MX2014005593A - Proceso para la produccion de 2-(acetilamino)-n'-bencil-3-metoxipr opanamidas n-sustituidas. - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso para la producción de 2-(acetilamino)-N´-be ncil-3-metoxipropanamidas N-sustituidas y el tratamiento subsecuente con ácidos. Este proceso se puede utilizar para la producción de (R)-Lacosamida.

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE 2- (ACETILA INO) -N' -BENCIL-3- METOXIPROPANAMIDAS N- SUSTITUIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso químico para la manufactura de 2- (acetilamino) -N' -bencil-3-metoxipropanamidas N- sustituidas de la fórmula I y su uso como productos intermedios en la producción de fármacos . Por ejemplo, la (R) -2- {acetil- [1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3 -metoxi-propionamida de la fórmula I, en donde Rl es 1- (4-metoxi-fenil) -etilo es un producto intermedio clave para la producción de la (+) - (2R) -2-(acetilamino) -N-bencil-3 -metoxipropanamida de la fórmula II ( (R) -Lacosamida) .

II Antecedentes de la Invención La (R) -Lacosamida II es un fármaco anticonvulsivo para el tratamiento de ataques epilépticos (documento US5773465) y varios métodos de la técnica anterior se dan a conocer para su preparación. Esos métodos implican procedimientos paso a paso por vía de una variedad de productos intermedios (Secuencia de Reacción 1) , iniciando a partir de D-Serina (R2=H) o D-Serina N-protegida de la fórmula III, los cuales se alquilaron doblemente para proporcionar el éster intermedio IV. El éster IV se convirtió en la amida de bencilo V por medio de una secuencia de 3 pasos; que consistía la hidrólisis de éster, la activación de ácido / acoplamiento de amida y la escisión de grupos protectores (R2) . La (R) -Lacosamida II se obtuvo por medio de una N-acetilación final del producto intermedio V.

IV Secuencia de Reacción 1 El producto intermedio de la fórmula III es el punto de inicio para una variedad de procesos en la síntesis de la (R) -Lacosamida. Por ejemplo: el uso de R2 = benciloxicarbonilo (CbZ) fue descrito por H. Kohn en el documento US5772475, para R2 = terc-butoxicarbonilo (Boc) por Riedner en el documento EP1642889 y para R = trifenilmetilo (tritilo) en el documento US20090143472.

Adicionalmente, los productos intermedios de la fórmula VI, donde R2 es un grupo protector como se describe para la Secuencia de Reacción 1 y R3 es un grupo protector de hidroxilo, como bencilo, butilo terciario o benzoilo se dan a conocer en el documento WO2011/039781 o en el documento WO2011/0156617 (para R3 = tetrahidropiranilo) . Los compuestos de la fórmula VI se convirtieron en Lacosamida por medio de una secuencia de múltiples pasos, que consistía de la remoción de R3 , la O-metilación, la remoción de R2 y la W-acetilación.

Todos los productos intermedios III -VI utilizados en la síntesis de la (R) -Lacosamida hicieron uso de la D-Serina III no natural y costosa (R2 = H) , la cual fue manipulada por varias secuencias de protección-desprotección de N/O, conduciendo en una síntesis de 5-6 pasos a la Lacosamida.

El documento WO 2010/107993 describe la O-metilación por vía de sulfato de dimetilo y un derivado N-metilado de lacosamida el cual es un subproducto si otras ciertas condiciones de reacción se utilizan para la 0-metilación durante la síntesis de la lacosamida.

Descripción de la Invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, enantiomérica y diastereoméricamente puro o como una mezcla con el enantiómero o diastereómero correspondiente, mientras que la fórmula I representa tanto el enantiómero o diastereómero puro así como también su mezcla con el enantiómero o diastereómero correspondiente, en donde Rl es un grupo alil-, terc-butil-, di- y trifenilmetilo o 1-aril-l-R-metilo en donde arilo (Ar) es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente por uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o nitro; y R es H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde n = 1-4 átomos de carbono - en donde para n = 2, 3 o 4 R puede ser conectado al grupo arilo para formar un residuo bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono aromático o parcialmente insaturado .

Halógeno significa fluoro (F) , cloro (Cl) , bromo (Br) o yodo (I), preferiblemente F o Cl.

En una modalidad, un grupo Rl, en donde R es H, se selecciona de bencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4 -metoxi-bencilo, 3 , 4-dimetoxi -bencilo o 4-metoxibencilo. En otra modalidad de Rl, en donde R es alquilo, Rl se selecciona de 1- (4-metoxi-fenil) -etilo, 1-fenil-etilo, 1-fenil-propilo, 1-naftalen-2-il-etilo, 1-naftalen-l-il-etilo, 1- (4-metil-fenil) -etilo, 1- (2-metoxi-fenil) -etilo, 1- (4-nitro-fenil) -etilo, indan-l-ilo, o 1- ( 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naftalen-l-il) -etilo, el cual tiene la configuración ya sea R o S o una mezcla de las mismas.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de (R) -Lacosamida (fórmula II) iniciando ya sea a partir de materiales comercialmente disponibles o compuestos ya descritos en la bibliografía, los mismos se preparan fácilmente a partir de materiales comercialmente disponibles, mediante el uso de reactivos y solventes simples y ambientalmente compatibles, para proporcionar altos rendimientos globales y buena pureza de los productos .

Esto se logra de acuerdo con la presente invención - la cual, en un aspecto de la misma, proporciona un proceso para preparar un producto intermedio novedoso I, el cual, en un aspecto adicional, se puede convertir además en (R) -Lacosamida II, iniciando con compuestos comeréialmente disponibles tales como ácido acético, metoxiacetaldehído, bencilisonitrilo, así como también aminas quirales y sales de las mismas .

De esta manera, en un aspecto la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, enantiomérica y diastereoméricamente puro o como una mezcla con el enantiómero o diastereómero correspondiente, mientras que la fórmula I representa tanto el enantiómero o diastereómero puro así como también su mezcla con el enantiómero o diastereómero correspondiente, cual comprende X hacer reaccionar un compuesto R1-NH2 (X) con ácido acético, Metoxiacetaldehído y Bencilisonitrilo, en donde Rl es un grupo alil-, terc-butil-, di- y trifenilmetilo o es 1-aril-l-R-metilo en donde arilo (Ar) es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente por uno, dos o tres residuos, preferiblemente uno o dos, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o nitro; y R es H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde n = 1-4 átomos de carbono - en donde para n = 2 , 3 o 4 R puede ser conectado al grupo arilo para formar un residuo bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono aromático o parcialmente insaturado .

Opcionalmente, el compuesto I se separa de su enantiómero la (si Rl es aquiral) o diastereómero (si Rl es quiral) la como se describe posteriormente para obtener el compuesto I en una forma enantiomérica o diasterioméricamente pura.

La reacción de los cuatro componentes entre sí es variable y se puede realizar de varias maneras para producir un compuesto de la fórmula I. Los cuatro componentes se pueden mezclar simultáneamente o se agregan sucesivamente en un cierto orden.

En una modalidad (método 1) de este aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I el cual comprende, como se muestra en la secuencia reacción 2, la Secuencia de Reacción 2 agregar una amina R1NH2 (X) donde Rl se define como en la fórmula I anterior, a una mezcla de ácido acético (VII) , metoxiacetaldehído (VIII) y bencilisonitrilo (IX) produciendo un compuesto de la fórmula I y la.

La mezcla de ácido acético (VII) , metoxiacetaldehído (VIII) y bencilisonitrilo (IX) se puede preparar al mezclar los componentes simultánea o sucesivamente .

En una modalidad adicional (método 2) de este aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I el cual comprende, como se muestra en la secuencia reacción 3, Secuencia de Reacción agregar metoxiacetaldehído (VIII) a una mezcla de una amina R1NH2 (X) en donde Rl se define como en la fórmula I, ácido acético y bencilisonitrilo produciendo un compuesto de la fórmula I y la.

En otra modalidad, las aminas de la fórmula X y ácido acético de la fórmula XII se pueden mezclar conjuntamente, para obtener una sal de la fórmula XI, antes de su adición a la mezcla de reacción. También el metoxiacetaldehído de la fórmula VIII se puede agregar por separado a la mezcla de reacción.

Por lo tanto, en una modalidad adicional (método 3) la presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I I R1 el cual comprende, como se muestra en la secuencia reacción 4, Secuencia de Reacción 4 agregar una sal (XI) , preparada al mezclar un compuesto R1NH2 (X) y ácido acético, y metoxiacetaldehído simultánea o sucesivamente a bencilisonitrilo, produciendo un compuesto de la fórmula I y la.

En una modalidad del compuesto de la fórmula I preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos anteriores 1, 2 o 3, Rl es un grupo 1-aril-l-R-metilo -donde arilo (Ar) es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente por uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o nitro; y R es H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde n = 1-4 átomos de carbono - en donde para n = 2, 3 o 4 R puede ser conectado al grupo arilo para formar un residuo bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono aromático o parcialmente insaturado.

