TR2023003965T2 - Sfi̇ngozi̇n-1-fosfat reseptör agoni̇sti̇ni̇n sentezi̇ i̇çi̇n ara madde hazirlamaya yöneli̇k yöntem - Google Patents
Sfi̇ngozi̇n-1-fosfat reseptör agoni̇sti̇ni̇n sentezi̇ i̇çi̇n ara madde hazirlamaya yöneli̇k yöntemInfo
- Publication number
- TR2023003965T2 TR2023003965T2 TR2023/003965 TR2023003965T2 TR 2023003965 T2 TR2023003965 T2 TR 2023003965T2 TR 2023/003965 TR2023/003965 TR 2023/003965 TR 2023003965 T2 TR2023003965 T2 TR 2023003965T2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- reaction
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 229940121846 Sphingosine 1-phosphate receptor agonist Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 101150064129 slp gene Proteins 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 101100156448 Caenorhabditis elegans vps-33.1 gene Proteins 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 4
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 4
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- QOFFFCUMPDREKF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6-hydroxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 QOFFFCUMPDREKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 238000004190 ion pair chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical group C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMKNAQOTHPHFHG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2CCC(C=O)=CC2=C1 MMKNAQOTHPHFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(O)=CC=C21 FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002390 cell membrane structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032630 lymph circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
Abstract
Mevcut buluş, sfingozin-1-fosfat reseptör agonistinin sentezinde etkili bir şekilde kullanılabilen kimyasal formül ile ifade edilen bir ara madde üretmeye yönelik yeni bir yöntem ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME SFINGOZIN-l-FOSFAT RESEPTÖR AGONISTININ SENTEZI IÇIN ARA MADDE ILAZIRLAMAYA YÖNELIK YÖNTEM Mevcut bulus, sfigozin-l-fosfat reseptör agonistlerini sentezlenmeye yönelik bir ana ara madde hazirlama yöntemi ile ilgilidir. Daha spesifik olarak, mevcut bulus, asagidaki Formül 53in bir ara madde bilesiginin, hafif kosullar altinda basit bir proses ile yüksek bir verimde büyük ölçekli üretimini gerçeklestirebilen yeni bir hazirlama yöntemi ile ilgilidir: R2 Cl 0 R1 ve R23nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, alkil, halojen, haloalkil veya alkoksialkildir. ÖNCEKI TEKNIK Sfingozin-l-fosfat (SlP), seramidin baslangiç malzemesi oldugu bir hücre içi seramid yolagi araciligiyla üretilmektedir. Seramid, birincisi de novo biyosentetik yolak olmak üzere iki yolak araciligiyla üretilmektedir. Seramid ayrica, bir hücre zari yapitasi olan sfingomiyelinin bir hücrede parçalanmasi yoluyla üretilmektedir. Her dokudaki SlP seViyesi, iki biyosentetik sfingozin kinaz (Sthsler) ve iki biyolojik olarak parçalanabilen SlP fosfat (SlP liyaz ve lizofosfolipid fosfatazlar) ile kontrol edilmektedir. Sfingozinin sfingozin kinaz ile fosforilasyonu 17464.37 araciligiyla üretilen SlPsin hücre profilerasyonu, hücre iskeleti organizasyonu ve göçü, yapisma ve siki baglanti mekanizmasi ve morfogenez gibi çesitli hücresel tepkilere aracilik ettigi bilinmektedir. S 1P, dokularda düsük bir seviyede olmakla birlikte yüksek seviyede (100 - albumin ihtiva eden plazma proteini ile birlesik bir formda mevcut bulunmaktadir. SlP, çesitli biyolojik fonksiyonlar göstermek için bir G proteini kenetli reseptör olan