, 1H,
anillo de pirrolidina), 2,83-2,94 (m, 3H, anillo de
pirrolidina), 3,37-3,67 (ABq, 2H, CH_{2}Ph),
3,68-3,72 (m, 1H, anillo de pirrolidina),
4,16-4,19 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 4,63 (t,
J = 9,0 Hz, 1H, anillo de oxazolidinona), 5,40 (m, 1H, anillo de
oxazolidinona), 7,18-7,36 (m, 5H, aromático);
^{13}C(CDCl_{3}): \delta 22,46, 23,05, 26,72, 37,00,
44,07, 49,51, 57,48, 57,85, 59,84, 60,54, 69,87, 125,67, 126,80,
128,21, 128,48, 128,65, 129,25, 139,01, 129,05, 153,55, 173,71; MS
(CI) m/z 407 (M+1)^{+}. Análisis
(C_{25}H_{30}N_{2}O_{3}) C, H, N.
Se añadió una solución de LiOH (1 M en H_{2}O,
8,44 milimoles) y H_{2}O_{2} (30%, 6,75 milimoles) en H_{2}O
(10 ml) a 0ºC lentamente a una solución de
1-bencil-4-(R)-isobutil-3-(R)-[4'-(S)-fenil-2'-oxazolidinon-3'-il]carbonil]pirrolidina
(1,37 g, 3,37 milimoles) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 1 hora, a continuación se diluyó con agua (40
ml). Se añadió sulfito sódico (0,85 g, 6,75 milimoles) y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó hasta pH
5,0 con KH_{2}PO_{4} (1,51 g, 11,1 milimoles) y HCl al 10%.
Esta solución se extrajo con alcohol isopropílico:cloruro de
metileno (1:3), que se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
para proporcionar 0,88 g de ácido
1-bencil-4-(R)-isobutilpirrolidin-3-(R)-carboxílico
que se usó sin purificación adicional. Se añadió Pd al 20%/C (0,11
g) a una solución de este ácido carboxílico (0,72 g) en etanol (55
ml) y se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} durante 11 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de un bloque de Celite. Después de que
el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto
se sometió a columna de intercambio iónico (Dowex 50) y se
recristalizó en metanol-éter para dar 0,33 g (71% de rendimiento) de
10a como un sólido blanco.
[\alpha]_{D} = +44,8º; pf
236-239ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,89
(m, 6H, CH_{3}), 1,26 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,51 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,60 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,52 (m, 2H,
anillo de pirrolidina), 2,78 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,37
(m, 2H, anillo de pirrolidina), 3,44 (m, 1H, anillo de
pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 21,07, 22,07,
26,29, 40,81, 41,83, 48,39, 50,11, 51,78, 177,47; MS (CI) m/z 172
(M+1)^{+}. Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H, N.
Se añadió cloruro de oxalilo (2,4 ml, 27,6
milimoles) lentamente a 0ºC bajo N_{2} a una solución de ácido
(E)-5-metilhex-2-enoico
(1,77 g, 13,8 milimoles) en tolueno (20 ml), seguido por una gota
de DMF. La mezcla se agitó a 22ºC durante 1 hora. Las materias
volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar el cloruro de
ácido deseado que se usó sin purificación adicional. Se añadió una
solución de
(R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona
(1,5 g, 9,2 milimoles) en THF (10 ml) a 0ºC a una solución de NaH
(0,37 g, 9,2 milimoles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a 22ºC
durante 1 hora. El cloruro de ácido en bruto se introdujo a
continuación mientras se mantenía la temperatura a 0ºC. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 hora y a continuación a 22ºC durante 12 horas
adicionales. La reacción se extinguió con solución acuosa de HCl 1
N, se extrajo con CHCl_{3} y a continuación se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de que el disolvente se evaporara a
presión reducida, el producto en bruto se sometió a cromatografía en
columna (gel de sílice, hexanos:acetona = 3:1) para dar 2,5 g (100%
de rendimiento) de 7b como un sólido blanco. pf
84-85ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,81
(d, J = 6,8 Hz, 6H, CH(CH_{3})_{2}),
1,68-1,78 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
2,11-2,14 (m, 2H,
CH_{2}CH
\hbox{(CH _{3} ) _{2} )}, 4,244,27 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 4,65-4,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H, anillo de oxazolidinona), 5,44-5,48 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 7,02-7,09 (m, 1H, vinilo), 7,23-7,28 (m, 1H, vinilo), 7,31-7,38 (m, 5H, aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 22,35, 22,39, 27,88, 41,82, 57,77, 69,92, 121,11, 125,95, 128,63, 129,16, 139,14, 151,10, 153,70, 164,56; MS (CI) m/z 274 (M+1)^{+}. Análisis (C_{16}H_{19}NO_{3}) C, H, N.
