CN103930397A - 用于生产n取代的2-(乙酰氨基)-n’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的方法 - Google Patents

用于生产n取代的2-(乙酰氨基)-n’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

描述了一种用于生产N取代的2-(乙酰氨基)-N’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺和随后的酸处理的方法。这种方法可以用于生产(R)-拉科酰胺(Lacosamide)。

Description

用于生产N取代的2-(乙酰氨基)-N’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制造式I的N取代的2-(乙酰氨基)-N’-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺的化学方法，和其在药物生产中作为中间体的用途。举例来说，式I的(R)-2-{乙酰基-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(其中R1是1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)是用于生产式II的(+)-(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺((R)-拉科酰胺(Lacosamide))的一种关键中间体。
背景技术
(R)-拉科酰胺II是一种用于治疗癫痫发作的抗惊厥药物(US5773465)，并且公开了数种用于其制备的现有技术方法。这些方法包括从式III的D-丝氨酸(R2＝H)或N保护的D-丝氨酸开始、经过多种中间体的逐步程序(流程1)，所述式III化合物经过双重烷基化以得到中间体酯IV。酯IV通过3步程序转化为苯甲酰胺V；所述3步程序由酯水解、酸活化/酰胺偶合和保护基(R2)裂解组成。通过对中间体V的最终N-乙酰化获得(R)-拉科酰胺II。
式III的中间体是用于合成(R)-拉科酰胺的多种方法的起点。举例来说：H.Kohn在US5772475中描述了使用R2＝苯甲氧基羰基(CbZ)，Riedner在EPl642889中描述了使用R2＝叔丁氧基羰基(Boc)，并且在US20090143472中描述了使用R＝三苯甲基(trityl)。
此外，在WO201I/039781和WO201I/0156617(针对R3＝四氢吡喃基)中公开了式VI的中间体，其中R2是针对流程1所描述的保护基，并且R3是羟基保护基，例如苯甲基、叔丁基或苯甲酰基。式VI的化合物通过多步骤程序转化为拉科酰胺，所述多步骤程序由R3的去除、O-甲基化、R2的去除和N-乙酰化组成。
(R)-拉科酰胺的合成中所用的所有中间体III-VI都利用非天然且昂贵的D-丝氨酸III(R2＝H)，该合成通过数个N/O-保护-去保护程序进行操作，从而通过5-6步合成拉科酰胺。
WO2010/107993描述了通过硫酸二甲酯进行的O-甲基化和拉科酰胺的N-甲基化衍生物，所述N-甲基化衍生物是在拉科酰胺的合成期间使用某些其它反应条件进行O-甲基化的情况下的副产物。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及一种式I化合物，其是对映异构体和非对映异构体纯的，或者为与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，而式I表示纯的对映异构体或非对映异构体、以及其与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物。
其中
R1是烯丙基、叔丁基、二苯甲基和三苯甲基，或
1-芳基-1-R-甲基，其中
芳基(Ar)是苯基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或硝基的残基取代；和
R是H或(C1-C4)烷基，其中n＝1-4个碳原子，其中在n＝2、3或4的情况下，R可以连接到芳基上以形成芳香族或部分不饱和的C6-C10双环残基。
卤素意思是氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)，优选地是F或Cl。
在一个实施方案中，R1基团(其中R是H)是选自苯甲基、2-甲氧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基或4-甲氧基苯甲基。在R1的另一个实施方案中(其中R是烷基)，R1是选自1-(4-甲氧基-苯基)-乙基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基、1-萘-2-基-乙基、1-萘-1-基-乙基、1-(4-甲基-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、1-(4-硝基-苯基)-乙基、茚满-1-基或1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基，其是R或S构型或其混合物。
在另一个方面，本发明提供了一种从市面有售的材料或在文献中已经描述的化合物(其可以容易地从市面有售的材料制备)开始、用于制备(R)-拉科酰胺(式II)的方法，所述方法使用简单且与环境相容的试剂和溶剂，以提供高总产量和良好纯度的产物。
这是根据本发明实现的——本发明在其一个方面中提供了一种用于制备新颖中间体I的方法，所述中间体I在另一个方面中可以进一步转化为(R)-拉科酰胺II，这是以市面有售的化合物(例如乙酸、甲氧基乙醛、苯甲基异腈以及手性胺和其盐)开始的。
因此，在一个方面中，本发明涉及一种用于制备式I化合物的方法，所述式I化合物是对映异构体和非对映异构体纯的，或者为与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，而式I表示纯的对映异构体或非对映异构体、以及其与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物，
所述方法包括
使化合物R1-NH2(X)与乙酸、甲氧基乙醛和苯甲基异腈反应，其中
R1是烯丙基、叔丁基、二苯甲基和三苯甲基，或
1-芳基-1-R-甲基，其中
芳基(Ar)是苯基，其任选地被一个、两个或三个残基、优选一个或两个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或硝基的残基取代；和
R是H或(C1-C4)烷基，其中n＝1-4个碳原子，其中在n＝2、3或4的情况下，R可以连接到芳基上以形成芳香族或部分不饱和的C6-C10双环残基。
任选地，如下文所描述，将化合物I与其对映异构体Ia(如果R1是非手性的话)或非对映异构体(如果R1是手性的话)Ia分离开，以获得对映异构体或非对映异构体纯形式的化合物I。
这四种组分彼此之间的反应是可变的，并且可以用多种方式进行以得到式I化合物。这四种组分可以同时混合，或以特定顺序依次添加。
在这个方面的一个实施方案(方法1)中，本发明涉及一种用于制备式I化合物的方法，
如流程2所示，所述方法包括
将胺R1NH2(X)(其中R1是如以上文式I中所定义)添加到乙酸(VII)、甲氧基乙醛(VIII)和苯甲基异腈(IX)的混合物中，
得到式I和Ia的化合物。
乙酸(VII)、甲氧基乙醛(VIII)和苯甲基异腈(IX)的混合物可以通过同时或依次混合这些组分来制备。
在这个方面的另一个实施方案(方法2)中，本发明涉及一种用于制备式I化合物的方法，
如流程3所示，所述方法包括
将甲氧基乙醛(VIII)添加到胺R1NH2(X)(其中R1是如式I中所定义)、乙酸和苯甲基异腈的混合物中，得到式I和Ia的化合物。
在另一个实施方案中，在添加到反应混合物中之前，式X的胺和式XII的乙酸可以混合在一起，以获得式XI的盐。式VIII的甲氧基乙醛也可以单独地添加到反应混合物中。
因此，在另一个实施方案(方法3)中，本发明还涉及一种用于制备式I化合物的方法，
如流程4所示，所述方法包括
将盐(XI)(通过混合化合物R1NH2(X)和乙酸制备而来)和甲氧基乙醛同时或依次添加到苯甲基异腈中，
得到式I和Ia的化合物。
在根据以上方法1、2或3中的任一种制备的式I化合物的一个实施方案中，R1是1-芳基-1-R-甲基，其中
芳基(Ar)是苯基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或硝基的残基取代；和
R是H或(C1-C4)烷基，其中n＝1-4个碳原子，其中在n＝2、3或4的情况下，R可以连接到芳基上以形成芳香族或部分不饱和的C6-C10双环残基。