SlP reseptörü ile baglanmaktadir. SlPl ila SlP5 simdiye dek SlP reseptörünün alt tipleri olarak bilinmektedir ve sirasiyla endotelyal farklilasma geni (EDG) reseptörleri 1, 5, 3, 6 ve 8 olarak adlandirilmaktadir. SlP reseptörlerinin lökosit devridaimi, nöral hücre proliferasyonu, morfolojik degisiklikler, göç, endotel fonksiyonu, vazoregülasyon ve kardiyovasküler gelisim gibi çesitli biyolojik fonksiyonlarda rol oynadigi bilinmektedir. Son yillarda, birçok çalisma, bu reseptörler araciligiyla SlP sinyalleme prosesinin, enIlamasyon yaniti ve onarim prosesi dahil olmak üzere multipl skleroz ile iliskili bir dizi yanitta önemli bir rol oynadigini bulmustur ve seçici olmayan SlPl agonisti aslinda multipl skleroz için bir terapötik ajan olarak onaylanmistir. SlP reseptörleri, multipl sklerozun indüksiyonu ile iliskili birçok hücrede genis ölçüde ifade edilmektedir. Özellikle, SlPl reseptörü bagisiklik sisteminde büyük bir rol oynamaktadir. SlPl reseptörü esas olarak T hücresi ve B hücresi gibi lenfositlerin yüzeyi üzerinde ifade edilmektedir ve SlP,e yanit vererek lenfositlerin devridaiminde tutuluma yol açmaktadir. Normal durumda, SlP konsantrasyonu vücut sivisinda lenfoid dokusunda oldugundan daha yüksektir ve bu yüzden eferent lenf dolasim yaptiktan sonra lenfositler dolasim yapmak üzere SlP konsantrasyonu farkina göre lenfoid dokusundan ayrilmaktadir. Bununla birlikte, lenfositlerdeki SlPl reseptörü, SlPl agonisti ile asagi regüle edilirse, lenfositlerin lenfoid dokusundan çikisi meydana gelmemekte, bu da merkezi sinir sisteminde (CNS) enIlamasyon ve doku hasarina yol açan otoagresif lenfositlerin infiltrasyonunun azalmasina yol açmaktadir. Sonuç olarak, multipl skleroz üzerinde terapötik bir etki elde edilmektedir. Seçici olmayan bir SlPl agonisti olan Fingolimod, multipl 17464.37 skleroz tedavisine yönelik bir oral ilaç olarak onaylanmistir. Aktive olmak için SlPl reseptörüne baglandiginda, reseptör ironik bir sekilde lenfositlerin yüzeyinden parçalanmis veya içsellesmis hale gelmekte ve böylece fonksiyonel bir S 1P1 antagonizmasi olarak etki etmektedir. Basvurusu Yayininda, bir S 1 P reseptörü agonisti olarak etkili olan asagidaki Formül lsin yeni bilesikleri açiklanmaktadir: X, C veya Nsyi temsil etmektedir, R1, H veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkili temsil etmektedir, R2 H, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, halojen, CN, CF3 veya COCF3,ü temsil etmektedir, W C, N, C-alkoksi, C-halojen veya C-CNSyi temsil etmektedir, Q, CH20 veya O-N ,i temsil etmektedir, S asagidaki kalintilardan seçilmektedir: 17464.37 mNYHnCOZH R9 R1O R6 R9 R1O R3 ve m ve n bagimsiz olarak 0, 1, 2 veya 3,ü temsil etmektedir, R3~R10 bagimsiz olarak H, alkil, halojen, halojenoalkil veya alkoksialkili temsil etmektedir, 17464.37 R12 OH, NH2, ` , 2 , , ~ ,3 +N:0H T ' 71/ veya ` ,itemsil etmektedir. Yukaridaki dokümanin spesiIik bir örneginde, asagidaki Reaksiyon Semasi lse göre ilmetil]-piperidin-4-karb0ksilik asidin hazirlanmasi açiklanmaktadir (Reaksiyon ifade etmektedir). =` Izopropil iyodur .w »:3 r. H 3 C :0: ':-kil' J 17464.37 Yukaridaki Reaksiyon Semasi lsde, 1-kloro-6-hidroksi-3,4-dihidro-naftalen-2- karbaldehid hazirlama adimlari, asagidaki Reaksiyon Semasi 2 gibi ayrintili olarak açiklanabilmektedir. Toluen, DMF Cl 0 Ilk olarak, 6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on,un toluen içinde çözündürüldügü bir çözeltiye, N,N-dimetilformamid (DMF) ve fosfor oksiklorür (POCl3) 0°C3de damlatilarak ilave edilmis, ardindan 70°C3de 6 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi