EA024260B1 - Способ получения n-замещенных 2-(ацетамино)-n'-бензил-3-метоксипропанамидов - Google Patents

Abstract

Рассмотрен способ получения N-замещенных 2-(ацетиламино)-N'-бензил-3-метоксипропанамидов и последующая обработка кислотами. Данный способ можно применять для получения (R)-Лакосамида.

Description

Настоящее изобретение относится к химическому способу промышленного получения Νзамещенных 2-(ацетиламино)-П-бензил-3-метоксипропанамидов формулы I и их применению в качестве промежуточных продуктов при получении лекарственных средств. Например, (К)-2-{ацетил-[1-(4метоксифенил)этил]амино}-П-бензил-3-метоксипропионамид формулы I, где К.1 представляет собой 1(4-метоксифенил)этил, представляет собой ключевой промежуточный продукт для получения (+)-(2К)-2(ацетиламино)-Л-бензил-3-метоксипропанамида формулы II ((К)-Лакосамид).

Предшествующий уровень техники (К)-Лакосамид II представляет собой противосудорожное лекарственное средство для лечения эпилептических припадков (И8 5773465), и несколько способов его получения раскрыты в предшествующем уровне техники. Данные способы включают поэтапные технологии с прохождением через ряд промежуточных продуктов (схема 1), начиная с Ό-серина (К2 = Н) или Ν-защищенного Ό-серина формулы III, которые были дважды алкилированы с получением промежуточного сложного эфира IV. Сложный эфир IV преобразовывали в бензиламид V с помощью 3-этапной последовательности, состоящей из гидролиза сложного эфира, кислотной активации/азосочетания и расщепления защитной группы (К2). (К)Лакосамид II получали в результате конечного Ν-ацетилирования промежуточного продукта V.

Промежуточный продукт формулы III является начальной точкой для целого ряда способов синтеза (К)-Лакосамида. Например, применение К2 = бензилоксикарбонил (ΟϋΖ) было описано Н. Койп в США 5772475, для К2 = трет-бутоксикарбонил (Вое) - Кюбпсг в ЕР 1642889, для К = трифенилметил (тритил) в США 20090143472.

Кроме того, промежуточные соединения формулы VI, где К2 представляет собой защитную группу, как описано в схеме 1, а К3 представляет собой гидроксильную защитную группу, такую как бензил, трет-бутил или бензоил, раскрыты в УО 2011/039781 и в УО 2011/0156617 (для К3 = тетрагидропиранил). Соединения формулы VI преобразовывали в Лакосамид путем многоэтапной последовательности, состоящей из удаления К3, О-метилирования, удаление К2 и Ν-ацетилирования

Все промежуточные продукты Ш-У!, используемые при синтезе (К)-Лакосамида, были получены с применением синтетического и дорогого Ό-серина III (К2 = Н), на который воздействовали путем нескольких последовательностей Ν/О-защиты-снятия защиты, приводящих к 5-6-стадийному синтезу Лакосамида.

В УО 2010/107993 описано О-метилирование через диметилсульфат и Ν-метилированное производное лакосамида, которое является побочным продуктом, если во время синтеза лакосамида для О- 1 024260 метилирования используют другие определенные условия реакции.

Описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, чистому энантиомерно и диастереомерно или находящемуся в виде смеси с соответствующим энантиомером или диастереомером, где формула I представляет как чистый энантиомер или диастереомер, так и его смесь с соответствующим энантиомером или диастереомером

где К.1 представляет собой аллил, трет-бутил-, ди- и трифенилметил или 1-арил-1-К-метильную группу, где арил (Аг) представляет собой фенильную группу, возможно замещенную одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси, галогена или нитро;

К представляет собой Н или (С₁-С₄)алкильную группу с η = 1-4 атомами углерода, где для η = 2, 3 или 4 К может быть связан с арильной группой с образованием ароматического или частично ненасыщенного Сб-Сю-бициклического остатка.

Галоген означает фтор (Р), хлор (С1), бром (Вг) или йод (I), предпочтительно Р или С1.

В одном воплощении группа К1, где К представляет собой Н, выбрана из бензила, 2метоксибензила, 3-метоксибензила, 4-метоксибензила, 3,4-диметоксибензила или 4-метоксибензила.

В другом воплощении К1, где К представляет собой алкил, К1 выбран из 1-(4-метоксифенил)этила, 1-фенилэтила, 1-фенилпропила, 1-нафталин-2-ил-этила, 1-нафталин-1-ил-этила, 1-(4-метилфенил)этила, 1-(2-метоксифенил)этила, 1-(4-нитрофенил)этила, индан-1-ила или 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)этила, при этом данная группа находится либо в К-, либо в δ-конфигурации, или их смеси.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ получения (К)-Лакосамида (формула II), начиная либо с коммерчески доступных материалов, либо с уже описанных в литературе соединений, которые сами легко получаются из коммерчески доступных материалов с применением простых и экологически безопасных реагентов и растворителей для обеспечения высокого общего выхода и высокой чистоты продуктов. Это достигается в соответствии с настоящим изобретением, согласно которому в одном его аспекте предложен способ получения нового промежуточного продукта I, который в другом аспекте можно далее преобразовать в (К)-Лакосамид II, начиная с коммерчески доступных соединений, таких как уксусная кислота, метоксиацетальдегид, бензилизонитрил, а также хиральные амины и их соли.

Таким образом, в одном аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I, чистого энантиомерно и диастереомерно или находящегося в виде смеси с соответствующим энантиомером или диастереомером, где формула I представляет как чистый энантиомер или диастереомер, так и его смесь с соответствующим энантиомером или диастереомером

который включает

реакцию соединения Κ1-ΝΗ₂ (X) с уксусной кислотой, метоксиацетальдегидом и бензилизонитрилом, где

- 2 024260

К1 представляет собой аллил-, трет-бутил-, ди- и трифенилметил или представляет собой 1-арил-1К-метильную группу, где арил (Аг) представляет собой фенильную группу, возможно замещенную одним, двумя или тремя остатками, предпочтительно одним или двумя, независимо выбранными из (Ц-СДалкила, (С₁С₄)алкокси, галогена или нитро;

К представляет собой Н или (Ц-СЦалкильную группу с η = 1-4 атомами углерода, где для η = 2, 3 или 4 К может быть связан с арильной группой с образованием ароматического или частично ненасыщенного С₆-Сю-бициклического остатка.

Возможно соединение I отделяют от его энантиомера 1а (если К1 является ахиральным) или диастереомера (если К1 является хиральным) 1а

как описано ниже для получения соединения I в энантиомерно или диастереомерно чистой форме. Реакция четырех компонентов друг с другом является вариабельной и ее можно осуществлять различными способами с получением соединения формулы I. Данные четыре компонента можно смешивать одновременно, или их последовательно добавляют в определенном порядке.

В одном воплощении (способ 1) данного аспекта настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

который включает, как показано на схеме 2

добавление амина Κ1ΝΗ₂ (X), где К1 определен, как в формуле I выше, к смеси уксусной кислоты (VII), метоксиацетальдегида и бензилизонитрила (IX) с получением соединения формулы I и Ра

Смесь уксусной кислоты (VII), метоксиацетальдегида (VIII) и бензилизонитрила (IX) можно получать путем смешивания компонентов одновременно или последовательно.

В другом воплощении (способ 2) данного аспекта настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

Р1

- 3 024260 который включает, как показано на схеме 3

Схема 3

добавление метоксиацетальдегида (VIII) к смеси амина Κ1ΝΗ₂ (X), где К1 определен, как в формуле I, уксусной кислоты и бензилизонитрила с получением соединения формулы I и Ы.

В другом воплощении амины формулы X и уксусную кислоту формулы XII можно смешивать вместе с получением соли формулы XI, до их добавления в реакционную смесь. Также метоксиацетальдегид формулы VIII можно отдельно добавлять к реакционной смеси.

Таким образом, в другом воплощении (способ 3) настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I

который включает, как показано на схеме 4

добавление соли (XI), полученной смешиванием соединения Κ1ΝΗ₂ (X) и уксусной кислоты, и метоксиацетальдегида одновременно или последовательно к бензилизонитрилу с получением соединения формулы I и кг В одном воплощении соединения формулы I, полученного согласно любому из вышеупомянутых способов 1, 2 или 3, КТ представляет собой 1-арил-1-К-метильную группу, где арил (Аг) представляет собой фенильную группу, возможно замещенную одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из (Ц-СДалкила, (С1-С₄)алкокси, галогена или нитро; и К представляет собой Н или (С1-С₄)алкильную группу с η = 1-4 атомами углерода, где для η = 2, 3 или 4 К может быть связан с арильной группой с образованием ароматического или частично ненасыщенного Сб-Сю-бициклического остатка.

В одном воплощении вышеупомянутых способов 1, 2 или 3, где К в К1 представляет собой (Ц- 4 024260

С₄)алкил, группа К1 выбрана из 1-(4-метоксифенил)этила, 1-фенилэтила, 1-фенилпропила, 1-нафталин-2ил-этила, 1-нафталин-1-ил-этила, 1-(4-метилфенил)этила, 1-(2-метоксифенил)этила, 1-(4нитрофенил)этила, индан-1-ила или 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)этила, при этом данная группа находится либо в К-, либо в δ-конфигурации, или их смеси.