Se añadió
N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina
(1,56 g, 6,60 milimoles) a 0ºC bajo N_{2} a una solución agitada
de
3-[(E)-3-isobutilpropenol]-4-(R)-fenil-2-oxazolidinona
(1,50 g, 5,50 milimoles) en tolueno (20 ml). Después de 20 minutos,
se añadió lentamente a 0ºC una solución de TFA (1M en
CH_{2}Cl_{2}, 0,55 milimoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante
30 minutos y a continuación a 22ºC durante 12 horas adicionales. La
reacción se extinguió con H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3} y a
continuación se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se separó hasta
sequedad y el residuo aceitoso se sometió a cromatografía en columna
(gel de sílice, hexanos:éter = 2:1) para dar 1,45 g (65% de
rendimiento) de 8b como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,84-0,86 (m, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 1,26-,29 (m, 2H,
CH_{2}CH
\hbox{(CH _{3} ) _{2} ),}1,42-1,47 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 2,62 (dd, J = 9,8 Hz, 4,6 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 2,83-2,94 (m, 3H, anillo de pirrolidina), 3,37-3,67 (Abq, 2H, CH_{2}Ph), 3,68-3,72 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 4,16-4,19 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 4,63 (t, J= 9,0 Hz, 1H, anillo de oxazolidinona), 5,40 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 7,18-7,36 (m, 5H, aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 22,46, 23,05, 26,72, 37,00, 44,07, 49,41, 57,48, 57,85, 59,84, 60,54, 69,87, 125,67, 126,80, 128,21, 128,48, 128,65, 129,25, 139,01, 139,05, 153,55, 173,71; MS(CI) m/z 407 (M+1)^{+}. Análisis (C_{25}H_{30}N_{2}O_{3}) C, H, N.
Se añadió una solución de LiOH (1 M en H_{2}O,
8,89 milimoles) y H_{2}O_{2} (30%, 7,11 milimoles) en H_{2}O
(10 ml) a 0ºC lentamente a una solución de
1-bencil-4-(S)-isobutil-3-(S)-[4'-(R)-fenil]-2'-oxazolidinon-3'-il]carbonil]pirrolidina
(1,44 g, 3,56 milimoles) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 1 hora y a continuación se diluyó con agua (40
ml). Se añadió sulfito sódico (0,89 g, 7,11 milimoles) y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó hasta pH
5,0 con KH_{2}PO_{4} (1,59 g, 11,7 milimoles) y HCl al 10%.
Esta solución se extrajo con alcohol isopropílico:cloruro de
metileno (1:3), que se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
para proporcionar 0,93 g de ácido
1-bencil-4-(S)-isobutilpirrolidin-3-(S)-carboxílico
que se usó sin purificación adicional. Se añadió Pd al 20%/C (0,21
g) a una solución de este ácido carboxílico (0,94 g) en etanol (55
ml) y se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} durante 11 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de un bloque de Celite. Después de que
el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto
se sometió a columna de intercambio iónico (Dowex 50) y se
recristalizó en metanol-éter para dar 0,43 g (70% de rendimiento) de
10b como un sólido blanco.