buz içine dökülmüs ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik katman, tuzlu su ile yikanmis, kurutulmus ve konsantre edilmistir ve elde edilen kalinti, silika jel kolon kromatografisi (heksan:etil asetat = naftalenkarbaldehid elde edilmistir. Sonrasinda, alüminyum klorür (AlCl3), 0°C3de diklorometan içinde bir 1-kloro-6- metoksi-3,4-dihidro-2-naftalenkarbaldehid çözeltisine ilave edilmis ve ardindan 50°C3de 6 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi buz içine dökülmüs ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik katman, kurutulmus ve konsantre edilmistir ve elde edilen kalinti, silika jel kolon kromatografisi (heksan:tetrahidrofuran = 5:1 ila 3:1) ile saflastirilarak 1-kloro-6-hidroksi-3,4- dihidro-2-naftalenkarbaldehid elde edilmistir. Bununla birlikte, 1-kloro-6-metoksi-3,4-dihidro-2-naftalenkarbaldehid elde edilmesi için Vilsmeier-Haack reaksiyonu sirasinda, 70°C gibi yüksek bir sicaklikta reaksiyona girdigi için ekzotermik bir sorun olabilmektedir ve toplam verim %80 oldugu için verimin iyilestirilmesi gerekmektedir. Ek olarak, 1-kloro-6-hidroksi- 17464.37 3,4-dihidro-2-naftalenkarbaldehit elde etme reaksiyonunda AlC13 kullanimi nedeniyle reaktör kontaminasyonu sorunu veya tehlikeli reaktiIlerin kullanimi nedeniyle güvenlik sorunu olabilmektedir. AlCl3 kullanimi sirasinda, reaksiyon durmasi veya yan reaksiyon ilerlemesine göre yigin basarisizliginin meydana gelmesinden dolayi bir stabilite problemi olabilmektedir ve toplam verim %70 oldugu için verimin iyilestirilmesi gerekmektedir. BULUSUN AÇIKLAMASI TEKNIK SORUN Buna uygun olarak, mevcut bulusun teknik sorunu, mükemmel bir sfingozin-l- fosfat reseptör agonisti sentezinde kilit bir ara madde olan Formül 53in bir bilesiginin daha basit bir proses araciligiyla yüksek bir verimde büyük ölçekli üretimine uygun bir yöntemin saglanmasidir. SORUNA YÖNELIK ÇÖZÜM Yukaridaki teknik sorunun çözülmesi için, mevcut bulus, asagidaki Formül 5 ,in bir ara madde bilesigini hazirlamaya yönelik bir yöntem saglamakta olup, asagidaki adimlari içermektedir: i) Formül 23nin bir bilesiginin bir organik çözücü içinde bir asetilleme ajani ve bir baz ile reaksiyona sokulmasi yoluyla Formül 33ün bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir adim, ii) Formül 33ün bilesiginin Vilsmeier-Haack reaksiyonu yoluyla Formül 43ün bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir adim ve iii) bir asetil grubunun Formül 43ün bilesiginden uzzaklastirilmasi yoluyla Formül 53in bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir adim: 17464.37 R2 CI (II) R2 Cl 0 R1 ve R23nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, alkil, halojen, haloalkil veya alkoksialkildir. Mevcut bulus bundan sonra ayrintili olarak açiklanmaktadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, yukaridaki Formüllerde, R1 ve R23nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, C1-C6 alkil, halojen, halo-Ci-C6 alkil veya C1-C6 alkoksi-Ci-C6 alkildir. Mevcut bulusun baska bir uygulamasina göre, yukaridaki Formüllerde, R1 ve 17464.37 R23nin her biri bagimsiz olarak hidrojen veya Ci-C4 alkildir. Mevcut bulusun hazirlama yönteminde, i) adiminda, Formül 33ün bilesigi, Formül 23nin bilesiginin bir organik çözücü içinde bir asetilleme ajani ve bir baz ile reaksiyona sokulmasi yoluyla hazirlanmaktadir. Mevcut bulusun baska bir uygulamasinda, (i) adimindaki organik çözücü, örnegin, diklorometan (DDCM), dikloroetan (DCE), toluen, asetonitril (ACN) ve bunlarin bir karisimindan seçilen biri veya daha fazlasi