En una modalidad de los métodos anteriores 1, 2 o 3, donde R en Rl es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo Rl se selecciona de 1- (4-metoxi-fenil) -etilo, 1-fenil-etilo, 1-fenil-propilo, 1-naftalen-2-il-etilo, 1-naftalen-l-il-etilo, 1- (4-metil-fenil) -etilo, 1- (2-metoxi-fenil) -etilo, 1- (4-nitro-fenil) -etilo, indan-l-ilo o 1-(1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -etilo, grupo el cual tiene la configuración ya sea R o S o una mezcla de las mismas.

En otra modalidad de los métodos anteriores 1, 2 o 3, donde R en Rl es H, Rl se selecciona de bencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo o 3,4-dimetoxi-bencilo .

En otra modalidad de los métodos anteriores 1, 2 o 3, Rl es bencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3 , 4 -dimetoxi-bencilo, alilo, tere-butilo, difenilmetilo o trifenilmetilo .

En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula I preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos anteriores 1, 2 o 3, Rl es (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo, proporcionando un compuesto de la fórmula Ib y Ic.

Ib Ic En otra modalidad del compuesto de la fórmula preparado de acuerdo con cualquiera de los método anteriores 1, 2 o 3, Rl es (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo proporcionando un compuesto de la fórmula Id y le.

Id le En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se prepara de acuerdo con cualquiera de los métodos anteriores 1, 2 o 3, mediante el uso de un proceso de flujo continuo. En un proceso de flujo continuo, la reacción se realiza de una manera continua al bombear los reactivos ya sea puros o disueltos en un solvente apropiado en una mezcladora que se mantiene a una temperatura específica.

Después de un tiempo de residencia determinado en una mezcladora o en un tubo, la reacción se completa y el producto se puede aislar convencionalmente o utilizando técnicas de aislamiento continuas. Varias soluciones de ingeniería comerciales y hechas a la medida están disponibles. Por supuesto que es igualmente posible utilizar una cascada de reactores de tanques agitados continuamente para realizar la reacción de una manera continua.

Lo siguiente describe los distintos pasos de proceso en cada uno de los métodos de la invención con mayor detalle: De acuerdo con el método 1 los compuestos novedosos de la fórmula I se pueden preparar al mezclar ácido acético (fórmula VII) , metoxiacetaldehído (fórmula VIII) , bencilisonitrilo (fórmula IX) y una amina de la fórmula X en un solvente adecuado. Para aminas quirales de la fórmula X, los productos obtenidos se pueden formar de dos diastereómeros posibles de la fórmula I y la, como se muestra en las secuencias de reacción 2-4. La relación de I/Ia es una forma que varía de 4:1 a 1:1 dependiendo de la naturaleza de la amina X y la temperatura. Para las aminas aquirales X, el producto I se forma como un racemato.

Los solventes los cuales se pueden utilizar son alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o polietilenglicoles (PEG's). Además se pueden utilizar solventes apróticos polares como acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) , dioxano, N, -dimetilformamida (DMF) , N-metilpirolidona (NMP) o sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Todos los solventes se pueden utilizar en combinación con agua. El contenido de agua utilizado varía de 5-70%. Los alcoholes son solventes preferidos. La temperatura utilizada varía de -20°C a 100°C dependiendo del punto de congelamiento y el punto de ebullición del solvente y sus mezclas, preferiblemente de 10°C a 80°C. En el paso de reacción, cada uno de los componentes de las fórmulas VII, VIII, IX y X se pueden utilizar con un equivalente o en un exceso ligero por ejemplo de 1.0 a 2.0 equivalentes. Los tiempos de reacción para obtener compuestos de la fórmula I son sorprendentemente cortos. De esta manera, este hecho permite la conducción de la reacción en un sistema de microrreactor utilizando un proceso de flujo continuo. Los tiempos de reacción utilizados varían de un minuto a varias horas, dependiendo, como una persona experta en el campo sabe, de la naturaleza de Rl en la amina de la fórmula X y las condiciones de reacción, como el solvente y la temperatura, como se mencionara anteriormente.

Los productos de la fórmula I se pueden aislar por medio de métodos conocidos en el campo. Por ejemplo para la remoción de los solventes mediante la destilación y el residuo se puede purificar mediante la cromatografía en columna sobre sílice. Si un componente se utilizó en exceso, el compuesto I se puede aislar por medio de un tratamiento final acuoso en un solvente adecuado, como acetato de etilo (AcOEt) , acetato de isopropilo, éter terc-butilmetílico (MTBE) o tolueno mediante el lavado del ácido en exceso con bases acuosas diluidas, por ejemplo NaHC03 o KHCO3, el lavado de la base en exceso con ácidos acuosos diluidos, por ejemplo HC1, ácido cítrico, NaH2P04 o NaHS04, preferiblemente HC1, el secado de la fase orgánica, por ejemplo con MgS04 o Na2S04 y la evaporación de solventes. Además, los productos se pueden aislar mediante la cristalización directamente de la mezcla de reacción o después del tratamiento final acuoso dependiendo de la naturaleza de Rl en el componente de reacción X utilizado en la reacción.

Con respecto al método 2, la mezcla se puede preparar al mezclar primero exitosamente ácido acético (VII) y la amina de la fórmula X seguida por bencilisonitrilo (IX) y finalmente agregar metoxiacetaldehído (VIII) en un solvente adecuado. Los solventes, las temperaturas de reacción, los equivalentes son los mismos que aquellos descritos para el método 1. El orden de adición descrito en el método 2 puede ser benéfico. Permite la conducción del proceso de manera más segura, puesto que la entalpia de reacción considerable de la neutralización de ácido-base se puede retirar antes de que ocurra el calor de reacción de la formación del compuesto de la fórmula I .

En una modalidad, la amina de la fórmula X utilizada en la síntesis del compuesto I se puede utilizar como una sal tal como el clorhidrato. La amina libre se puede liberar mediante la adición de una amina terciaria como trietilamina o diisopropiletilamina y luego se puede utilizar como se describe en los métodos 1 a 3.

En una modalidad del método 3, un compuesto de la fórmula I se puede preparar mediante la adición simultánea de una sal de la fórmula XI - preparada al mezclar ácido acético (VII) y una amina de la fórmula X - y metoxiacetaldehído (VIII) a bencilisonitrilo (IX) en un solvente adecuado .

Los solventes, las temperaturas de reacción, los equivalentes son los mismos que aquellos descritos para el método 1. El orden de adición descrito en el método 3 puede ser benéfico. Previene al bencilisonitrilo inestable, químico (IX) del exceso de ácido o bases, como se describe para el método 1 y 2, puesto que el isonitrilo reaccionará directamente con los compuestos agregados lentamente de las fórmulas XI y VIII a un compuesto neutro de la fórmula I.

Esto da por resultado conversiones más limpias y de esta manera resultados globales más altos.

Este proceso se puede optimizar adicionalmente mediante el uso de un proceso de flujo continuo. Las ventajas de los procesos de flujo continuo son bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo ya que se sabe que proporcionan un mezclado mucho mejor y una transferencia de calor muy mejorada. Mientras que el procesamiento continuo es generalmente una estrategia muy útil, es más benéfico para las reacciones que sean rápidas y por lo tanto que sean críticas dependiendo del mezclado, especialmente cuando el calor tiene que transferirse. Estos criterios se satisfacen para las diferentes modalidades de la reacción descritas anteriormente, de modo que la realización de la reacción mediante el bombeo de los diferentes reactivos en las mezcladoras apropiadas con calentamiento/enfriamiento apropiado permite una ejecución muy eficiente de las reacciones descritas. El cambio técnico del orden de las adiciones se realiza al cambiar el orden del bombeo, la tubería y las mezcladoras.

Los compuestos de la fórmula I como se describiera anteriormente se obtienen como mezclas de diastereómeros para el caso del compuesto quiral X o como racematos en el caso del compuesto no quiral X (véase los compuestos I y la) .

Para el compuesto quiral X, la separación en los diastereómeros se puede realizar por medio de cualquier método disponible para aquellas personas expertas en el campo. Una separación cromatografica de los diastereómeros se puede lograr utilizando la cromatografía de gel de sílice o la cromatografía en cualquier otro material disponible, tal como los materiales típicos utilizados para la HPLC. La elección real de la condiciones cromatograficas depende de la naturaleza de Rl . Puede ser útil desde el punto de vista económico realizar la cromatografía utilizando un sistema de cromatografía de lecho móvil simulado .

Además de la cromatografía, se realizan cristalizaciones para la separación de diastereómeros. Dependiendo de la solubilidad y las propiedades cristalinas de los dos diastereómeros I y la, se puede realizar una separación mediante la cristalización en los dos diastereómeros .

