CN105111190A - 一种西洛他唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西洛他唑的合成方法，包括以下步骤：环己胺与5-氯戊酰氯经过酰化反应生成5-氯-N-环己基戊酰胺,然后与五氯化磷、叠氮基三甲基硅烷反应生成四氮唑化合物5-(4-氯正丁基)-1-环己烷基四唑；对氨基苯酚与3-氯丙酰氯发生酰化反应，生成3-氯-4’-羟基苯丙酰胺，然后在三氯化铝作用下，环合生成6-羟基-3,4-二氢-2（1H）喹啉酮；以甲醇为溶剂，在氢氧化钾强碱性条件下，两个中间体回流反应，对接生成西洛他唑。该工艺路线原料价格便宜、安全风险较低、对环境污染较小，适合于工业化生产。

Description

一种西洛他唑的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种西洛他唑的合成方法。
背景技术
西洛他唑，又名西斯他唑，化学名为6-[4-(1-环己基-1H-戊四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮，英文名为Ciostazol，结构式如下所示：
西洛他唑最早由日本大冢株式会社制药公司开发，于1988年上市，商品名为Ciostazol，1996年获准进入中国。西洛他唑(Cilostazo1)是喹啉类衍生物，为新型抗血小板类药物，主要通过抑制磷酸二酯酶活性而用于血栓性疾病的治疗。西洛他唑在预防复发性中风、防治血管形成术后再狭窄、治疗糖尿病合并下肢动脉闭塞症、治疗糖尿病神经病变方面已经越来越引起人们的广泛关注。
目前国内外文献报道替西洛他唑的工艺路线较多，美国专利US3994902、US4818755和US4277479等早期文献报道了以环氧乙烷为起始原料，经氰基化、溴取代、酰胺化和缩合等8步反应制得，该工艺路线较长，反应条件苛刻，收率较低；且用到毒性较大的氰化物，以及乙醚等低沸点、易爆炸等有机溶剂的使用，这些安全隐患较大的操作限制了其工业化应用。
唐传久在《安徽化工》2004年第3期、柳丽艳等在《化学工程师》2007年第8期、CN201310726628、CN201110032250、CN200810237163等文献报道了西洛他唑的合成方法，均由中间体5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑与中间体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮两个化合物对接制得，具体合成路线如下：
Scheme2西洛他唑常见的合成方法
该方法存在以下弊端：5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑的合成过程中，需要用到叠氮酸的甲苯溶液，众所周知，叠氮酸是极易爆炸的化合物，甲苯为易燃溶剂，两者结合起来是巨大的安全隐患；6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮采用烷氧基(甲基或乙基)苯胺与3-氯丙酰氯先经过酰化反应，再经过环合反应，同时发生烷氧基的水解反应生成6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮。在此过程中烷氧基的水解其实是多余的，原子经济性很差，原料价格也较高，完全可以用价格更便宜的对氨基苯酚替代；合成过程中需要用到乙醚，乙醚沸点低，极度易燃，且对人体具有麻醉性；另外合成过程中需要用到苯、氯仿等有毒性溶剂，对员工健康存在一定毒害作用。
发明内容
本发明提供了一种原料价格便宜、安全风险较低、对环境污染较小的西洛他唑的合成方法。
一种西洛他唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以环己胺为原料，在溶剂四氢呋喃或甲基四氢呋喃存在下，与5-氯戊酰氯发生酰化反应生成5-氯-N-环己基戊酰胺；将5-氯-N-环己基戊酰胺与叠氮基三甲基硅烷在苯、甲苯或二甲苯中反应生成四氮唑化合物5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑；
(2)以对氨基苯酚为原料，在酮类溶剂存在下，与3-氯丙酰氯发生酰化反应生成3-氯-4’-羟基苯丙酰胺；将3-氯-4’-羟基苯丙酰胺环合得到6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮；