olabilmektedir. Mevcut bulusa göre baska bir uygulamada, (i) adimindaki asetilleme ajani asetil klorür veya asetik anhidrit olabilmektedir. Mevcut bulusun baska bir uygulamasinda, (i) adimindaki baz trietilamin (TEA), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA), , sodyum hidroksit (NaOH), potasyum karbonat (K2C03), sodyum karbonat (Na2C03) ve bunlarin karisimindan seçilen biri veya daha fazlasi olabilmektedir. Mevcut bulusun hazirlama yönteminde, (ii) adiminda, Formül 43ün bilesigi, Formül 3 ,ün bilesiginin Vilsmeier-Haack reaksiyonu yoluyla hazirlanmaktadir. Mevcut bulusa göre baska bir uygulamada, (ii) adimindaki Vilsmeier-Haack reaksiyonu, 30°C veya altindaki bir sicaklikta, daha tercihen 20 ila 25°Cslik bir sicaklikta gerçeklestirilebilmektedir. Mevcut bulusun hazirlama yönteminde, (iii) adiminda, Formül 53in bilesigi, bir asetil grubunun Formül 43ün bilesiginden uzaklastirildigi koruma grubunun kaldirilmasi yoluyla hazirlanmaktadir. Mevcut bulusun baska bir uygulamasinda, asetil grubunun uzaklastirilmasi, örnegin K2C03 ile gerçeklestirilebilmektedir. 17464.37 Mevcut bulusa göre baska bir uygulamada, asetil grubunu uzaklastirmaya yönelik koruma grubunun kaldirma reaksiyonu oda sicakliginda gerçeklestirilmektedir. Mevcut bulusa göre baska bir uygulamada, (iii) adiminda hazirlanan Formül 53in bilesigi, kurutma veya filtrasyon gibi prosesler olmaksizin örnegin hidroklorik asidin (HCl) damlatilarak ilavesi yoluyla dogrudan kristallestirilebilmektedir. BULUSUN ETKILERI Mevcut bulusun hazirlama yönteminde AlC13 gibi bir reaktörü kirletebilecek tehlikeli reaktifler kullanilmamaktadir ve reaksiyonun durmasi veya yan reaksiyonlarin ilerlemesi nedeniyle yigin basarisizligi sorunu yoktur. Sonuç olarak, mevcut bulusun hazirlama yöntemi, güvenlik ve stabilite saglamakla birlikte oda sicakliginda Vilsmeier-Haack reaksiyonu ve koruma grubunu kaldirma reaksiyonu gerçeklestirilerek Formül 53in ara maddesinin hafif kosullar altinda yüksek bir verimde büyük ölçekli üretimini saglayabilmektedir. BULUSA YÖNELIK MOD Bundan sonra, mevcut bulus, asagidaki örneklerle daha ayrintili olarak açiklanacaktir. Bununla birlikte, mevcut bulusun koruma kapsaminin örneklere (DCM, 25,88 kg) bir reaktöre ilave edilmis ve iç sicaklik 0°C'ye sogutulmustur. Asetil klorür (AcCl, 2,08 kg, 26,47 mol) 10°C veya altinda yavasça damlatilarak ilave edilmis ve ilave tamamlandiginda reaksiyona geçilmesi için trietilamin (TEA, 2,92 kg, 28,88 mol) 10°C veya altinda damlatilarak ilave edilmistir. Iç sicaklik oda 17464.37 sicakligina yükseltilmistir ve reaksiyon 1 saat boyunca gerçeklestirilmistir. Iyon- çifti kromatografisi (IPC) HPLC ile gerçeklestirilmis ve reaksiyon tamamlanmistir (6-hidroksi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on TR TR TR TR
Claims (11)
1. Asagidaki Formül 53in bir ara madde bilesigini hazirlamaya yönelik bir yöntem olup, asagidaki adimlari içermektedir: 5 i) Formül 23nin bir bilesiginin bir organik çözücü içinde bir asetilleme ajani ve bir baz ile reaksiyona sokulmasi yoluyla Formül 33ün bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir adim, ii) Formül 33ün bilesiginin Vilsmeier-Haack reaksiyonu yoluyla Formül 43ün bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir adim ve 10 iii) bir asetil grubunun Formül 43ün bilesiginden uzzaklastirilmasi yoluyla Formül 53in bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir adim: 15 [Formül 3] R2 Cl 0 R2 Cl 0 R1 ve R23nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, alkil, halojen, haloalkil veya alkoksialkildir. .