Para el compuesto no quiral X, el producto I es un racemato. Mientras que existen numerosos métodos para la separación de enantiómeros , el método preferido para la separación del producto I en los dos enantiómeros es la aplicación de la cromatografía en una fase estacionaria quiral. Utilizando una fase estacionaria, quiral, apropiada con un solvente apropiado (el cual puede ser C02 supercrítico con aditivos) o una mezcla de solventes, es posible una preparación rápida y de alto rendimiento de los dos enantiómeros . La elección real de las condiciones de la cromatografía depende de la naturaleza de Rl . Puede ser útil desde el punto de vista económico realizar la cromatografía utilizando un sistema de cromatografía de lecho móvil simultáneo.

En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula I en donde Rl se define anteriormente, para la preparación de (R) -Lacosamida II En otro aspecto, la presente invención se dirige a un proceso para preparar (R) -Lacosamida II el cual comprende la remoción de Rl en un compuesto de la fórmula I en donde Rl es como se define en un compuesto de la fórmula I anterior, con un reactivo adecuado, opcionalmente en un solvente adecuado.

En una modalidad (método 4) de este aspecto, la presente invención se dirige al proceso para preparar (R) -Lacosamida (II) el cual comprende, como se muestra en la secuencia reacción 5, Secuencia de Reacción 5 hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde Rl es un grupo terc-butil-, di- y trifenilmetilo o 1-aril-l-R-metilo en donde arilo (Ar) es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente por uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o nitro; y R es H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde n = 1-4 átomos de carbono - en donde para n = 2 , 3 o 4 R puede ser conectado al grupo arilo para formar un residuo bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono, aromático o parcialmente insaturado, con un ácido o ácido de Lewis.

El compuesto II en una forma enantioméricamente pura o enriquecida enantioméricamente se puede obtener como se describe anteriormente .

Los diastereómeros obtenidos para Rl quiral se pueden separar por medio de métodos conocidos tales como la cromatografía o la cristalización. Los enantiómeros obtenidos para un Rl aquiral se pueden separar por medio del uso de técnicas cromatográficas quirales, pero las técnicas de purificación no están limitadas a éstas.

Los ácidos los cuales se pueden utilizar son ácidos de base orgánica tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido metano-sulfónico, ácido trifluorometano- sulfónico o ácido trifluoroacético, se prefiere el ácido trifluoracético y el ácido fórmico. También se pueden utilizar ácidos minerales tales como HBr, HC1, HI, H2S04 o H3PO4. Los ácidos se pueden utilizar solos o como una mezcla de por lo menos dos de los ácidos mencionados anteriormente. Estos ácidos se pueden utilizar puros o en combinación con solventes. Los solventes los cuales se pueden utilizar en este paso no son polares tales como solventes de tipo diclorometano, tolueno, o éter tales como THF, dioxano, anisol o MTBE, o solventes próticos tales como agua o alcoholes. Adicionalmente, los ácidos de Lewis como trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, tricloruro de aluminio, cloruro férrico o cloruro de zinc en combinación con solventes apróticos como solventes de tipo diclorometano, tolueno o éter tales como THF, dioxano, anisol o MTBE se pueden utilizar en este paso.

La temperatura utilizada varía de 0°C a 100 °C dependiendo del punto de ebullición del solvente, la clase de ácido utilizado así como también la naturaleza de Rl en los compuestos de la fórmula I. La (R) -Lacosamida (fórmula II) se puede aislar de una manera conocida por una persona experta en el campo. Por ejemplo mediante la remoción de los solventes y el residuo se puede purificar mediante la cromatografía en columna sobre sílice o mediante la cristalización. La (R) -Lacosamida (fórmula II) se uede aislar adicionalmente mediante el tratamiento final acuoso en un solvente adecuado, como acetato de etilo (AcOEt) , acetato de isopropilo, diclorometano o tolueno al lavar el ácido en exceso con bases acuosas diluidas, por ejemplo NaHC03 o KHCO3, lavar la base en exceso con ácidos acuosos diluidos, por ejemplo HC1, ácido cítrico, secar la fase orgánica por ejemplo con MgS04 o Na2S04 y la evaporación de solventes .

En una modalidad especial cuando el ácido fórmico se utiliza como ácido, los solventes de tipo tolueno, etilbenceno, xileno, benceno o éter se pueden agregar y las impurezas se pueden retirar mediante la extracción bifásica de líquido/líquido con el sistema bifásico por ejemplo ácido fórmico/tolueno. El producto (R) -Lacosamida (fórmula II) se puede recolectar después de la concentración de la capa de ácido fórmico utilizando técnicas bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo.

En una modalidad preferida, la (R) -Lacosamida (fórmula II) se prepara de acuerdo con el método 4, por medio del tratamiento de un compuesto de la fórmula Ib en donde Rl es (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo como se muestra en el secuencia de reacción 6.

Ib II Secuencia de Reacción 6 En otra modalidad preferida, la (R) -Lacosamida (fórmula II) se prepara de acuerdo con el método 4, por medio del tratamiento de un compuesto de la fórmula Id en donde Rl es (R) -1- (4 -metoxi-fenil) -etilo como se muestra en la secuencia de reacción 7.

Id II Secuencia de Reacción 7 En un modalidad adicional (método 5), la (R) - Lacosamida se puede obtener por medio del tratamiento de un compuesto de la fórmula I con una fuente de hidrógeno y un metal de transición en un solvente adecuado. De esta manera, la presente invención también se refiere a un proceso para preparar la (R) -Lacosamida (fórmula II) el cual comprende, como se muestra en la secuencia de reacción 8, I I Secuencia de Reacción 8 hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde Rl es un grupo difenilmetilo, trifenilmetilo o 1-aril-l-R-metilo en donde arilo (Ar) es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente por uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o nitro; y R es H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde n = 1-4 átomos de carbono - en donde para n = 2 , 3 o 4 R puede ser conectado al grupo arilo para formar un residuo biclclico de 6 a 10 átomos de carbono, aromático o parcialmente insaturado . con una fuente de hidrógeno en presencia de un metal de transición.

En una modalidad de los métodos anteriores 4 o 5, donde R en Rl es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rl se selecciona de 1- (4-metoxi-fenil) -etilo, 1-fenil-etilo, 1-fenil-propilo, 1-naftalen-2-il-etilo, 1-naftalen-l-il-etilo, 1- (4 -metil-fenil) -etilo, 1- (2-metoxi-fenil) -etilo, 1- (4-nitro-fenil) -etilo, indan-l-ilo o 1- (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -etilo, grupo el cual es ya sea de la configuración R o S o una mezcla de las mismas.

En otra modalidad de los métodos anteriores 4 o 5, donde R en Rl es H, Rl se selecciona de bencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4 -metoxi-bencilo o 3,4-dimetoxi-bencilo .

Los equivalentes de hidrógeno los cuales se pueden utilizar son hidrógeno, ácido fórmico y sus sales, tales como formiato de amonio o ciclohexadieno, se prefiere el hidrógeno. Los metales de transición los cuales se pueden utilizar son Paladio, Rodio, Platino o Iridio, se prefiere el Paladio.

Los ácidos como se describiera anteriormente en relación con la escisión de ácido se pueden agregar en la reacción de hidrogenación para facilitar la escisión. En particular, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de ácido acético, ácido 2-cloro-acético, ácido metoxi- acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico o ácido piválico o una mezcla de por lo menos 2 de los ácidos mencionados anteriormente, se utiliza preferiblemente ácido acético.

La (R) -Lacosamida (fórmula II) se puede aislar de una manera conocida para una persona experta en el campo. Por ejemplo, mediante la remoción del catalizador mediante la filtración, seguida por la remoción de los solventes y el residuo se puede purificar mediante la cromatografía en columna sobre sílice o mediante la cristalización.

En una modalidad adicional (método 6) de este aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para preparar (R) -Lacosamida (II) II el cual comprende, como se muestra en la secuencia reacción 9, If ' II Secuencia de Reacción 9 hacer reaccionar un compuesto de la fórmula If, en donde Rl es alilo, con un metal de transición. Los metales de transición adecuados para el uso en este proceso son Rodio o Paladio. La remoción del grupo alilo se describe en T.W. Greene y P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1999, 574-576.

Abreviaciones : Ac acetilo bs singulete amplio ca. aproximadamente d día, doblete dr relación diastereomérica de exceso diastereómico DBU 1, 8-diaza-biciclo [5.4.0] -undec-7-eno Eq. equivalentes EtOH etanol h hora (s) i.vac. al vacío LC-MS cromatografía liquida-espectrometría de masas m multiplete molar, concentración (mol/litro) Me metilo MeOH metanol MIBK metil-isobutil-cetona Min minutos MTBE éter metil-terc . -butílico R N Resonancia magnética nuclear q cuarteto rt temperatura ambiente RP-HPLC cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa s singulete TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano Ejemplos Esta invención se describe con mayor detalle por medio de los ejemplos que siguen. Estos ejemplos se designan para ilustrar la invención, pero no limitan su alcance. Cada paso del proceso descrito en la presente invención puede ser operado ya sea de manera discontinua o como un proceso continuo, o un modo semicontinuo y es escalable en cantidades más grandes que aquellas descritas en este documento.