在以上方法1、2或3的一个实施方案中(其中R1中的R是(C1-C4)烷基)，R1基团选自1-(4-甲氧基-苯基)-乙基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基、1-萘-2-基-乙基、1-萘-1-基-乙基、1-(4-甲基-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、1-(4-硝基-苯基)-乙基、茚满-1-基或1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基，所述基团是R或S构型或其混合物。
在以上方法1、2或3的另一个实施方案中(其中R1中的R是H)，R1选自苯甲基、2-甲氧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基或3，4-二甲氧基苯甲基。
在以上方法1、2或3的另一个实施方案中，R1是苯甲基、2-甲氧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、烯丙基、叔丁基、二苯甲基或三苯甲基。
在根据以上方法1、2或3中的任一种制备的式I化合物的另一个实施方案中，R1是(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基，得到式Ib和Ic的化合物。
在根据以上方法1、2或3中的任一种制备的式I化合物的另一个实施方案中，R1是(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基，得到式Id和Ie的化合物。
在另一个实施方案中，根据以上方法1、2或3中的任一种，使用连续流程工艺制备式I化合物。在连续流程工艺中，通过将无溶剂的或溶解于适当溶剂中的反应物泵送到维持在特定温度的混合器中来以连续方式进行反应。在混合器或管子中停留指定时间后，反应完成，并且可以常规地或使用连续分离技术分离产物。可以使用数种商业和定制的工程解决方案。使用连续搅拌槽式反应器级联以连续方式进行反应当然是同样可行的。
下文更详细地描述了本发明的每种方法中的不同方法步骤：
根据方法1，可以通过将乙酸(式VII)、甲氧基乙醛(式VIII)、苯甲基异腈(式IX)和式X的胺在合适溶剂中混合来制备新颖的式I化合物。对于式X的手性胺来说，获得的产物可以由如流程2-4中所示的两种可能的式I和Ia的非对映异构体形成。取决于胺X的性质和温度，I/Ia的比率在4∶1到1∶1的范围。
对于非手性胺X来说，产物I是作为外消旋体形成的。
可以使用的溶剂是醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或聚乙二醇(PEG)。也可以使用其它极性非质子溶剂，如乙腈、四氢呋喃(THF)、二烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亚砜(DMSO)。所有溶剂都可以和水组合使用。使用的水含量在5-70％的范围。醇类是优选的溶剂。
取决于溶剂和其混合物的冰点和沸点，所用的温度是在-20℃到100℃、优选10℃到80℃的范围。
在反应步骤中，式VII、VIII、IX和X的组分中的每一种可以用1当量或轻微过量地(例如1.0到2.0当量)使用。
用于获得式I化合物的反应时间惊人地短。因此，这个事实允许使用连续流程工艺在微反应器系统中进行反应。如技术人员所知，取决于式X的胺中的R1的性质和以上提到的反应条件(如溶剂和温度)，所用的反应时间在1分钟到数小时的范围。
式I的产物可以通过所属领域中已知的方法分离。举例来说，可以通过蒸馏去除溶剂，并且可以通过硅胶柱色谱纯化残余物。
如果一种组分过量使用，那么可以通过在合适溶剂(如乙酸乙酯(AcOEt)、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚(MTBE)或甲苯)中进行水性处理来分离化合物I，所述水性处理通过用稀碱水溶液(例如NaHCO3或KHCO3)洗掉过量酸，用稀酸水溶液(例如HCl、柠檬酸、NaH2PO4或NaHSO4，优选HCl)洗掉过量碱，干燥有机相(例如用MgSO4或Na2SO4)和蒸发溶剂。
此外，可以通过从反应混合物中直接结晶或在水性处理之后来分离产物，这取决于反应中所用的反应组分X中的R1的性质。
关于方法2，可以通过在合适的溶剂中首先依次混合乙酸(VII)和式X的胺、再混合苯甲基异腈(IX)、最终添加甲氧基乙醛(VIII)来制备所述混合物。溶剂、反应温度、当量数与方法1中所描述的相同。
方法2中所描述的添加顺序可能是有利的。其允许方法的进行更加安全，因为在通过式I化合物的形成而产生反应热之前，可以去除来自酸碱中和的可观的反应焓。
在一个实施方案中，在化合物I的合成中使用的式X的胺可以盐例如盐酸盐形式使用。可以通过添加叔胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)释放游离胺，其然后可以如方法1到3中所描述的那样使用。
在方法3的一个实施方案中，可以通过将式XI的盐(通过混合乙酸(VII)和式X的胺制备而来)和甲氧基乙醛(VIII)同时添加到合适溶剂中的苯甲基异腈(IX)中来制备式I化合物。
溶剂、反应温度、当量数与方法1中所描述的相同。方法3中所描述的添加顺序可能是有利的。其防止化学上不稳定的苯甲基异腈(IX)暴露于过量的酸或碱(如针对方法1和2所描述)，因为异腈将和缓慢添加的式XI和VIII的化合物直接反应，产生中性的式I化合物。这导致转化更完全，因此总产量更高。
这个过程可以通过使用连续流程工艺来进一步优化。连续流程工艺的优点对于所属领域的技术人员是众所周知的，因为已知它们可以提供好得多的混合和显著改良的热传递。虽然连续处理通常是非常有用的策略，但是对于快速的并且因此严重依赖于混合的反应来说，其是最有利的，特别是在必须传递热时。对于上文所述的反应的不同实施方案来说，这些标准得到满足，使得通过将不同反应物泵送入具有适当加热/冷却的适当混合器中来进行反应可以非常有效地执行所描述的反应。通过改变泵送、管道和混合器的次序来在技术上实现添加次序的改变。
以上所述的式I化合物，在手性X的情况下是作为非对映异构体的混合物获得的，或者在非手性X的情况下是作为外消旋体获得的(参看化合物I和Ia)。
对于手性X来说，可以通过所属领域的技术人员可用的任何方法分离成非对映异构体。非对映异构体的色谱分离可以使用硅胶色谱或在任何其它可用材料(例如用于HPLC的典型材料)上的色谱来实现。色谱条件的实际选择取决于R1的性质。使用模拟移动床色谱系统执行色谱可能是经济上有用的。
除了色谱以外，结晶法也优选用于分离非对映异构体。取决于这两种非对映异构体I和Ia的溶解度和结晶性质，可以通过结晶将其分离成这两种非对映异构体。
对于非手性X来说，产物I是外消旋体。虽然有多种方法可用于分离对映异构体，但是将1分离成这两种对映异构体的优选方法是在手性固定相上应用色谱。使用具有适当溶剂(其可以是具有添加剂的超临界CO2)或溶剂混合物的适当手性固定相，这两种对映异构体的快速且高产的制备是可能的。色谱条件的实际选择取决于R1的性质。使用模拟移动床色谱系统执行色谱可能是经济上有用的。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物用于制备(R)-拉科酰胺II的用余
其中R1是如上文所定义，
在另一个方面中，本发明涉及一种用于制备(R)-拉科酰胺II的方法
所述方法包括用合适试剂、任选地在合适溶剂中去除式I化合物中的R1
其中R1是如以上式I化合物中所定义。
在这个方面的一个实施方案(方法4)中，本发明涉及用于制备(R)-拉科酰胺(II)的方法
如流程5所示，所述方法包括
使式I化合物与酸或路易斯酸反应，
其中
R1是叔丁基、二苯甲基和三苯甲基，或
1-芳基-1-R-甲基，其中
芳基(Ar)是苯基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或硝基的残基取代；和
R是H或(C1-C4)烷基，其中n＝1-4个碳原子，其中在n＝2、3或4的情况下，R可以连接到芳基上以形成芳香族或部分不饱和的C6-C10双环残基。
可以如上所述获得对映异构体纯或对映异构体富集形式的化合物II。
对于手性R1，所获得的非对映异构体可以通过例如色谱或结晶等已知方法分离。对于非手性R1，所获得的对映异构体可以通过使用手性色谱技术分离，但是纯化技术并不限于这些技术。
可使用的酸是有机酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸，优选是三氟乙酸和甲酸。也可以使用无机酸，例如HBr、HCl、HI、H2SO4或H3PO4。酸可以单独使用或作为至少两种上述酸的混合物使用。
这些酸可以在无溶剂的情况下使用，或与溶剂组合使用。在这个步骤中可以使用的溶剂是非极性的，例如二氯甲烷、甲苯或醚型溶剂(例如THF、二烷、苯甲醚或MTBE)，或质子溶剂，例如水或醇。此外，例如三氟化硼、四氯化钛、三氯化铝、氯化铁或氯化锌等路易斯酸和例如二氯甲烷、甲苯或醚型溶剂(例如THF、二烷、苯甲醚或MTBE)等非质子溶剂可以在这个步骤中组合使用。
取决于溶剂沸点、所用酸的种类以及式I化合物中R1的性质，所用的温度在0℃到100℃的范围。