В другом воплощении вышеупомянутых способов 1, 2 или 3, где К в К.1 представляет собой Н, К1 выбран из бензила, 2-метоксибензила, 3-метоксибензила, 4-метоксибензила или 3,4-диметоксибензила.

В другом воплощении вышеупомянутых способов 1, 2 или 3 К1 представляет собой бензил, 2метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, аллил, трет-бутил, дифенилметил или трифенилметил.

В другом воплощении соединения формулы I, полученного согласно любому из вышеупомянутых способов 1, 2 или 3, К1 представляет собой (8)-1-(4-метоксифенил)этил, что обеспечивает получение соединения формул 1б и 1в

В другом воплощении соединения формулы I, полученного согласно любому из вышеупомянутых способов 1, 2 или 3, К1 представляет собой (К)-1-(4-метоксифенил)этил, что обеспечивает получение соединения формул 1г и 1д

В другом воплощении соединение формулы I получают согласно любому из вышеуказанных способов 1, 2 или 3, посредством использования непрерывного поточного способа. При непрерывном поточном способе реакцию осуществляют продолжительно путем закачивания реагентов, находящихся либо в неразбавленном виде, либо растворенных в соответствующем растворителе, в смеситель, который поддерживают при определенной температуре. После заданного времени пребывания в смесителе или в пробирке реакция завершена, и продукт можно выделять традиционным способом или с применением методик непрерывного выделения. Несколько коммерческих и выполненных на заказ инженерных решений являются доступными. Безусловно, для проведения реакции в непрерывном режиме в равной степени возможно применять проточный реактор непрерывного действия с перемешиванием.

Ниже более подробно описаны различные стадии процесса в каждом из способов по изобретению.

Согласно способу 1 новые соединения формулы I можно получать путем смешивания уксусной кислоты (формула VII), метоксиацетальдегида (формула VIII), бензилизонитрила (формула IX) и амина формулы X в подходящем растворителе. Для хиральных аминов формулы X полученные продукты могут быть образованы из двух возможных диастереомеров формулы I и Ει. как показано на схемах 2-4. Отношение находится в диапазоне от 4:1 до 1:1 в зависимости от природы амина X и температуры.

Для ахиральных аминов X продукт I образуется в виде рацемата.

Растворителями, которые можно применять, являются спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол или полиэтиленгликоли (ПЭГ). Дополнительно можно применять полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, Ν,Νдиметилформамид (ДМФА), Ν-метилпирролидон (МП) или диметилсульфоксид (ДМСО). Все растворители можно применять в сочетании с водой. Используемое содержание воды находится в диапазоне 570%. Спирты являются предпочтительными растворителями.

Используемая температура находится в диапазоне от -20 до 100°С в зависимости от температуры замерзания и температуры кипения растворителя и их смесей, предпочтительно при 10-80°С.

На стадии реакции каждый из компонентов формулы VII, VIII, IX и X можно применять в одном

- 5 024260 эквиваленте или в небольшом избытке, например от 1,0 до 2,0 экв.

Время реакции для получения соединений формулы I является неожиданно непродолжительным. Таким образом, данный факт позволяет осуществлять реакцию в микрореакторной системе с использованием непрерывного поточного процесса. Используемое время реакции находится в диапазоне от 1 мин до нескольких часов, в зависимости, как известно специалисту в данной области техники, от природы КТ в амине формулы X и условий реакции, таких как растворитель и температура, как указано выше.

Продукты формулы I можно выделять способами, известными в данной области техники, например удалением растворителей дистилляцией, и остаток можно очищать с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Если один компонент применяли в избытке, соединение I можно выделять водной экстракцией в подходящем растворителе, например этилацетате (ЛсОЕ1), изопропилацетате, трет-бутилметиловом эфире (МТБЭ) или толуоле, путем вымывания избытка кислоты разбавленными водными основаниями, например, ИаНСО₃ или КНСО₃, вымывания избытка основания разбавленными водными кислотами, например, НС1, лимонной кислоты, ИаН₂РО.₄ или ИаН8О₄, предпочтительно НС1, высушивания органической фазы, например, в присутствии М§8О₄ или Иа₂8О₄, и выпаривания растворителей.

Дополнительно продукты можно выделять путем кристаллизации непосредственно из реакционной смеси или после водной экстракции в зависимости от природы К1 в компоненте реакции X, используемом в реакции.

Рассматривая способ 2, смесь можно получать, во-первых, путем последовательного смешивания уксусной кислоты (VII) и амина формулы X с последующим добавлением бензилизонитрила (IX) и, наконец, добавлением метоксиацетальдегида (VIII) в подходящем растворителе. Растворители, температуры реакции, эквиваленты являются такими же, как описано для способа 1. Порядок добавления, описанный в способе 2, может быть полезным. Он обеспечивает более безопасное протекание процесса, так как значительную энтальпию реакции от кислотно-щелочной нейтрализации можно удалять до того, как произойдет нагревание реакции от образования соединения формулы I.

В одном воплощении амин формулы X, используемый в синтезе соединения I, можно применять в виде соли, такой как гидрохлорид. Свободный амин можно высвобождать добавлением третичного амина, например триэтиламина или диизопропилэтиламина, и затем можно использовать, как описано в способах 1-3.

В одном воплощении способа 3 соединение формулы I можно получать путем одновременного добавления соли формулы XI, полученной путем смешивания уксусной кислоты (VII) и амина формулы X, и метоксиацетальдегида (VIII) к бензилизонитрилу (IX) в подходящем растворителе.

Растворители, температуры реакции, эквиваленты являются такими же, как описано для способа 1. Порядок добавления, описанный в способе 3, может быть полезным. Это предотвращает химическую нестабильность бензилизонитрила (IX) от избытка кислоты или оснований, как описано для способа 1 и 2, так как изонитрил будет непосредственно реагировать с соединениями формулы XI и VIII, которые медленно добавляют к нейтральному соединению формулы I. Это приводит к более чистым преобразованиям и, таким образом, более высокому общему выходу.

Данный способ можно дополнительно оптимизировать, используя непрерывный поточный способ. Преимущества непрерывных поточных способов хорошо известны специалистам в данной области техники, так как известно, что они обеспечивают гораздо лучшее перемешивание и значительно улучшенную теплопередачу. В то время как непрерывная обработка, как правило, является очень полезной стратегией, она является наиболее выгодной для реакций, протекающих быстро, и потому критически зависимых от перемешивания, в особенности, если нужно передавать тепло. Данные критерии выполняются для различных воплощений реакции, описанных выше, таким образом, что осуществление реакции путем закачивания различных реагентов в соответствующие смесители с соответствующим нагревом/охлаждением создает возможность для очень эффективного осуществления описанных реакций. Технически изменение порядка добавлений осуществляется путем изменения порядка системы насосов, системы труб и смесителей.

Соединения формулы I, как описано выше, получают в виде смесей диастереомеров в случае хирального X или в виде рацематов в случае нехирального X (см. соединения I и ^).

В случае хирального X разделение на диастереомеры можно осуществлять любым способом, доступным специалистам в данной области. Хроматографического разделения диастереомеров можно достигать, используя хроматографию на силикагеле или хроматографию на любом другом доступном материале, таком как типичные материалы, используемые для ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Фактический выбор условий хроматографии зависит от природы К1. Выполнение хроматографии с использованием хроматографической системы с псевдодвижущимся слоем может быть экономически выгодным.

Помимо хроматографии, для разделения диастереомеров является предпочтительной кристаллизация. В зависимости от растворимости и кристаллических свойств двух диастереомеров I и О можно достигать разделения кристаллизацией на два диастереомера.

Для нехиральных X продукт I представляет собой рацемат. В то время как существуют многочис- 6 024260 ленные способы разделения энантиомеров, предпочтительным способом разделения I на два энантиомера является применение хроматографии на хиральной неподвижной фазе. С применением соответствующей хиральной неподвижной фазы с соответствующим растворителем (который может представлять собой сверхкритический СО₂ с добавками) или смесью растворителей, возможно быстрое получение двух энантиомеров с высоким выходом. Фактический выбор условий хроматографии зависит от природы К1. Проведение хроматографии с использованием хроматографической системы с псевдодвижущимся слоем может быть экономически выгодным.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I

где К1 определен выше, для получения (К)-Лакосамида II

В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ получения (К)-Лакосамида II

который включает удаление К1 в соединении формулы I

где К1 представляет собой такой, как определено выше в соединении формулы I, подходящим реагентом, возможно в подходящем растворителе.

В одном воплощении (способ 4) данного аспекта настоящее изобретение направлено на способ получения (К)-Лакосамида (II)

который включает, как показано на схеме 5

Схема 5

реакцию соединения формулы I, где

К1 представляет собой трет-бутил-, ди- и трифенилметильную группу или 1-арил-1-К-метильную группу, где арил (Аг) представляет собой фенильную группу, возможно замещенную одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из (С1-С₄)алкила, (С1-С₄)алкокси, галогена или нитро; и

К представляет собой Н или (С1-С₄)алкильную группу с η = 1-4 атомами углерода, где для η = 2, 3 или 4 К может быть связан с арильной группой с образованием ароматического или частично ненасыщенного С₆-Сю-бициклического остатка, с кислотой или кислотой Льюиса.