Las asignaciones de RMN son para ilustración únicamente con base en el análisis de los espectros de RMN ¦""H unidimensionales como son realizados por aquellas personas expertas en el campo. Un análisis más detallado de los espectros puede conducir a reasignaciones menores de algunos picos de RMN, lo cual no cambia obviamente la asignación global. Todos los espectros de RM XH se registran en un instrumento de 500 MHz a temperatura ambiente o en un instrumento de 250 MHz a 390 K (rotámeros) . A 390 K, algunos de los protones de NH desaparecieron por una señal amplia. Los cambios son relativos a TMS en [ppm] ; el solvente siempre es DMS0-d6.

Procedimiento general 1 para preparar los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el método 1: La amina apropiada X se agregó a una mezcla de metoxiacetaldehído, ácido acético y bencilisonitrilo en MeOH y agua. La mezcla se agitó durante el tiempo apropiado a temperatura ambiente. Se agregó MTBE, las fases se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHS04 acuoso, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó con MgS04 y se concentró.

Procedimiento general 2 para preparar los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el método 2 : La amina apropiada X se disolvió en MeOH. Se agregó ácido acético, seguido por bencilisonitrilo. El metoxiacetaldehído, en agua, se agregó lentamente. La mezcla se agitó durante el tiempo apropiado a temperatura ambiente. Se agregó MTBE, las fases se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHS04 acuoso, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó con MgS04 y se concentró.

Procedimiento general 3 para preparar los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el método 3 : Una sal de la fórmula XI se preparó al mezclar una amina apropiada X y ácido acético en MeOH y agua. El bencilisonitrilo se disolvió en MeOH y se calentó a 65°C. A esta mezcla se agregaron simultáneamente la solución de sal XI y una solución acuosa de metoxiacetaldehído . La mezcla se agitó durante el tiempo apropiado a 65 °C. El producto se obtuvo después de un tratamiento final acuoso como se describe en los procedimientos generales 1 y 2 o mediante la cristalización directa de la mezcla de reacción.

Ejemplo 1: (R) -2- {Acetil- [ (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3-metoxi-propionamida Id (un compuesto de la fórmula I, Rl = (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo) 1.84 g (12.2 mmol) de (R)-l-(4-metoxifenil) etilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo) , 0.73 g (12.2 mmol) de ácido acético, 1.27 g (10.8 mmol) de bencilisonitrilo y 1 g (13.5 mmol) de metoxiacetaldehído en 12 mi de MeOH/agua 1:1, se dejaron reaccionar durante 30 minutos como se describe en el procedimiento general 1 para producir 3.97 g (95%) del compuesto del título crudo Id como una mezcla diastereomérica 35/65 (Id/le) . Una alícuota de esta muestra se purificó mediante la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (R, R) -diastereómero Id menor, puro como un sólido incoloro. HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/120 (250X4.6 mm) , Heptano : EtOH : MeOH 2:1:1 + TFA al 0.1%, 30°C, 1 mi/minuto) : Rt = 6.62 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 3.51 minutos; RMN (250 MHz , 390 K) : 1.58 (d, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, Ac) , 3.32 (s, 3H, OMe) , 3.71 (dd, 1H, CH2-OMe) , 3.75 (s, 3H, OMe), 3.96 (dd, 2H, CH2-OMe) , 4.07-4.25 (m, 3H, CH^ CHsPh) , 5.23 (q, 1H, CH) , 6.777-6.85 (m, 2H, Ar-H) , 7.06-7.13 (m, 2H, Ar-H), 7.20-7.36 (m, 5H, Ar-H); LC-MS: MH+ 385 (250, 135) .

El (R, S) -diastereómero le mayor se obtuvo después de la cromatografía preparativa avanzada como un aceite. HPLC quiral (vide supra) : Rt = 4.86 minutos; HPLC (vide supra) : Rt = 3.65 minutos; LC-MS: MH+ 385 (250, 135).

Ejemplo 2: (R) -2- {Acetil- [ (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3 -metoxi-propionamida Ib (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) -1- (4 -metoxi-fenil) -etilo) 4.49 g (29.7 mmol) de (S)-l-(4-metoxifenil) etilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo) , 1.89 g (31.5 mmol) de ácido acético, 3.28 g (28 mmol) de bencilisonitrilo y 2.6 g (35 mmol) de metoxiacetaldehído en 10 mi de agua, se dejaron reaccionar en 10 mi de MeOH durante 30 minutos como se describe en el procedimiento general 2 para producir 11 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título Ib crudo como una mezcla diastereomérica 65/35 (Ib/Ic) .

Una alícuota de esta muestra se purificó por medio de la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (S, ) -diastereómero Ib mayor, puro como un aceite de color amarillo: HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/120 (250x4.6 mm) , Heptano : EtOH : MeOH 2:1:1 + TFA al 0.1%, 30°C, 1 ml/minuto) : Rt = 5.96 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 3.65 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 1.55 (d, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, Ac) , 3.03 (s, 3H, OMe) , 3.28 (dd, 1H, CH o CH2-OMe), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.92-4.10 (m, 2H, CH o CH2-OMe) , 4.28-4.46 (m, 2H, CH2Ph) , 5.18 (q, 1H, ArCH) , 6.88-6.96 (m, 2H, Ar-H) , 7.20-7.38 (m, 7H, Ar-H) , 7.71 (s amplio, 1H, NH) ; LC-MS: MH+ 385 (250, 135).

El (S, S) -diastereómero Ic menor se obtuvo después de la cromatografía preparativa avanzada como un sólido incoloro. HPLC quiral (vide supra) : Rt = 4.19 minutos; HPLC (vide supra): Rt = 3.51 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 1.58 (d, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, Ac) , 3.32 (s, 3H, OMe), 3.68-3.78 (m, 4H, CH o CH2-0Me, OMe), 3.97 (dd, 1H, CH o CH2-OMe), 4.08-4.22 (m, 3H, CH o CH2-OMe, CH2Ph) , 5.24 (q, 1H, ArCH) , 6.76-6.86 (m, 2H, Ar-H) , 7.07-7.37 (m, 7H, Ar-H) ; LC-MS: MH+ 385 (250, 135) .

Esta mezcla diastereomérica residual (10.8 g) se disolvió en 90 mi de MTBE con calentamiento. Después del enfriamiento a 40°C, los cristales semilla del (S,S)-diastereómero Ic menor se agregaron y la mezcla se agitó durante 4 días. La mezcla se enfrió a 0°C, se filtró y se lavó con MTBE frío para producir aproximadamente 3 g del (S,S)-Ic menor con 98:2 dr. El licor madre se concentró para producir aproximadamente 8 g del compuesto del título. La HPLC (vide supra) reveló que el contenido del (S,R)-diastereómero Ib se enriqueció de 65:35 a 88:12.

Ejemplo 3: (R) -2- [Acetil- ( (S) -1-fenil-etil) -amino] -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) -1-fenil) -etilo) 0.5 g (4.1 mmol) de (S) -1- (fenil) etilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (S) -1- (fenil) -etilo) , 0.5 g (4.1 mmol) de ácido acético, 0.39 g (3.3 mmol) de bencilisonitrilo y 4.1 mmol de metoxiacetaldehído, se dejaron reaccionar en 13 mi de acetonitrilo/MeOH/agua 8:4:1 durante 30 minutos como se describe en el procedimiento general 1 para producir 0.43 g (37%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica 60/40 después de la cromatografía en columna sobre 40 g de sílice con heptano/AcOEt 1:1 -> AcOEt . Una alícuota de esta muestra se purificó por medio de la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (S, R) -diastereómero mayor como un aceite de color amarillo. HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/83 (250x4.6 mm) , EtOH, 30°C, 0.75 ml/minuto) : Rt = 8.18 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A.

H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 3.67 minutos; RMN (250 MHz , 390 K) : 1.59 (d, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, Ac) , 3.02 (s, 3H, OMe) , 3.29 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.94 (dd, 1H, CH o ArCH) , 7.19-7.43 (m, 10H, Ar-H) , 7.73 (s amplio, 1H, NH) ; LC-MS: MH+ 355.

El (S , S) -diastereómero menor se obtuvo después de la cromatografía preparativa avanzada como un aceite de color amarillo. HPLC Quiral (vide supra) : R = 5.73 minutos; HPLC (vide supra): Rt = 3.53 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 1.62 (d, 3H, CH3) , 2.06 (s, 3H, Ac) , 3.32 (s, 3H, OMe), 3.73 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.94 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 4.12-4.25 (m, 3H, CH, CH2Ph) , 5.27 (q, 1H, CH) , 7.07-7.44 (m, 10H, Ar-H); LC-MS: MH+ 355.