(3)以烷基醇类为溶剂，在缚酸剂存在条件下，将步骤(1)获得的5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑和步骤(2)获得的6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮发生缩合反应，生成西洛他唑。
具体合成路线如下：
进一步地，步骤(2)所述的酮类溶剂可以是丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，优选丙酮。
步骤(2)环合反应溶剂可选用DMSO、DMA、乙二醇等高沸点溶剂，优选DMA。
步骤(2)环合反应温度为150～250℃，优选160℃。
步骤(3)所述缚酸剂采用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种，优选氢氧化钾。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明开发了一条西洛他唑的合成方法，用叠氮基三甲基硅烷替代极易爆炸的叠氮酸，叠氮基三甲基硅烷由于叠氮基由三甲基硅修饰，结构更稳定，不容易爆炸，极大地降低了操作危险性；用对氨基苯酚替代对烷氧基苯胺，原料易得，价格也更便宜，原子经济性更好；在合成过程中，摒弃了苯等有毒性溶剂的使用，更环保，对操作人员的健康也更有保障；避免了具有低沸点、具有强烈麻醉作用的乙醚的使用，更安全；用甲基四氢呋喃替代四氢呋喃，由于四氢呋喃与水互溶，除水代价较高，利用甲基四氢呋喃与水不互溶的特性，甲基四氢呋喃可以重复套用，因此原料成本更低；对接合成西洛他唑过程中，用甲醇替代乙醇和异丙醇，甲醇与水不共沸，除水更方便，且原料价格更便宜，成本更低。不难看出，此西洛他唑的合成方法原料易得，反应条件温和，容易操作控制，不含较大毒性原料，对环境污染较小，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例15-氯-N-环己基戊酰胺的制备
将环己胺49.6g(0.5mol)投入反应瓶中，加入200mL四氢呋喃，60mL水，75.9g碳酸钾(0.55mol)，开启搅拌，冷却至5℃以下，慢慢滴加5-氯戊酰氯77.5g(0.5mol)，滴完后，室温反应2h，减压蒸除溶剂，残余物用氯仿萃取，分层，有机相依次用0.1mol/L稀盐酸和水洗涤至中性，分层，水层再用50mL*2氯仿萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，油状物加入石油醚200mL，室温搅拌，逐渐析出白色晶体，过滤，烘干得5-氯-N-环己基戊酰胺90.6g，收率83.2％。
实施例25-氯-N-环己基戊酰胺的制备
将环己胺49.6g(0.5mol)投入反应瓶中，加入200mL甲基四氢呋喃，60mL水，75.9g碳酸钾(0.55mol)，开启搅拌，冷却至5℃以下，慢慢滴加5-氯戊酰氯77.5g(0.5mol)，滴完后，室温反应2h，分层，有机层依次用0.1mol/L稀盐酸和水洗涤至中性，分层，水层再用50mL*2甲基四氢呋喃萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩(甲基四氢呋喃套用下一批)，油状物加入石油醚200mL，室温搅拌，逐渐析出白色晶体，过滤，烘干得5-氯-N-环己基戊酰胺96.6g，收率88.7％。
实施例35-(4-氯正丁基)-1-环己烷基四唑的制备
将5-氯-N-环己基戊酰胺95.8g(0.44mol)，加入400mL甲苯，开启搅拌，冷至5℃以下，缓慢分批次加入五氯化磷100.8g(0.48mol)，滴完后，室温保温2h，加入叠氮基三甲基硅烷60.7g(0.53mol),室温反应15h，反应结束后，加入200mL水，分层，有机相用100mL水洗，然后减压蒸除甲苯，残余物加入400mL异丙醇，升温溶清后，保温1h，降温，析出针状结晶，过滤，烘干，得5-(4-氯正丁基)-1-环己烷基四唑97.4g，收率91.2％。
实施例43-氯-4’-羟基苯丙酰胺的制备
将对氨基苯酚54.6g(0.5mol)投入反应瓶中，加入80mL丙酮，搅拌升温至回流，滴加3-氯丙酰氯69.8g(0.55mol)和丙酮80mL的混合液，滴完后，回流1h，冷却至室温将反应液缓慢倾入到500mL浓度为2％HCl溶液中，析出沉淀，过滤，水洗至中性，干燥得到类白色固体88.8g，收率89％。
实施例56-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮的制备