- 7 024260

Соединение II в энантиомерно чистой или энантиомерно обогащенной форме можно получать, как описано выше.

Диастереомеры, полученные для хирального К1, можно разделять известными способами, например хроматографией или кристаллизацией. Энантиомеры, полученные для ахирального К1, можно разделять с применением методик хиральной хроматографии, но методики очистки ими не ограничиваются.

Кислоты, которые можно применять, представляют собой органические кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту или трифторуксусную кислоту, предпочтительными являются трифторуксусная кислота и муравьиная кислота. Также можно применять неорганические кислоты, такие как НВг, НС1, ΗΙ, Н₂8О₄ или Н₃РО₄. Кислоты можно применять отдельно или в виде смеси по меньшей мере двух из указанных выше кислот.

Данные кислоты можно использовать в чистом виде или в сочетании с растворителями. Растворителями, которые можно использовать на данной стадии, являются неполярные, такие как дихлорметан, толуол или растворители типа простых эфиров, такие как ТГФ (тетрагидрофуран), диоксан, анизол или МТБЭ, или протонные растворители, такие как вода или спирты. Кроме того, на данной стадии можно использовать кислоты Льюиса, такие как трифторид бора, тетрахлорид титана, трихлорид оксида алюминия, хлорид железа (III) или хлорид цинка в сочетании с апротонными растворителями, такими как дихлорметан, толуол или растворителями типа простых эфиров, такими как ТГФ, диоксан, анизол или МТБЭ.

Используемая температура находится в диапазоне от 0 до 100°С в зависимости от точки кипения растворителя, типа используемой кислоты, а также от природы К1 в соединениях формулы I.

(К)-Лакосамид (формула II) можно выделять способом, известным специалисту в данной области техники. Например, путем удаления растворителей, а осадок можно очищать колоночной хроматографией на силикагеле или кристаллизацией.

(К)-Лакосамид (формула II) дополнительно можно выделять путем водной экстракции в подходящем растворителе, таком как этилацетат (АеОЕ1), изопропилацетат, дихлорметан или толуол, путем вымывания избытка кислоты разбавленными водными основаниями, например, ЫаНСО₃ или КНСО₃, вымывания избытка основания разбавленными водными кислотами, например, НС1, лимонной кислотой, высушивания органической фазы, например, в присутствии М§8О₄ или Ыа₂8О₄, и выпаривания растворителей.

В конкретном воплощении, когда в качестве кислоты используют муравьиную кислоту, можно добавлять толуол, этилбензол, ксилол, бензол или растворители типа простых эфиров, и примеси можно удалять посредством жидкость-жидкостной двухфазной экстракции двухфазной системой, например, муравьиная кислота/толуол. Продукт (К)-Лакосамид (формула II) можно собирать после концентрирования слоя муравьиной кислоты с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.

В предпочтительном воплощении (К)-Лакосамид (формула II) получают согласно способу 4, путем обработки соединения формулы 1Ь, где К1 представляет собой (8)-1-(4-метоксифенил)этил, как показано на схеме 6.

Схема 6

В другом предпочтительном воплощении (К)-Лакосамид (формула II) получают согласно способу 4 путем обработки соединения формулы К, где К1 представляет собой (К)-1-(4-метоксифенил)этил, как показано на схеме 7.

Схема 7

- 8 024260

В другом воплощении (способ 5) (К)-Лакосамид можно получать путем обработки соединения формулы I источником водорода и переходным металлом в подходящем растворителе. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения (К)-Лакосамида (формула II)

который включает, как показано на схеме 8

Схема 8

реакцию соединения формулы I, где К1 представляет собой дифенилметил, трифенилметил или 1арил-1-К-метильную группу, где арил (Аг) представляет собой фенильную группу, возможно замещенную одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из (С1-С₄)алкила, (С1-С₄)алкокси, галогена или нитро; и

К представляет собой Н или (С1-С₄)алкильную группу с η = 1-4 атомами углерода, где для η = 2, 3 или 4 К может быть связан с арильной группой с образованием ароматического или частично ненасыщенного С_б-Сю-бициклического остатка, с источником водорода в присутствии переходного металла.

В одном воплощении описанных выше способов 4 и 5, где К в К1 представляет собой (С1-С₄)алкил, К1 выбран из 1-(4-метоксифенил)этила, 1-фенилэтила, 1-фенилпропила, 1-нафталин-2-ил-этила, 1нафталин-1-ил-этила, 1-(4-метилфенил)этила, 1-(2-метоксифенил)этила, 1-(4-нитрофенил)этила, индан-1ила или 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)этила, при этом данная группа находится либо в К- или 8конфигурации, либо их смеси.

В другом воплощении описанных выше способов 4 и 5, где К в К1 представляет собой Н, К1 выбран из бензила, 2-метоксибензила, 3-метоксибензила, 4-метоксибензила или 3,4-диметоксибензила.

Эквивалентами водорода, которые можно использовать, являются водород, муравьиная кислота и их соли, такие как формиат аммония или циклогексадиен, предпочтительным является водород.

Переходными металлами, которые можно использовать, являются палладий, родий, платина или иридий, предпочтительным является палладий.

Кислоты, описанные выше в связи с кислотным расщеплением, можно добавлять в реакцию гидрирования для облегчения расщепления. В частности, реакцию можно проводить в присутствии уксусной кислоты, 2-хлоруксусной кислоты, метоксиуксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты или пивалиновой кислоты или смеси по меньшей мере 2 указанных выше кислот, предпочтительно используют уксусную кислоту.

(К)-Лакосамид (формула II) можно выделять способом, известным специалисту в данной области техники. Например, путем удаления катализатора фильтрацией с последующим удалением растворителей, а остаток можно очищать колоночной хроматографией на силикагеле или кристаллизацией.

В другом воплощении (способ б) данного аспекта настоящее изобретение относится к способу получения (К)-Лакосамида (формула II)

который включает, как показано на схеме 9

- 9 024260 реакцию соединения формулы Ι-е, где К1 представляет собой аллил, с переходным металлом. Подходящие переходные металлы для применения в данном способе представляют собой родий и палладий. Удаление аллильной группы описано в Т. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи1з: РгоЮсЦус Сгоирз ίη Огдашс 8уп1Нс818, ТПгб Εάίίίοη, ίο1ιπ \УПеу апб 8опз, Ыете Уогк, 1999, 574-576.

Сокращения:

Ас - ацетил;

Ьз - широкий синглет; ок. - около; сут. - сутки; ά - дублет;

д.о. - диастереомерное отношение; д.и. - диастереомерный избыток;

ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен; экв. - эквиваленты;

ЕЮН - этанол; ч - час(ы); в вак. - в вакууме;

ЖХ-МС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия; т - мультиплет;

М - молярная концентрация (моль/литр);

Ме - метил;

МеОН - метанол;

МИБК - метилизобутилкетон; мин - минуты;

МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс; ц - квартет;

к.т. - комнатная температура;

ОФ-ВЭЖХ - обращено-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография; з - синглет;

ТФУ - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран.

Примеры

Данное изобретение более подробно описано в следующих примерах. Данные примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но не ограничивают его объем. Каждый этап способа, описанного в настоящем изобретении, можно осуществлять либо партиями, либо в виде непрерывного процесса, или в полунепрерывном режиме, и является масштабируемым на большие количества, чем здесь описано.

Распределения пиков ЯМР, предназначенные только для иллюстрации, основаны на анализе одномерных спектров ¹Н ЯМР, полученных специалистами в данной области техники. Более подробный анализ спектров может приводить к незначительным перераспределениям некоторых пиков ЯМР, что очевидно не изменяет общего распределения. Все спектры ¹Н ЯМР записаны на инструменте 500 МГц при к.т. или на инструменте 250 МГц при 390 К (ротамеры). При 390 К некоторые ΝΗ-протоны исчезали в результате широкого сигнала. Сдвиги относятся к ТМС в [млн^-1]; растворителем всегда является ДМСОά₆ (диметилсульфоксид).

Общая методика 1 получения соединений формулы I согласно способу 1: соответствующий амин X добавляли к смеси метоксиацетальдегида, уксусной кислоты и бензилизонитрила в МеОН и воде. Смесь перемешивали в течение соответствующего времени при к.т. Добавляли МТБЭ, разделяли фазы и органический слой последовательно промывали водн. Ν;·ιΗ8Ο₄. нас. бикарбонатом натрия, соляным раствором, высушивали в присутствии Мд§О₄ и концентрировали.

Общая методика 2 получения соединений формулы I согласно способу 2: соответствующий амин X растворяли в МеОН. Добавляли уксусную кислоту с последующим добавлением бензилизонитрила. Медленно добавляли метоксиацетальдегид в воде. Смесь перемешивали в течение соответствующего времени при к.т. Добавляли МТБЭ, разделяли фазы, и органический слой последовательно промывали водн. Ν;·ιΗδΟ₄, нас. бикарбонатом натрия, соляным раствором, высушивали в присутствии Мд§О₄ и концентрировали.