Ejemplo 4: (R) -2- [Acetil- ( (S) -l-naftalen-l-il-etil) -amino] -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) -1- (naftalen-l-il) -etilo) 0.58 g (3.4 mmol) de (S) -1- (naftalen-l-il) - etilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (S)-l-(naftalen-l-il) -etilo) , 0.22 g (3.7 mmol) de ácido acético, 0.39 g (3.3 mmol) de bencilisonitrilo y 2.5 mi (4.3 mmol) de metoxiacetaldehído (1.7 M en agua), se dejaron reaccionar en 3 mi de MeOH durante 18 horas como se describe en el procedimiento general 2 para producir 1.3 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título crudo como una mezcla diastereomérica 60/40. Una alícuota de esta muestra se purificó por medio de la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (S,R)-diastereómero mayor, puro como un aceite incoloro. HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/120 (250x4.6 mm) , EtOH, 30°C, 1 ml/minuto) : Rt = 7.17 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 4.46 minutos; RMN (250 MHz , 390 K) : 1.67 (d, 3H, CH3) , 2.13 (s, 3H, Ac) , 2.52 (s, 3H, OMe) , 2.55 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.71 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.85 (dd, 1H, CH o CH2-OMe ), 4.26-4.44 (m, 2H, CH2Ph) , 6.18 (q, 1H, ArCH) , 7.18-8.02 (m, 13H, Ar-H, NH) ; LC-MS : MH+ 405.

El (S, S) -diastereómero menor se obtuvo después de la cromatografía preparativa avanzada como un sólido incoloro. HPLC Quiral (vide supra) : Rt = 4.98 minutos; HPLC (vide supra): Rt = 4.32 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 1.70 (d, 3H, CH3) , 2.18 (s, 3H, Ac) , 3.32 (s, 3H, OMe), 3.55- 3.78 (m, 3H, CH2Ph, CH o CH2-OMe) , 3.88 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 4.00 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 6.11 (s amplio, 1H, NH) , 6.25 (q, 1H, ArCH) , 6.64-6.73 (m, 2H, Ar-H) , 7.12-7.20 (m, 3H, Ar-H) , 7.41-7.55 (m, 3H, Ar-H) , 7.70 (d, 1H, Ar-H) , 7.83-7.94 (m, 2H, Ar-H) , 8.01-8.10 (m, 1H, Ar-H) ; LC-MS : MH+ 405.

Ejemplo 5: (R) -2- [Acetil- ( (S) -1-naftalen-2-il-etil) -amino] -N-bencil-3 -metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) -1- (naftalen-2-il) -etilo) 15.4 g (90.0 ramol) de (S) -1- (naftalen-2-il) -etilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (S) -1- (naftalen-2-il) -etilo) , 5.9 g (99 mmol) de ácido acético, 10.2 g (87.0 mmol) de bencilisonitrilo y 53 mi (90 mmol) de metoxiacetaldehído (1.7 M en agua), se dejaron reaccionar en 100 mi de eOH durante 14 horas como se describe en el procedimiento general 2 para producir 36.5 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título crudo como una mezcla diastereomérica 60/40. Una alícuota de esta muestra se purificó por medio de la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (S, R) -diastereómero mayor, puro como un sólido incoloro. HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/91 (250x4.6 mm) , EtOH : MeOH 1:1, 30°C, 1 ml/minuto) : Rt = 9.82 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 4.50 minutos; RMN (250 MHz , 390 K) : 1.70 (d, 3H, CH3) , 2.12 (s, 3H, Ac) , 2.93 (s, 3H, OMe) , 3.35 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.95 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 4.13-4.47 (m, 3H, CH o CH2-OMe, CH2Ph) , 5.37 (q, 1H, ArCH), 7.19-7.93 (m, 13H, Ar-H, NH) ; LC-MS: MH+ 405.

El (S , S) -diastereomero menor se obtuvo después de la cromatografía preparativa avanzada como un sólido incoloro. HPLC Quiral (vide supra) : Rt = 4.46 minutos; HPLC (vide supra): Rt = 4.34 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 1.73 (d, 3H, CH3) , 2.12 (s, 3H, Ac) , 2.83 (s, 3H, OMe), 3.78 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.97 (dd, 1H, CH o CH2-0Me) , 4.02-4.29 (m, 3H, CH o CH2-OMe, CH2Ph) , 5.44 (q, 1H, ArCH), 6.94-7.92 (m, 13H, Ar-H, NH) ; LC-MS: MH+ 405.

Esta mezcla diastereomérica residual (aproximadamente 30 g) se disolvió en 200 mi de MTBE con calentamiento. Después del enfriamiento a 35°C, los cristales semilla del (S , S) -diastereomero menor se agregaron y la mezcla se agitó durante 48 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se filtró y se lavó con MTBE frío para producir 5.2 g del (S, S) -diastereomero menor con 98% de de. El licor madre se concentró para producir aproximadamente 25 g del compuesto del título como un aceite viscoso de color café. La HPLC (vide supra) reveló que el contenido del (S , R) -diastereomero se enriqueció de 60:40 a 70:25. El licor madre residual se disolvió en 100 mi de heptano/AcOEt 1:1 con calentamiento. Después del enfriamiento a 35 °C, los cristales semilla del (S, R) -diastereómero mayor se agregaron y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se filtró y se lavó con heptano/AcOEt frío para producir 13.4 g (37%) del compuesto del título como un sólido incoloro (98:2 dr) .

Ejemplo 6: (R) -2- {Acetil- [ (R) -1- (2-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = (R) -1- (2-metoxi-fenil) -etilo) 1.0 g (6.6 mmol) de (R)-l-(2-metoxifenil) etilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (R) -1- (2-metoxi-fenil) -etilo) , 0.40 g (6.6 mmol) de ácido acético, 0.74 g (6.3 mmol) de bencilisonitrilo y 4.8 mi (8.3 mmol) de metoxiacetaldehído (1.6 M en agua), se dejaron reaccionar en 5 mi de MeOH durante 18 horas como se describe en el procedimiento general 2 para producir 2.3 g (97%) del compuesto del título crudo como una mezcla diastereomérica 40/60. Una alícuota de esta muestra se purificó por medio de la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (R, R) -diastereómero menor puro como un sólido incoloro. HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/83 (250x4.6 mm) , Heptano:EtOH 5:1 + TFA al 0.1%, 30°C, 1 ml/minuto) : Rt = 17.1 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 3.80 minutos; RMN (500 MHz , 300 K) : 1.50 (d, H, CH3) , 2.25 (s, 3H, Ac) , 3.26 (s, 3H, OMe) , 3.33 (1H, cubierto por la señal de H20) , 3.51 (s, 3H, OMe), 3.61 (dd, 1H, CH O CH2-OMe) , 3.98 (dd, 1H, CH O CH2-OMe) , 4.02-4.13 (m, 3H, CH2Ph, CH o CH2-OMe) 5.35 (q, 1H, ArCH), 6.45 (t, 1H, NH), 6.87 (d, 1H, Ar-H) , 6.99 (d, 2H, Ar-H), 7.08 (dd, 1H, Ar-H), 7.22-7.46 (m, 5H, Ar-H); LC-MS: MH+ 385 (250, 135).

El (R, S) -diastereómero mayor se obtuvo después de la cromatografía preparativa avanzada como un aceite de color amarillo. HPLC Quiral (vide supra) : Rt = 9.77 minutos; HPLC (vide supra): Rt = 3.83 minutos; RMN (500 MHz, 300 K) : 1.51 (d, 3H, CH3) , 2.19 (s, 3H, Ac) , 2.70 (s, 3H, OMe), 3.33 (1H, cubierto por la señal de H20) , 3.51 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.84 (s, 3H, OMe), 4.11 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 4.28 (dd, 1H, CH2-Ph) , 4.39 (dd, 1H, CH2-Ph) , 5.33 (q, 1H, ArCH), 7.01 (dd, 1H, Ar-H), 7.07 (d, 1H, Ar-H) , 7.22-7.49 (m, 7H, Ar-H), 7.60 (t, 1H, NH) LC-MS: MH+ 385 (250, 135) .