Istem lsdeki gibi yöntem olup, burada R1 ve R23nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, C1-C6 alkil, halojen, halo-Ci-C6 alkil veya C1-C6 alkoksi-Ci-C6 alkildir. .
Istem 23deki gibi yöntem olup, burada R1 ve R23nin her biri bagimsiz olarak hidrojen veya C1-C4 alkildir. .
Istem lsdeki gibi yöntem olup, burada (i) adimindaki organik çözücü diklorometan, dikloroetan, toluen, asetonitril ve bunlarin bir karisimindan seçilmektedir. .
Istem lsdeki gibi yöntem olup, burada (i) adimindaki asetilleme ajani asetil klorür veya asetik anhidrittir. .
Istem lsdeki gibi yöntem olup, burada (i) adimindaki baz N,N- diizopropiletilamin, 1,8-diazabisiklo(5.4.0)undek-7-en, sodyum hidroksit, potasyum karbonat, sodyum karbonat ve bunlarin bir karisimindan seçilmektedir. .
Istem lsdeki gibi yöntem olup, burada (ii) adimindaki Vilsmeier-Haack reaksiyonu 30°C veya altindaki bir sicaklikta gerçeklestirilmektedir.
8. Istem 73deki gibi yöntem olup, burada Vilsmeier-Haack reaksiyonu 20 ila 25°Cslik bir sicaklikta gerçeklestirilmektedir.
9. Istem lsdeki gibi yöntem olup, burada (iii) adimindaki asetil grubunun uzaklastirilmasi K2CO3 ile gerçeklestirilmektedir.
10. Istem lsdeki gibi yöntem olup, burada (iii) adimindaki reaksiyon oda sicakliginda gerçeklestirilmektedir.
11. Istem lsdeki gibi yöntem olup, burada (iii) adiminda hazirlanan Formül 53in bilesigi dogrudan kristallestirilmektedir.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR2023003965T2 true TR2023003965T2 (tr) | 2023-06-21 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10160757B2 (en) | Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) | |
CN102762538A (zh) | 合成Xa因子抑制剂的方法 | |
EA018913B1 (ru) | Способ получения защищенных производных l-аланина | |
EA016485B1 (ru) | Способы получения 3-бензазепинов | |
EP3199532A1 (en) | Intermediate for the synthesis of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)piperidine-2,6-dione | |
KR20110022721A (ko) | 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체의 제조 방법 | |
TW201309692A (zh) | 製造hiv吸附抑制劑前藥化合物之方法及其中間物 | |
TR2023003965T2 (tr) | Sfi̇ngozi̇n-1-fosfat reseptör agoni̇sti̇ni̇n sentezi̇ i̇çi̇n ara madde hazirlamaya yöneli̇k yöntem | |
KR102658762B1 (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 | |
WO2015123519A2 (en) | Processes for preparing fused heterocyclic ion channel modulators | |
KR102682352B1 (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 | |
KR102653918B1 (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 | |
TWI810675B (zh) | 用於合成鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑的中間體的製造方法 | |
KR102658761B1 (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 | |
JP6947354B2 (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
TR2023003953T2 (tr) | Sfi̇ngozi̇n-1-fosfat reseptör agoni̇sti̇ni̇n sentezi̇ i̇çi̇n ara madde hazirlamaya yöneli̇k yöntem | |
EA024260B1 (ru) | Способ получения n-замещенных 2-(ацетамино)-n'-бензил-3-метоксипропанамидов | |
EP4306516A1 (en) | Novel method for preparing sphingosine-1-phosphate receptor agonist | |
JP2007509857A (ja) | {2−[(8,9)−ジオキソ−2,6−ジアザ−ビシクロ[5.2.0]−ノン−1(7)−エン−2−イル]エチル}ホスホン酸およびそのエステルの調製方法。 | |
RU2524345C2 (ru) | Способ получения гидрохлоридов 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолина на основе эвгенола | |
US20120149908A1 (en) | Triazolylpiperidine derivatives and method for making the same |