(R)-拉科酰胺(式II)可以用所属领域的技术人员已知的方法分离。举例来说，去除溶剂，并且可以通过硅胶柱色谱或通过结晶来纯化残余物。
(R)-拉科酰胺(式II)可以通过在合适溶剂(如乙酸乙酯(AcOEt)、乙酸异丙酯、二氯甲烷或甲苯)中进行水性处理来进一步分离，所述水性处理通过用稀碱水溶液(例如NaHCO3或KHCO3)洗掉过量酸，用稀酸水溶液(例如HCl、柠檬酸)洗掉过量碱，干燥有机相(例如用MgSO4或Na2SO4)和蒸发溶剂。
在一具体实施方案中，当使用甲酸作为酸时，可以添加甲苯、乙苯、二甲苯、苯或醚型溶剂，并且可以通过利用两相系统(例如甲酸/甲苯)的液/液两相萃取来去除杂质。可以在使用所属领域的技术人员众所周知的技术浓缩甲酸层之后，收集产物(R)-拉科酰胺(式II)。
在一优选实施方案中，根据方法4，通过对其中R1是(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基的式Ib化合物进行处理来制备(R)-拉科酰胺(式II)，如流程6所示。
在另一个优选实施方案中，根据方法4，通过对其中R1是(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基的式Id化合物进行处理来制备(R)-拉科酰胺(式II)，如流程7所示。
在另一个实施方案(方法5)中，可以通过用氢源和过渡金属在合适溶剂中处理式I化合物来获得(R)-拉科酰胺。因此，本发明还涉及一种用于制备(R)-拉科酰胺(式II)的方法，
如流程8所示，所述方法包括
使式I化合物与氢源在存在过渡金属的情况下反应，其中
R1是二苯甲基、三苯甲基或
1-芳基-1-R-甲基，其中
芳基(Ar)是苯基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或硝基的残基取代；和
R是H或(C1-C4)烷基，其中n＝1-4个碳原子，其中在n＝2、3或4的情况下，R可以连接到芳基上以形成芳香族或部分不饱和的C6-C10双环
残基。
在上述方法4或5的一个实施方案中(其中R1中的R是(C1-C4)烷基)，R1选自1-(4-甲氧基-苯基)-乙基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基、1-萘-2-基-乙基、1-萘-1-基-乙基、1-(4-甲基-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、1-(4-硝基-苯基)-乙基、茚满-1-基或1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基，所述基团是R或S构型或其混合物。
在上述方法4或5的另一个实施方案中(其中R1中的R是H)，R1选自苯甲基、2-甲氧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基或3，4-二甲氧基苯甲基。
可以使用的氢等效物是氢气、甲酸和其盐(例如甲酸铵)、或环己二烯，优选是氢气。
可以使用的过渡金属是钯、铑、铂或铱，优选是钯。
上文结合酸裂解所描述的酸可以添加在氢化反应中以促进裂解。具体来说，反应可以在存在乙酸、2-氯-乙酸、甲氧基-乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或特戊酸或至少两种上述酸的混合物的情况下进行，优选地使用乙酸。
(R)-拉科酰胺(式II)可以用所属领域的技术人员已知的方法分离。举例来说，通过过滤来去除催化剂，随后去除溶剂，并且可以通过硅胶柱色谱或通过结晶来纯化残余物。
在这个方面的另一个实施方案(方法6)中，本发明涉及一种用于制备(R)-拉科酰胺(II)的方法
如流程9所示，所述方法包括
使其中R1是烯丙基的式If化合物与过渡金属反应。
用于这个方法的合适过渡金属是铑或钯。
T.W Greene和P.G.M.Wuts：Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，New York，1999，574-576描述了烯丙基的去除。
缩写：
Ac  乙酰基
bs  宽单峰
ca.  大约
d  天，双重峰
dr  非对映异构体比率
de  非对映异构体过量
DBU  1,8-二氮杂-双环[5.4.0]-十一碳-7-烯
Eq.  当量
EtOH  乙醇
h  小时
i.vac.  真空中
LC-MS  液相色谱-质谱法
m  多重峰
M摩尔浓度  (摩尔/升)
Me  甲基
MeOH  甲醇
MIBK  甲基-异丁基酮
Min  分钟
MTBE  甲基-叔丁基醚
NMR  核磁共振
q  四重峰
rt  室温
RP-HPLC  反相高效液相色谱
s  单峰
TFA  三氟乙酸
THF  四氢呋喃
具体实施方式
实施例
通过以下实施例更详细地描述本发明。这些实施例用于说明本发明，但不限定其范围。本发明中所述的方法的每个步骤可以分批操作，或者以连续工艺或半连续模式操作，并且可以基于比本文所述更大的量规模化。
NMR指派是仅基于所属领域的技术人员所做的一维1H NMR光谱分析而用于说明目的。光谱的更详细分析可以导致一些NMR峰的较小再指派，其显然不改变总体指派。所有的1H NMR光谱都是在500MHz仪器上在室温下记录的，或在250MHz仪器上在390K下记录的(旋转异构体)。在390K下，一些NH-质子通过变宽的信号而消失。位移是相对于TMS的，单位是[ppm]；溶剂始终是DMSO-d6。
根据方法1用于制备式I化合物的通用程序1：
将适当的胺X添加到甲氧基乙醛、乙酸和苯甲基异腈于MeOH和水中的混合物中。在室温下搅拌混合物适当时间。添加MTBE，分离相，并用NaHSO4水溶液、饱和碳酸氢钠、盐水依次洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。
根据方法2用于制备式I化合物的通用程序2：
将适当的胺X溶解在MeOH中。添加乙酸，随后添加苯甲基异腈。缓慢添加甲氧基乙醛的水溶液。在室温下搅拌混合物适当时间。添加MTBE，分离相，并用NaHSO4水溶液、饱和碳酸氢钠、盐水依次洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。
根据方法3用于制备式I化合物的通用程序3：
通过在MeOH和水中混合适当的胺X和乙酸来制备式XI的盐。将苯甲基异腈溶解在MeOH中并加热到65℃。向这个混合物中同时添加盐XI溶液和甲氧基乙醛水溶液。在65℃下搅拌混合物适当时间。在如通用程序1和2中所述的水性处理之后获得产物，或通过从反应混合物中直接结晶来获得产物。
实施例1：(R)-2-{乙酰基-[(R)-1-(4.甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺Id(式I化合物，R1＝(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)
如通用程序1中所述，使1.84g(12.2mmol)(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(式X化合物，R1＝(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)、0.73g(12.2mmol)乙酸、1.27g(10.8mmol)苯甲基异腈和1g(13.5mmol)甲氧基乙醛在12ml MeOH/水1∶1中反应30min，以得到3.97g(95％)粗标题化合物Id，其为35/65非对映异构体混合物的形式(Id/Ie)。通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到无色固体状的纯的次要(R，R)-非对映异构体Id。手性HPLC(ChiralpakAD-H/120(250×4.6mm)，庚烷∶EtOH∶MeOH2∶1∶1+0.1％TFA，30℃，1ml/min)：Rt＝6.62min；HPLC(Merck Chromolith Performance RP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝3.51min；NMR(250MHz，390K)：1.58(d，3H，CH3)，2.07(s，3H，Ac)，3.32(s，3H，OMe)，3.71(dd，1H，CH 2-OMe)，3.75(s，3H，OMe)，3.96(dd，2H，CH 2-OMe)，4.07-4.25(m，3H，CH，CH 2Ph)，5.23(q，1H，CH)，6.777-6.85(m，2H，Ar-H)，7.06-7.13(m，2H，Ar-H)，7.20-7.36(m，5H，Ar-H)；LC-MS：MH+385(250，135)。
在高级制备型色谱之后获得油状的主要(R，S)-非对映异构体Ie。手性HPLC(见上)：Rt＝4.86min；HPLC(见上)：Rt＝3.65min；LC-MS：MH+385(250，135)。