Ejemplo 7: (R) -2- {Acetil- [ (S) -1- (4-nitro-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) - 1- (4 -nitro-fenil) -etilo) 1.4 g (6.9 mmol) de clorhidrato de (S)-l-(4-nitrofenil) etilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (S) -1- (4-nitro-fenil) -etilo) en 5 mi de MeOH se trató con 0.70 g (6.9 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 10 minutos, 0.44 g (7.2 mmol) de ácido acético, 0.74 g (6.3 mmol) de bencilisonitrilo y 4.7 mi (7.6 mmol) de metoxiacetaldehído (1.6 M en agua) se dejaron durante 18 horas como se describe en el procedimiento general 2 para producir 2.5 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título crudo como una mezcla diastereomérica 65/35. Una alícuota de esta muestra se purificó por medio de la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (S,R)-diastereómero mayor, puro como un aceite de color amarillo. HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/120 (250x4.6 mm) , EtOH, 30°C, 1 ml/minuto) : Rt = 9.44 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 3.61 minutos; RMN (250 MHz , 390 K) : 1.65 (d, 3H, CH3) , 2.08 (s, 3H, Ac) , 3.13 (s, 3H, OMe) , 3.52 (dd, 1H, CH2-OMe) , 3.85 (dd, 1H, C¾-OMe) , 4.27-4.45 (m, 3H, CH, CH2Ph) , 5.19 (q, 1H, ArCH) , 7.19-7.37 (m, 5H, Ar-H) , 7.59-7.68 (m, 2H, Ar-H) , 7.99 (s amplio, 1H, NH) , 8.09-8.18 (m, 2H, Ar-H); LC-MS: MH+ 400.

El (S, S) -diastereómero menor se obtuvo después de la cromatografía preparativa avanzada como un aceite de color amarillo. HPLC Quiral (vide supra) : Rt = 5.26 minutos; HPLC (vide supra) : Rt = 3.50 minutos; RMN (250 MHz , 390 K) : 1.68 (d, 3H, CH3) , 2.08 (s, 3H, Ac) , 3.35 (s, 3H, OMe) , 3.74-3.92 (m, 2H, CH2-OMe) , 4.13-4.30 (m, 2H, CH2Ph) , 4.43 (dd, 1H, CH) , 5.22 (q, 1H, ArCH) , 7.12-7.30 (m, 5H, Ar-H) , 7.54-7.62 (m, 2H, Ar-H) , 7.97-8.04 (m, 2H, Ar-H) ; LC-MS: MH+ 400.

Ejemplo 8: (R) -2- [Acetil- ( (S) -1-fenil-propil) -amino] -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) -1- (fenil) -propilo) 0.85 g (6.3 mmol) de (S) -1- (fenil) ropilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (S) -1- (fenil) -propilo) , 0.44 g (7.2 mmol) de ácido acético, 0.74 g (6.3 mmol) de bencilisonitrilo y 4.0 mi (7.6 mmol) de metoxiacetaldehído (1.9 M en agua) , se dejaron reaccionar en 4 mi de MeOH durante 90 minutos como se describe en el procedimiento general 2. La mezcla se concentró y se destiló tres veces con 10 mi de tolueno para producir 2.3 g (99%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica 65/35. Una alícuota de esta muestra se purificó por medio de la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (S, R) -diastereómero mayor, puro como un aceite de color amarillo: HPLC Quiral (Chiralcel OJ-H/77 (250x4.6 mm) , Heptano:EtOH 5:1, 30°C, 1.0 ml/minuto) : Rt = 9.20 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 4.04 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 0.92 (t, 3H, CH3) , 1.96-2.12 (m, 2H, CH2) , 2.15 (s, 3H, Ac) , 2.92 (s, 3H, OMe) , 2.93-3.00 (m, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.87-4.00 (m, 2H, CH o CH2-OMe) , 4.26-4.44 (m, 2H, CH2Ph) , 4.97 (t, 1H, ArCH) , 7.17-7.47 (m, 10H, Ar-H) , 7.72 (s amplio, 1H, NH) ; LC-MS: MH+ 369.

El (S, S) -diastereómero menor se obtuvo después de la cromatografía preparativa avanzada como un aceite de color amarillo: HPLC Quiral (vide supra) : Rt = 5.48 minutos; HPLC (vide supra): Rt = 3.90 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 0.94 (t, 3H, CH3) , 1.88-2.25 (m, 2H, CH2) , 2.15 (s, 3H, Ac) , 3.32 (s, 3H, OMe), 3.66-3.77 (m, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.92-4.13 (m, 4H, CH o CH2-OMe, CH2Ph) , 5.02 (t, 1H, ArCH),), 6.82 (s amplio, 1H, NH) , 6.97-7.06 (m, 2H, Ar-H), 7.17-7.32 (m, 6H, Ar-H), 7.38-7.46 (m, 2H, Ar-H); LC-MS: MH+ 369.

Ejemplo 9: (R) -2- ( (S) -Acetil-indan-l-il-amino) -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) -indan-l-ilo) 0.84 g (6.3 mmol) de (S) -indan-l-ilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (S) -indan-l-ilo) , 0.44 g (7.2 mmol) de ácido acético, 0.74 g (6.3 mmol) de bencilisonitrilo y 4.0 mi (7.6 mmol) de metoxiacetaldehldo (1.9 M en agua), se dejaron reaccionar en 4 mi de MeOH durante 18 horas como se describe en el procedimiento general 2. La mezcla se concentró y se destiló tres veces con 10 mi de tolueno para producir 2.3 g (100%) del compuesto del título como una relación diastereomérica 55/45. Una alícuota de esta muestra se purificó por medio de la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (S, R) -diastereómero mayor, puro como un aceite de color amarillo: HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/120 (250x4.6 mm) , EtOH, 30°C, 1.0 ml/minuto) : Rt = 6.85 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 3.88 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 1.98 (s, 3H, Ac) , 2.11-2.43/m, 2H, CH2) , 2.70-3.06 (m, 2H, CH2Ar) , 3.19 (s, 3H, OMe) , 3.66 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 4.19 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 4.21-4.44 (m, 3H, CH2Ph, CH o CH2-OMe) , 5.34 (dd, 1H, ArCH) , 7.15-7.37 (m, 9H, Ar-H) , 7.82 (s amplio, 1H, NH) ; LC-MS: MH+ 369.

El (S, S) -diastereómero mayor se obtuvo después de la cromatografí preparativa avanzada como un aceite de color amarillo: HPLC Quiral (vide supra) : Rt = 5.51 minutos HPLC (vide supra): Rt = 3.81 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 1.94 (s, 3H, Ac) , 2.07-2.24 (m, 1H, CH2) , 2.34-2.47 (m, 1H, CH2) , 2.75-2.90 (m, 1H, CH2Ar) , 2.97-3.11 (m, 1H, CH2Ar) , 3.29 (s, 3H, OMe), 3.74 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.90 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 4.20-4.41 (m, 3H, CH2Ph, CH O CH2-OMe) , 5.41 (dd, 1H, ArCH) , 6.99-7.36 (m, 9H, Ar-H) , 7.87 (s amplio, 1H, NH) ; LC- S: MH+ 369.

Ejemplo 10: (R) -2- ( (S) -Acetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il-amino) -N-bencil-3 -metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-1- ilo) 0.93 g (6.3 mmol) de (S) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-1-ilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilo) ) , 0.44 g (7.2 mmol) de ácido acético, 0.74 g (6.3 mmol) de bencilisonitrilo y 4.0 mi (7.6 mmol) de metoxiacetaldehído (1.9 M en agua), se dejaron reaccionar en 4 mi de MeOH durante 18 horas como se describe en el procedimiento general 2. La mezcla se concentró y se destiló tres veces con 10 mi de tolueno para producir 2.4 g (100%) del compuesto del título como una relación diastereomérica 50/50. Una alícuota de esta muestra se purificó por medio de la cromatografía preparativa avanzada para proporcionar el (S,R)-diastereómero puro como un aceite incoloro: HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/120 (250x4.6 mm) , Heptano:EtOH 1:1, 30°C, 1.0 ml/minuto) Rt = 8.33 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 4.14 minutos; RMN (250 MHz , 390 K) : 1.54-2.08 (m, 4H, CH2) , 2.00 (S, 3H, OAc) , 2.61-2.87 (m, 2H, CH2Ar) , 3.16 (s, 3H, OMe) , 3.65 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.98 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 4.20-4.42 (m, 3H, CH2Ph, CH o CH2-OMe) , 5.02 (dd, 1H, ArCH) , 7.04-7.37 (m, 9H, Ar-H) , 7.85 (s amplio, 1H, NH) ; LC-MS: MH+ 381.

El (S, S) -diastereómero se obtuvo después de la cromatografía preparativa avanzada (vide supra) como un aceite incoloro: Rt = 6.05 minutos, HPLC (vide supra): Rt = 4.07 minutos; RMN (250 MHz , 390 K) : 1.62-2.12 (m, 4H, CH2) , 1.94 (s, 3H, OAc), 2.63-2.91 (m, 2H, CH2Ar) , 3.30 (s, 3H, OMe), 3.73 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 3.90 (dd, 1H, CH O CH2-OMe) , 4.31 (d, 2H, CH2Ph) , 4.47 (dd, 1H, CH o CH2-OMe) , 5.12 (dd, 1H, ArCH), 6.90-7.35 (m, 9H, Ar-H), 7.95 (s amplio, 1H, NH) ; LC-MS: MH+ 381.