将3-氯-4’-羟基苯丙酰胺79.8g(0.4mol)，加入N,N-二甲基乙酰胺(DMA)320mL，开启搅拌，加入三氯化铝186.2g(1.4mol)，慢慢加热至160℃，保温反应1h，降温至60℃，将反应液倾入到5％HCl溶液300mL中，析出固体，过滤水洗，再用乙醇重结晶，干燥得到类白色固体57.1g，收率87.5％。
实施例66-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮的制备
将3-氯-4’-羟基苯丙酰胺79.8g(0.4mol)，加入二甲基亚砜(DMSO)320mL，开启搅拌，加入三氯化铝186.2g(1.4mol)，慢慢加热至160℃，保温反应1h，降温至60℃，将反应液倾入到5％HCl溶液300mL中，析出固体，过滤水洗，再用乙醇重结晶，干燥得到类白色固体53.9g，收率82.6％。
实施例7西洛他唑的制备
将6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮32.6g(0.2mol)和5-(4-氯正丁基)-1-环己烷基四唑48.6g(0.2mol)，200mL异丙醇依次投入反应瓶中，开启搅拌，加入氢氧化钾16.8g(0.3mol)，升温至回流，反应6h，低温析晶，过滤，粗品用甲醇重结晶，烘干得到西洛他唑61.9g，收率83.8％。
实施例8西洛他唑的制备
将6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮32.6g(0.2mol)和5-(4-氯正丁基)-1-环己烷基四唑48.6g(0.2mol)，200mL甲醇依次投入反应瓶中，开启搅拌，加入氢氧化钾16.8g(0.3mol)，升温至回流，反应8h，低温析晶，过滤，粗品用甲醇重结晶，烘干得到西洛他唑62.8g，收率85.0％。
产物的1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ,ppm)1.10-2.10(m,14H,methyleneprotonsofcyclohexylring,-OCH2CH2CH2CH2-),2.90-2.95(m,4H,-NHCOCH2CH2-),2.61(t,2H,J＝8Hz,-OCH2CH2CH2CH2-),3.98(t,2H,J＝6Hz,-OCH2CH2CH2CH2-),4.11-4.15(m,1H,methineprotonsofcyclohexylring),6.66-6.71(m,3H,aromaticprotons),7.84(s,1H,NH)，表明产物为西洛他唑。

Claims (5)

1.一种西洛他唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以环己胺为原料，在溶剂四氢呋喃或甲基四氢呋喃存在下，与5-氯戊酰氯发生酰化反应生成5-氯-N-环己基戊酰胺；将5-氯-N-环己基戊酰胺与叠氮基三甲基硅烷在苯、甲苯或二甲苯中反应生成四氮唑化合物5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑；
（2）以对氨基苯酚为原料，在酮类溶剂存在下，与3-氯丙酰氯发生酰化反应生成3-氯-4’-羟基苯丙酰胺；将3-氯-4’-羟基苯丙酰胺环合得到6-羟基-3,4-二氢-2（1H）喹啉酮；
（3）以甲醇为溶剂，在缚酸剂存在条件下，将步骤（1）获得的5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑和步骤（2）获得的6-羟基-3,4-二氢-2（1H）喹啉酮发生缩合反应，生成西洛他唑。
2.根据权利要求1所述的西洛他唑的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮或甲基异丁基酮。
3.根据权利要求1所述的西洛他唑的合成方法，其特征在于：步骤（2）环合反应溶剂选用DMSO、DMA或乙二醇。
4.根据权利要求1所述的西洛他唑的合成方法，其特征在于：步骤（2）环合反应温度为150～250℃。
5.根据权利要求1所述的西洛他唑的合成方法，其特征在于：步骤（3）所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。
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