实施例2：(R)-2-{乙酰基-[(S)-1-(4.甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺Id(式I化合物，R1＝(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)
如通用程序2中所述，使4.49g(29.7mmol)(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(式X化合物，R1＝(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)、1.89g(31.5mmol)乙酸、3.28g(28mmol)苯甲基异腈和2.6g(35mmol)甲氧基乙醛的10ml水溶液在10mlMeOH中反应30min，以得到11g(定量产量)粗标题化合物Ib，其为65/35非对映异构体混合物的形式(Ib/Ic)。
通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到黄色油状的纯的主要(S，R)-非对映异构体Ib：手性HPLC(Chiralpak AD-H/120(250×4.6mm)，庚烷∶EtOH∶MeOH2∶1∶1+0.1％TFA，30℃，1ml/min)：Rt＝5.96min；HPLC(MerckChromolith Performance RP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝3.65min；NMR(250MHz，390K)：1.55(d，3H，CH3)，2.07(s，3H，Ac)，3.03(s，3H，OMe)，3.28(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.79(s，3H，OMe)，3.92-4.10(m，2H，CH或CH 2-OMe)，4.28-4.46(m，2H，CH 2Ph)，5.18(q，1H，ArCH)，6.88-6.96(m，2H，Ar-H)，7.20-7.38(m，7H，Ar-H)，7.71(bs，1H，NH)；LC-MS：MH+385(250，135)。
在高级制备型色谱之后获得无色固体状的次要(S，S)-非对映异构体Ic。手性HPLC(见上)：Rt＝4.19min；HPLC(见上)：Rt＝3.51min；NMR(250MHz，390K)：1.58(d，3H，CH3)，2.07(s，3H，Ac)，3.32(s，3H，OMe)，3.68-3.78(m，4H，CH或CH 2-OMe，OMe)，3.97(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.08-4.22(m，3H，CH或CH 2-OMe，CH 2Ph)，5.24(q，1H，ArCH)，6.76-6.86(m，2H，Ar-H)，7.07-7.37(m，7H，Ar-H)；LC-MS：MH+385(250，135)。
在加热下将这种残余物非对映异构体混合物(10.8g)溶解在90ml MTBE中。在冷却到40℃之后，添加次要(S，S)-非对映异构体Ic的晶种，并搅拌混合物4天。将混合物冷却到0℃，过滤并用冷MTBE洗涤，以得到具有98∶2dr的约3g次要(S，S)-Ic。浓缩母液以得到约8g标题化合物。HPLC(见上)揭示(S，R)-非对映异构体Ib的含量被从65∶35富集到88∶12。
实施例3：(R)-2-[乙酰基-((S)-1-苯基-乙基)-氨基]-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝(S)-1-苯基)-乙基)
如通用程序1中所述，使0.5g(4.1mmol)(S)-1-(苯基)乙胺(式X化合物，R1＝(S)-1-(苯基)-乙基)、0.5g(4.1mmol)乙酸、0.39g(3.3mmol)苯甲基异腈和4.1mmol甲氧基乙醛在13ml乙腈/MeOH/水8∶4∶1中反应30min，在利用庚烷/AcOEt1∶1->AcOEt在40g硅胶上进行柱色谱之后，得到0.43g(37％)标题化合物，其为60/40非对映异构体混合物的形式。通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到黄色油状的主要(S，R)-非对映异构体。手性HPLC(Chiralpak AD-H/83(250×4.6mm)，EtOH，30℃，0.75ml/min)：Rt＝8.18min；HPLC(Merck Chromolith Performance RP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝3.67min；NMR(250MHz，390K)：1.59(d，3H，CH3)，2.07(s，3H，Ac)，3.02(s，3H，OMe)，3.29(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.94(dd，1H，CH或ArCH)，7.19-7.43(m，10H，Ar-H)，7.73(bs，1H，NH)；LC-MS：MH+355。
在高级制备型色谱之后获得黄色油状的次要(S，S)-非对映异构体。手性HPLC(见上)：Rt＝5.73min；HPLC(见上)：Rt＝3.53min；NMR(250MHz，390K)：1.62(d，3H，CH3)，2.06(s，3H，Ac)，3.32(s，3H，OMe)，3.73(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.94(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.12-4.25(m，3H，CH，CH 2Ph)，5.27(q，1H，CH)，7.07-7.44(m，10H，Ar-H)；LC-MS：MH+355。
实施例4：(R)-2-[乙酰基-((S)-1.萘-1-基-乙基)-氨基]-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝(S)-1-(萘-1-基)-乙基)
如通用程序2中所述，使0.58g(3.4mmol)(S)-1-(萘-1-基)-乙胺(式X化合物，R1＝(S)-1-(萘-1-基)-乙基)、0.22g(3.7mmol)乙酸、0.39g(3.3mmol)苯甲基异腈和2.5ml(4.3mmol)甲氧基乙醛(1.7M水溶液)在3ml MeOH中反应18h，以得到1.3g(定量产量)粗标题化合物，其为60/40非对映异构体混合物的形式。通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到无色油状的纯的主要(S，R)-非对映异构体。手性HPLC(Chiralpak AD--H/120(250×4.6mm)，EtOH，30℃，1ml/min)：Rt＝7.17min；HPLC(Merck Chromolith PerformanceRP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝4.46min；NMR(250MHz，390K)：1.67(d，3H，CH3)，2.13(s，3H，Ac)，2.52(s，3H，OMe)，2.55(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.71(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.85(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.26-4.44(m，2H，CH 2Ph)，6.18(q，1H，ArCH)，7.18-8.02(m，13H，Ar-H，NH)；LC-MS：MH+405。
在高级制备型色谱之后获得无色固体状的次要(S，S)-非对映异构体。手性HPLC(见上)：Rt＝4.98min；HPLC(见上)：Rt＝4.32min；NMR(250MHz，390K)：1.70(d，3H，CH3)，2.18(s，3H，Ac)，3.32(s，3H，OMe)，3.55-3.78(m，3H，CH 2Ph，CH或CH 2-OMe)，3.88(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.00(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，6.11(bs，1H，NH)，6.25(q，1H，ArCH)，6.64-6.73(m，2H，Ar-H)，7.12-7.20(m，3H，Ar-H)，7.41-7.55(m，3H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.83-7.94(m，2H，Ar-H)，8.01-8.10(m，1H，Ar-H)；LC-MS：MH+405。