Общая методика 3 получения соединений формулы I согласно способу 3: соль формулы XI получали путем смешивания соответствующего амина X и уксусной кислоты в МеОН и воде. Бензилизонитрил растворяли в МеОН и нагревали до 65°С. К данной смеси одновременно добавляли раствор соли XI и водный раствор метоксиацетальдегида. Смесь перемешивали в течение соответствующего времени при 65°С. Продукт получали после водной экстракции, как описано в общей методике 1 и 2, или путем прямой кристаллизации из реакционной смеси.

- 10 024260

Пример 1. (К)-2-{Ацетил-[(К)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}-Жбензил-3-метоксипропионамид Ь· (соединение формулы I, К1 = (К)-1-(4-метоксифенил)этил).

1,84 г (12,2 ммоль) (К)-1-(4-метоксифенил)этиламина (соединение формулы X, К1 = (К)-1-(4метоксифенил)этил), 0,73 г (12,2 ммоль) уксусной кислоты, 1,27 г (10,8 ммоль) бензилизонитрила и 1 г (13,5 ммоль) метоксиацетальдегида в 12 мл смеси МеОН/вода 1:1 давали реагировать в течение 30 мин, как описано в общей методике 1, с получением 3,97 г (95%) неочищенного соединения Е, указанного в заголовке, в виде диастереомерной смеси 35/65 ^г/Хд). Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением чистого минорного (К,К)-диастереомера Е в виде бесцветного твердого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ-Η/120 (250x4,6 мм), гептан:ЕЮН:МеОН 2:1:1 +0,1% ТФУ, 30°С, 1 мл/мин): К (время удерживания) = 6,62 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬтотоШЕ РегГогтапсе КР18е, А. Н₂0/0,05% ТФУ, Б: МеСЖ0,05% ТФУ, 10 >70%, Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К = 3,51 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,58 (б, 3Н, СН₃), 2,07 (5, 3Н, Ас), 3,32 (5, 3Н, ОМе), 3,71 (бб, 1Н, СН₂-0Ме), 3,75 (5, 3Н, ОМе), 3,96 (бб, 2Н, СН.-ОМе). 4,07-4,25 (т, 3Н, СН, СН₂Рк), 5,23 (д, 1Н, СН), 6,777-6,85 (т, 2Н, Аг-Н), 7,06-7,13 (т, 2Н, Аг-Н), 7,20-7,36 (т, 5Н, Аг-Н);

ЖХ-МС: МН+ 385 (250, 135).

Основной (К,8)-диастереомер (д получали в результате современной препаративной хроматографии в виде маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (см. выше): К = 4,86 мин; ВЭЖХ (см. выше): К = 3,65 мин; ЖХ-МС: МН+ 385 (250, 135).

Пример 2. (К)-2-{Ацетил-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}-Жбензил-3-метоксипропионамид Ю (соединение формулы I, К1 = (8)-1-(4-метоксифенил)этил).

4,49 г (29,7 ммоль) (8)-1-(4-метоксифенил)этиламина (соединение формулы X, К1 = (8)-1-(4метоксифенил)этил), 1,89 г (31,5 ммоль) уксусной кислоты, 3,28 г (28 ммоль) бензилизонитрила и 2,6 г (35 ммоль) метоксиацетальдегида в 10 мл воды давали реагировать в 10 мл МеОН в течение 30 мин, как описано в общей методике 2, с получением 11 г (колич. выход) неочищенного соединения Ю, указанного в заголовке, в виде диастереомерной смеси 65/35 (^/^).

Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением чистого основного (8,К)-диастереомера Ю в виде желтого маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1рак АП-11/120 (250x4,6 мм), гептан:ЕЮН:МеОН 2:1:1 +0,1% ТФУ, 30°С, 1 мл/мин): К = 5,96 мин; вЭжХ (Мегск СЬготоШЪ РегГогтапсе КР18е, А. Н₂0/0,05% ТФУ, В: МеСЖ0,05% ТФУ, 10—70% В 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К = 3,65 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,55 (б, 3Н, СН₃), 2,07 (5, 3Н, Ас), 3,03 (5, 3Н, ОМе), 3,28 (бб, 1Н, СН или СН₂-0Ме), 3,79 (5, 3Н, ОМе), 3,92-4,10 (т, 2Н, СН или СН₂-0Ме), 4,28 -4,46 (т, 2Н, СЦЕП). 5,18 (д, 1Н, АгСН), 6,88-6,96 (т, 2Н, Аг-Н), 7,20-7,38 (т, 7Н, Аг-Н), 7,71 (Ь5, 1Н, ΝΚ);

ЖХ-МС: МН+ 385 (250, 135).

Минорный (8,8)-диастереомер 1в получали в результате современной препаративной хроматографии в виде бесцветного твердого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (см. выше): К₁ = 4,19 мин; ВЭЖХ (см. выше): К₁ = 3,51 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,58 (б, 3Н, СН₃), 2,07 (5, 3Н, Ас), 3,32 (5, 3Н, ОМе), 3,68-3,78 (т, 4Н, СН или СН₂-0Ме, ОМе), 3,97 (бб, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 4,08 -4,22 (т, 3Н, СН или СН₂-ОМе, СЦРП). 5,24 (Я, 1Н, АгСН), 6,76-6,86 (т, 2Н, Аг-Н), 7,07-7,37 (т, 7Н, Аг-Н);

ЖХ-МС: МН+ 385 (250, 135).

Данную оставшуюся смесь диастереомеров (10,8 г) растворяли в 90 мл МТБЭ при нагревании. После охлаждения до 40°С добавляли затравочные кристаллы минорного (8,8)-диастереомера Е, и смесь перемешивали в течение 4 сут. Смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и промывали холодным МТБЭ с получением примерно 3 г минорного (8,8)^в с д.о. 98:2. Маточный раствор концентрировали с получением примерно 8 г указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (см. выше) выявила, что содержание (8,К)-диастереомера Ю обогатилось с 65:35 до 88:12.

Пример 3. (К)-2-[Ацетил-((8)-1-фенилэтил)амино]-Жбензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = (8)-1-(фенил)этил).

0,5 г (4,1 ммоль) (8)-1-(фенил)этиламина (соединение формулы X, К1 = (8)-1-(фенил)этил), 0,5 г (4,1 ммоль) уксусной кислоты, 0,39 г (3,3 ммоль) бензилизонитрила и 4,1 ммоль метоксиацетальдегида давали реагировать в 13 мл смеси ацетонитрил/МеОН/вода 8:4:1 в течение 30 мин, как описано в общей методике 1, с получением 0,43 г (37%) указанного в заголовке соединения, в виде диастереомерной смеси 60/40 после колоночной хроматографии на 40 г силикагеля с градиентом гептан/Ас0Е1 1:1—Ас0Е1. Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением основного (8,К)-диастереомера в виде желтого маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (С1ига1рак АЭ-Н/120 (250x4,6 мм), ЕЮН, 30°С, 0,75 мл/мин): К₁ = 8,18 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬтотоШк РегГогтапсе КР18е, А. Н₂0/0,05% ТФУ, Б: МеСМ0,05% ТФУ, 10->70% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К, = 3,67 мин;

- 11 024260

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,59 (ά 3Η, СН₃), 2,07 (δ, 3Η, Ас), 3,02 (5, 3Η, ОМе), 3,29 (άά, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 3,94 (άά, 1Η, СН или АгСИ), 7,19-7,43 (т, 10Η, Аг-Η), 7,73 (Ьз, 1Н, ΝΗ);

ЖХ-МС: МН+ 355.

Минорный (§,§)-диастереомер получали с помощью современной препаративной хроматографии в виде желтого маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (см. выше) К, = 5,73 мин; ВЭЖХ (см. выше): К, = 3,53 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,62 (ά, 3Η, СН₃), 2,0б (5, 3Η, Ас), 3,32 (5, 3Η, ОМе), 3,73 (άά, 1Η, СН или СЫ₂-ОМе), 3,94 (άά, 1Η, СН или СН₂-ОМе), 4,12-4,25 (т, 3Η, СН, СЫ₂РЬ), 5,27 (д, 1Н, СН), 7,07-7,44 (т, 10Н, Аг-Н);

ЖХ-МС: МН+ 355.

Пример 4. (К)-2-[Ацетил-((8)-1-нафталин-1-ил-этил)амино]-Л-бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = (§)-1-(нафталин-1-ил)этил).

0,58 г (3,4 ммоль) (§)-1-(нафталин-1-ил)этиламина (соединение формулы X, К1 = (§)-1-(нафталин-1ил)этил), 0,22 г (3,7 ммоль) уксусной кислоты, 0,39 г (3,3 ммоль) бензилизонитрила и 2,5 мл (4,3 ммоль) метоксиацетальдегида (1,7 М в воде) давали реагировать в 3 мл МеОН в течение 18 ч, как описано в общей методике 2, с получением 1,3 г (колич. выход) неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде диастереомерной смеси 60/40. Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением чистого основного (8,К)-диастереомера в виде бесцветного маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1рак ΛΌ-Η/120 (250x4,6 мм), ЕЮН. 30°С, 1 мл/мин): К, = 7,17 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬтотоШЬ РегТогтапсе КР18е, А. Η₂Ο/0,05% ТФУ, Б: МеСМ0,05% ТФУ, 10 >70%, Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К_, = 4,4б мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,67 (ά, 3Η, ϋΗ₃), 2,13 (з, 3Η, Ас), 2,52 (з, 3Η, ОМе), 2,55 (άά, 1Η, СН или СН₂-ОМе), 3,71 (άά, 1Η, СН или СЫ₂-ОМе), 3,85 (άά, 1Η, СН или СН.-ОМе). 4,26 -4,44 (т, 2Н, СЫ₂РЬ), 6,18 (д, 1Н, АгСЯ), 7,18-8,02 (т, 13Н, Аг-Η, ΝΗ);

ЖХ-МС: МН+ 405.