Ejemplo 11: (R) -2- {Acetil- [ (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3 -metoxi-propionamida Id (un compuesto de la fórmula I, Rl = (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo) 12.3 g (80.5 mmol) de (R)-l-(4-metoxifenil) etilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo) y 5.3 g (87 mmol) de ácido acético (en 50 ml de MeOH/agua 10:1), 9.62 g (80.5 mmol) de bencilisonitrilo (en 50 ml de MeOH) y 50 ml (95 mmol) de metoxiacetaldehído (1.9 M en agua), se dejaron reaccionar durante 60 minutos como se describe en el procedimiento general 3 a 60°C. La HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/ TFA al 0.05%, 10- > 70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) reveló el consumo casi completo del material de inicio con una relación diastereomérica de 45:55 ( (R, R) : (R, S) ) . 60 mi de agua y 30 mi de MeOH se agregaron, la mezcla se dejó enfriar a 40°C y los cristales semilla del (R, R) -diastereómero se agregaron. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se enfrió a 0°C y el sólido se filtró para producir 9.8 g (32%) del compuesto del título puro Id con 98% de de. Los datos analíticos fueron idénticos a aquellos obtenidos en el ejemplo 1.

Ejemplo 12: 2- (Acetil-trifenilmetil-amino) -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = trifenilmetilo) 2.13 g (8.1 mmol) de trifenilmetilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = trifenilmetilo) , 0.50 g (8.3 mmol) de ácido acético, 0.96 g (8.1 mmol) de bencilisonitrilo y 0.70 g (9.5 mmol) de metoxiacetaldehído en 5 mi de MeOH/agua 1:1, se dejaron reaccionar durante 16 horas como se describe en el procedimiento general 2 para producir 3.89 g (98%) del compuesto del título crudo. 2.11 g (53%) del compuesto puro se obtuvieron después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo 4:1 -> 1:2. HPLC Quiral (Chiralcel OD-H/126 (250x4.6 mm) , Heptano : EtOH : MeOH 20:1:1 + TFA al 0.1%, 30°C, 1 ml/minuto) : Rt = 5.92 minutos (entl) , 8.01 minutos (ent2) ; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 5.60 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 1.55 (s, 3H, Ac) , 3.19 (s, 3H, OMe) , 3.63-3.67 (m, 1H, CH o CH2-OMe) , 4.17-4.28 (m, 2H, CH o CH2-OMe) , 4.37-4.39 (d, 2H, CH2Ph) , 7.27-7.39 (m, 15H, Ar-H) , 7.49-7.54 (m, 6H, Ar-H), 7.82 (s, 1H, NH) ; LC-MS: MH+ 243 (Tritilo) .

Ejemplo 13: 2- (Acetil-benzhidril-amino) -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = Benzhidrilo) 1.52 g (8.1 mmol) de benzhidrilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = benzhidrilo), 0.50 g (8.3 mmol) de ácido acético, 0.96 g (8.1 mmol) de bencilisonitrilo y 0.70 g (9.5 mmol) de metoxiacetaldehído en 5 mi de MeOH/agua 1:1, se dejaron reaccionar durante 16 horas como se describe en el procedimiento general 2 para producir 3.36 g (100%) del compuesto del título crudo. 2.64 g (79%) del compuesto puro se obtuvieron después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo 2:1 -> 1:2. HPLC Quiral (Chiralcel OD-H/126 (250x4.6 mm) , Heptano : iPrOH : MeOH 20:1:1 + TFA al 0.1%, 30°C, 1 mi/minuto) : Rt = 8.02 minutos (entl) , 8.81 minutos (ent2) ; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: eCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 4.58 minutos; RMN (250 MHz , d6-DMSO, 390 K) : 2.03 (s, 3H, Ac) , 3.15 (s, 3H, OMe) , 3.56-3.62 (m, 1H) , 3.90-3.97 (m, 1H) , 4.19-4.37 (m, 2H) , 4.38-4.43 (t, 1H, CH) , 6.38 (s, 1H, CH-Ph2) , 7.23-7.44 (m, 15H, Ar-H) , 7.81 (s, 1H, NH) ; LC-MS: MH+ 417 (167).

Ejemplo 14: 2- (Acetil-bencil-amino) -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = Bencilo) 0.87 g (8.1 mmol) de bencilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = Bencilo), 0.50 g (8.3 mmol) de ácido acético, 0.96 g (8.1 mmol) de bencilisonitrilo y 0.70 g (9.5 mmol) de metoxiacetaldehído en 5 mi de MeOH/agua 1:1, se dejaron reaccionar durante 16 horas como se describe en el procedimiento general 2 para producir 2.68 g (98%) del compuesto del título crudo. 2.17 g (79%) del compuesto puro se obtuvieron después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo 1:1 -> 1:2. HPLC Quiral (Chiralcel OD-H/126 (250x4.6 mm) , Heptano : iPrOH :MeOH 20:1:1 + TFA al 0.1%, 30°C, 1 ml/minuto) : Rt = 10.60 minutos (entl), 11.76 minutos (ent2) ; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 3.27 minutos; RMN (250 MHz, 390 K) : 2.09 (s, 3H, Ac) , 3.19 (S, 3H, OMe) , 3.58-3.65 (m, 1H) , 3.72-3.79 (m, 1H) , 4.28-4.33 (m, 2H) , 4.54-4.60 (m, 1H) 4.76-4.82 (m, 1H) , 4.87-4.91 (m, 1H) , 7.22-7.38 (m, 10H, Ar-H) , 8.00 (s, 1H, NH) ; LC- S: MH+ 341 (234).

Ejemplo 15: 2- [Acetil- (4-metoxi-bencil) -amino] -N-bencil-3-metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = 4-Metoxi-bencilo) 5.63 g (40.2 mmol) de 4 -metoxi-bencilamina (un compuesto de la fórmula X, Rl = 4 -metoxi-bencilo) , 2.52 g (41.5 mmol) de ácido acético, 4.81 g (40.2 mmol) de bencilisonitrilo y 3.52 g (47.5 mmol) de metoxiacetaldehído en 25 mi de MeOH/agua 1:1, se dejaron reaccionar durante 16 horas como se describe en el procedimiento general 1 para producir 15.72 g (>100%) del compuesto del título crudo. 12.19 g (82%) del compuesto puro se obtuvieron después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo 1:1 -> 1:9. HPLC Quiral (Chiralcel OD-H/126 (250x4.6 mm) , Heptano: iPrOH:MeOH 20:1:1 + TFA al 0.1%, 30°C, 1 ml/minuto): Rt = 14.04 minutos (entl) , 15.29 minutos (ent2) ; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 3.25 minutos; RMN (250 MHz , 390 K) : 2.08 (s, 3?, Ac) , 3.21 (s, 3H, OMe) , 3.58-3.65 (m, 1H) , 3.72-3.78 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H, Ph-OMe) , 4.29-4.33 (m, 2H) , 4.46-4.53 (m, 1H) 4.67-4.74 (m, 1H) , 4.82-4.87 (m, 1H) , 6.86-6.92 (d, 2H, Ar-H) , 7.20-7.39 (m, 7H, Ar-H) , 7.94 (s, 1H, NH) ; LC-MS: MH+ 371 (264, 121).

Procedimiento general 4 para la preparación de compuestos de (R) -2 -acetilamino-N-bencil-3 -metoxi-propionamida ( (R) -Lacosamida, fórmula II) de acuerdo con el método 4 : Un compuesto de la fórmula I se disolvió en ácido fórmico y se agitó durante el tiempo y la temperatura apropiados. La mezcla se extrajo dos veces con tolueno. La capa de ácido fórmico se concentró y el residuo se purificó sobre sílice o se cristalizó a partir de un solvente apropiado.

Ejemplo 16: (R) -Lacosamida (fórmula II) de (R) -2- {Acetil- [ (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3 -metoxi-propionamida Ib enriquecida, diastereomérica por medio del método 4 8 g (mezcla (S, R) : (S, S) : diastereomérica 88:12) de la (R) -2- {acetil- [ (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3-metoxi-propionamida Ib (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo) se dejó reaccionar en 50 mi de ácido fórmico a 70°C durante 1 hora de acuerdo con el procedimiento general 4. El compuesto del título crudo se cristalizó dos veces a partir de 50 mi de tolueno y 20 mi de AcOEt para producir 1.8 g de (R) -Lacosamida como un sólido incoloro con 99% de ee . HPLC Quiral (Chiralpak AD-H/91 (250x4.6 mm) , EtOH, 30°C, 1 ml/minuto) : Rt = 13.7 minutos; HPLC (Merck Chromolith Performance RP18e, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN/TFA al 0.05%, 10->70% de B 10 minutos, 4 ml/minuto, 40°C) : Rt = 1.15 minutos; RMN (500 MHz, 300 K) : 1.87 (s, 3H, Ac) , 3.25 (s, 3H, OMe) , 3.49 (dd, 1H, CH2-0Me) , 3.53 (dd, 1H, CH2-0Me) , 4.29 (d, 2H, CH2Ph) , 4.46-4.53 (m, 1H, CH) , 72.20-7.35 (m, 5H, Ar-H) , 8.09 (d, 1H, NH) , 8.49 (t, 1H, NH) ; LC-MS : MH+ 251.