实施例5：(R)-2-[乙酰基-((S)-1-萘-2-基-乙基)-氨基]-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝(S)-1-(萘-2-基)-乙基)
如通用程序2中所述，使15.4g(90.0mmol)(S)-1-(萘-2-基)-乙胺(式X化合物，R1＝(S)-1-(萘-2-基)-乙基)、5.9g(99mmol)乙酸、10.2g(87.0mmol)苯甲基异腈和53ml(90mmol)甲氧基乙醛(1.7M水溶液)在100ml MeOH中反应14h，以得到36.5g(定量产量)粗标题化合物，其为60/40非对映异构体混合物的形式。通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到无色固体状的纯的主要(S，R)-非对映异构体。手性HPLC(Chiralpak AD-H/91(250×4.6mm)，EtOH∶MeOH1∶1，30℃，1ml/min)：Rt＝9.82min；HPLC(Merck ChromolithPerformance RP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝4.50min；NMR(250MHz，390K)：1.70(d，3H，CH3)，2.12(s，3H，Ac)，2.93(s，3H，OMe)，3.35(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.95(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.13-4.47(m，3H，CH或CH 2-OMe，CH 2Ph)，5.37(q，1H，ArCH)，7.19-7.93(m，13H，Ar-H，NH)；LC-MS：MH+405。
在高级制备型色谱之后获得无色固体状的次要(S，S)-非对映异构体。手性HPLC(见上)：Rt＝4.46min；HPLC(见上)：Rt＝4.34min；NMR(250MHz，390K)：1.73(d，3H，CH3)，2.12(s，3H，Ac)，2.83(s，3H，OMe)，3.78(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.97(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.02-4.29(m，3H，CH或CH 2-OMe，CH 2Ph)，5.44(q，1H，ArCH)，6.94-7.92(m，13H，Ar-H，NH)；LC-MS：MH+405。
在加热下将这种残余物非对映异构体混合物(约30g)溶解在200ml MTBE中。在冷却到35℃之后，添加次要(S，S)-非对映异构体的晶种，并搅拌混合物48h。将混合物冷却到0℃，过滤并用冷MTBE洗涤，以得到具有98％de的5.2g次要(S，S)-非对映异构体。浓缩母液以得到约25g粘性褐色油状的标题化合物。HPLC(见上)揭示(S，R)-非对映异构体的含量被从60∶40富集到70∶25。在加热下将残余物母液溶解在100ml庚烷/AcOEt1∶1中。在冷却到35℃之后，添加主要(S，R)-非对映异构体的晶种，并搅拌混合物24h。将混合物冷却到0℃，过滤并用冷庚烷/AcOEt洗涤，以得到13.4g(37％)无色固体状的标题化合物(98∶2dr)。
实施例6：(R)-2-{乙酰基-[(R)-1-(2.甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基)
如通用程序2中所述，使1.0g(6.6mmol)(R)-1-(2-甲氧基苯基)乙胺(式X化合物，R1＝(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基)、0.40g(6.6mmol)乙酸、0.74g(6.3mmol)苯甲基异腈和4.8ml(8.3mmol)甲氧基乙醛(1.6M水溶液)在5ml MeOH中反应18h，以得到2.3g(97％)粗标题化合物，其为40/60非对映异构体混合物的形式。通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到无色固体状的纯的次要(R，R)-非对映异构体。手性HPLC(ChiralpakAD-H/83(250×4.6mm)，庚烷∶EtOH5∶1+0.1％TFA，30℃，1ml/min)：Rt＝17.1min；HPLC(Merck Chromolith Performance RP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝3.80min；NMR(500MHz，300K)：1.50(d，H，CH3)，2.25(s，3H，Ac)，3.26(s，3H，OMe)，3.33(1H，被H2O信号覆盖)，3.51(s，3H，OMe)，3.61(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.98(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.02-4.13(m，3H，CH2Ph，CH或CH 2-OMe)5.35(q，1H，ArCH)，6.45(t，1H，NH)，6.87(d，1H，Ar-H)，6.99(d，2H，Ar-H)，7.08(dd，1H，Ar-H)，7.22-7.46(m，5H，Ar-H)；LC-MS：MH+385(250，135)。
在高级制备型色谱之后获得黄色油状的主要(R，S)-非对映异构体。手性HPLC(见上)：Rt＝9.77min；HPLC(见上)：Rt＝3.83min；NMR(500MHz，300K)：1.51(d，3H，CH3)，2.19(s，3H，Ac)，2.70(s，3H，OMe)，3.33(1H，被H2O信号覆盖)，3.51(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.84(s，3H，OMe)，4.11(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.28(dd，1H，CH 2-Ph)，4.39(dd，1H，CH 2-Ph)，5.33(q，1H，ArCH)，7.01(dd，1H，Ar-H)，7.07(d，1H，Ar-H)，7.22-7.49(m，7H，Ar-H)，7.60(t，1H，NH)LC-MS：MH+385(250，135)。
实施例7：(R)-2-{乙酰基-[(S)-1-(4.硝基.苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝(S)-1-(4-硝基-苯基)-乙基)
用0.70g(6.9mmol)三乙胺在室温下处理5ml MeOH中的1.4g(6.9mmol)(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐(式X化合物，R1＝(S)-1-(4-硝基-苯基)-乙基)。在搅拌10min后，如通用程序2中所述，使0.44g(7.2mmol)乙酸、0.74g(6.3mmol)苯甲基异腈和4.7ml(7.6mmol)甲氧基乙醛(1.6M水溶液)反应18h，以得到2.5g(定量产量)粗标题化合物，其为65/35非对映异构体混合物的形式。通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到黄色油状的纯的主要(S，R)-非对映异构体。手性HPLC(Chiralpak AD-H/120(250×4.6mm)，EtOH，30℃，1ml/min)：Rt＝9.44min；HPLC(Merck Chromolith Performance RP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝3.61min；NMR(250MHz，390K)：1.65(d，3H，CH3)，2.08(s，3H，Ac)，3.13(s，3H，OMe)，3.52(dd，1H，CH 2-OMe)，3.85(dd，1H，CH 2-OMe)，4.27-4.45(m，3H，CH，CH 2Ph)，5.19(q，1H，ArCH)，7.19-7.37(m，5H，Ar-H)，7.59-7.68(m，2H，Ar-H)，7.99(bs，1H，NH)，8.09-8.18(m，2H，Ar-H)；LC-MS：MH+400。
在高级制备型色谱之后获得黄色油状的次要(S，S)-非对映异构体。手性HPLC(见上)：Rt＝5.26min；HPLC(见上)：Rt＝3.50min；NMR(250MHz，390K)：1.68(d，3H，CH3)，2.08(s，3H，Ac)，3.35(s，3H，OMe)，3.74-3.92(m，2H，CH 2-OMe)，4.13-4.30(m，2H，CH 2Ph)，4.43(dd，1H，CH)，5.22(q，1H，ArCH)，7.12-7.30(m，5H，Ar-H)，7.54-7.62(m，2H，Ar-H)，7.97-8.04(m，2H，Ar-H)；LC-MS：MH+400。