Минорный (§,§)-диастереомер получали в результате современной препаративной хроматографии в виде бесцветного твердого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (см. выше): К, = 4,98 мин; ВЭЖХ (см. выше): К, = 4,32 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,70 (ά, 3Η, СН₃), 2,18 (з, 3Η, Ас), 3,32 (з, 3Η, ОМе), 3,55-3,78 (т, 3Η, СЫ₂РЬ, СН или СНг-ОМе), 3,88 (άά, 1Η, СН или СЫ₂-ОМе), 4,00 (άά, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 6,11 (Ьз, 1Н, ΝΗ), 6,25 (д, 1Н, АгСЯ), 6,64-6,73 (т, 2Н, Аг-Н), 7,12-7,20 (т, 3Η, Аг-Η), 7,41-7,55 (т, 3Η, Аг-Η), 7,70 (ά, 1Η, Аг-Η), 7,83-7,94 (т, 2Н, Аг-Η), 8,01-8,10 (т, 1Н, Аг-Η);

ЖХ-МС: МН+ 405.

Пример 5. (К)-2-[Ацетил-((8)-1-нафталин-2-ил-этил)амино]-Ы-бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = (§)-1-(нафталин-2-ил)этил).

15,4 г (90,0 ммоль) (§)-1-(нафталин-2-ил)этиламина (соединение формулы X, К1 = (§)-1-(нафталин2-ил)этил), 5,9 г (99 ммоль) уксусной кислоты, 10,2 г (87,0 ммоль) бензилизонитрила и 53 мл (90 ммоль) метоксиацетальдегида (1,7 М в воде) давали реагировать в 100 мл МеОН в течение 14 ч, как описано в общей методике 2, с получением 36,5 г (колич. выход) неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде диастереомерной смеси 60/40. Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением чистого основного (8,К)-диастереомера в виде бесцветного твердого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (СШга1рак АВ-Я/91 (250x4,6 мм), ЕЮЯ:МеОН 1:1, 30°С, 1 мл/мин): К, = 9,82 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬтотоШЬ РегТогтапсе КР18е, А. Η₂Ο/0,05% ТФУ, Б: МеСМ0,05% ТФУ, 10>70% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К, = 4,50 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,70 (ά, 3Η, СЯ3), 2,12 (з, 3Η, Ас), 2,93 (з, 3Η, ОМе), 3,35 (άά, 1Η, СН или СН₂-ОМе), 3,95 (άά, 1Η, СН или СН_;-О\1е). 4,13 -4,47 (т, 3Η, СН или СН_;-О\1е. СЫ^РЯ), 5,37 (д, 1Н, АгСЫ), 7,19-7,93 (т, 13Н, Аг-Η, ΝΗ);

ЖХ-МС: МН+ 405.

Минорный (§,§)-диастереомер получали в результате современной препаративной хроматографии в виде бесцветного твердого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (см. выше): К, = 4,46 мин; ВЭЖХ (см. выше): К, = 4,34 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,73 (ά, 3Η, СН₃), 2,12 (з, 3Η, Ас), 2,83 (з, 3Η, ОМе), 3,78 (άά, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 3,97 (άά, 1Н, СН или СП-ОМе). 4,02 -4,29 (т, 3Η, СН или СЮОМе, СШЕр. 5,44 (д, 1Н, АгСЯ), 6,94-7,92 (т, 13Н, Аг-Η, ΝΗ);

ЖХ-МС: МН+ 405.

Данную оставшуюся диастереомерную смесь (около 30 г) растворяли в 200 мл МТБЭ при нагревании. После охлаждения до 35°С добавляли затравочные кристаллы минорного (8,8)-диастереомера и смесь перемешивали в течение 48 ч. Смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и промывали холодным МТБЭ с получением 5,2 г минорного (8,8)-диастереомера с д.и. 98%. Маточный раствор концентрирова- 12 024260 ли с получением примерно 25 г указанного в заголовке соединения в виде вязкого коричневого маслянистого вещества. ВЭЖХ (см. выше) выявила, что содержание (8,К)-диастереомера обогатилось с 60:40 до 70:25. Оставшийся маточный раствор растворяли в 100 мл смеси гептан/АсОЕ! 1:1 при нагревании. После охлаждения до 35°С добавляли затравочные кристаллы основного (8,К)-диастереомера и смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и промывали холодной смесью гептан/АсОЕ! с получением 13,4 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (98:2 до.).

Пример 6. (К)-2-{Ацетил-[(К)-1-(2-метоксифенил)этил]амино}-Н-бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К.1 = (К)-1-(2-метоксифенил)этил).

1,0 г (6,6 ммоль) (К)-1-(2-метоксифенил)этиламина (соединение формулы X, К1 = (К)-1-(2метоксифенил)этил), 0,40 г (6,6 ммоль) уксусной кислоты, 0,74 г (6,3 ммоль) бензилизонитрила и 4,8 мл (8,3 ммоль) метоксиацетальдегида (1,6 М в воде) давали реагировать в 5 мл МеОН в течение 18 ч, как описано в общей методике 2, с получением 2,3 г (97%) неочищенного, указанного в заголовке соединения в виде диастереомерной смеси 60/40. Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением чистого минорного (К,К)-диастереомера в виде бесцветного твердого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (СНта1рак АЭ-Н/83 (250x4,6 мм), гептан:ЕЮН 5:1 +0,1% ТФУ, 30°С, 1 мл/мин): К = 17,1 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬтошоШЬ РегГотшапсе КР18е, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б: МеСЫ/0,05% ТФУ, 10>70% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К_! = 3,80 мин;

ЯМР (500 МГц, 300 К): 1,50 (б, Н, СН₃), 2,25 (5, 3Н, Ас), 3,26 (5, 3Н, ОМе), 3,33 (1Н, перекрывается сигналом Н₂О), 3,51 (5, 3Н, ОМе), 3,61 (бб, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 3,98 (бб, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 4,024,13 (т, 3Н, СН₂Рй, СН или СН₂-ОМе) 5,35 (ф 1Н, АгСН), 6,45 (!, 1Н, ΝΉ), 6,87 (б, 1Н, Аг-Н), 6,99 (б, 2Н, Аг-Н), 7,08 (бб, 1Н, Аг-Н), 7,22-7,46 (т, 5Н, Аг-Н);

ЖХ-МС: МН+ 385 (250, 135).

Основной (К,8)-диастереомер получали в результате современной препаративной хроматографии в виде желтого маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (см. выше): К_! = 9,77 мин; ВЭЖХ (см. выше): К_! = 3,83 мин;

ЯМР (500 МГц, 300 К): 1,51 (б, 3Н, СН₃), 2,19 (5, 3Н, Ас), 2,70 (5, 3Н, ОМе), 3,33 (1Н, перекрывается сигналом Н₂О), 3,51 (бб, 1Н, СН или СН_;-О\1е). 3,84 (5, 3Н, ОМе), 4,11 (бб, 1Н, СН или СН_;-О\1е). 4,28 (бб, 1Н, СН₂-РЬ), 4,39 (бб, 1Н, СНг-РЬ), 5,33 (ф 1Н, АгСН), 7,01 (бб, 1Н, Аг-Н), 7,07 (б, 1Н, Аг-Н), 7,227,49 (т, 7Н, Аг-Н), 7,60 (!, 1Н, ΝΉ);

ЖХ-МС: МН+ 385 (250, 135).

Пример 7. (К)-2-{Ацетил-[(8)-1-(4-нитрофенил)этил]амино}^-бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = (8)-1-(4-нитрофенил)этил).

1,4 г (6,9 ммоль) (8)-1-(4-нитрофенил)этиламина гидрохлорида (соединение формулы X, К1 = (8)-1(4-нитрофенил)этил) в 5 мл МеОН обрабатывали 0,70 г (6,9 ммоль) триэтиламина при к.т. После перемешивания в течение 10 мин 0,44 г (7,2 ммоль) уксусной кислоты, 0,74 г (6,3 ммоль) бензилизонитрила и 4,7 мл (7,6 ммоль) метоксиацетальдегида (1,6 М в воде) давали реагировать в течение 18 ч, как описано в общей методике 2, с получением 2,5 г (колич. выход) неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде диастереомерной смеси 65/35. Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением чистого основного (8,К)-диастереомера в виде желтого маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (СЫта1рак АО-Н/120 (250x4,6 мм), ПОН. 30°С, 1 мл/мин): К_! = 9,44 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬтошоШЬ РегТогтапсе КР18е, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б: МеСМ0,05% ТФУ, 10 >70'% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К_! = 3,61 мин;

ЯМР (250 МН/, 390 К): 1,65 (б, 3Н, СН₃), 2,08 (5, 3Н, Ас), 3,13 (5, 3Н, ОМе), 3,52 (бб, 1Н, СН₂-ОМе), 3,85 (бб, 1Н, СНг-ОМе), 4,27-4,45 (т, 3Н, СН, СН_;РП). 5,19 (ф 1Н, АгСН), 7,19-7,37 (т, 5Н, Аг-Н), 7,597,68 (т, 2Н, Аг-Н), 7,99 (Ь5, 1Н, ΝΉ), 8,09-8,18 (т, 2Н, Аг-Н);

ЖХ-МС: МН+ 400.