Ejemplo 17: (R) -Lacosamida (fórmula II) de (R) -2- {Acetil- [ (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3-metoxi-propionamida Id por medio del método 4. 400 mg de la (R) -2- {acetil- [ (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3 -metoxi-propionamida Id (un compuesto de la fórmula I, Rl = (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etilo) se dejó reaccionar en 2.5 mi de ácido fórmico a 70 °C durante 2 horas de acuerdo con el procedimiento general 4. El compuesto del título crudo se cristalizó a partir de 5 mi de MIBK para producir 150 mg (54%) de (R) -Lacosamida como un sólido incoloro con 99% de ee . Los datos analíticos fueron idénticos a aquellos obtenidos en el ejemplo 16.

Procedimiento general 5 para la preparación de compuestos de (R) -2-acetilamino-N-bencil-3-metoxi- propionamida ( (R) -Lacosamida, fórmula II) de acuerdo con el método 5: Un compuesto de la fórmula I se disolvió en un solvente apropiado, se agregó catalizador y la mezcla se dejó agitar durante el tiempo y temperatura apropiados. El catalizador se retiró por medio de la filtración y la mezcla se concentró. La (R) -Lacosamida cruda se purificó sobre sílice o se cristalizó a partir de un solvente apropiado.

Ejemplo 18: (R, S) -Lacosamida (fórmula II) a partir de (R, S) -2- [Acetil- ( (S) -1-naftalen-2 - il-etil) -amino] -N-bencil-3 -metoxi-propionamida por medio del método 5 360 mg de (R, S) -2- [acetil- ( (S) -1-naftalen-2-il-etil) -amino] -N-bencil- 3 -metoxi-propionamida (un compuesto de la fórmula I, Rl = (S) -1- (naftalen-2-il) -etilo) mezcla diastereomérica 60/40 y 50 mg de PdOH2 sobre carbón (20%) en 10 mi de ácido acético se dejaron reaccionar a temperatura ambiente durante 7 días de acuerdo con el procedimiento general 5. La LCMS reveló aproximadamente 10% de Lacosamida. LC : (YMC J' sphere ODS H80, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN, 4->95% de B 2 minutos, 1 ml/minuto, 30°C) : Rt = 0.76 minutos; MS : MH+ 251.

Ejemplo 19: (R) -Lacosamida (fórmula II) a partir de ((R)-2-{acetil- [ (R) -1- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3-metoxi-propionamida Id por medio del procedimiento 5 100 mg de la ( (R) -2- {acetil- [ (R) -1- (4 -metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-bencil-3 -metoxi-propionamida Id y 1 equivalente de BF3xOEt2 en 2 mi de diclorometano se dejaron reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. La LCMS mostró el consumo casi completo del material de inicio (> 96%) LC: (YMC J' sphere ODS H80, A. H20/TFA al 0.05%, B: MeCN, 4->95% de B 2 minutos, 1 ml/minuto, 30°C) : Rt = 0.73 minutos; MS: MH+ 251.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I, enantiomérica y diastereoméricamente puro o como una mezcla con el enantiómero o diastereomero correspondiente, mientras que la fórmula I representa tanto el enantiómero o diastereomero puro así como también su mezcla con el enantiómero o diastereomero correspondiente, R1 caracterizado porque Rl es un grupo alil-, terc-butil-, di-y trifenilmetilo o 1-aril-l-R-metilo donde arilo (Ar) es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente por uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o nitro; y R es H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde n = 1-4 átomos de carbono - en donde para n = 2, 3 o 4 R puede ser conectado al grupo arilo para formar un residuo bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono, aromático o parcialmente insaturado.

2. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, enantiomérica o diastereoméricamente puro o como una mezcla con el enantiómero o diastereomero correspondiente, mientras que la fórmula I representa tanto el enantiomero o diastereómero puro así como también su mezcla con el enantiomero o diastereómero correspondiente, R1 caracterizado porque comprende X hacer reaccionar un compuesto R1-NH2 (X) con ácido acético, Metoxiacetaldehído y Bencilisonitrilo, en donde Rl es como se definiera en la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque una amina R1NH2 (X) donde Rl se define como en la fórmula I, se agrega a una mezcla de ácido acético (VII) , metoxiacetaldehído (VIII) y bencilisonitrilo (IX) .

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el metoxiacetaldehído (VIII) se agrega a una mezcla de una amina de la fórmula R1NH2 (X) en donde Rl es como se define en la fórmula I, ácido acético y bencilisonitrilo .

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque una sal, preparada al mezclar un compuesto de la fórmula X y ácido acético, y metoxiacetaldehído se agregan simultánea o sucesivamente a bencilisonitrilo.

6. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque el compuesto R1NH2 (X) , ácido acético, metoxiacetaldehído y bencilisonitrilo se mezclan en un reactor de flujo continuo.

7. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque Rl es un grupo 1-aril-l-R-metilo - donde arilo (Ar) es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente por uno, dos o tres residuos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o nitro; y R es H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde n = 1-4 átomos de carbono - en donde para n = 2 , 3 o 4 R puede ser conectado al grupo arilo para formar un residuo bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono, aromático o parcialmente saturado.

8. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque Rl se selecciona de 1- (4 -metoxi-fenil) -etilo, 1-fenil-etilo, 1-fenil-propilo, 1-naftalen-2-il-etilo, 1-naftalen-l-il-etilo, 1- (4 -metil-fenil) -etilo, 1- (2-metoxi-fenil) -etilo, 1- (4-nitro-fenil) -etilo, indan-l-ilo, o 1- (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il) -etilo, grupo el cual es de configuración ya sea R o S o una mezcla de las mismas.

9. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque Rl es bencilo, 2 -metoxi-bencilo, 3 -metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, alilo, tere-butilo, difenilmetilo o trifenilmetilo .

10. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque un compuesto de la fórmula I se obtiene directamente a partir de la mezcla de reacción por medio de la cristalización.

11. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque un compuesto de la fórmula I se obtiene a partir de la reacción por medio de la cromatografía de la mezcla del producto, opcionalmente en una fase estacionaria quiral .

12. El uso de un compuesto de la fórmula I I en donde Rl es como se define en la reivindicación 1, para la preparación de (R) -Lacosamida II

13. Un proceso para preparar la (R) -Lacosamida de la fórmula II, caracterizado porque comprende retirar Rl en el compuesto I

I II en donde Rl en el compuesto I es como se define en la reivindicación 1 con un reactivo adecuado, opcionalmente en un solvente adecuado. 1 . El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque un ácido se utiliza como reactivo.

15. El proceso de conformidad con la reivindicación 13 o 14, caracterizado porque el ácido es ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido metano-sulfónico, ácido trifluorometano-sulfónico, HBr, HC1, HI, H2S04 o H3P04 o una mezcla de por lo menos 2 de los ácidos mencionados anteriormente .

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque un ácido de Lewis se utiliza como reactivo.

17. El proceso de conformidad con la reivindicación 13 o 16, caracterizado porque el ácido de Lewis es trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, tricloruro de aluminio, cloruro férrico o cloruro de zinc o una mezcla de por lo menos 2 de los ácidos de Lewis mencionados anteriormente.

18. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque una fuente de hidrógeno y un metal de transición se utilizan como reactivo .

19. El proceso de conformidad con la reivindicación 13 o 18, caracterizado porque la fuente de hidrógeno es hidrógeno, ácido fórmico y sus sales, ciclohexadieno o una mezcla de por lo menos 2 de las fuentes de hidrógeno mencionadas anteriormente.

20. El proceso de conformidad con la reivindicación 13 o 18, caracterizado porque el metal de transición es Paladio, Rodio, Platino o Iridio.

21. El proceso de conformidad con la reivindicación 13 o 18, caracterizado porque el ácido agregado se selecciona de ácido acético, ácido 2-cloro-acético, ácido metoxi -acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico o ácido piválico o una mezcla de por lo menos 2 de los ácidos mencionados anteriormente.

22. Un proceso para preparar la (R) -Lacosamida II, caracterizado porque comprende retirar Rl en un compuesto de la fórmula I, en donde Rl es alilo (CH2CH=CH2) y el compuesto I es enantioméricamente puro o está en una mezcla con su enantiómero.

23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque se utiliza Paladio o Rodio.