实施例8：(R)-2-[乙酰基-((S)-1-苯基-丙基)-氨基]-N.苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝(S)-1-(苯基)-丙基)
如通用程序2中所述，使0.85g(6.3mmol)(S)-1-(苯基)丙胺(式X化合物，R1＝(S)-1-(苯基)-丙基)、0.44g(7.2mmol)乙酸、0.74g(6.3mmol)苯甲基异腈和4.0ml(7.6mmol)甲氧基乙醛(1.9M水溶液)在4ml MeOH中反应90min。浓缩混合物，并用10ml甲苯蒸馏三次，以得到2.3g(99％)标题化合物，其为65/35非对映异构体混合物的形式。通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到黄色油状的纯的主要(S，R)-非对映异构体：手性HPLC(ChiralcelOJ-H/77(250×4.6mm)，庚烷∶EtOH5∶1，30℃，1.0ml/min)：Rt＝9.20min；HPLC(Merck Chromolith Performance RP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝4.04min；NMR(250MHz，390K)：0.92(t，3H，CH3)，1.96-2.12(m，2H，CH2)，2.15(s，3H，Ac)，2.92(s，3H，OMe)，2.93-3.00(m，1H，CH或CH 2-OMe)，3.87-4.00(m，2H，CH或CH 2-OMe)，4.26-4.44(m，2H，CH 2Ph)，4.97(t，1H，ArCH)，7.17-7.47(m，10H，Ar-H)，7.72(bs，1H，NH)；LC-MS：MH+369。
在高级制备型色谱之后获得黄色油状的次要(S，S)-非对映异构体：手性HPLC(见上)：Rt＝5.48min；HPLC(见上)：Rt＝3.90min；NMR(250MHz，390K)：0.94(t，3H，CH3)，1.88-2.25(m，2H，CH2)，2.15(s，3H，Ac)，3.32(s，3H，OMe)，3.66-3.77(m，1H，CH或CH 2-OMe)，3.92-4.13(m，4H，CH或CH 2-OMe，CH 2Ph)，5.02(t，1H，ArCH)，)，6.82(bs，1H，NH)，6.97-7.06(m，2H，Ar-H)，7.17-7.32(m，6H，Ar-H)，7.38-7.46(m，2H，Ar-H)；LC-MS：MH+369。
实施例9：(R)-2-((S)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝(S)-茚满-1-基)
如通用程序2中所述，使0.84g(6.3mmol)(S)-茚满-1-基胺(式X化合物，R1＝(S)-茚满-1-基)、0.44g(7.2mmol)乙酸、0.74g(6.3mmol)苯甲基异腈和4.0ml(7.6mmol)甲氧基乙醛(1.9M水溶液)在4ml MeOH中反应18h。浓缩混合物，并用10ml甲苯蒸馏三次，以得到2.3g(100％)标题化合物，其具有55/45非对映异构体比率。通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到黄色油状的纯的主要(S，R)-非对映异构体：手性HPLC(ChiralpakAD-H/120(250×4.6mm)，EtOH，30℃，1.0ml/min)：Rt＝6.85min；HPLC(MerckChromolith Performance RP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝3.88min；NNR(250MHz，390K)：1.98(s，3H，Ac)，2.11-2.43/m，2H，CH2)，2.70-3.06(m，2H，CH2Ar)，3.19(s，3H，OMe)，3.66(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.19(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.21-4.44(m，3H，CH 2Ph，CH或CH 2-OMe)，5.34(dd，1H，ArCH)，7.15-7.37(m，9H，Ar-H)，7.82(bs，1H，NH)；LC-MS：MH+369。
在高级制备型色谱之后获得黄色油状的主要(S，S)-非对映异构体：手性HPLC(见上)：Rt＝5.51min，HPLC(见上)：Rt＝3.81min；NMR(250MHz，390K)：1.94(s，3H，Ac)，2.07-2.24(m，1H，CH2)，2.34-2.47(m，1H，CH2)，2.75-2.90(m，1H，CH2Ar)，2.97-3.11(m，1H，CH2Ar)，3.29(s，3H，OMe)，3.74(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.90(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.20-4.41(m，3H，CH 2Ph，CH或CH 2-OMe)，5.41(dd，1H，ArCH)，6.99-7.36(m，9H，Ar-H)，7.87(bs，1H，NH)；LC-MS：MH+369。
实施例10：(R)-2-((S)-乙酰基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝(S)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)
如通用程序2中所述，使0.93g(6.3mmol)(S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(式X化合物，R1＝(S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)、0.44g(7.2mmol)乙酸、0.74g(6.3mmol)苯甲基异腈和4.0ml(7.6mm0l)甲氧基乙醛(1.9M水溶液)在4ml MeOH中反应18h。浓缩混合物，并用10ml甲苯蒸馏三次，以得到2.4g(100％)标题化合物，其具有50/50非对映异构体比率。通过高级制备型色谱纯化这个样品的等分试样，以得到无色油状的纯的(S，R)-非对映异构体：手性HPLC(ChiralpakAD-H/120(250×4.6mm)，庚烷∶EtOH1∶1，30℃，1.0ml/min)Rt＝8.33min；HPLC(Merck Chromolith Performance RP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝4.14min；NMR(250MHz，390K)：1.54-2.08(m，4H，CH2)，2.00(s，3H，OAc)，2.61-2.87(m，2H，CH2Ar)，3.16(s，3H，OMe)，3.65(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.98(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，4.20-4.42(m，3H，CH 2Ph，CH或CH 2-OMe)，5.02(dd，1H，ArCH)，7.04-7.37(m，9H，Ar-H)，7.85(bs，1H，NH)；LC-MS：MH+381。
在高级制备型色谱(见上)之后获得无色油状的(S，S)-非对映异构体：Rt＝6.05min，HPLC(见上)：Rt＝4.07min；NMR(250MHz，390K)：1.62-2.12(m，4H，CH2)，1.94(s，3H，OAc)，2.63-2.91(m，2H，CH2Ar)，3.30(s，3H，OMe)，3.73(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，3.90(dd，1H，C 或CH 2-OMe)，4.31(d，2H，CH 2Ph)，4.47(dd，1H，CH或CH 2-OMe)，5.12(dd，1H，ArCH)，6.90-7.35(m，9H，Ar-H)，7.95(bs，1H，NH)；LC-MS：MH+381。
实施例11：(R)-2-{乙酰基-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺Id(式I化合物，R1＝(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)