Минорный (8,8)-диастереомер получали в результате современной препаративной хроматографии в виде желтого маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (см. выше): К_! = 5,26 мин; ВЭЖХ (см. выше): К_! = 3,50 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,68 (б, 3Н, СН₃), 2,08 (5, 3Н, Ас), 3,35 (5, 3Н, ОМе), 3,74-3,92 (т, 2Н, СН₂ОМе), 4,13-4,30 (т, 2Н, СН₂Рй), 4,43 (бб, 1Н, СН), 5,22 (ф 1Н, АгСН), 7,12-7,30 (т, 5Н, Аг-Н), 7,54-7,62 (т, 2Н, Аг-Н), 7,97-8,04 (т, 2Н, Аг-Н);

ЖХ-МС: МН+ 400.

Пример 8. (К)-2-[Ацетил-((8)-1-фенилпропил)амино]-^бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = (8)-1-(фенил)пропил).

0,85 г (6,3 ммоль) (8)-1-(фенил)пропиламина (соединение формулы X, К1 = (8)-1-(фенил)пропил), 0,44 г (7,2 ммоль) уксусной кислоты, 0,74 г (6,3 ммоль) бензилизонитрила и 4,0 мл (7,6 ммоль) метоксиацетальдегида (1,9 М в воде) давали реагировать в 4 мл МеОН в течение 90 мин, как описано в общей

- 13 024260 методике 2. Смесь концентрировали и перегоняли три раза с 10 мл толуола с получением 2,3 г (99%) соединения, указанного в заголовке, в виде диастереомерной смеси 65/35. Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением чистого основного (§,К)диастереомера в виде желтого маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1се1 Θ1-Η/77 (250x4,6 мм), гептан:Е10Н 5:1, 30°С, 1,0 мл/мин): К₁ = 9,20 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬтошоШЬ РегТогшаисе РР18е, А. Н₂0/0,05% ТФУ, Б: МеСБ/0,05% ТФУ, 10 >70%, Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К, = 4,04 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 0,92 (1, 3Н, СН₃), 1,96-2,12 (т, 2Н, СН₂), 2,15 (5, 3Н, Ас), 2,92 (5, 3Н, ОМе), 2,93-3,00 (т, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 3,87-4,00 (т, 2Н, СН или СН₂-ОМе), 4,26-4,44 (т, 2Н, СН₂РЬ), 4,97 (1, 1Н, АгСН), 7,17-7,47 (т, 10Н, Аг-Н), 7,72 (Ьз, 1Н, БН);

ЖХ-МС: МН+ 369.

Минорный (§,§)-диастереомер получали в результате современной препаративной хроматографии в виде желтого маслянистого вещества:

Хиральная ВЭЖХ (см. выше): К₁ = 5,48 мин; ВЭЖХ (см. выше): К₁ = 3,90 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 0,94 (1, 3Н, СН₃), 1,88-2,25 (т, 2Н, СН₂), 2,15 (з, 3Н, Ас), 3,32 (з, 3Н, ОМе), 3,66-3,77 (т, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 3,92-4,13 (т, 4Н, СН или СН₂-ОМе, СН₂РЬ), 5,02 (1, 1Н, АгСН), 6,82 (Ьз, 1Н, БН), 6,97-7,06 (т, 2Н, Аг-Н), 7,17-7,32 (т, 6Н, Аг-Н), 7,38-7,46 (т, 2Н, Аг-Н);

ЖХ-МС: МН+ 369.

Пример 9. (К)-2-((§)-Ацетилиндан-1-ил-амино)-Б-бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = (§)-индан-1-ил).

0,84 г (6,3 ммоль) (§)-индан-1-иламина (соединение формулы X, К1 = (§)-индан-1-ил), 0,44 г (7,2 ммоль) уксусной кислоты, 0,74 г (6,3 ммоль) бензилизонитрила и 4,0 мл (7,6 ммоль) метоксиацетальдегида (1,9 М в воде) давали реагировать в 4 мл МеОН в течение 18 ч, как описано в общей методике 2. Смесь концентрировали и перегоняли три раза с 10 мл толуола с получением 2,3 г (100%) соединения, указанного в заголовке, с диастереомерным отношением 55/45. Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением чистого основного (§,К)диастереомера в виде желтого маслянистого вещества.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ-Н/120 (250x4,6 тт), Е10Н, 30°С, 1,0 мл/мин): К, = 6,85 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬготоШЬ РегТогшаисе РР18е, А. Н₂0/0,05% ТФУ, Б: МеСБ/0,05% ТФУ, 10->70% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К, = 3,88 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,98 (з, 3Н, Ас), 2,11-2,43 /т, 2Н, СН₂), 2,70-3,06 (т, 2Н, СН₂Аг), 3,19 (з, 3Н, ОМе), 3,66 (άά, 1Н, СН или СН₂-0Ме), 4,19 (άά, 1Н, СН или СН_;-О\1е). 4,21-4,44 (т, 3Н, СН₂РЬ, СН или СН₂-0Ме), 5,34 (άά, 1Н, АгСН), 7,15-7,37 (т, 9Н, Аг-Н), 7,82 (Ьз, 1Н, БН);

ЖХ-МС: МН+ 369.

Мажорный (§,§)-диастереомер получали в результате современной препаративной хроматографии в виде желтого маслянистого вещества:

Хиральная ВЭЖХ (см. выше): К, = 5,51 мин, ВЭЖХ (см. выше): К, = 3,81 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,94 (з, 3Н, Ас), 2,07-2,24 (т, 1Н, СН₂), 2,34-2,47 (т, 1Н, СН₂), 2,75-2,90 (т, 1Н, СН₂Аг), 2,97-3,11 (т, 1Н, СН₂Аг), 3,29 (з, 3Н, ОМе), 3,74 (άά, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 3,90 (άά, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 4,20-4,41 (т, 3Н, СН.ЕП. СН или СН₂-ОМе), 5,41 (άά, 1Н, АгСН), 6,99-7,36 (т, 9Н, Аг-Н), 7,87 (Ьз, 1Н, БН);

ЖХ-МС: МН+ 369.

Пример 10. (К)-2-((§)-Ацетил- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил-амино)-Б-бензил-3 метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = (§)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил).

0,93 г (6,3 ммоль) (§)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина (соединение формулы X, К1 = (§)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)), 0,44 г (7,2 ммоль) уксусной кислоты, 0,74 г (6,3 ммоль) бензилизонитрила и 4,0 мл (7,6 ммоль) метоксиацетальдегида (1,9 М в воде) давали реагировать в 4 мл МеОН в течение 18 ч, как описано в общей методике 2. Смесь концентрировали и перегоняли три раза с 10 мл толуола с получением 2,4 г (100%) соединения, указанного в заголовке, с диастереомерным отношением 50/50. Аликвоту данного образца очищали с помощью современной препаративной хроматографии с получением чистого (8,К)-диастереомера в виде бесцветного маслянистого вещества:

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ-Н/120 (250x4,6 мм), гептан:Е10Н 1:1, 30°С, 1,0 мл/мин) К, = 8,33 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬготоШЬ РегТогшаисе РР18е, А. Н₂0/0,05% ТФУ, Б: МеСБ/0,05% ТФУ, 10—70% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К₁ = 4,14 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,54-2,08 (т, 4Н, СН₂), 2,00 (з, 3Н, ОАс), 2,61-2,87 (т, 2Н, СН₂Аг), 3,16 (з, 3Н, ОМе), 3,65 (άά, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 3,98 (άά, 1Н, СН или СН₂-0Ме), 4,20-4,42 (т, 3Н, СН₂Рй, СН или СН₂-ОМе), 5,02 (άά, 1Н, АгСН), 7,04-7,37 (т, 9Н, Аг-Н), 7,85 (Ьз, 1Н, БН);

ЖХ-МС: МН+ 381.

(8,8)-диастереомер получали в результате современной препаративной хроматографии (см. выше) в виде бесцветного маслянистого вещества: К1 = 6,05 мин, ВЭЖХ (см. выше): К, = 4,07 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,62-2,12 (т, 4Н, СН₂), 1,94 (з, 3Н, ОАс), 2,63-2,91 (т, 2Н, СН₂Аг), 3,30 (з,

- 14 024260

3Н, ОМе), 3,73 (аа, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 3,90 (аа, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 4,31 (а, 2Н, СН₂Рк), 4,47 (аа, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 5,12 (аа, 1Н, АгСН), 6,90-7,35 (т, 9Н, Аг-Н), 7,95 (Ьз, 1Н, ИН);

ЖХ-МС: МН+ 381.

Пример 11. (К)-2-{Ацетил-[(К)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}-Н-бензил-3-метоксипропионамид 1г (соединение формулы I, К.1 = (К)-1-(4-метоксифенил)этил).