[\alpha]_{D} = -45,8º; pf
251-254ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,89
(m, 6H, CH_{3}), 1,26 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,51 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,60 (m, 1H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,52 (m, 2H,
anillo de pirrolidina), 2,78 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,37
(m, 2H, anillo de pirrolidina), 3,44 (m, 1H, anillo de pirrolidina);
^{13}C(CD_{3}OD): \delta 21,07, 22,07, 26,29, 40,81,
41,83, 48,39, 50,11, 51,78, 177,47; MS (CI) m/z 172
(M+1)^{+}. Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H, N.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula I
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, en
donde
R_{1} es hidrógeno o un alquilo lineal o
ramificado de 1 a 5 carbonos;
R_{2} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a
5 carbonos; y
R_{1} y R_{2} cuando se toman juntos forman
un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R_{1} es H, metilo o etilo; y
R_{2} es metilo o etilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 y seleccionado de ácido
(cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
y ácido
(trans)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{1} y R_{2} se toman para formar un anillo
carbocíclico de 3 a 7 carbonos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 y seleccionado de aquellos en los que R_{1} y R_{2} forman un
anillo de cinco o seis miembros.
6. Un compuesto de Fórmula I
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en el que R_{4} es un alquilo de 3 ó
4
carbonos
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 y seleccionado de:
ácido
trans-4-isopropilpirrolidin-3-carboxílico;
ácido
trans-4-propilpirrolidin-3-carboxílico;
y
ácido
trans-4-butilpirrolidin-3-carboxílico.
8. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la epilepsia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar ataques de debilidad,
hipoquinesia y trastornos craneales.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar trastornos
neurodegenerativos.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la depresión.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la ansiedad.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar el pánico.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar el dolor.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar trastornos
neuropatológicos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10015698P | 1998-09-14 | 1998-09-14 | |
US100156P | 1998-09-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2228087T3 true ES2228087T3 (es) | 2005-04-01 |
Family
ID=22278367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99941063T Expired - Lifetime ES2228087T3 (es) | 1998-09-14 | 1999-08-11 | Acidos (alquilo ramificado)-pirrolidin-3-carboxilicos. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6245801B1 (es) |
EP (1) | EP1112253B1 (es) |
JP (1) | JP2002524551A (es) |
KR (1) | KR20010075064A (es) |
AT (1) | ATE280154T1 (es) |
AU (1) | AU5478799A (es) |
BR (1) | BR9913701A (es) |
CA (1) | CA2339273C (es) |
DE (1) | DE69921340T2 (es) |
ES (1) | ES2228087T3 (es) |
NZ (1) | NZ510145A (es) |
WO (1) | WO2000015611A1 (es) |
ZA (1) | ZA200100837B (es) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6455571B1 (en) * | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
HUP0302912A3 (en) | 2000-09-14 | 2005-05-30 | Gruenenthal Gmbh | Betha-thio-amino acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE10048714A1 (de) * | 2000-09-30 | 2002-04-11 | Gruenenthal Gmbh | 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate |
PE20021046A1 (es) | 2000-09-30 | 2002-12-14 | Gruenenthal Chemie | Sulfonilguanidina que tiene afinidad al punto de fijacion de gabapentina |
US6992076B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-01-31 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
EP1361847A2 (en) | 2000-10-06 | 2003-11-19 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
WO2002100392A1 (en) | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of gaba analog prodrugs having reduced toxicity |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP1412324A4 (en) | 2001-06-11 | 2004-09-29 | Xenoport Inc | AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7026351B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-04-11 | Xenoport, Inc. | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
WO2004052360A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
BRPI0408110A (pt) | 2003-03-07 | 2006-03-01 | Warner Lambert Co | derivados de beta-aminoácido substituìdos com tetrazol e oxadiazolona |