如通用程序3中所述，使12.3g(80.5mmol)(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(式X化合物，R1＝(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)和5.3g(87mmol)乙酸(在50mlMeOH/水10∶1中)、9.62g(80.5mmol)苯甲基异腈(在50ml MeOH中)和50ml(95mmol)甲氧基乙醛(1.9M水溶液)在60℃下反应60min。HPLC(MerckChromolith Performance RP18e，A.H20/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)揭示，原材料几乎完全耗尽，非对映异构体比率为45∶55((R,R)∶(R,S))。
添加60ml水和30ml MeOH，将混合物冷却到40℃，并添加(R，R)-非对映异构体的晶种。将混合物冷却到室温过夜，然后冷却到0℃，并过滤固体以得到具有98％de的9.8g(32％)纯标题化合物Id。分析数据与实施例1中所获得的一致。
实施例12：2-(乙酰基-三苯甲基-氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝三苯甲基)
如通用程序2中所述，使2.13g(8.1mmol)三苯甲胺(式X化合物，R1＝三苯甲基)、0.50g(8.3mmol)乙酸、0.96g(8.1mmol)苯甲基异腈和0.70g(9.5mmo1)甲氧基乙醛在5ml MeOH/水1∶1中反应16小时，以得到3.89g(98％)粗标题化合物。在使用庚烷/乙酸乙酯4∶1->1∶2的硅胶柱色谱之后获得2.11g(53％)纯化合物。
手性HPLC(Chiralcel OD-H/126(250×4.6mm)，庚烷∶EtOH∶MeOH20∶1∶1+0.1％TFA，30℃，1ml/min)：Rt＝5.92min(entl)，8.01min(ent2)；HPLC(MerckChromolith Performance RPl8e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝5.60min；NMR(250MHz，390K)：1.55(s，3H，Ac)，3.19(s，3H，OMe)，3.63-3.67(m，1H，CH或CH 2-OMe)，4.17-4.28(m，2H，CH或CH 2-OMe)，4.37-4.39(d，2H，CH 2Ph)，7.27-7.39(m，15H，Ar-H)，7.49-7.54(m，6H，Ar-H)，7.82(s，1H，NH)；LC-MS：MH+243(三苯甲基)。
实施例13：2-(乙酰基-二苯甲基-氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝二苯甲基)
如通用程序2中所述，使1.52g(8.1mmol)二苯甲胺(式X化合物，R1＝二苯甲基)、0.50g(8.3mmol)乙酸、0.96g(8.1mmol)苯甲基异腈和0.70g(9.5mmol)甲氧基乙醛在5ml MeOH/水1∶1中反应16小时，以得到3.36g(100％)粗标题化合物。在使用庚烷/乙酸乙酯2∶1->1∶2的硅胶柱色谱之后获得2.64g(79％)纯化合物。
手性HPLC(Chiralcel OD-H/126(250×4.6mm)，庚烷∶iPrOH∶MeOH20∶1∶1+0.1％TFA，30℃，1ml/min)：Rt＝8.02min(entl)，8.81min(ent2)；HPLC(MerckChromolith Performance RPl8e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝4.58min；NMR(250MHz，d6-DMSO，390K)：2.03(s，3H，Ac)，3.15(s，3H，OMe)，3.56-3.62(m，1H)，3.90-3.97(m，1H)，4.19-4.37(m，2H)，4.38-4.43(t，1H，CH)，6.38(s，1H，CH-Ph2)，7.23-7.44(m，15H，Ar-H)，7.81(s，1H，NH)；LC-MS：MH+417(167)。
实施例14：2-(乙酰基-苯甲基-氨基)-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝苯甲基)
如通用程序2中所述，使0.87g(8.1mmol)苯甲胺(式X化合物，R1＝苯甲基)、0.50g(8.3mmol)乙酸、0.96g(8.1mmol)苯甲基异腈和0.70g(9.5mmol)甲氧基乙醛在5ml MeOH/水1∶1中反应16小时，以得到2.68g(98％)粗标题化合物。在使用庚烷/乙酸乙酯1∶1一>1∶2的硅胶柱色谱之后获得2.17g(79％)纯化合物。
手性HPLC(Chiralcel OD-H/126(250×4.6mm)，庚烷∶iPr0H∶MeOH20∶1∶1+0.1％TFA，30℃，1ml/min)：Rt＝10.60min(entl)，11.76min(ent2)；HPLC(MerckChromolith Performance RPl8e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝3.27min；NMR(250MHz，390K)：2.09(s，3H，Ac)，3.19(s，3H，OMe)，3.58-3.65(m，1H)，3.72-3.79(m，1H)，4.28-4.33(m，2H)，4.54-4.60(m，1H)4.76-4.82(m，1H)，4.87-4.91(m，1H)，7.22-7.38(m，10H，Ar-H)，8.00(s，1H，NH)；LC-MS：MH+341(234)。
实施例15：2-[乙酰基-(4-甲氧基-苯甲基)-氨基]-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝4-甲氧基-苯甲基)
如通用程序1中所述，使5.63g(40.2mmol)4-甲氧基-苯甲胺(式X化合物，R1＝4-甲氧基-苯甲基)、2.52g(41.5mmol)乙酸、4.81g(40.2mmol)苯甲基异腈和3.52g(47.5mmol)甲氧基乙醛在25ml MeOH/水1∶1中反应16小时，以得到15.72g(>100％)粗标题化合物。在使用庚烷/乙酸乙酯1∶1->1∶9的硅胶柱色谱之后获得12.19g(82％)纯化合物。手性HPLC(Chiralcel0D-H/126(250×4.6mm)，庚烷∶iPrOH∶MeOH20∶1∶1+0.1％TFA，30℃，1ml/min)：Rt＝14.04min(entl)，15.29min(ent2)；HPLC(Merck Chromolith Performance RPl8e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝3.25min；NMR(250MHz，390K)：2.08(s，3H，Ac)，3.21(s，3H，OMe)，3.58-3.65(m，1H)，3.72-3.78(m，1H)，3.80(s，3H，Ph-OMe)，4.29-4.33(m，2H)，4.46-4.53(m，1H)4.67-4.74(m，1H)，4.82-4.87(m，1H)，6.86-6.92(d，2H，Ar-H)，7.20-7.39(m，7H，Ar-H)，7.94(s，1H，NH)；LC-MS：MH+371(264，121)。
根据方法4用于制备(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺((R)-拉科酰胺，式II)的化合物的通用程序4：
将式I化合物溶解在甲酸中并在适当温度下搅拌适当时间。用甲苯萃取混合物两次。浓缩甲酸层，并将残余物在硅胶上纯化或从适当溶剂中结晶。
实施例16：通过方法4从非对映异构体富集的(R)-2-{乙酰基-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺获得的(R)-拉科酰胺(式II)。
根据通用程序4，使8g(88∶12(S，R)∶(S，S)：非对映异构体混合物)(R)-2-{乙酰基-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺Ib(式I化合物，R1＝(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)在50ml甲酸中在70℃下反应1h。将粗标题化合物从50ml甲苯和20ml AcOEt中结晶两次，以得到1.8g无色固体状的具有99％ee的(R)-拉科酰胺。手性HPLC(Chiralpak AD-H/91(250×4.6mm)，EtOH，30℃，1ml/min)：Rt＝13.7min；HPLC(Merck Chromolith PerformanceRP18e，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN/0.05％TFA，10->70％B10min，4ml/min，40℃)：Rt＝1.15min；NMR(500MHz，300K)：1.87(s，3H，Ac)，3.25(s，3H，OMe)，3.49(dd，1H，CH 2-OMe)，3.53(dd，1H，CH 2-OMe)，4.29(d，2H，CH 2Ph)，4.46-4.53(m，1H，CH)，72.20-7.35(m，5H，Ar-H)，8.09(d，1H，NH)，8.49(t，1H，NH)；LC-MS：MH+251。