12,3 г (80,5 ммоль) (К)-1-(4-метоксифенил)этиламина (соединение формулы X, К1 = (К)-1-(4метоксифенил)этил) и 5,3 г (87 ммоль) уксусной кислоты (в 50 мл смеси МеОН/вода 10:1), 9,62 г (80,5 ммоль) бензилизонитрила (в 50 мл МеОН) и 50 мл (95 ммоль) метоксиацетальдегида (1,9 М в воде) давали реагировать в течение 60 мин, как описано в общей методике 3 при 60°С. ВЭЖХ (Мегск СЬгошоШЪ РегГогтапсе КР18е, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б: МеСИ/0,05% ТФУ, 10—70% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С) выявляла практически полный расход исходного материала с диастереомерным отношением 45:55 ((К,К):(К,8)).

Добавляли 60 мл воды и 30 мл МеОН, смеси давали охладиться до 40°С и добавляли затравочные кристаллы (К,К)-диастереомера. Смеси давали охладиться до к.т. в течение ночи, и затем ее охлаждали до 0°С, и твердое вещество фильтровали с выходом 9,8 г (32%) чистого соединения 1г, указанного в заголовке, с д.и. 98%. Аналитические данные были идентичны данным, полученным в примере 1.

Пример 12. 2-(Ацетилтрифенилметиламино)-Ы-бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = Трифенилметил).

2,13 г (8,1 ммоль) трифенилметиламина (соединение формулы X, К1 = Трифенилметил), 0,50 г (8,3 ммоль) уксусной кислоты, 0,96 г (8,1 ммоль) бензилизонитрила и 0,70 г (9,5 ммоль) метоксиацетальдегида в 5 мл смеси МеОН/вода 1:1, давали реагировать в течение 16 часов, как описано в общей методике 2, с получением 3,89 г (98%) неочищенного соединения, указанного в заголовке. 2,11 г (53%) чистого соединения получали в результате колоночной хроматографии на силикагеле с гептаном/этилацетатом 4:1-1:2.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1се1 ОЭ-Н/126 (250x4,6 мм), гептан:ЕЮН:МеОН 20:1:1 +0,1% ТФУ, 30°С, 1 мл/мин): К, = 5,92 мин (еи11), 8,01 мин (еи!2); ВЭЖХ (Мегск СкгошоШк РегГогтапсе КР18е, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б: МеСИ/0,05% ТФУ, 10 >70'% Б 10 тт, 4 мл/тш, 40°С): К, = 5,60 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 1,55 (з, 3Н, Ас), 3,19 (з, 3Н, ОМе), 3,63-3,67 (т, 1Н, СН или СН₂-ОМе), 4,174,28 (т, 2Н, СН или СН₂-ОМе), 4,37-4,39 (а, 2Н, СН₂РЬ), 7,27-7,39 (т, 15Н, Аг-Н), 7,49-7,54 (т, 6Н, АгН), 7,82 (з, 1Н, ИН);

ЖХ-МС: МН⁺ 243 (Тритил).

Пример 13. 2-(Ацетилбензгидриламино)-Н-бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = Бензгидрил).

1,52 г (8,1 ммоль) бензгидриламина (соединение формулы X, К1 = Бензгидрил), 0,50 г (8,3 ммоль) уксусной кислоты, 0,96 г (8,1 ммоль) бензилизонитрила и 0,70 г (9,5 ммоль) метоксиацетальдегида в 5 мл смеси МеОН/вода 1:1 давали реагировать в течение 16 часов, как описано в общей методике 2, с получением 3,36 г (100%) неочищенного соединения, указанного в заголовке. 2,64 г (79%) чистого соединения получали в результате колоночной хроматографии на силикагеле с гептаном/этилацетатом 2:1 — 1:2.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1се1 ОЭ-Н/126 (250x4,6 мм), гептан:1РгОН:МеОН 20:1:1 +0,1% ТФУ, 30°С, 1 мл/мин): К, = 8,02 мин (еи11), 8,81 мин (еи!2); ВЭЖХ (Мегск СкгошоШк РегГогтапсе КР18е, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б: МеСИ/0,05% ТФУ, 10—70% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К, = 4,58 мин;

ЯМР (250 МГц, а6-ДМСО, 390 К): 2,03 (з, 3Н, Ас), 3,15 (з, 3Н, ОМе), 3,56-3,62 (т, 1Н), 3,90-3,97 (т, 1Н), 4,19-4,37 (т, 2Н), 4,38-4,43 (1, 1Н, СН), 6,38 (з, 1Н, СН-РЬ₂), 7,23-7,44 (т, 15Н, Аг-Н), 7,81 (з, 1Н, ИН);ЖХ-МС: МН+ 417 (167).

Пример 14. 2-(Ацетилбензиламино)-М-бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = Бензил).

0,87 г (8,1 ммоль) бензиламина (соединение формулы X, К1 = Бензил), 0,50 г (8,3 ммоль) уксусной кислоты, 0,96 г (8,1 ммоль) бензилизонитрила и 0,70 г (9,5 ммоль) метоксиацетальдегида в 5 мл смеси МеОН/вода 1:1 давали реагировать в течение 16 ч, как описано в общей методике 2, с получением 2,68 г (98%) неочищенного соединения, указанного в заголовке. 2,17 г (79%) чистого соединения получали в результате колоночной хроматографии на силикагеле с гептаном/этилацетатом 1:1>1:2.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1се1 ОЭ-Н/126 (250x4,6 мм), гептан:1РгОН:МеОН 20:1:1 +0,1% ТФУ, 30°С, 1 мл/мин): К, = 10,60 мин (еп!1), 11,76 мин (еп!2); ВЭЖХ (Мегск СЬгошоШк РегГогтапсе КР18е, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б МеСИ/0,05% ТФУ, 10->70% В 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К, = 3,27 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 2,09 (з, 3Н, Ас), 3,19 (з, 3Н, ОМе), 3,58-3,65 (т, 1Н), 3,72-3,79 (т, 1Н), 4,284,33 (т, 2Н), 4,54-4,60 (т, 1Н) 4,76-4,82 (т, 1Н), 4,87-4,91 (т, 1Н), 7,22-7,38 (т, 10Н, Аг-Н), 8,00 (з, 1Н, ИН);

ЖХ-МС: МН⁺ 341 (234).

Пример 15. 2-[Ацетил-(4-метоксибензил)амино]-Ы-бензил-3-метоксипропионамид (соединение формулы I, К1 = 4-метоксибензил).

5,63 г (40,2 ммоль) 4-метоксибензиламина (соединение формулы X, К1 = 4-метоксибензил), 2,52 г

- 15 024260 (41,5 ммоль) уксусной кислоты, 4,81 г (40,2 ммоль) бензилизонитрила и 3,52 г (47,5 ммоль) метоксиацетальдегида в 25 мл смеси МеОН/вода 1:1 давали реагировать в течение 16 ч, как описано в общей методике 1, с получением 15,72 г (>100%) неочищенного соединения, указанного в заголовке. 12,19 г (82%) чистого соединения получали в результате колоночной хроматографии на силикагеле с гептаном/этилацетатом 1:1 > 1:9.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1се1 ОП-Н/126 (250x4,6 тт), гептанлРгОН:МеОН 20:1:1 +0,1% ТФУ, 30°С, 1 мл/мин): К, = 14,04 мин (еп11). 15,29 мин (еи!2); ВЭЖХ (Мегск Сйготойй Рейогтапсе КР18е, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б: МеСМ0,05% ТФУ, 10 >70'% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К» = 3,25 мин;

ЯМР (250 МГц, 390 К): 2,08 (5, 3Н, Ас), 3,21 (5, 3Н, ОМе), 3,58-3,65 (т, 1Н), 3,72-3,78 (т, 1Н), 3,80 (5, 3Н, Рй-ОМе), 4,29-4,33 (т, 2Н), 4,46-4,53 (т, 1Н) 4,67-4,74 (т, 1Н), 4,82-4,87 (т, 1Н), 6,86-6,92 (ά, 2Н, Аг-Н), 7,20-7,39 (т, 7Н, Аг-Н), 7,94 (5, 1Н, ΝΉ);

ЖХ-МС: МН+ 371 (264, 121).

Общая методика 4 для получения соединений (К)-2-ацетиламино-Ы-бензил-3метоксипропионамида ((К)-Лакосамид, формула II) согласно способу 4: соединение формулы I растворяли в муравьиной кислоте и перемешивали в течение соответствующего времени и при соответствующей температуре. Смесь дважды экстрагировали толуолом. Слой муравьиной кислоты концентрировали и остаток очищали на силикагеле или кристаллизовали из соответствующего растворителя.

Пример 16. (К)-Лакосамид (формула II) из диастереомерного обогащенного (К)-2-{ацетил-[(8)-1-(4метоксифенил)этил]амино}-Н-бензил-3-метоксипропионамида 16 способом 4.

г (88:12 (§,К):(§,§):диастереомерная смесь) (К)-2-{ацетил-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}-Нбензил-3-метоксипропионамида Ю (соединение формулы I, К1 = (§)-1-(4-метоксифенил)этил) давали реагировать в 50 мл муравьиной кислоты при 70°С в течение 1 ч согласно Общей методике 4. Неочищенное соединение, указанное в заголовке, дважды кристаллизовали из 50 мл толуола и 20 мл АсОЕ1 с получением 1,8 г (К)-Лакосамида в виде бесцветного твердого вещества с э.и. (энантиомерным избытком) 99%.