JP2007505149A (ja) | 2003-09-11 | 2007-03-08 | ゼノポート,インコーポレイティド | ギャバ類似体のプロドラッグを用いる尿失禁の治療および/あるいは予防 |
CN1871021B (zh) | 2003-09-17 | 2010-07-28 | 什诺波特有限公司 | 用gaba类似物的前药治疗或预防多动腿综合征 |
AU2004305563C1 (en) | 2003-12-11 | 2011-07-07 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
US20050209319A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-22 | Xenoport, Inc. | Treatment of local pain |
US8795725B2 (en) | 2004-11-04 | 2014-08-05 | Xenoport, Inc. | GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms |
DE102007036068A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Wacker Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkyl-methoxymethyl-trimethylsilanylmethylaminen |
US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
EP2250143B1 (en) | 2008-01-25 | 2016-04-20 | XenoPort, Inc. | Method for the enzymatic kinetic resolution of acyloxyalkyl thiocarbonates used for the synthesis of acyloxyalkyl carbamates |
EP2250148B1 (en) | 2008-01-25 | 2016-08-17 | XenoPort, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use |
EP2344447B1 (en) | 2008-10-08 | 2016-06-08 | Xgene Pharmaceutical Inc | Gaba conjugates and methods of use thereof |
US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
CA2903000C (en) | 2013-01-28 | 2021-10-12 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of .beta.-alanine and use therefor |
US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
CN116284011A (zh) | 2015-10-16 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法 |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
KR101874792B1 (ko) * | 2016-05-11 | 2018-08-02 | 제이에스아이실리콘주식회사 | 이더기 치환 3차 아미노기를 가진 신규 실리콘 결합제 및 그의 제조 방법 |
CN110038576B (zh) * | 2019-05-05 | 2021-09-14 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种负载型金属催化剂及其制备方法和应用 |
CN111072543B (zh) * | 2019-11-13 | 2021-06-04 | 北京海美桐医药科技有限公司 | 一种(3r,4s)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4087544A (en) | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
EP0776324B1 (en) | 1994-08-19 | 2002-06-12 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
US5473077A (en) | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
-
1999
- 1999-08-11 DE DE69921340T patent/DE69921340T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-11 KR KR1020017003209A patent/KR20010075064A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-11 BR BR9913701-1A patent/BR9913701A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-11 WO PCT/US1999/018258 patent/WO2000015611A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-11 ES ES99941063T patent/ES2228087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-11 EP EP99941063A patent/EP1112253B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-11 US US09/673,277 patent/US6245801B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-11 JP JP2000570151A patent/JP2002524551A/ja active Pending
- 1999-08-11 NZ NZ510145A patent/NZ510145A/xx unknown
- 1999-08-11 AU AU54787/99A patent/AU5478799A/en not_active Abandoned
- 1999-08-11 CA CA002339273A patent/CA2339273C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-11 AT AT99941063T patent/ATE280154T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-30 ZA ZA200100837A patent/ZA200100837B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200100837B (en) | 2002-01-30 |
EP1112253A1 (en) | 2001-07-04 |
CA2339273A1 (en) | 2000-03-23 |
BR9913701A (pt) | 2001-06-05 |
EP1112253B1 (en) | 2004-10-20 |
DE69921340T2 (de) | 2005-03-17 |
AU5478799A (en) | 2000-04-03 |
WO2000015611A1 (en) | 2000-03-23 |
JP2002524551A (ja) | 2002-08-06 |
NZ510145A (en) | 2003-02-28 |
CA2339273C (en) | 2005-10-18 |
US6245801B1 (en) | 2001-06-12 |
DE69921340D1 (de) | 2004-11-25 |
KR20010075064A (ko) | 2001-08-09 |
ATE280154T1 (de) | 2004-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2228087T3 (es) | Acidos (alquilo ramificado)-pirrolidin-3-carboxilicos. | |
ES2237464T3 (es) | Aminoacidos biciclicos en calidad de agentes farmaceuticos. | |
ES2260850T3 (es) | Aminoaciods ciclicos y sus derivados utiles como agentes farmaceuticos. | |
ES2317839T3 (es) | Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos. | |
KR20010043831A (ko) | 칼슘 채널의 알파2델타 서브유닛에 대한 친화력이 있는구조적으로 한정된 아미노산 화합물 | |
ES2228524T3 (es) | Aminoacidos policiclicos fundidos utilizados como agentes farmaceuticos. | |
ES2234599T3 (es) | Analogos de gaba sustituidos con 3-heteroarilaquilo. | |
MXPA01001044A (es) | Acidos pirrolidina-3-carboxilicos alquilo ramificados | |
US6710190B1 (en) | 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs | |
MXPA00009494A (es) | Compuestos aminoacidos conformacionalmente restringidos que tienen afinidad para la subunidad alfa 2 delta de un canal de calcio |