实施例17：通过方法4从(R)-2-{乙酰基-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺Id获得的(R)-拉科酰胺(式II)。
根据通用程序4，使400mg的(R)-2-{乙酰基-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺Id(式I化合物，R1＝(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基)在2.5ml甲酸中在70℃下反应2h。将粗标题化合物从5ml MIBK中结晶，以得到150mg(54％)无色固体状的具有99％ee的(R)-拉科酰胺。分析数据与实施例16中所获得的一致。
根据方法5用于制备(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺((R)-拉科酰胺，式II)的化合物的通用程序5：
将式I化合物溶解在适当溶剂中，添加催化剂并在适当温度下搅拌混合物适当时间。通过过滤去除催化剂，并浓缩混合物。将粗(R)-拉科酰胺在硅胶上纯化或从适当溶剂中结晶。
实施例18：通过方法5从(R,S)-2-[乙酰基-((S)-1-萘-2-基-乙基)-氨基]-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺获得的(R,S)-拉科酰胺(式II)。
根据通用程序5，使360mg的(R，S)-2-[乙酰基-((S)-1-萘-2-基-乙基)-氨基]-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺(式I化合物，R1＝(S)-1-(萘-2-基)-乙基)60/40非对映异构体混合物和50mg PdOH2/碳(20％)在10ml乙酸中在室温下反应7天。LCMS揭示有约10％的拉科酰胺。LC：(YMC J’sphere ODS H80，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN，4->95％B2min，1ml/min，30℃)：Rt＝0.76min；MS：MH+251。
实施例19：通过程序5从(R)-2-{乙酰基-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺Id获得的(R)-拉科酰胺(式II)。
使100mg的(R)-2-{乙酰基-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-苯甲基-3-甲氧基-丙酰胺Id和1当量的BF3×OEt2在2ml二氯甲烷中在室温下反应1h。LCMS显示原材料几乎完全耗尽(>96％)。LC：(YMC J’sphere ODS H80，A.H2O/0.05％TFA，B：MeCN，4->95％B2min，1ml/min，30℃)：Rt＝0.73min；MS：MH+251。

Claims (23)

1.一种式I化合物，其是对映异构体和非对映异构体纯的，或者为与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，而式I表示纯的对映异构体或非对映异构体、以及其与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物，
其中
R1是烯丙基、叔丁基、二苯甲基和三苯甲基，或
1-芳基-1-R-甲基，其中
芳基(Ar)是苯基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或硝基的残基取代；和
R是H或(C1-C4)烷基，其中n＝1-4个碳原子，其中在n＝2、3或4的情况下，R可以连接到芳基上以形成芳香族或部分不饱和的C6-C10双环残基。
2.一种用于制备式I化合物的方法，所述式I化合物是对映异构体和非对映异构体纯的，或者为与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，而式I表示纯的对映异构体或非对映异构体、以及其与对应的对映异构体或非对映异构体的混合物，
所述方法包括
使化合物R1-NH2(X)与乙酸、甲氧基乙醛和苯甲基异腈反应，其中R1如权利要求1的式I中所定义。
3.根据权利要求2所述的方法，其中
将其中R1如式I中所定义的胺R1NH2(X)添加到乙酸(VII)、甲氧基乙醛(VIII)和苯甲基异腈(IX)的混合物中。
4.根据权利要求2所述的方法，其中
将甲氧基乙醛(VIII)添加到其中R1如式I中所定义的式R1NH2的胺(X)、乙酸和苯甲基异腈的混合物中。
5.根据权利要求2所述的方法，其中
将通过混合式X化合物和乙酸而制备的盐和甲氧基乙醛同时或依次添加到苯甲基异腈中。
6.根据权利要求2到5所述的方法，其中
将化合物R1NH2(X)、乙酸、甲氧基乙醛和苯甲基异腈在连续流动反应器中混合。
7.根据权利要求2到6所述的方法，其中
R1是1-芳基-1-R-甲基，其中芳基(Ar)是苯基，其任选地被一个、两个或三个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或硝基的残基取代；并且R是H或(C1-C4)烷基，其中n＝1-4个碳原子，其中在n＝2、3、4的情况下，R可以连接到芳基上以形成芳香族或部分不饱和的C6-C10双环残基。
8.根据权利要求2到7所述的方法，其中
R1是选自1-(4-甲氧基-苯基)-乙基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基、1-萘-2-基-乙基、1-萘-1-基-乙基、1-(4-甲基-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙基、1-(4-硝基-苯基)-乙基、茚满-1-基或1-(1，2,3，4-四氢-萘-1-基)-乙基，所述基团是R或S构型或其混合物。
9.根据权利要求2到6所述的方法，其中
R1是苯甲基、2-甲氧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、烯丙基、叔丁基、二苯甲基或三苯甲基。
10.根据权利要求2到9所述的方法，其中
通过结晶从所述反应混合物直接获得式I化合物。
11.根据权利要求2到9所述的方法，其中通过对产物混合物进行色谱、任选地在手性固定相上的色谱而从反应中获得式I化合物。
12.式I化合物用于制备(R)-拉科酰胺II的用途，
其中R1是如权利要求1中所定义，
13.一种用于制备式II的(R)-拉科酰胺的方法，
所述方法包括用合适试剂、任选地在合适溶剂中去除化合物I中的R1
其中化合物I中的R1是如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求13所述的方法，其中使用酸作为试剂。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中
所述酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、HBr、HCl、HI、H2SO4或H3PO4或至少两种上述酸的混合物。
16.根据权利要求13所述的方法，其中使用路易斯酸作为试剂。
17.根据权利要求13或16所述的方法，其中
所述路易斯酸是三氟化硼、四氯化钛、三氯化铝、氯化铁或氯化锌或至少两种上述路易斯酸的混合物。
18.根据权利要求13所述的方法，其中使用氢源和过渡金属作为试剂。
19.根据权利要求13或18所述的方法，其中
所述氢源是氢气、甲酸和其盐、环己二烯或至少两种上述氢源的混合物。
20.根据权利要求13或18所述的方法，其中所述过渡金属是钯、铑、铂或铱。
21.根据权利要求13或18所述的方法，其中添加选自乙酸、2-氯-乙酸、甲氧基-乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或特戊酸或至少两种上述酸的混合物的酸。
22.一种用于制备(R)-拉科酰胺II的方法，所述方法包括
去除式I化合物中的R1，其中R1是烯丙基(CH2CH＝CH2)并且I是对映异构体纯的或为与其对映异构体的混合物的形式。
23.根据权利要求22所述的方法，其中使用钯或铑。
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