Хиральная ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ-Н/91 (250x4,6 мм), ЕЮН, 30°С, 1 мл/мин): К, = 13,7 мин; ВЭЖХ (Мегск СЬгошоШЬ Рейогтапсе КР18е, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б: МеСМ0,05% ТФУ, 10 >70% Б 10 мин, 4 мл/мин, 40°С): К, = 1,15 мин;

ЯМР (500 МГц, 300 К): 1,87 (5, 3Н, Ас), 3,25 (5, 3Н, ОМе), 3,49 (άά, 1Н, СН.-ОМе). 3,53 (άά, 1Н, СН₂-ОМе), 4,29 (ά, 2Н, СН.-Рй). 4,46-4,53 (т, 1Н, СН), 72,20-7,35 (т, 5Н, Аг-Н), 8,09 (ά, 1Н, ΝΉ), 8,49 (ΐ, 1Н, ΝΉ);

ЖХ-МС: МН+ 251.

Пример 17. (К)-Лакосамид (формула II) из (К)-2-{ацетил-[(К)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}-Ыбензил-3-метоксипропионамида й способом 4.

400 мг (К)-2-{ацетил-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}-Ы-бензил-3-метоксипропионамида й (соединение формулы I, К1 = (К)-1-(4-метоксифенил)этил) давали реагировать в 2,5 мл муравьиной кислоты при 70°С в течение 2 ч согласно общей методике 4. Неочищенное соединение, указанное в заголовке, кристаллизовали из 5 мл МИБК с получением 150 мг (54%) (К)-Лакосамида в виде бесцветного твердого вещества с э.и. 99%. Аналитические данные были идентичны данным, полученным в примере

16.

Общая методика 5 получения соединений (К)-2-ацетиламино-И-бензил-3-метоксипропионамида ((К)-Лакосамид, формула II) согласно способу 5: соединение формулы I растворяли в соответствующем растворителе, добавляли катализатор, и смесь подвергали перемешиванию в течение соответствующего времени и при соответствующей температуре. Катализатор удаляли фильтрацией, и концентрировали смесь. Неочищенный (К)-Лакосамид очищали на силикагеле или кристаллизовали из соответствующего растворителя.

Пример 18. (К,§)-Лакосамид (формула II) из (К,§)-2-[ацетил-((8)-1-нафталин-2-ил-этил)амино]-Ыбензил-3-метоксипропионамида способом 5.

360 мг (К,§)-2-[ацетил-((8)-1-нафталин-2-ил-этил)амино]-Н-бензил-3-метоксипропионамида (соединение формулы I, К1 = (§)-1-(нафталин-2-ил)этил), диастереомерной смеси 60/40 и 50 мг РάОН₂ на углероде (20%) в 10 мл уксусной кислоты давали реагировать при комнатной температуре в течение 7 сут. согласно общей методике 5. ЖХМС выявила около 10% Лакосамида. ЖХ: (УМС 1' 5рйеге ОЭ5> Н80, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б: МеСН 4>95% Б 2 мин, 1 мл/мин, 30°С): К, = 0,76 мин; МС: МН+ 251.

Пример 19. (К)-Лакосамид (формула II) из ((К)-2-{ацетил-[(К)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}-Ыбензил-3-метоксипропионамида й методикой 5.

100 мг ((К)-2-{ацетил-[(К)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}-Н-бензил-3-метоксипропионамида й и 1 экв. ВР₃хОЕ!₂ в 2 мл дихлорметана давали реагировать в течение 1 ч при к.т.

ЖХМС показала практически полный расход исходного материала (> 96%). ЖХ: (УМС 1' 5рйеге ОЭ5> Н80, А. Н₂О/0,05% ТФУ, Б: МеСН 4>95% В 2 мин, 1 мл/мин, 30°С): К, = 0,73 мин; МС: МН+ 251.

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I, чистое энантиомерно и диастереомерно или находящееся в виде смеси с соответствующим энантиомером или диастереомером, где формула I представляет как чистый энантиомер или диастереомер, так и его смесь с соответствующим энантиомером или диастереомером где К1 представляет собой аллил, трет-бутил, ди- или трифенилметил, 1-нафталин-2-ил-этил, 1нафталин-1-ил-этил или 1-арил-1-К-метильную группу, где арил (Аг) представляет собой фенильную группу, возможно замещенную одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси, галогена или нитро;

   К представляет собой Н или (СХОалкильную группу, где η = 1-4, и когда η = 1, 2 или 3, К может быть связан с арильной группой с образованием ароматического или частично ненасыщенного С₈-Сюбициклического заместителя.
2. 2. Способ получения соединения формулы I, чистого энантиомерно и диастереомерно или находящегося в виде смеси с соответствующим энантиомером или диастереомером, где формула I представляет как чистый энантиомер или диастереомер, так и его смесь с соответствующим энантиомером или диастереомером который включает реакцию амина Κ1ΝΗ₂ (X) с уксусной кислотой (VII), метоксиацетальдегидом (VIII) и бензилизонитрилом (IX), где К1 определен в формуле I по п.1.
3. 3. Способ по п.2, в котором амин Κ1ΝΗ₂ (X) добавляют к смеси уксусной кислоты (VII), метоксиацетальдегида (VIII) и бензилизонитрила (IX).
4. 4. Способ по п.2, в котором метоксиацетальдегид (VIII) добавляют к смеси амина формулы Κ1ΝΗ₂ (X), уксусной кислоты (VII) и бензилизонитрила (IX).
5. 5. Способ по п.2, в котором соль, полученную в результате смешивания амина формулы (X) и уксусной кислоты (VII), и метоксиацетальдегид (VIII) одновременно или последовательно добавляют к бензилизонитрилу (IX).
6. 6. Способ по любому из пп.2-5, в котором амин Κ1ΝΗ₂ (X), уксусную кислоту (VII), метоксиацетальдегид (VIII) и бензилизонитрил (IX) смешивают в проточном реакторе непрерывного действия.
7. 7. Способ по любому из пп.2-6, в котором К1 представляет собой 1-арил-1-К-метильную группу, где арил (Аг) представляет собой фенильную группу, возможно замещенную одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из (С1-С₄)алкила, (С1-С₄)алкокси, галогена или нитро; К представляет собой Н или (СХДалкильную группу, где η = 1-4, и когда η = 1, 2 или 3, К может быть связан с арильной группой с образованием ароматического или частично ненасыщенного С₈-Сю-бициклического заместителя.
8. 8. Способ по любому из пп.2-7, в котором К1 выбран из 1-(4-метоксифенил)этила, 1-фенилэтила, 1фенилпропила, 1-нафталин-2-ил-этила, 1-нафталин-1-ил-этила, 1-(4-метилфенил)этила, 1-(2метоксифенил)этила, 1-(4-нитрофенил)этила, индан-1-ила или 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)этила,

   - 17 024260 при этом данная группа находится либо в К- или δ-конфигурации, либо в их смеси.
9. 9. Способ по любому из пп.2-6, в котором К1 представляет собой бензил, 2-метоксибензил, 3метоксибензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, аллил, трет-бутил, дифенилметил или трифенилметил.
10. 10. Способ по любому из пп.2-9, в котором соединение формулы I получают непосредственно из реакционной смеси путем кристаллизации.
11. 11. Способ по любому из пп.2-9, в котором соединение формулы I выделяют из реакционной смеси с помощью хроматографии смеси продуктов.
12. 12. Применение соединения формулы I где К1 определен, как в п.1, для получения (К)-Лакосамида II
13. 13. Способ получения (К)-Лакосамида формулы II, который включает удаление К1 в соединении I где К1 в соединении I определен, как в п.1, с помощью реагента, выбранного из кислоты, кислоты Льюиса и источника водорода с переходным металлом в качестве катализатора.
14. 14. Способ по п.13, в котором кислота представляет собой муравьиную, уксусную, трифторуксусную, трихлоруксусную, метансульфоновую, трифторметансульфоновую кислоты, НВг, НС1, ΗΣ, Η₂δΟ₄ или Н₃РО₄ или смесь по меньшей мере 2 указанных выше кислот.
15. 15. Способ по п.13, в котором кислота Льюиса представляет собой трифторид бора, тетрахлорид титана, трихлорид алюминия, хлорид железа(Ш) или хлорид цинка или смесь по меньшей мере 2 указанных выше кислот Льюиса.
16. 16. Способ по п.13, в котором источником водорода является водород, муравьиная кислота и их соли, циклогексадиен или смесь по меньшей мере 2 указанных выше источников водорода.
17. 17. Способ по п.13, в котором переходным металлом является палладий, родий, платина или иридий.
18. 18. Способ по п.13, в котором добавляют кислоту, выбранную из уксусной, 2-хлоруксусной, метоксиуксусной, пропионовой, масляной, валериановой или пивалиновой кислот, или смеси по меньшей мере 2 указанных выше кислот.
19. 19. Способ получения (К)-Лакосамида II, который включает удаление К1 в соединении формулы I, где К1 представляет собой аллил (СН₂СН=СН₂), I является энантиомерно чистым или находится в смеси со своим энантиомером, причем в способе применяют палладий или родий в качестве катализатора.